KR20130140130A - 2,2-디플루오로-1-클로로에탄과 암모니아로부터 2,2-디플루오로에틸아민의 제조방법 - Google Patents

2,2-디플루오로-1-클로로에탄과 암모니아로부터 2,2-디플루오로에틸아민의 제조방법 Download PDF

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Abstract

(i) 2,2-디플루오로-1-클로로에탄과 기체, 액체 또는 초임계 암모니아를 압력이 안정한, 밀폐 반응용기에서 10 내지 180　bar 범위의 압력하에서 혼합하고;
(ii) 반응 혼합물을 80 ℃ 내지 200 ℃ 범위의 반응온도에서 반응시키고;
(iii) 반응 혼합물을 렛다운(let down)하고 2,2-디플루오로에틸아민을 단리하는 단계를 포함하는, 2,2-디플루오로에틸아민의 제조방법.

Description

2,2-디플루오로-1-클로로에탄과 암모니아로부터 2,2-디플루오로에틸아민의 제조방법{METHOD FOR PRODUCING 2,2-DIFLUORETHYLAMINE FROM 2,2-DIFLUOR-L-CHLORETHANE AND AMMONIA}
본 발명은 2,2-디플루오로-1-클로로에탄과 암모니아로부터 출발하여 2,2-디플루오로에틸아민을 제조하는 방법에 관한 것이다.
2,2-디플루오로에틸아민은 활성성분 제조의 중요한 중간체 화합물이다. 할로-2,2-디플루오로에탄 화합물, 즉 브롬-2,2-디플루오로에탄을 사용하여 2,2-디플루오로에틸아민(및 또한 테트라플루오로에틸아민)을 제조하는 방법은 1904년에 Swarts가 "Ueber einige fluorhaltige Alkylamine"[불소 함유 알킬아민과 관련하여]이라는 제하의 논문(Chem. Zentralblatt, Volume 75, 1904, pages 944-945)에서 처음 기술하였다. Swarts는 1-브로모-2,2-디플루오로에탄을 사용하고, 이 화합물을 3일 동안 튜브 내에서 2 mol의 알코올성 암모니아와 125 - 145 ℃로 가열하였다. Swarts는 출발 화합물의 디플루오로에틸아민과 테트라플루오로에틸아민으로의 완전한 전환을 기술하고 있다. 이 반응은 제거해야만 하는 테트라플루오로에틸아민을 동등하게 생산하기 때문에 2,2-디플루오로에틸아민이 선택적으로 제조되지 않는다는 것은 이 논문으로부터 자명하다. 2종의 생성물은 모두 분별증류 또는 염산염 또는 옥살산염으로의 전환에 의해 단리되었다.
50년 이상 지난 후, 실제로 1956년에 Dickey 등(Industrial and Engineering Chemistry 1956, No.　2, 209-213)이 2,2-디플루오로-1-클로로에탄 및 28% 수산화암모늄, 즉 28% 암모니아 수용액에서 출발하는 2,2-디플루오로에틸아민의 제조방법을 발표하였다. 이 반응물들은 로킹 오토클레이브(rocking autoclave)에서 반응하였다. 반응 혼합물을 135 ℃ 내지 140 ℃의 온도에서 31시간 동안 가열하였다. 반응 종료 후에 반응 혼합물을 여과하고 아민을 반응 혼합물에서 증류에 의해 제거하였다. 그러나, 암모니아와 약간의 물이 증류액 중에 있기 때문에 아민을 수산화나트륨으로 건조하여 다시 증류하였다.
1956년까지 발표된 방법들은 선택성이 없고 오랜 시간이 걸리며 수율이 매우 낮다는 단점이 있다. 수성 암모니아가 염화물 및 불화물 이온과 함께 반응 혼합물 중에 존재하고 반응에서 사용된 고온이 매우 부식성이고 금속성 물질을 공격한다. 따라서, 이 방법은 효과적인 비용으로 자원(예를 들어, 에너지와 출발물질)을 환경친화적으로 사용하여 충분한 양의 목적하는 2,2-디플루오로에틸아민을 제조하는데 적합하지 않다.
그 이후로, 할로-2,2-디플루오로에탄 화합물, 특히 2,2-디플루오로-1-클로로에탄, 및 암모니아를 사용하여 2,2-디플루오로에틸아민을 제조하는 다른 방법은 발표되지 않았다.
