CN103370290A - 由2,2-二氟-1-氯乙烷和氨制备2,2-二氟乙胺的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种制备2,2-二氟乙胺的方法，具有如下步骤：(i)在压力稳定的封闭容器中于10至180巴的压力范围内混合2,2-二氟-1-氯乙烷和气态、液态或超临界氨；(ii)在80℃至200℃的反应温度范围内使该反应混合物反应；以及(iii)减轻针对该反应混合物的压力并分离2,2-二氟乙胺。
Description
技术领域
本发明涉及由2,2-二氟-1-氯乙烷和氨制备2,2-二氟乙胺的方法。
背景技术
2,2-二氟乙胺是制备活性成分的重要中间体化合物。使用卤代-2,2-二氟乙烷化合物，即溴-2,2-二氟乙烷，制备2,2-二氟乙胺(以及还有四氟乙胺)于1904年第一次被Swarts记载于题为“über einigefluorhaltige Alkylamine”[涉及一些含氟烷基胺](Chem.Zentralblatt,Volume75,1904,pages944-945)一文中。Swarts使用1-溴-2,2-二氟乙烷并将其在具有2mol酒精氨的试管中于125-145℃加热3天。Swarts记载了从起始化合物完全转变为化合物二氟乙胺和四氟乙胺。从该文章很明显可以看出，不能选择性制备2,2-二氟乙胺，因为反应同样产生四氟乙胺，其必须去除。两种产物通过分馏法或通过将它们转变成盐酸盐或草酸盐分离。
50多年后，实际上在1956年，Dickey等在Industrial andEngineering Chemistry1956,No.2,209-213中公开了一种从2,2-二氟-1氯乙烷和28%强度的氢氧化铵即28%强度氨水溶液开始制备2,2-二氟乙胺的方法。使该反应物在摇摆式高压釜中进行反应。将反应混合物在135℃至140℃的温度加热31小时。在反应结束之后，过滤反应混合物，并通过蒸馏法从反应混合物中去除胺。但是，由于在馏出液中仍然有一定量的氨和一些水，胺通过氢氧化钠干燥并再次蒸馏。
直到1956年才公开的方法具有以下缺点：它们是非选择性的,耗时非常长,并且具有相当低的产率。氨水溶液以及存在于反应混合物中的氯化物和氟化物离子,以及反应中所使用的高温,具有很强的腐蚀性并腐蚀金属材料。因此,这些方法不适合具有成本效益并环境友好地使用资源(例如,能源和起始材料)制备足够量所需的2,2-二氟乙胺。
自从那时以来，没有公开发表过使用卤代-2,2-二氟乙烷化合物、特别是为2,2-二氟-1-氯乙烷和氨制备2,2-二氟乙胺的其他方法。
国际专利公开WO2011/012243(作为PCT/EP2010/004434递交)再次第一次记载由2,2-二氟-1-卤代乙烷，优选2,2-二氟-1-氯乙烷，和氨起始制备2,2-二氟乙胺的方法。该方法在溶剂存在下进行，并且按体积计该溶剂不能超过水含量的15%。用于反应中的该溶剂的量为1至50倍，优选为2至20倍的量。尽管与1904年和1956年记载的方法相比，记载在该专利申请中的方法具有明显的优点，但是该方法尤其需要在环境友好地使用资源方面进行改善。
在制备2,2-二氟乙胺的公开及未公开的方法的基础上，现在所面对的问题是开发一种从2,2-二氟-1-氯乙烷和氨起始并且避免上述确定的缺点的方法。
发明内容
令人惊讶的发现，在没有溶剂存在时，2,2-二氟-1-氯乙烷和氨(NH3)进行选择性反应产生2,2-二氟乙胺。同样，发现了连续或以部分分批的方式进行该反应的方法。连续或部分分批的方法在工业制备2,2-二氟乙胺的方面尤其有利。
因此，本发明提供了以纯的形式，即不含溶剂，制备2,2-二氟乙胺的方法，其包括使2,2-二氟-1-氯乙烷与氨反应。该反应任选地在加速与氨反应的催化剂的存在下发生。该方法还可包括纯化步骤。
