JP2009235068A - Ppar活性化剤 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】酒粕の有機溶剤抽出物を有効成分とするPPARα又はPPARδ活性化剤。
【選択図】なし
Description
例えば、脂肪酸β酸化の鍵酵素として知られるACO(Acyl-CoA oxidase)のPPREを用いたレポーターアッセイがなされており、それによると、PPARリガンドとして知られるリノール酸は、PPARα、δ、γのそれぞれを介してACO転写活性を亢進することが報告されている(非特許文献3)。
以下で述べるように、近年、PPARは非常に多くの生理、病理現象に関わっていることが明らかになってきた。
また、PPARδアゴニストであるGW501516を骨格筋由来細胞に作用させ、細胞の遺伝子発現への影響を検討した結果では、脂肪酸の取り込みや輸送、ミトコンドリアのβ酸化系酵素、脱共役タンパク質等の脂肪酸代謝関連遺伝子の発現を誘導することが示されている。さらにGW501516を投与したマウスにおいては、脂肪組織特異的PPARδ過剰発現マウスと同様に高脂肪食負荷による体重増加の抑制、脂肪重量の減少が認められ、インスリン抵抗性改善効果を示すことも明らかにされている。このマウスの骨格筋においては脂肪酸代謝関連遺伝子および脂肪酸β酸化の誘導が確認されていることから、PPARδの活性化によって、骨格筋のエネルギー消費が増大することにより末梢組織中の脂肪蓄積が抑制され、それによりインスリン抵抗性が改善されるのではないかと考えられている(非特許文献9)。
そのため、このような目的でPPARδ活性化剤の探索、開発も盛んに行われ、これまでにフラボン類、フェノキシ酢酸誘導体等が報告されている(特許文献7及び8)。
近年、酒粕に含まれているこれら成分の有効性から、酒粕は肥満、アレルギー、老化、動脈硬化、糖尿病、高血圧、癌等に対する有効性が期待されているが、明確な科学的な裏付けのあるものは少ない(非特許文献15)。
これまでに、酒粕の抽出物がα−アミラーゼ阻害作用を有すること(特許文献9)、酒粕の水抽出物がNK細胞の活性を促進すること(特許文献10)、酒粕と米麹を併用することにより抗肥満、血中脂質改善効果があること(特許文献11)、酒粕を乳酸菌で発酵させた組成物が体重増加、腹腔内白色脂肪組織の蓄積、血清中性脂肪を減少させること(特許文献12)がそれぞれ報告されている。
〔1〕酒粕の有機溶剤抽出物を有効成分とするPPARα又はPPARδ活性化剤。
〔2〕酒粕の有機溶剤抽出物を有効成分とする脂肪酸代謝活性化剤。
〔3〕酒粕の有機溶剤抽出物を有効成分とする体脂肪燃焼促進剤。
〔4〕酒粕の有機溶剤抽出物を有効成分とする脂肪肝抑制剤。
〔5〕酒粕の有機溶剤抽出物を有効成分とするインスリン抵抗性予防・改善剤。
〔6〕酒粕の有機溶剤抽出物を有効成分とする血糖値上昇抑制剤。
〔7〕酒粕の有機溶剤抽出物を有効成分とする持久力向上剤。
ここでは、酒粕のうち、特に清酒(日本酒)を作る際にできる酒粕が好ましい。
具体的には、当該酒粕は、清酒の製造工程、一般に蒸した米と米麹に水と酵母を加えて発酵させた清酒もろみを作り、これを熟成後、圧搾して清澄した酒を得た際に残った副産物であり、絞り粕、残渣ともいわれる。当該酒粕には、普通酒の酒粕や特定名称酒(本醸造酒、吟醸酒、純米酒等)の酒粕が含まれる。
当該酒粕は、そのまま又は乾燥して抽出に用いることができる。
