JP5494904B2 - モノニトロ化法とその製造反応装置 - Google Patents

Description

本発明は、モノニトロ化法とその製造反応装置に関するものであり、更に詳しくは、水、酢酸、有機溶媒、それらの混合溶媒を反応溶媒とし、無触媒かつ一段階で、ニトロ化剤と芳香族類から、急激な発熱と、爆発を回避しつつ、安全にモノニトロ化合物を製造する方法及びその製造反応装置に関するものである。

本発明は、無触媒で、水を用いるプロセスのみで、ニトロ化剤と芳香族類から、モノニトロ化合物を合成する方法とそのニトロ化合物合成装置を提供するものであり、火薬類、香料、医薬品のみならず、化成品合成にも応用可能であるモノニトロ化合物を、良好な収率で、短時間に、環境に影響を与えることなく、安全に、大量に生産し、提供することを可能とするものである。

従来、芳香族類とニトロ化剤から、求電子的にモノニトロ化合物を合成する方法が、種々報告されている（例えば、非特許文献１参照）。ここで、置換ベンゼン類とニトロ化剤から、モノニトロ化合物を求電子的に合成するニトロ化合成技術を完成すれば、芳香族類のモノニトロ化は可能となることから、置換ベンゼン類とニトロ化剤から、モノニトロ化合物を合成する技術の報告例は、非常に多い（図１）。

先行文献によれば、ニトロ化剤としては、例えば、硝酸、硝酸−グラファイト、硝酸―硫酸、硝酸−りん酸、硝酸―酢酸、硝酸−過塩素酸、硝酸−フッ化水素、硝酸−フッ化水素−三塩化ホウ素、硝酸―トリフルオロ酢酸、硝酸−メタンスルホン酸、硝酸―フルオロ硫酸、硝酸―マジック酸、硝酸―固体酸、硝酸―担持酸、一配位金属硝酸塩、硝酸アルキル、硝酸アセトンシアノヒドリン、硝酸アシル、ニトリルハライド、窒素酸化物、硝酸塩、転位硝化試薬、ニトロソ塩等の各種ニトロ化試剤が用いられている（非特許文献１）。

硝酸単独でニトロ化を実施可能なプロセスとしては、硝酸のみをニトロ化剤とし、反応媒体を、温度３００℃以上、圧力２０ＭＰａの高温高圧水とする高温高圧水プロセスが提案されている。このプロセスを開示した先行文献には、多種類の基質のニトロ化を実施し、生成したニトロ置換体の相対比は記載されているものの、防食のためのチタンライニングのステンレス反応管を必要とし、収率等が明確ではない（特許文献１）。

一般に、ニトロ化は、発熱反応であり、急激に反応熱を生じるため、冷媒による冷却を伴うプロセスであることが多い。その一方で、発生する反応熱の大部分を利用する断熱反応器も開発されている。例えば、先行文献には、反応熱、混合熱を、ニトロ化や、使用済み酸のフラッシュ蒸留に利用する、カストナー法という断熱ニトロ化プロセスが開示されており（特許文献２）、また、このカストナー法を改良した強力撹拌型の断熱反応器を用いるプロセスが提案されている（特許文献３，４）。

また、他の先行文献には、圧力降下を行う多数の隔壁により断熱的にニトロ化を行う、管型断熱ニトロ化反応器も開示されている（特許文献５）。また、他の先行文献には、混合と反応効率を高める反応器も開示されている。例えば、ジェット衝突型反応器（特許文献６）や、反応混合物を分散するための内部構造、例えば、多孔金属板、を内包する反応器が開示されている（特許文献７，８）。

更に、他の先行文献には、管型反応器内部に、ねじれた板状部品を、ねじれた板状部品の前端がその前の部品の後端と実質的に直角をなすように、直列に配置した管を内包する反応器も開示されている（特許文献９，１０）。

上記のように、ニトロ化の場合、冷却、断熱及び混合の問題を解決して、安全性と反応性を向上させることが重要な課題であることから、反応装置は、特殊な装置とならざるを得ない。一方、これまで、常圧水又は高圧水を、反応溶媒とするだけでなく、冷媒として利用するようなニトロ化法や、更には、流通式高圧マイクロ反応装置のマイクロ反応空間における、大きなＳ／Ｖ比に由来する冷却効果を利用するようなニトロ化法については、報告例はない。

ここで、ニトロ化剤が、硝酸アシルの場合、主生成物である硝酸アセチルは、他のニトロ化剤とは異なり、オルト体が優先的に得られるという反応性がある一方、ニトロ化反応中の急激な発熱と、爆発の危険性が指摘されている（非特許文献２）。例えば、硝酸―無水酢酸からの硝酸アセチル合成では、硝酸が５５ｗｔ％から８０ｗｔ％含有される場合には、高い爆発性が指摘されている（非特許文献３）。

この原因として、バッチ型反応器中での硝酸アセチルの調製時及び基質添加時における急激な発熱による温度上昇や、バッチ型反応器中での不均一撹拌によるホットスポットの形成や、更には、時間経過後に生成する、更に爆発性の高いテトラニトロメタンの生成、が推定されている（非特許文献４，５）。

これらの危険性の問題から、硝酸アシルをニトロ化剤とするニトロ化反応では、バッチ装置の十分な冷却・撹拌、硝酸アセチルの即時使用等の、危険性を回避する方策を十分に行う必要がある（非特許文献３）。なお、国内外の特許文献では、ニトロ化剤として、硝酸アシルの記載があるものの、実際に、硝酸アセチルにより、ニトロ化を行った実例は、極めて少ないのが実情である（特許文献１１，１２，１３）。