국제 특허출원 공개 WO2011/012243(국제출원번호 PCT/EP2010/004434)은 다시 처음으로 2,2-디플루오로-1-할로에탄, 바람직하게 2,2-디플루오로-1-클로로에탄, 및 암모니아에서 출발하여 2,2-디플루오로에틸아민을 제조하는 방법을 기술하였다. 이 방법은 용매 존재하에서 수행되며, 용매는 15부피%의 수분 함량을 초과하지 않아야 한다. 용매는 반응에서 1 내지 50배의 양으로 사용되며, 바람직하게는 2 내지 20배의 양이다. 상기 특허출원에 기술된 방법이 1904년과 1956년에 기술된 방법과 비교하여 분명한 이점이 있기는 하지만, 이 방법들은 특히 자원의 환경친화적 사용면에서 개선이 필요하다.
2,2-디플루오로에틸아민을 제조하기 위한 공개된 및 공개되지 않은 방법에 근거하여 볼 때, 현재 직면한 문제는 2,2-디플루오로-1-클로로에탄과 암모니아에서 출발하고 상기한 단점을 회피하는 방법을 개발하는 것이다.
놀라웁게도, 2,2-디플루오로-1-클로로에탄과 암모니아(NH3)가 선택적으로 반응하여 용매가 존재하지 않는 경우에도 2,2-디플루오로에틸아민을 제공하는 것을 발견하였다. 또한, 반응을 연속적으로 또는 부분 뱃치식(batchwise)으로 수행하는 방법을 발견하였다. 연속 또는 부분 뱃치식 방법은 특히 2,2-디플루오로에틸아민의 산업적 제조의 맥락에서 특히 유리하다.
따라서, 본 발명은 2,2-디플루오로-1-클로로에탄과 암모니아의 반응을 포함하는, 2,2-디플루오로에틸아민을 순수한 형태로, 즉 용매 없이 제조하는 방법을 제공한다. 반응은 임의로 암모니아와의 반응을 가속하는 촉매의 존재 하에서 일어날 수 있다. 이 방법은 정제단계를 추가로 포함할 수 있다.
따라서, 본 발명은 다음 단계들을 포함하는 2,2-디플루오로에틸아민을 제조하는 방법에 관한 것이다:
(i) 2,2-디플루오로-1-클로로에탄과 기체, 액체 또는 초임계 암모니아를 압력이 안정한, 밀폐 반응용기에서 10 내지 180　bar 범위, 바람직하게 30 bar 내지 155　bar 범위의 압력하에서 혼합하고;
(ii) 반응 혼합물을 80 ℃ 내지 200 ℃ 범위, 바람직하게 100 ℃ 내지 170 ℃ 범위의 반응온도에서 반응시키고;
(iii) 반응 혼합물을 렛다운(let down)하고 2,2-디플루오로에틸아민을 단리한다.
본 발명에 따른 방법에서 용매는 생략/사용하지 않는다.
일 구체예 [A]에서, 본 원은 촉매가 (i)에 추가적으로 존재하는 앞서 정의된 방법에 관한 것이다. 촉매는 바람직하게 알칼리 금속 브로마이드, 알칼리 금속 요오다이드, 암모늄 브로마이드, 암모늄 요오다이드, 테트라알킬암모늄 브로마이드, 테트라알킬암모늄 요오다이드, 테트라알킬포스포늄 할라이드, 테트라아릴포스포늄 할라이드, 테트라키스(디메틸아미노)포스포늄 브로마이드, 테트라키스(디에틸아미노)포스포늄 브로마이드, 테트라키스(디프로필아미노)포스포늄 브로마이드 및 테트라키스(디프로필아미노)포스포늄 클로라이드, 및 비스(디메틸아미노)[(1,3-디메틸이미다졸리딘-2-일리덴)아미노]메틸륨 브로마이드로 구성되는 군에서 선택된다. 특히 바람직한 촉매는 소듐 브로마이드, 포타슘 브로마이드, 소듐 요오다이드, 포타슘 요오다이드, 테트라부틸암모늄 브로마이드 또는 테트라페닐포스포늄 브로마이드이고; 특별하게 바람직한 촉매는 소듐 또는 포타슘 요오다이드이다.