当該有機溶剤としては、例えば、メタノール、エタノール、n−プロパノール、イソプロパノール、n−ブタノール、イソブタノール等のアルコール類;エチレングリコール、プロピレングリコール、ブチレングリコール等の多価アルコール類;ヘキサン、シクロヘキサン、石油エーテル等の炭化水素類;アセトニトリル、プロピオニトリル、ベンゾニトリル等のニトリル類;アセトン、メチルケトン等のケトン類;酢酸メチル、酢酸エチル等のエステル類;テトラヒドロキシフラン、ジエチルエーテル等の鎖状及び環状エーテル類;ポリエチレングリコール等のポリエーテル類;ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類;ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類;ピリジン類;超臨界二酸化炭素;油脂;ワックス、その他オイル等が挙げられ、これらは単独で又は2種以上を組み合わせて使用でき、溶剤を変えて繰り返し行うこと(例えば、アルコール抽出物を更に他の有機溶剤にて抽出すること)も可能である。
これら有機溶剤のうち、アルコール類、ヘキサン及び水・アルコール類混合有機溶剤が好ましく、特に、水・エタノール混合有機溶剤、エタノール及びヘキサンが好ましい。
ここで、アルコール類として、炭素数1〜5の低級アルコール類が好ましく、炭素数1〜4の低級アルコール類がより好ましく、炭素数1〜3の低級アルコール類がさらに好ましい。
一例として、酒粕(例えば清酒)から水・エタノール混合有機溶剤でPPARα又はδ活性化物質を抽出する場合、0.01〜100容量%エタノール水溶液が好ましく、30〜100容量%エタノール水溶液がより好ましく、30〜80容量%エタノール水溶液が更に好ましく、特に、40〜60容量%エタノール水溶液が好ましい。
酒粕1質量部に対して、1/2〜10質量部の有機溶剤を用いるのが好ましく、このときの抽出温度は、0〜40℃が好ましく、10〜30℃がより好ましく、また抽出時間は1/10〜12時間が好ましく、1/2〜5時間がより好ましい。
当該抽出としては、固液抽出、浸漬、煎出、浸出、還流抽出、超音波抽出、マイクロ波抽出、攪拌等の手段を用いることができ、好ましくは攪拌を伴う固液抽出である。
従って、酒粕の有機溶剤抽出物は、PPARα活性化作用又はPPARδ活性化作用を有するので、PPARα又はPPARδ活性化剤、脂肪酸代謝活性化剤、体脂肪燃焼促進剤、脂肪肝抑制剤、インスリン抵抗性予防・改善剤、血糖値上昇抑制剤又は持久力向上剤(以下、「PPAR活性化剤等」とする。)として使用することができ、PPAR活性化剤等の製造のために使用することができる。PPAR活性化剤等は、PPARα若しくはPPARδ活性化、脂肪酸代謝活性化、体脂肪燃焼促進、脂肪肝抑制、抗糖尿病、インスリン抵抗性予防・改善又は持久力向上の各効果を発揮する、ヒト若しくは動物用の食品、医薬品又は医薬部外品として使用可能である。また、酒粕の有機溶剤抽出物は、脂肪酸代謝活性化、体脂肪燃焼促進、脂肪肝抑制、抗糖尿病、インスリン抵抗性予防・改善又は持久力向上等をコンセプトとし、必要に応じてその旨を表示した食品、機能性食品、病者用食品、特定保健用食品に応用できる。
また、このような種々の剤型の製剤を調製するには、本発明の酒粕の有機溶剤抽出物を単独で、又は他の薬学的に許容される賦形剤、結合剤、増量剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢剤、分散剤、緩衝剤、保存剤、嬌味剤、香料、被膜剤、担体、希釈剤等を適宜組み合わせて用いることができる。
また、これらの投与形態のうち、好ましい形態は経口投与であり、経口用液体製剤を調製する場合は、嬌味剤、緩衝剤、安定化剤等を加えて常法により製造することができる。
飲料は、例えば、果汁飲料、炭酸飲料、茶系飲料、ニアウオーター、スポーツ飲料、乳飲料、アルコール飲料、清涼飲料等が挙げられる。また、飲料は、容器に充填した容器詰飲料とすることができる。
食用油としては、調理用油、調味料、マヨネーズ、ドレッシング、マーガリン等の油脂加工品類、パスタソース類等が挙げられる。
また、このような種々の形態の食品を調製するには、本発明の酒粕の有機溶剤抽出物を単独で、又は他の食品材料や、溶剤、軟化剤、油、乳化剤、防腐剤、香科、安定剤、着色剤、酸化防止剤、保湿剤、増粘剤等を適宜組み合わせて、PPARα又はPPARδ活性化用食品、脂肪酸代謝活性化用食品、肥満抑制用食品、脂肪肝抑制用食品、インスリン抵抗性予防・改善用食品、血糖値上昇抑制用食品、持久力向上用食品、ペットフード等として用いることが可能である。