因此，本申请涉及一种制备2,2-二氟乙胺的方法，包括以下步骤：
(i)在压力稳定的封闭容器中于10至180巴的压力范围内，优选在30巴至155巴的压力范围，混合2,2-二氟-1-氯乙烷和气态、液态或超临界氨；
(ii)在80℃至200℃的反应温度范围内，优选在100℃至170℃的反应温度范围，使该反应混合物发生反应；
(iii)使该反应混合物减压并分离2,2-二氟乙胺。
在本发明的所述方法中，省略/不使用溶剂。
在一个实施方案[A]中，本申请涉及上述定义的方法，其中在步骤(i)中额外存在催化剂。所述催化剂优选选自下组：碱金属溴化物、碱金属碘化物、溴化铵、碘化铵、四烷基溴化铵、四烷基碘化铵、四烷基膦卤化物、四芳基膦卤化物、四(二甲基氨基)溴化膦、四(二乙基氨基)溴化膦、四(二丙基氨基)溴化膦和四(二丙基氨基)氯化磷以及双(二甲基氨基)[(1,3-二甲基咪唑烷-2-亚基)氨基]甲基溴。尤其优选的催化剂是溴化钠、溴化钾、碘化钠、碘化钾、溴化四丁铵或溴化四苯基膦；特别优选的催化剂是碘化钠或碘化钾。
在一个实施方案[B]中，本申请涉及上述定义的或在实施方案[A]中记载的方法，其中在步骤(i)中2,2-二氟-1-氯乙烷和氨的添加/补给连续发生，并且，其中，使用静态混合器进行混合。
在一个实施方案[C]中，本申请涉及上述定义的或在实施方案[A]或[B]中记载的方法，其中该方法完全连续进行。
在一个实施方案[D]中，本申请涉及实施方案[C]中定义的方法，其中使用热可调节流动反应器作为反应容器，其包括至少两个区，第一区包括静态混合器，并且在该第一区发生步骤(i)，以及在第二区(反应区)发生步骤(ii)。流动反应器优选包括在反应区末端或在该反应区之后的额外区，在所述额外区降低了反应压力。
在一个实施方案[E]中，本申请涉及实施方案[D]中定义的方法，其中2,2-二氟-1-氯乙烷和氨在第二反应区即反应区的停留时间(residence time)是在大约20秒至大约400分钟的范围内；优选在大约1分钟至大约400分钟的范围内；非常优选在大约15分钟至大约45分钟的范围内。
在一个实施方案[F]中，本申请涉及实施方案[D]或[E]所述的方法，其中测定装置或测定探针存在于该流动反应器中，优选在该反应区中。
在本发明的所述方法中，所使用的2,2-二氟-1-氯乙烷与氨的摩尔比在大约6:1至大约1:200的范围内，优选在大约4:1至大约1:150的范围内，更优选在大约1:1至大约1:100的范围内。
在本发明的所述方法中所使用的氨(NH3)可以以气态、液态(即作为浓缩NH3气)或超临界状态(即高于其临界温度和高于其临界压力)添加至2,2-二氟-1-氯乙烷。步骤(ii)中NH3的添加优选以气态或液态状态发生。
在本发明的所述方法中使用的合适的催化剂，是加速与氨的反应的所有那些催化剂。合适催化剂的混合物也可考虑。根据本发明合适的催化剂更具体为碱金属溴化物和碱金属碘化物(如碘化钠、碘化钾、溴化钾)；溴化铵和碘化铵；四烷基溴化铵和四烷基碘化铵(如四乙基碘化铵)；某些卤化膦，如四烷基-和四芳基-卤化膦(如十六烷基三丁基溴化膦、十八烷基三丁基溴化膦、四丁基溴化膦、四辛基溴化膦、四苯基氯化膦、四苯基溴化膦)、四(二甲基氨基)溴化膦、四(二乙基氨基)溴化膦、四(二丙基氨基)氯化膦和四(二丙基氨基)氯化膦或溴化膦；以及双(二甲基氨基)[(1,3-二甲基咪唑烷-2-亚基)氨基]甲基溴。
优选的催化剂是溴化钠、溴化钾、碘化钠、碘化钾、四丁基溴化铵、四苯基溴化膦，尤其优选提供碘化钠或碘化钾。
催化剂也可以原位生成。例如通过HBr或HI与氨反应的方式。此外，催化剂也可以通过添加高反应性烷基溴化物或碘化物(如甲基或乙基溴化物或碘化物)原位生成。