일 구체예 [B]에서, 본 원은 (i)에서 2,2-디플루오로-1-클로로에탄과 암모니아의 첨가/공급이 연속적으로 일어나고 스태틱 믹서(static mixer)를 사용하여 혼합하는 앞서 정의되거나 구체예 [A]에 기술된 방법에 관한 것이다.
일 구체예 [C]에서, 본 원은 완전히 연속적으로 수행되는 앞서 정의되거나 구체예 [A] 또는 [B]에 기술된 방법에 관한 것이다.
일 구체예 [D]에서, 본 원은 적어도 2개 영역을 포함하고, 제1 영역은 스태틱 믹서를 포함하고, (i)이 제1 영역에서 일어나고 (ii)가 제2 영역(반응 영역)에서 일어나는 열적 조건화(conditionable) 유동 반응기를 반응용기로 사용하는 구체예 [C]에서 정의된 방법에 관한 것이다. 유동 반응기는 바람직하게 반응 영역의 말단에 있거나 반응 영역에 이어지는, 반응압력이 감소된 추가 영역을 포함한다.
일 구체예 [E]에서, 본 원은 제2 영역, 즉 반응 영역에서 2,2-디플루오로-1-클로로에탄과 암모니아의 잔류 시간이 약 20초 내지 약 400분; 바람직하게 약 1 분 내지 약 400 분; 매우 바람직하게 약 15 분 내지 45 분의 범위인 구체예 [D]에 정의된 방법에 관한 것이다.
일 구체예 [F]에서, 본 원은 측정 장비 또는 측정 프로브가 유동 반응기, 바람직하게 반응 영역에 존재하는 구체예 [D] 또는 [E]에 기술된 방법에 관한 것이다.
본 발명의 방법에 있어서, 사용된 2,2-디플루오로-1-클로로에탄 대 암모니아의 몰비는 약 6:1 내지 약 1:200, 바람직하게 약 4:1 내지 약 1:150, 더욱 바람직하게 약 1:1 내지 약 1:100의 범위이다.
본 발명의 방법에서 사용된 암모니아(NH3)는 기체, 액체(즉, 응축된 NH3 기체) 또는 초임계 상태(즉, 그의 임계온도 초과 및 그의 임계 압력 초과)로 2,2-디플루오로-1-클로로에탄에 첨가할 수 있다. (ii)에서 NH3는 바람직하게 기체 또는 액체 상태로 첨가된다.
본 발명의 방법에서 사용하는데 적합한 촉매는 암모니아와의 반응을 가속하는 모든 촉매들이다. 적합한 촉매들의 혼합물도 또한 가능하다. 본 발명에 따라 적합한 촉매는 보다 구체적으로 알칼리 금속 브로마이드 및 요오다이드(예를 들어, 소듐 요오다이드, 포타슘 요오다이드, 포타슘 브로마이드); 암모늄 브로마이드 및 암모늄 요오다이드; 테트라알킬암모늄 브로마이드 및 요오다이드(예를 들어, 테트라에틸암모늄 요오다이드); 특정 포스포늄 할라이드, 예컨대 테트라알킬- 및 테트라아릴포스포늄 할라이드 (예를 들어, 헥사데실트리부틸포스포늄 브로마이드, 스테아릴트리부틸포스포늄 브로마이드, 테트라부틸포스포늄 브로마이드, 테트라옥틸포스포늄 브로마이드, 테트라페닐포스포늄 클로라이드 및 테트라페닐포스포늄 브로마이드), 테트라키스(디메틸아미노)포스포늄 브로마이드, 테트라키스(디에틸아미노)포스포늄 브로마이드, 테트라키스(디프로필아미노)포스포늄 클로라이드 및 테트라키스(디프로필아미노)포스포늄 클로라이드 또는 브로마이드; 및 또한 비스(디메틸아미노)[(1,3-디메틸이미다졸리딘-2-일리덴)아미노]메틸륨 브로마이드이다.
바람직한 촉매는 소듐 브로마이드, 포타슘 브로마이드, 소듐 요오다이드, 포타슘 요오다이드, 테트라부틸암모늄 브로마이드 또는 테트라페닐포스포늄 브로마이드이며, 소듐 또는 포타슘 요오다이드가 특히 바람직하다.
촉매는 또한, 예를 들어 HBr 또는 HI와 암모니아와의 반응에 의해 제자리에서 생성될 수 있다. 또한, 촉매는 고반응성 알킬 브로마이드 또는 요오다이드(예를 들어, 메틸 또는 에틸 브로마이드 또는 요오다이드)의 첨가에 의해 제자리에서 생성될 수도 있다.