例えば飲料の場合では、飲料中に酒粕の有機溶剤抽出物は、全組成中、乾燥物換算で、0.001〜0.5質量%、さらに0.005〜0.25質量%、特に0.01〜0.1質量%とするのが好ましい。タブレット等の食品錠剤及び/またはカプセル剤の場合では、酒粕の有機溶剤抽出物が、全組成中、乾燥物換算で、0.1〜95質量%、さらに1〜90質量%、特に5〜50質量%含有しているものが好ましい。
上記以外の医薬品、例えば錠剤、顆粒剤、カプセル剤等の経口用固形製剤、内服液剤、シロップ剤等の経口用液体製剤の場合には、全組成中、乾燥物換算で通常0.01〜95質量%、さらに5〜90質量%、特に10〜50質量%とするのが好ましい。
日本酒の酒粕1(25g)に、抽出溶剤25mLを加え、室温(20℃)で2時間攪拌し、ろ紙を用いてろ過を行い、ろ過液を得、当該ろ過液をエバポレーターにて濃縮乾固した。
抽出溶剤として、水、50容量%エタノール水溶液、エタノール、ヘキサンを用いた。これによって、酒粕1の水抽出物(1.36g)、50%エタノール抽出物(2.34g)、100%エタノール抽出物(0.91g)、ヘキサン抽出物(0.029g)を得た。
また、日本酒の酒粕2(25g)を、上記と同様にして抽出を行い、酒粕2の水抽出物(1.39g)、50%エタノール抽出物(1.29g)、100%エタノール抽出物(1.13g)、ヘキサン抽出物(0.025g)を得た。
これら抽出物を0.02%濃度の水溶液とし、以下の実施例1〜3の被検物質として用いた。
Human colon total RNA(Clontech)を用い、PCRを行ってPPARαリガンド結合部位(NCBI RefSeq NM_001001928, nt183-1586、配列番号1)を増幅した。PCR増幅産物をpCR Blunt(Invitrogen)にクローニングし、制限酵素(MluI、KpnI;Takara)処理によりDNA断片を調製した。調製したDNA断片をpBIND vector(Invitrogen)のマルチクローニングサイト(MluI/KpnI)に挿入し、pBIND−PPARα LBDを得た。
アフリカミドリザル腎細胞株CV-1を24穴プレートにまき、DMEM(5% チャコール処理ウシ胎児血清)中で1日培養した。ホタルルシフェラーゼ遺伝子の上流にGAL4結合配列を含むレポータープラスミド(pG5−Luc;Invitrogen)、およびpBIND−PPARα LBDを同時に各々0.2μg/wellとなるようトランスフェクション試薬(Superfect transfection reagent;QIAGEN)を用いて導入した。その後、培養液を被験物質を含むDMEM(-ウシ胎児血清)培地に交換し、さらに1日培養した。
PBSにて洗浄後、デュアルルシフェラーゼアッセイシステム(Promega)を用いて細胞を溶解、溶解液にルシフェリンを含む基質溶液を加え、ルミノメーターにてホタル及びウミシイタケルシフェラーゼ活性を各々測定した。
本実験系でPPARα依存的な遺伝子の転写活性(ルシフェラーゼ活性)を測定することにより、PPARα活性化物質の探索を行った。尚、PPARα依存的な遺伝子の転写活性(ルシフェラーゼ活性)は以下のように定義した。
実施例1と同様にして、PPARγ活性化試験を行なった。
Human colon total RNA(Clontech)を用い、PCRを行ってPPARγ2リガンド結合部位(NCBI RefSeq NM_015869, nt703-1606、配列番号2)を増幅した。PCR増幅産物をpCR Blunt(Invitrogen)にクローニングし、制限酵素(MluI、KpnI;Takara)処理によりDNA断片を調製した。調製したDNA断片をpBIND vector(Invitrogen)のマルチクローニングサイト(MluI/KpnI)に挿入し、pBIND−PPARγ LBDを得た。