ニトロ化におけるニトロ基の配向性に関しては、Ｃｒａｍ−Ｂｒｏｗｎ−Ｇｉｂｓｏｎ則が知られている。これは、置換ベンゼン類が電子供与性置換体の場合、オルト体・パラ体が優先的に生成し、電子吸引性置換体の場合、メタ体を優先的に生成することを示唆するものである。

この経験則に加えて、ベンゼンに対する相対反応性を組み合わせた、置換ベンゼン類のニトロ化の傾向も報告されている（非特許文献６）。しかし、この場合の配向性は、硝酸−硫酸系をニトロ化剤とする場合であり、一般に、硝酸アシルをニトロ化剤とする場合には、硝酸−硫酸をニトロ化剤とする場合よりも、パラ体よりもオルト体を優先的に与えるとされている（非特許文献３）。

通常、触媒・有機溶媒中でのニトロ化では、硝酸アシルをニトロ化剤とすると、使用硝酸量が大量であること（硝酸−無水カルボン酸中の硝酸重量は、５５ｗｔ％〜８０ｗｔ％）は、爆発性の危険性を増加させるため、回避される。一方、使用硝酸量が少量である場合、反応後における後処理は、反応混合物に中和剤を添加して中和後、抽出溶媒と水あるいは飽和食塩水を加え、分液し、溶媒層は、その後、乾燥、溶媒除去、蒸留あるいは精留のプロセスを得て目的物を得るが、水層には、水の他に、触媒、有機溶媒、基質、生成物、副生成物、無機物の複雑な混合物が含有される。

ここで、水層からの触媒の分離が容易である場合には、回収再生され、再使用されるが、分離が困難である場合には、そのまま廃棄・処分される（図３）。無触媒・高圧水中でのニトロ化のように、水層に、触媒、有機溶媒が含有されず、水、生成物のみが含有される場合は、生成物をデカンテーションだけで分離することが可能である。このことは、水の再生を可能にし、通常法に比べて、環境負荷低減型のプロセスであることを意味する（図４）。

このように、従来法では、ニトロ化の場合、特殊な反応場や、触媒及び有機溶媒が必要であるため、製品の品質上、反応後の分離操作において、触媒、あるいは、有機溶媒や触媒の除去が必要であり、分離操作後の水層は、廃棄物となりやすく、廃液の問題を生じる。更に、環境に対する影響や、生体への有害性への配慮から、より高度の分離が要求される。触媒や有機溶媒の、高度の分離に必要なコストやエネルギーは、合成操作と同程度であるとされ、望ましくは触媒と有機溶媒を使用しない方が良い。

以上のことから、当該技術分野においては、簡単、低コスト、省エネ、環境負荷低減型の合成プロセスで、分離操作が容易で、かつ高度分離が可能で、触媒や有機溶媒の残存しない、ニトロ化合物の連続的合成を可能とする安全な合成手法の開発が強く要請されていた。

特開２００７−１４５８００号公報 米国特許第２，２５６，９９９号明細書 特公昭６１−２０５３４号公報 特開昭５４−３２４２４号公報 特開２００３−１６０５４３号公報 欧州特許第０４８９２１１号明細書 独特許第４４１０４１７Ａ１号明細書 独特許第４４１１０６４Ａ１号明細書 特開平９−２３５２５３９号公報 欧州特許第０７７９２７０Ｂ１号明細書 特開２００１−１９６７１号公報 特開平５−２５５３３９号公報 米国特許第６，８６１，５２７号明細書 Ａ．Ｇ．Ｏｌａｈ，Ｒ．Ｍａｌｈｏｔｒａ，Ｓ．Ｃ．Ｎａｒａｎｇ，Ｎｉｔｒａｔｉｏｎ，Ｍｅｔｈｏｄｓ ａｎｄ Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ Ｉｎｃ．，１９８９，ｐ．１−１０３ Ｒ．Ａｎｄｒｅｏｚｚｉ，Ｒ．Ｍａｒｏｔｔａ，Ｒ．Ｓａｎｃｈｉｒｉｃｏ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｈａｚａｒｄｏｕｓ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ，２００２，Ａ９０，，ｐ．１１１−１２１ 日本プロセス化学会，プロセスケミストリーの新展開，シーエムシー出版，２００３年１月，ｐ．１８７ ギュンター・ホンメル著，新居 六郎訳，ブレスリック著，危険物ハンドブック，シュプリンガー・ジャパン，１９９６，ｐ．９７，ｐ．４３０ Ｐｏｅ Ｌｉａｎｇ，Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ，１９５５，Ｃｏｌｌ．Ｖｏｌ．３，．８０３；１９４１，Ｖｏｌ．２１，ｐ．１０５ 東郷秀夫，有機反応のしくみと考え方，講談社サイエンティフィック，２００７，ｐ．１０２

このような状況の中で、本発明者らは、上記従来技術に鑑みて、低コストで、省エネルギーで、かつ環境に優しい簡単な高速合成プロセスで、上記モノニトロ化合物を、連続的かつ選択的に、安全に合成することができる新しいニトロ化合物の合成方法及び合成装置を開発することを目標として鋭意研究を積み重ねた結果、常圧水又は高圧水を反応溶媒とすることで、芳香族類からモノニトロ化合物を、常圧水又は高圧水の大きな比熱による冷却効果、及び流通式高圧マイクロ反応装置におけるマイクロ反応空間による、大きなＳ／Ｖ比に由来する効率的な冷却により、急激な発熱、更には爆発を回避しつつ、安全に、無触媒で、選択的に、モノニトロ化を合成できることを見出し、本発明を完成するに至った。本発明は、芳香族類からモノニトロ化合物を、無触媒で、短時間の反応条件下で、安全に、連続的に合成する方法及びその反応装置を提供することを目的とするものである。