在本发明的所述方法中，如果存在催化剂，其以基于所使用的2,2-二氟-1-氯乙烷大约0.01%至大约25%重量的浓度使用。较高的浓度原则上是可能的。催化剂优选以大约0.2%至大约25%重量的浓度使用，更优选大约0.4%至大约20%重量，非常优选大约0.5%至大约15%重量。或者,催化剂可优选以大约0.05%至大约3%重量，大约0.1%至大约10%重量，或大约0.5%至大约10%重量的浓度使用。
原则上，反应是在压力下于压力稳定的封闭反应容器(如高压釜、流动反应器或管式反应器)中进行的。反应过程中的压力取决于所使用的2,2-二氟-1-氯乙烷的量、氨的量、反应温度和，如果使用泵来给装载反应容器，泵的输送压力。如果压力升高是所期望的，那么在分批方法中，除了提高反应温度外，还可通过引入惰性气体，例如氮气或氩气，来获得压力额外升高。在连续方法中，压力可通过泵的性能来改变。
这两种反应物的混合在压力下进行，所述压力应该位于大约10至大约180巴的范围内，优选30至155巴的范围内，反应物混合的温度是可变的并且通常位于室温(大约20℃)至大约180℃的范围内。本发明的反应能够在宽泛的温度范围内(如在大约80℃至大约200℃的范围内)进行。反应优选在大约100℃至大约170℃的范围内进行。
本发明人已确定，作为批量操作的结果，即不添加溶剂，所用的反应容器(在这种情况下高压釜或流动反应器)尽管在高的反应压力且尽管在相对高的反应温度下，只有很少的腐蚀，结果是，这个方法可以在工业规模上进行。
本发明人同样确定，通过本发明的所述方法以良好的产率、在短的反应时间内并以高纯度获得所期望的2,2-二氟乙胺，其意味着直接反应产物的大量后加工(working-up)通常是不必要的。所有这是令人惊讶的，基于以下从M.Hudlicky,Chemistry of OrganofluorineCompounds,2nd Edition,1976,p.489-490和从HoubenWeyl,E10b/2,pp.92-98已知事实，即碱性条件有利于优先形成偏二氟乙烯，其可从2,2-二氟氯乙烷去除HCl形成。还从J.Org.Chem.2007,72(22)8569已知2,2-二氟乙胺是高反应性的，并在本发明的反应条件下可进行进一步地反应。
本发明的方法可完全连续和完全分批进行。同样，在分批进行的本发明的方法中，某些反应步骤可连续进行。这类方法被称为“部分分批”方法。
这里，连续方法或步骤意味着向反应容器(如流动反应器)供给反应物和从反应容器而排出产物同时进行但在不同的位置发生。这里，分批方法或步骤可理解为那些在时间上连续进行的——例如，向反应容器供给反应物，然后使反应物进行反应，随后从反应容器排出产物。连续方法尤其适用于大量制备。
部分分批或完全分批进行的本发明方法的反应时间是在大约0.5小时至大约16小时的范围内。原则上，更长的反应时间是可能的。
优选使用静态混合器连续进行本发明的方法中步骤(i)的添加和混合。
在连续进行的本发明的方法中，操作发生在流动反应器中。该流动反应器优选是热可调节的。适用于本发明的流动反应器包括至少两个区，其中所述区中至少一个是热可调节的。在第一区中，将反应物即2,2-二氟-1氯乙烷和NH3混合。如果在本发明的反应中使用催化剂，那么可将其与反应物之一一起引入反应容器，尤其是与2,2-二氟-1-氯乙烷一起。在第一区中安装静态混合器是有利的。第二，热可调节区，称为停留区(residence zone)或反应区，是反应发生的地方。在反应区的末端，反应降低了压力，导致溶解的NH3经历部分或完全蒸发。通过压力降低，在反应过程中形成的有机和/或无机盐部分或完全结晶。然后分离并收集液态2,2-二氟乙胺。