PPARγ依存的な遺伝子の転写活性(ルシフェラーゼ活性)は以下のように定義した。
尚、コントロールにおけるPPARγ依存的転写活性を100とし、それに対する相対値を示す。陽性対照として、トログリタゾン(CAYMAN)を用いた。
実施例1と同様にして、PPARδ活性化試験を行なった。
Rat IEC−6 total RNAを用い、PCRを行ってPPARδリガンド結合部位(NCBI RefSeq NM_011145, nt690-1595、配列番号3)を増幅した。PCR増幅産物をpCR Blunt(Invitrogen)にクローニングし、制限酵素(MluI、KpnI;Takara)処理によりDNA断片を調製した。調製したDNA断片をpBIND vector(Invitrogen)のマルチクローニングサイト(MluI/KpnI)に挿入し、pBIND−PPARδ LBDを得た。
更に、酒粕の有機溶剤抽出物は、PPARα又はPPARδ活性化作用を有するので、前述のとおり、脂肪酸代謝の活性化、体脂肪の燃焼促進、肥満の予防・改善、高トリグリセリド血症の予防・改善、高コレステロール血症の予防・改善、脂肪肝の予防・改善、持久力向上、インスリン抵抗性や糖尿病の予防・改善、動脈硬化の予防・改善等に有効であると考えられる。
(組成) (配合量)
酒粕エタノール抽出物 500mg
酒粕 150g
水 500mL
砂糖 70g
下記の成分を混合後カプセルに充填し、300mgのカプセル剤を製造した。
(組成) (配合量(質量%))
酒粕50%エタノール抽出物 15
ビタミンC 20
セルロース 10
コーンスターチ 40
トコフェロール 2
乳糖 13
下記の成分を用い、常法に従って1錠250mgの錠剤を製造した。
(組成) (配合量(質量%))
酒粕ヘキサン抽出物 30
コーンスターチ 30
セルロース 10
乳糖 30
下記の成分を用い、常法に従って1錠1000mgのチュアブルタイプのタブレット食品を製造した。
(組成) (配合量(質量%))
酒粕50%エタノール抽出物 3
乳糖 13
麦芽糖 15
ブドウ糖 20
グルタミン 10
ビタミンC 15
セルロース 10
カフェイン 4
キシリトール 8
ビタミンE 1
香料 1
下記の成分を配合したスポーツ飲料を製造した。
(組成) (配合量)
酒粕50%エタノール抽出物 300mg
甘味料 7.5g
(アスパルテーム+グルコース)
酸味料 1.2g
精製水 500mL
NaCl 0.2g
KCl 45mg
フレーバー 1.5g
ビタミンC 0.5g
pH(殺菌後) 3.5
下記の配合成分を混合し、65℃で溶解させ、85℃で5分間保持して、殺菌処理後、100mLの容器に分注した。8時間静置して徐冷しながら5℃に冷却して、酒粕抽出物を含有するゼリー食品を調整した。
(組成) (配合量)
酒粕ヘキサン抽出物 200mg
精製水 100mL
砂糖 10g
ゼラチン 2g
ビタミンC 100mg
クエン酸 100mg
Claims (9)
- 酒粕の有機溶剤抽出物を有効成分とするPPARα又はPPARδ活性化剤。
- 有機溶剤がアルコール類、水・アルコール類又はヘキサンである請求項1記載のPPARα又はPPARδ活性化剤。
- アルコール類がエタノールである請求項2記載のPPARα又はPPARδ活性化剤。
- 酒粕の有機溶剤抽出物を有効成分とする脂肪酸代謝活性化剤。
- 酒粕の有機溶剤抽出物を有効成分とする体脂肪燃焼促進剤。
- 酒粕の有機溶剤抽出物を有効成分とする脂肪肝抑制剤。
- 酒粕の有機溶剤抽出物を有効成分とするインスリン抵抗性予防・改善剤。
- 酒粕の有機溶剤抽出物を有効成分とする血糖値上昇抑制剤。
- 酒粕の有機溶剤抽出物を有効成分とする持久力向上剤。
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