上記課題を解決するための本発明は、以下の技術的手段から構成される。
（１）モノニトロ化合物を合成する方法において、１）常圧流体又は高圧流体を反応溶媒として使用し、触媒を用いることなく、ニトロ化剤と基質の芳香族類から、これらを含む反応系で、マイクロ反応空間における一段階の合成反応により、モノニトロ化合物を選択的に合成する、２）その際に、流通式高圧マイクロ反応装置において、ニトロ化剤として、硝酸と無水カルボン酸を過剰の硝酸が残存しないように硝酸１モル当量に対して無水カルボン酸３．０〜５．８モル当量の範囲で混合することにより爆発の危険を回避して安全にその場で硝酸アシルを合成する、３）更に、基質と、反応溶媒として常圧水又は高圧水（温度５〜２５０℃、圧力０．１ＭＰａ以上）を導入し、反応時間を０．１秒〜１０分の範囲で変化させることで、合成反応を実施する、ことを特徴とするモノニトロ化合物の製造方法。
（２）反応溶媒として、温度５〜４２℃、圧力０．１〜７．５ＭＰａの常圧水又は高圧水を使用する、前記（１）に記載の方法。
（３）常圧水又は高圧水の、大きな比熱による冷却効果、及び流通式高圧マイクロ反応装置におけるマイクロ反応空間による、大きなＳ／Ｖ比に由来する効率的な冷却により、急激な発熱と、爆発を回避しつつ、安全にモノニトロ化を実施する、前記（１）又は（２）に記載の方法。
（４）前記（１）から（３）のいずれか一項に記載のモノニトロ化合物の製造方法に使用する流通式マイクロ反応装置であって、
水を送液する水送ポンプと、無水カルボン酸を送液する送液ポンプ及び硝酸を送液する送液ポンプと、基質を送液する基質送液ポンプとを有し、送液された水、無水カルボン酸及び硝酸、及び／又は基質を混合する混合手段と、これらを加熱する加熱用手段と、反応物を反応容器に導入する反応物導入ラインと、これらを反応させるマイクロ反応空間を有する反応容器と、反応生成物を排出する排出液ライン、冷却フランジ、及び圧力を設定する背圧弁とを、これらの順序で具備し、常圧水又は高圧水を反応溶媒として、硝酸と無水カルボン酸から合成した硝酸アシルと基質の芳香族類から、これらを含む反応系で、マイクロ反応空間における一段階の合成反応で、モノニトロ化合物を合成するようにしたことを特徴とするニトロ化合物合成用流通式マイクロ反応装置。
（５）ニトロ化反応後、回収水溶液に水を注入して、デカンテーションし、油／水二層溶液に分離後、ニトロ化合物を含む油層を分液回収する簡易な連続分離手段を有する、前記（４）に記載のマイクロ反応装置。

次に、本発明について更に詳細に説明する。
本発明は、ニトロ化剤と芳香族類から合成されたモノニトロ化反応組成物であって、触媒及び有機溶媒の残存がないことを特徴とするものである。また、本発明は、モノニトロ化合物を合成する方法において、常圧流体又は高圧流体を反応溶媒として使用し、触媒を用いることなく、ニトロ化剤と芳香族類から、これらを含む反応系で、マイクロ反応空間における一段階の合成反応により、モノニトロ化合物を選択的に合成することを特徴とするものである。

更に、本発明は、常圧流体又は高圧流体を反応溶媒として、ニトロ化剤と芳香族類から、これらを含む反応系で、マイクロ反応空間における一段階の合成反応で、モノニトロ化合物を合成する方法に使用するニトロ化合物合成用流通式マイクロ反応装置であって、水を送液する水送ポンプと、ニトロ化剤を送液する送液ポンプと、基質を送液する基質送液ポンプとを有し、送液された水、ニトロ化剤、及び／又は基質を混合する混合手段と、これらを加熱する加熱用手段と、反応物を反応容器に導入する反応物導入ラインと、これらを反応させる反応容器と、反応生成物を排出する排出液ライン、冷却フランジ、及び圧力を設定する背圧弁とを、これらの順序で具備していることを特徴とするものである。

本発明は、硝酸と化１の無水カルボン酸から、化２の硝酸アシルを合成し、化３の芳香族置換体から、化４、化５又は化６のモノニトロ化合物を、触媒無添加、短時間の反応条件下で、選択的かつ連続的に、一段階の反応プロセスで、常圧水又は高圧水の大きな比熱による冷却効果及び流通式高圧マイクロ反応装置におけるマイクロ反応空間による、大きなＳ／Ｖ比に由来する効率的な冷却により、急激な発熱、更には爆発を回避しつつ、安全に、モノニトロ化を実施することを特徴とするものである。

本発明では、上記反応溶媒として、常圧流体、あるいは温度５〜２５０℃、圧力０．１〜４０ＭＰａの高圧流体が用いられ、好適には、高圧水が用いられる。また、反応条件は、好適には、温度４０℃程度、圧力０．１〜７．５ＭＰａ、反応時間１．８秒〜１０分程度の範囲に調整される。ここで、化１、化２の式中、Ｒは、アルキル基又はヘテロ原子を含む置換基、化３、化４、化５、化６の式中Ｘは、水素又はアルキル基、又はヘテロ原子を含む置換基を表す。

本発明においては、上記基質及び反応溶媒を、反応容器に導入して、所定の反応時間で合成反応を実施する。したがって、上記反応器としては、マイクロ反応空間を有する反応器、例えば、バッチ式の常温常圧反応装置、常温高圧反応装置又は高温高圧反応容器、連続型の流通式常温常圧反応装置、流通式常温高圧反応装置、又は流通式高温高圧反応装置、を使用することができる。本発明において、マイクロ反応空間とは、マイクロ反応器における、流体が通過する、単一の領域又は規則的に配列された領域の内部構造がマイクロレンジで規定される特徴的次元を有する反応空間として定義される。