在停留区或反应区中期望的停留时间，和要获得的反应转换，主要取决于所有反应物的计量率(metering rate)，包括存在的任何催化剂(反应混合物)，并取决于反应混合物通过停留部(residence section)(反应区的长度)的流速。一般的规则是，停留时间的长度取决于反应温度：反应温度越高，停留时间应当越短。一般而言，反应混合物在反应区中的停留时间在大约20sec(秒)至大约400min(分钟)的范围内，优选在大约1min至400min的范围内，非常优选在大约15min至大约45min的范围内。
可以考虑沿着整个停留部或沿着部分停留部为反应混合物供给NH3。
反应混合物在反应区中的停留时间通常由通过反应区的流速和由反应区的体积控制。如果反应过程使用测定仪器例如温度计、粘度计、热传导仪或折射仪或测量红外和/或近红外光谱的仪器来监测是有利的。当然，测量仪器必须适用于流动介质，并且能整合在流动反应器中。
静态混合器通常是具有固定的内部构件的管或通道，所述内部构件利用流动能量实现流体产品流的混合。例如，输送单元(如泵)促使液体通过带有固定(即静态)的混合器内部构件的管。在这里，沿着主流(principal flow)轴的流体产品流被分成分量流(component stream)，然后基于内部构件的性质，所述分量流彼此旋转并混合。
与包括移动搅拌元件的混合器相比，静态混合器通常具有更小的腔体积及非常低的能量消耗。静态混合器是既不需要维护也不需要惰性化的封闭系统。通过静态混合器，确实利用了流体产品流的流动能量，而通过动态混合器(如搅拌器)，要混合的流体产品流的混合或均质化是通过移动元件的方式来实现的。
例如，文章“Statische Mischer und ihre Anwendungen”[静态混合器和它们的应用]M.H.Pahland E.Muschelknautz,inChem.-Ing.-Techn.52(1980)No.4,pp.285-291综述了传统工艺工程中所用的各类静态混合器。那篇文章和其中所载的静态混合器在此通过引用并入本发明。例如，US4,062,524B中记载了静态混合器并可以以商品名
混合器购买获得。上述混合器由相互垂直的两个或更多的栅格组成并由在交点处相互连接的平行条组成，并与要混合的流体产品流的主要流动方向设置成一定角度，从而如上所述将产品流分成分量流并使它们混合。由于混合只能沿着横向于主要流动方向的优先方向发生，有必要一个接一个地布置以彼此相对90°而旋转的多个混合器内部构件。
在连续、部分分批或分批方法中发生反应之后，优先处理反应混合物，并且分离，以及如果需要的话，纯化所期望的2,2-二氟乙胺。因此，本发明方法的步骤(iii)包括使该反应混合物减压，即使反应容器中普遍存在的压力减弱，并如果存在，去除催化剂，和在反应过程中形成的有机和/或无机盐。通过过滤反应混合物和分馏2,2-二氟乙胺的可以有效进行分离。
通过改变反应压力，可以使在反应过程中形成的有机和/或无机盐，其实例为氯化铵，部分或完全结晶。减压可以部分或完全去除还没有被消耗的并仍然存在于溶液中的氨。
2,2-二氟乙胺的分离通过已知方法进行，尤其是提取，(分馏)蒸馏，层析——这些方法可以组合使用。例如，2,2-二氟乙胺盐的分离或纯化，如有机或无机酸(如盐酸或醋酸)的盐，优选通过结晶来完成。2,2-二氟乙胺的盐的实例包括2,2-二氟乙胺盐酸盐和2,2-二氟乙胺醋酸盐。水溶性盐可通过提取水性溶液而纯化。然后最终，胺可以通过与有机或无机碱反应从它的盐中释放。优选的碱是NaHCO3、Na2CO3或NaOH。
本发明使用以下实施例来阐明，但本发明并不仅限于这些实施例。
2,2-二氟-1-氯乙烷和氨反应的制备例
实施例1-分批方法