本発明の方法では、反応溶媒として、上記常圧又は高圧流体が用いられるが、具体的には、好適には、常圧水又は高圧水（１０−１００℃、０．１ＭＰａ以上）、が用いられる。

反応溶媒としては、上記以外の有機溶媒や無機溶媒を任意の割合で含むことができ、具体的には、例えば、有機溶媒として、アセトン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン等を含む反応溶液や、無機溶媒として、酢酸、アンモニア等を含む反応溶液に代替することも可能である。

本発明では、上記流体の組成、温度及び圧力条件、基質の種類及びその使用量、反応時間を調整することにより、短時間で、効率良く、安全に、反応生成物を合成することができる。また、本発明では、例えば、基質及び反応溶媒を、流通式高圧マイクロ反応装置に導入し、それらの反応時間を１．８秒〜１０分の範囲で変えることにより、所定の反応生成物を合成することができる。上記反応条件は、使用する出発原料、目的とする反応生成物の種類等により適宜設定することができる。

本発明の方法では、従来、触媒の存在下で行われていた、硝酸アシルによるモノニトロ化合物の合成を、高速で連続的に、しかも、無触媒で実施できるため、長時間を要するプロセスを、効率的に実施し、しかも、常圧水又は高圧水の大きな比熱による冷却効果、及び流通式高圧マイクロ反応装置におけるマイクロ反応空間による、大きなＳ／Ｖ比に由来する効率的な冷却により、急激な発熱、更には爆発を回避しつつ、安全にモノニトロ化を実施することができる。

本発明では、ニトロ化剤として、硝酸及び無水カルボン酸から合成した硝酸アシルを、連続的に反応系に供給すること、ニトロ化剤として、硝酸、又は酢酸もしくは酢酸誘導体を用いること、流体として、温度５〜２５０℃、圧力０．１〜４０ＭＰａの常圧水又は高圧水を反応溶媒として使用すること、流体として、酢酸、無機溶媒、有機溶媒、又は無機溶媒と有機溶媒の混合溶媒を用いること、を好ましい実施の態様としている。

また、本発明では、流通式高圧マイクロ反応装置に、基質及び反応溶媒を導入し、反応時間を０．１秒〜１０分の範囲で変化させることで、合成反応を実施すること、常圧水又は高圧水の、大きな比熱による冷却効果及び流通式高圧マイクロ反応装置におけるマイクロ反応空間による、大きなＳ／Ｖ比に由来する効率的な冷却により、急激な発熱と、爆発を回避しつつ、安全にモノニトロ化を実施すること、を好ましい実施の態様としている。

また、本発明では、上記流通式マイクロ反応装置において、ニトロ化反応後、回収水溶液に水を注入して、デカンテーションし、油／水二層溶液に分離後、ニトロ化合物を含む油層を分液回収する簡易な連続分離手段を有すること、を好ましい実施の態様としている。

また、本発明の方法では、従来用いられた触媒を全く使用しないことから、反応後の溶液の中和処理、無害化処理等の後処理や、処分の必要がなく、環境負荷低減を達成することが可能である。更に、反応後は、静置分離操作のみで足りるため、触媒や有機溶媒の分離回収の必要性はなく、生成物の分離が容易である。

本発明によれば、触媒無添加で、１．８秒〜１０分秒程度の短時間で、モノニトロ化合物の総収率９０％以上で行い、対応するモノニトロ化合物を合成可能である。本発明の合成方法は、例えば、香料、医薬品に利用可能な、ニトロ化合物を、効率良く、大量に、高速で、連続的に生産することを可能にするものとして有用である。

従来、モノニトロ化合物を、常圧水又は高圧水の大きな比熱による冷却効果、及び流通式高圧マイクロ反応装置におけるマイクロ反応空間による、大きなＳ／Ｖ比に由来する効率的な冷却により、急激な発熱、更には爆発を回避しつつ、安全にモノニトロ化を実施する選択的に合成することを実証した例はない。

本発明の対象とするモノニトロ化合物の安全な合成法は、本発明者らによって初めてその有効性が実証されたものであり、しかも、従来法では、モノニトロ化合物は、触媒及び有機溶媒の残存が問題とされていたが、本発明で、芳香族類から合成される反応組成物は、触媒及び有機溶媒の残存がなく、本発明のモノニトロ化合物組成物は、従来製品にない利点を有している。

本発明では、硝酸アシルによるモノニトロ化合物の合成を実現するために、硝酸と無水カルボン酸を混合して、硝酸アシルを、その場で生成した後、その硝酸アシルと基質とを混合した溶液を得た後、更に、常温水又は高圧水と混合し、反応を実施する。なお、この場合における反応の観察は、排出後の水溶液を採取し、ＧＣ−ＦＩＤにより、生成物の純品を用いた検量線から定量を実施し、ＧＣ／ＭＳにより定性分析を実施して行われる。また、ＮＭＲにより、定量・定性分析を実施する。

本発明のマイクロ反応装置について、一例として、図５に示される、流通式高圧マイクロ反応装置と、その動作について詳しく説明する。マイクロ反応器は、混合ティー８、混合ティー９、反応ティー１０、混合コイル１１、反応コイル１２、及び排出配管１４から構成され、該マイクロ反応装置を、温度を一定に設定した水浴１３に浸し、背圧弁１５で圧力を調整する。これらは、マイクロ反応器として機能する所定の構成を有するものであれば良く、その具体的構成は、その実施状況に応じて、任意に設計することができる。その後、送液ポンプ１から無水酢酸、送液ポンプ２から硝酸が送液され、温度センサ５を装着した混合ティー８を通過後、混合コイル１１により発熱を抑制しつつ反応を行い、安全に、硝酸アシルを連続的に生成する。

この硝酸アシルの流れに対して、基質送液ポンプ３から基質が送液され、温度センサ６を装着した混合ティー９を通過後、反応コイル１２で反応が行われる。その後、この混合物の流れは、温度センサ７を装着した反応ティー１０で高圧水と混合され、硝酸アシルを加水分解しつつ、水の効果により反応が促進され、排出配管１４、背圧弁１５を通過後、回収容器１６に回収される。本発明は、これらの反応装置に限らず、これらと同効の反応装置であれば、上記装置と同様の手段から構成される装置を適宜設計して使用することができる。

本発明は、温度５〜２５０℃、圧力０．１〜４０ＭＰａの常圧水、高圧水、又は混合溶媒を反応溶媒として、触媒無添加で、ニトロ化剤と芳香族類から、モノニトロ化合物を、短時間の反応条件下で、選択的かつ連続的に、一段階の反応プロセスで、常圧水又は高圧水の大きな比熱による冷却効果、及び流通式高圧マイクロ反応装置におけるマイクロ反応空間による、大きなＳ／Ｖ比に由来する効率的な冷却により、急激な発熱、更には爆発を回避しつつ、安全にニトロ化を実施する方法、その反応組成物及び流通式マイクロ反応装置を提供するものである。

モノニトロ化は、基質・原料に対して、生成物の機能性向上とともに、付加価値を向上させるため、火薬、爆薬等の火薬類や、香料、医薬品分野において有用である。通常、ニトロ化合物を合成する場合、従来法では、強酸性触媒が必要であり、装置の耐食性の問題、急激な発熱、及び爆発等の安全性の問題、更には製品に残存する触媒の除去の問題等、大きな労力とエネルギーを必要とし、環境に影響を与えるのみならず、生体に有害である等の問題点を有していた。

本発明は、例えば、無触媒で、水を用いるプロセスのみで、ニトロ化剤と芳香族類から、モノニトロ化合物を合成する方法、その反応組成物及び流通式マイクロ反応装置を提供するものであり、例えば、火薬類、香料、医薬品のみならず、化成品合成にも応用可能であり、モノニトロ化合物を良好な収率で、短時間に、環境に影響を与えることなく、安全に大量に生産し、提供することを可能にするものとして有用である。

本発明により、次のような効果が奏される。
（１）芳香族類から、高速で、連続的に、モノニトロ化合物を、爆発等の危険性を回避して、安全に合成することができる。
（２）モノニトロ化合物を、エネルギー消費量、廃棄物量を低減しつつ、高効率で、選択的に合成することができる。
（３）触媒及び有機溶媒を用いないニトロ化合物の合成プロセスを実現できる。
（４）そのため、触媒及び有機溶媒の残存がなく、有害性がなく、安全性の高いモノニトロ化合物組成物を提供することができる。
（５）生成物が水に溶解しない場合には、排出された油水分散水溶液に対して、更に水を注入することで、洗浄しつつ油水二層に分液し、高純度の生成物を容易に回収できる。
（６）火薬類、香料、医薬品として有用な、ニトロ化合物の新しい大量生産プロセスとして、既存の生産プロセスに代替し得る新しい生産技術を提供することができる。
（７）従来法と異なるニトロ基の位置選択性を与えるニトロ化技術を提供することができる。

次に、実施例に基づいて本発明を具体的に説明するが、本発明は、以下の実施例によって何ら限定されるものではない。

以下に、まず、実施の方法を示した後、具体的な実施例を示す。以下の実施例では、図５の流通式高圧マイクロ反応装置を用いて、無触媒、温度５〜２５０℃、圧力０．１〜４０ＭＰａ、滞留時間１．８秒〜１０分の条件で、芳香族化合物からモノニトロ化合物の合成を実施した。図５に示されるように、所定の手段から構成される、マイクロ反応器（混合ティー８、混合ティー９、反応ティー１０、混合コイル１１、反応コイル１２、及び排出配管１４）を具備した、流通式高圧マイクロ反応装置を用いて、まず、水浴１３を、５０℃に設定し、混合ティー８、９、反応ティー１０を、温度４０℃程度、圧力０．１ＭＰａに設定した。その後、純水を、水送液ポンプ４により、流量５．０ｍｌ／ｍｉｎで、反応ティー１０へ送液した。

その後、トルエンを内標準（基質の５ｍｏｌ％）として添加したアニソールを、基質送液ポンプ２より、０．２２５ｍｌ／ｍｉｎで、混合ティー９に送液し、無水酢酸０．６８１ｍｌ／ｍｉｎ（３．６１モル当量）と硝酸（６５ｗｔ％）０．１３８ｍｌ／ｍｉｎ（１．０モル当量）を、送液ポンプ１及び２より、混合ティー８に送液した。

基質送液後、背圧弁１５からの生成物を含む黄色水溶液が排出されてから、１５分後の水溶液０．５ｍｌを、採取した。混合ティー９の混合位置から、背圧弁出口までの配管内容積を、反応体積として、反応時間を決定した。回収された０．５ｍｌの水溶液に、１．５ｍｌのアセトンを加え、振とうし、組成を、ＧＣ／ＭＳ分析計（Ｈｅｗｌｅｔｔ Ｐａｃｋａｒｄ社製ＨＰ６８９０、カラム ＨＰ−５）で、注入口温度１５０℃、初期カラム温度６０℃（保持時間２分）、昇温速度１０℃／分、最終カラム温度２５０℃（保持時間２分）の条件で、分析した。