将215g(2.10mol)用量的2,2-二氟-1-氯乙烷和2.38g的溴化钾装载到高压釜中并与136g的氨(无水)混合。2,2-二氟-1-氯乙烷和氨的摩尔比是1:4。将反应混合物加热至140-145℃并在该温度搅拌9小时。在该反应过程中，压力从大约50巴降至大约35巴。将反应混合物冷却至0℃并降压1小时。将其与400g N-甲基吡咯烷酮(NMP)和水混合，直至所有的盐都在溶液中。根据定量GC分析(外标)，基于引入的2,2-二氟-1-氯乙烷，得到化学产率为59％的2,2-二氟乙胺。
实施例2-使用流动反应器的连续方法
将一定量2,2-二氟-1-氯乙烷(98%产品)引入接收器1。接收器1与高压泵相连。具有无水NH3的氨气瓶作为接收器2与另一个高压泵相连。这两个接收器通过具有静态混合器的体积10ml(混合区)的初步热调节部(室温)相连，并与该部的出口导管相连，该部是体积57.2cm3(反应区)的热可调节停留元件，其表面积与体积比为18cm2/cm3(于155℃)。安装于停留部出口的是气动调节
阀。该
阀使得反应器中的压力保持在恒定的155巴同时减压至下游的相分离器。从接收器1通过反应器以体积流速比0.16ml/min连续泵送2,2-二氟-1-氯乙烷，从接收器2通过反应器以体积流速比1.28ml/min连续泵送氨。反应混合物在混合区中的停留时间是7分钟，并且在反应区中的停留时间是40分钟。反应通过HPLC监测。
使产品流下降至
阀下游的相分离器，反应所形成的NH4Cl结晶。相分离和过滤之后，收集2,2-二氟乙胺。在定量气相色谱分析(外标)之后，所获得的2,2-二氟乙胺的产率为60-70％(在采用的2,2-二氟-1-氯乙烷用量的基础上计算)。
1НNMR(CDCl3):5.5-5.9(m,1H),2.94-3.1(m,2H),1.26(br m,NH2)。
Claims (7)
1.一种制备2,2-二氟乙胺的方法，包括以下步骤：
(i)在压力稳定的封闭容器中于10至180巴的压力范围内混合2,2-二氟-1-氯乙烷和气态、液态或超临界氨；
(ii)使该反应混合物在80℃至200℃的反应温度范围内发生反应；
(iii)使所述反应混合物减压并分离2,2-二氟乙胺。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，在步骤(i)中额外存在催化剂，所述催化剂选自下组：碱金属溴化物、碱金属碘化物、溴化铵、碘化铵、四烷基溴化铵、四烷基碘化铵、四烷基膦卤化物、四芳基膦卤化物、四(二甲基氨基)溴化膦、四-(二乙基氨基)溴化膦、四(二丙基氨基)溴化膦和四-(二丙基氨基)氯化磷以及双(二甲基氨基)[(1,3-二甲基咪唑烷-2-亚基)氨基]甲基溴。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中在步骤(i)中2,2-二氟-1-氯乙烷和氨的加入连续发生并且用静态混合器进行混合。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其完全连续进行。
5.根据权利要求4所述的方法，使用热可调节流动反应器作为反应容器，其包括至少两个区，第一区包括静态混合器，并且在所述第一区发生步骤(i)，以及在第二区(反应区)发生步骤(ii)；所述流动反应器优选还包括在反应区末端或在该反应区之后的额外区，在所述额外区中，降低反应压力。
6.根据权利要求4所述的方法，其中2,2-二氟-1-氯乙烷和氨在所述第二反应区即反应区的停留时间在大约20秒至大约400分钟的范围内。
7.根据权利要求5或6所述的方法，其中测定装置或测定探针存在于所述流动反应器中。
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