得られたマススペクトルは、Ｗｉｌｌｅｙ データベースで、一致度９０％以上で確認した。また、定量及び市販試薬がある場合の定性分析は、プロピオン酸を内標準として、ＧＣ−ＦＩＤ（Ａｇｉｌｅｎｔ社製ＧＣ６８９０、カラムＨＰ―５）で、注入口温度２２０℃、スプリット比５．６１、初期カラム温度５０℃（保持時間０．５分）、昇温速度２０℃／分、最終カラム温度２２０℃（保持時間３分）の条件で、実施した。

また、得られた生成物水溶液が、油水分散状態で白濁している場合には、水を２０ｍｌ／ｍｉｎで３分注入し、デカンテ−ションすると、油水２層溶液となり、下（上）層の油層に、モノニトロ化合物を、上（下）層の水相に、水を得た（ＧＣにより確認）。このことは、生成物が水に溶解しない場合、反応終了後の油水分散水溶液に、水を更に注入することで、油水二層に変化して、モノニトロ化合物と酢酸水溶液とを分液することができることを示す。したがって、分離精製に、高度な手法や、膨大なエネルギーを必要とする精留は、必要ないことが分かった。

実施例１
フェノール（化１の式中、Ｘ＝ＯＨ）を、１．０モル当量の酢酸に溶解し、内標準として、フェノールの０．０５モル当量のプロピオン酸を添加した溶液を、基質送液ポンプ３から、流通式高圧マイクロ反応装置の反応コイルに送液した。

フェノール（化３の式中、Ｘ＝ＯＨ）を基質とし、硝酸１．１６モル当量、無水酢酸（化１の式中、Ｒ＝Ｍｅ）１．２モル当量で、温度４０℃、圧力７．５ＭＰａ、滞留時間２．５秒（反応コイル１２は４ｃｍ）でニトロ化反応を行った。その結果、モノニトロフェノール（化４、化６の式中、Ｘ＝ＯＨ）を、オルト体５６％、パラ体３８％の総収率９５％で得た。なお、発熱による温度の上昇は、最大でも２℃程度であった。

実施例２
温度センサを挿入した３０ｍｌガラスバイヤル（すなわち、バッチ型反応装置）を、電子天秤に載せ、硝酸アセチルによるアニソール（化３の式中、Ｘ＝ＯＭｅ）のモノニトロ化を、無溶媒条件及び水溶媒で行った。

無水酢酸（化１の式中、Ｒ＝Ｍｅ）１．１７ｇ（基質の５．７モル当量）を、バイヤルに滴下し、その後、硝酸０．４８ｇ（基質の２．２モル当量）をピペットにて１滴ずつ滴下した。温度は、６０〜６５℃付近まで急激に上昇するため、その都度、温度低下を確認しつつ、硝酸を滴下した。その際、ＮＯ_２生成によるものと思われる褐色の気体が生成していた。

その後、アニソール（化３の式中、Ｘ＝ＯＭｅ）０．２２ｇを、ピペットにて１滴ずつ滴下した。この場合も、温度は６０〜６５℃付近まで急激に上昇するため、その都度、温度低下を確認しつつ、アニソールを滴下した。

この時点で、反応時間８．５分で、モノニトロアニソール（化４、化６の式中、Ｘ＝ＯＭｅ）を、オルト体５７％、パラ体３１％の総収率８８％で得た。温度上昇は、硝酸アセチル生成、ニトロ化ともに、４２℃以上であった。この反応混合物に、水４．９７ｇを添加したところ、温度は、２３℃に低下し、反応時間７．１分後に、モノニトロアニソール（化４、化６の式中、Ｘ＝ＯＭｅ）を、オルト体６０％、パラ体３０％の総収率９０％で得た。

実施例３
アニソール（化３の式中、Ｘ＝ＯＭｅ）に、内標準として、０．０５モル当量のプロピオン酸を添加した溶液を、流通式高圧マイクロ反応装置の反応コイルに、基質送液ポンプ３から送液した。

アニソール（化３の式中、Ｘ＝ＯＭｅ）を基質とし、硝酸１．１モル当量、無水酢酸（化１の式中、Ｒ＝Ｍｅ）１．２モル当量で、温度３７℃、圧力７．５ＭＰａ、滞留時間２．６秒（反応コイル１２は４ｃｍ）でニトロ化反応を行ったところ、モノニトロアニソール（化４、化６の式中、Ｘ＝ＯＭｅ）を、オルト体０．１％、パラ体０．２％の総収率０．３％で得た。

実施例４〜１０
アニソール（化３の式中、Ｘ＝ＯＭｅ）に対して、硝酸を、過剰モル当量の２．２モル当量とし、無水酢酸（化１の式中、Ｒ＝Ｍｅ）は、硝酸アセチル生成相モル当量に硝酸中の水分を除去するために必要な相モル当量以上の５．７モル当量で、温度、圧力、滞留時間、硝酸量の好適な条件を検討した。

アニソール（化３の式中、Ｘ＝ＯＭｅ）を基質とし、硝酸２．２モル当量、無水酢酸（化１の式中、Ｒ＝Ｍｅ）５．７モル当量で、滞留時間３１秒（反応コイル１２は４０ｃｍ）、圧力０．１ＭＰａで、温度を５℃〜４６℃で、温度依存性を検討した。その結果は、図６のようになり、モノニトロアニソール（化４、化６の式中、Ｘ＝ＯＭｅ）を、温度４２℃で、オルト体６９％、パラ体３１％の総収率１００％で得た。このことから、４２℃を、最も好適な温度とした。なお、発熱による温度の上昇は、最大でも０．５℃程度であった。

実施例１１〜１５
アニソール（化３の式中、Ｘ＝ＯＭｅ）を基質とし、硝酸２．２モル当量、無水酢酸（化１の式中、Ｒ＝Ｍｅ）５．７モル当量で、滞留時間３１秒（反応コイル１２は４０ｃｍ）、温度４２℃で、圧力を０．１〜３０ＭＰａで、圧力依存性を検討したところ、図７のようになり、圧力依存性は、観察されなかった。したがって、０．１ＭＰａを最も好適な圧力として、モノニトロアニソール（化４、化６の式中、Ｘ＝ＯＭｅ）を、オルト体６９％、パラ体３１％の総収率１００％で得た。

実施例１６〜１９
アニソール（化３の式中、Ｘ＝ＯＭｅ）を基質とし、硝酸２．２モル当量、無水酢酸（化１の式中、Ｒ＝Ｍｅ）５．７モル当量で、温度４２℃、圧力０．１ＭＰａで、滞留時間を２．１秒（反応コイル１２は４ｃｍ）から４６秒（反応コイル１２は６０ｃｍ）まで変化させ、滞留時間依存性を検討した。その結果は、図８のようになり、モノニトロアニソール（化４、化６の式中、Ｘ＝ＯＭｅ）を、３１秒以上の滞留時間で、オルト体６９％、パラ体３１％の総収率１００％で得た。このことから、３１秒（反応コイル１２はが４０ｃｍ）を、最も好適な滞留時間とした。

実施例２０〜２５
アニソール（化３の式中、Ｘ＝ＯＭｅ）を基質とし、無水酢酸（化１の式中、Ｒ＝Ｍｅ）５．７モル当量で、温度４２℃、圧力０．１ＭＰａ、滞留時間を３１秒（反応コイル１２が４０ｃｍ）で、硝酸を１モル当量〜２．５モル当量まで変化させた。その結果は、図９のようになり、モノニトロアニソール（化４、化６の式中、Ｘ＝ＯＭｅ）を、硝酸２．２モル当量で、オルト体６９％、パラ体３１％の総収率１００％で得た。このことから、硝酸２．５モル当量を、最も好適な量とした。

実施例２６〜３１
以下では、過剰の硝酸が残存しないように、硝酸を１．０モル当量として、硝酸アセチルの生成に必要な相当量に加えて、硝酸中の水分を除去するために必要な相当量以上を含む無水酢酸の最も好適な量を求めた。

アニソール（化３の式中、Ｘ＝ＯＭｅ）を基質とし、硝酸１モル当量とし、温度４２℃、圧力０．１ＭＰａ、滞留時間を３４〜８７秒（反応コイル１２は４０ｃｍ）で、無水酢酸（化１の式中、Ｒ＝Ｍｅ）を、１モル当量〜５．８モル当量まで変化させた。その結果は、図１０のようになり、モノニトロアニソール（化４、化６の式中、Ｘ＝ＯＭｅ）を、無水酢酸３．６１モル当量で、オルト体６７．２％、パラ体３１．４％の総収率９８．６％で得た。また、無水酢酸４．３３モル当量では、オルト体６７．０％、パラ体３２．１％の総収率９９．１％で得た。このことから、無水酢酸４．３３モル当量を最も好適な量とした。

実施例３２
トルエン（化３の式中、Ｘ＝Ｍｅ）に、内標準として、０．０５モル当量のプロピオン酸を添加した溶液を、基質送液ポンプ３から、流通式高圧マイクロ反応装置の反応コイルに送液した。

トルエン（化３の式中、Ｘ＝Ｍｅ）を基質とし、硝酸１．０モル当量、無水酢酸（化１の式中、Ｒ＝Ｍｅ）４．３モル当量で、温度４２℃、圧力０．１ＭＰａ、滞留時間４２秒（反応コイル１２は４０ｃｍ）で行った。その結果、モノニトロトルエン（化４、化５、化６の式中、Ｘ＝Ｍｅ）を、オルト体３６％、メタ体２％、パラ体２３％の総収率６１％で得た。

実施例３３
トルエン（化３の式中、Ｘ＝Ｍｅ）を基質とし、硝酸１．０モル当量、無水酢酸（化１の式中、Ｒ＝Ｍｅ）４．３モル当量で、温度４２℃、圧力０．１ＭＰａ、滞留時間５．１分（反応コイル１２は４０ｍ）で行った。その結果、モノニトロトルエン（化４、化５、化６の式中、Ｘ＝Ｍｅ）を、オルト体５４％、メタ体３％、パラ体３４％の総収率９１％で得た。

実施例３４
アセトアニリド（化３の式中、Ｘ＝ＮＨＡｃ）を、２．５モル当量の硝酸に溶解し、送液ポンプ（硝酸）２を停止させ、基質送液ポンプ３から、図５の流通式高圧マイクロ反応装置の反応コイルに送液した。

アセトアニリド（化３の式中、Ｘ＝ＮＨＡｃ）を基質とした場合、無水酢酸（化１の式中、Ｒ＝Ｍｅ）５．７モル当量で、温度４２℃、圧力０．１ＭＰａ、滞留時間９．０分（反応コイル１２は４０ｍ）で行ったところ、モノニトロアセトアニリド（化４、化５の式中、Ｘ＝Ｍｅ）を、オルト体７８％、メタ体２０％の総収率９８％で得た。

以上の実施例から、常圧水、高圧水、又は混合溶媒を反応溶媒として、ニトロ化剤と芳香族類から、モノニトロ化合物を、触媒無添加で、短時間の反応条件下で、選択的かつ連続的に、一段階の反応プロセスで、常圧水又は高圧水の大きな比熱による冷却効果、及び流通型高圧マイクロ反応装置におけるマイクロ反応空間による、大きなＳ／Ｖ比に由来する効率的な冷却により、急激な発熱、更には爆発を回避しつつ、安全に、ニトロ化を、高収率で実施可能であることが明らかとなった。また、モノニトロ化後、回収水溶液に水を注入して、デカンテーションし、油／水二層溶液に分離後、モノニトロ化合物を含む油層を分液回収する一方、水層からは、水を分離し、回収する簡易な連続分離法も構築できることが明らかとなった。

以上詳述したように、本発明は、芳香族類から、有機溶媒を用いることなく、常温水又は高圧水を反応溶媒として、無触媒で、モノニトロ化合物を合成する方法及びその反応装置に係るものである。

従来法では、芳香族類からモノニトロ化合物の合成は、無溶媒条件下では、冷却操作又は断熱操作が必要不可欠であり、有機溶媒中の反応では、有機溶媒を除去した環境負荷低減プロセスの実現ができず、有機溶媒に触媒を添加した数時間の反応でも、有機溶媒・触媒を除去した環境低減型プロセスを実現することは困難であったが、本発明では、常圧水又は高圧水、及び流通式高圧マイクロ反応装置を用いることにより、触媒無添加で、有機溶媒を使用することなく、冷却に必要なエネルギーや、廃棄物量を低減しつつ、高速で、連続的に、選択的にモノニトロ化合物を合成することが可能である。

本発明は、例えば、香料、医薬品として有用なモノニトロ化合物を、短時間で、大量に連続的に生産できるというメリットを有し、また、モノニトロ化後、回収水溶液に水を注入して、デカンテーションし、油／水二層溶液に分離後、モノニトロ化合物を含む油層を分液回収する一方、水層からは水を回収し、水をリサイクルすることを可能とする特徴を有する。

本発明では、合成・分離プロセスを単純化させることが可能であり、それにより、プロセスの初期コスト及びランニングコストを大幅に圧縮することが可能である。更に、本発明では、中和処理の後処理も必要がなく、環境調和型生産のプロセスの構築が可能である。本発明は、例えば、香料、医薬品として有用なモノニトロ化合物の新しい大量生産プロセスとして、そして、既存の生産プロセスに代替し得る新技術を提供するものとして有用である。

従来型のモノニトロ化を示す。 本発明のモノニトロ化を示す。 触媒・有機溶媒を用いるモノニトロ化の後処理フローチャートを示す。 無触媒・水溶媒を用いるモノニトロ化の後処理フローチャートを示す。 実施例で用いた流通式高圧マイクロ反応装置を示す。 アニソールのモノニトロ化の温度依存性を示す。 アニソールのモノニトロ化の圧力依存性を示す。 アニソールのモノニトロ化の滞留時間依存性を示す。 アニソールのモノニトロ化の硝酸量依存性を示す。 アニソールのモノニトロ化の無水酢酸量依存性を示す。

符号の説明

１ 送液ポンプ（無水酢酸）
２ 送液ポンプ（硝酸）
３ 基質送液ポンプ
４ 水送液ポンプ
５ 温度センサ
６ 温度センサ
７ 温度センサ
８ 混合ティー
９ 混合ティー
１０ 反応ティー
１１ 混合コイル
１２ 反応コイル
１３ 水浴
１４ 排出配管
１５ 背圧弁
１６ 回収容器

Claims (5)

1. モノニトロ化合物を合成する方法において、１）常圧流体又は高圧流体を反応溶媒として使用し、触媒を用いることなく、ニトロ化剤と基質の芳香族類から、これらを含む反応系で、マイクロ反応空間における一段階の合成反応により、モノニトロ化合物を選択的に合成する、２）その際に、流通式高圧マイクロ反応装置において、ニトロ化剤として、硝酸と無水カルボン酸を過剰の硝酸が残存しないように硝酸１モル当量に対して無水カルボン酸３．０〜５．８モル当量の範囲で混合することにより爆発の危険を回避して安全にその場で硝酸アシルを合成する、３）更に、基質と、反応溶媒として常圧水又は高圧水（温度５〜２５０℃、圧力０．１ＭＰａ以上）を導入し、反応時間を０．１秒〜１０分の範囲で変化させることで、合成反応を実施する、ことを特徴とするモノニトロ化合物の製造方法。
2. 反応溶媒として、温度５〜４２℃、圧力０．１〜７．５ＭＰａの常圧水又は高圧水を使用する、請求項１に記載の方法。
3. 常圧水又は高圧水の、大きな比熱による冷却効果、及び流通式高圧マイクロ反応装置におけるマイクロ反応空間による、大きなＳ／Ｖ比に由来する効率的な冷却により、急激な発熱と、爆発を回避しつつ、安全にモノニトロ化を実施する、請求項１又は２に記載の方法。
4. 請求項１から３のいずれか一項に記載のモノニトロ化合物の製造方法に使用する流通式マイクロ反応装置であって、
   水を送液する水送ポンプと、無水カルボン酸を送液する送液ポンプ及び硝酸を送液する送液ポンプと、基質を送液する基質送液ポンプとを有し、送液された水、無水カルボン酸及び硝酸、及び／又は基質を混合する混合手段と、これらを加熱する加熱用手段と、反応物を反応容器に導入する反応物導入ラインと、これらを反応させるマイクロ反応空間を有する反応容器と、反応生成物を排出する排出液ライン、冷却フランジ、及び圧力を設定する背圧弁とを、これらの順序で具備し、常圧水又は高圧水を反応溶媒として、硝酸と無水カルボン酸から合成した硝酸アシルと基質の芳香族類から、これらを含む反応系で、マイクロ反応空間における一段階の合成反応で、モノニトロ化合物を合成するようにしたことを特徴とするニトロ化合物合成用流通式マイクロ反応装置。
5. ニトロ化反応後、回収水溶液に水を注入して、デカンテーションし、油／水二層溶液に分離後、ニトロ化合物を含む油層を分液回収する簡易な連続分離手段を有する、請求項４に記載のマイクロ反応装置。