본 발명의 방법에서, 촉매는, 존재한다면 사용된 2,2-디플루오로-1-클로로에탄에 대하여 약 0.01 중량% 내지 약 25 중량%의 농도로 사용된다. 원칙적으로 더 높은 농도가 사용될 수 있다. 촉매는 바람직하게 약 0.2 중량% 내지 약 25 중량%, 더욱 바람직하게 약 0.4 중량% 내지 약 20 중량%, 매우 바람직하게 약 0.5 중량% 내지 약 15 중량%의 농도로 사용된다. 선택적으로, 촉매는 바람직하게 약 0.05 중량% 내지 약 3 중량%, 약 0.1 중량% 내지 약 10 중량% 또는 약 0.5 중량% 내지 약 10 중량%의 농도로 사용될 수 있다.
반응은 원칙적으로 압력이 안정하고 밀폐된 반응용기(예를 들어, 오토클레이브, 유동 반응기 또는 튜브 반응기)에서 가압 하에 수행된다. 반응하는 동안 압력은 2,2-디플루오로-1-클로로에탄의 양, 사용된 암모니아의 양, 반응온도, 펌프를 사용하여 반응용기를 충전하는 경우에 펌프의 이송 압력에 따라 달라진다. 압력 증가가 바람직하다면 뱃치 공정의 경우에 반응온도를 증가하는 이외에 압력을, 예를 들어 질소 또는 아르곤 같은 불활성 기체를 주입하여 추가로 증가시킬 수 있다. 연속 공정에서, 압력은 펌프 성능에 따라 변화할 수 있다.
2개 반응물은 약 10 내지 약 180　bar, 바람직하게 30 내지 155　bar 범위 내에 있어야 하는 압력하에서 혼합되며, 반응물들이 혼합되는 온도는 가변적이며 통상적으로 실온(약 20 ℃) 내지 약 180 ℃의 범위이다. 본 발명에 따른 반응은 넓은 온도 범위(예를 들어, 약 80 ℃ 내지 약 200 ℃ 범위)에서 수행될 수 있다. 반응은 바람직하게 약 100 ℃ 내지 약 170 ℃의 온도 범위에서 수행된다.
본 발명자들은 벌크 작업의 결과, 즉 용매를 첨가하지 않고도, 사용된 반응용기(이 경우, 오토클레이브 또는 유동 반응기)가 높은 반응압력과 상대적으로 높은 반응온도에도 불구하고 거의 부식되지 않았으며, 결과적으로 이 방법을 산업적 규모에서 수행할 수 있음을 확인하였다.
본 발명자들은 또한 목적하는 2,2-디플루오로에틸아민을 본 발명에 따른 방법에 의해 양호한 수율, 짧은 반응시간 및 고순도로 얻을 수 있음을 확인하였고, 이것은 일반적으로 직접 반응 생성물의 과도한 마무리 처리가 불필요한 것을 의미한다. 염기 조건이 2,2-디플루오로클로로에탄에서 HCl을 제거하여 형성할 수 있는 비닐리덴 플루오라이드의 우선적 형성에 유리하다는 M.　Hudlicky, Chemistry of Organofluorine Compounds, 2nd Edition, 1976, p.489-490 및 Houben Weyl, E 10b/2 p.92-98에서 알려진 사실에 비추어 볼 때 이 모든 것은 놀라운 일이다. J. Org. Chem. 2007, 72 (22) 8569에서는 또한 2,2-디플루오로에틸아민이 반응성이 높고 본 발명의 반응조건 하에서 추가로 반응할 수 있다고 알려졌다.
본 발명의 방법은 완전히 연속적으로 및 완전히 뱃치식으로 수행할 수 있다. 또한, 본 발명의 뱃치식으로 수행되는 방법에 있어서, 특정 반응 단계는 연속적으로 수행될 수 있다. 이러한 종류의 공정을 "부분 뱃치" 공정이라 지칭한다.
연속 공정 또는 단계란 여기에서 반응물의 반응용기(예를 들어, 유동 반응기) 내로의 공급 및 반응용기에서 생성물의 배출이 동시에 다른 위치에서 일어나는 것을 의미한다. 뱃치 공정 또는 단계는 여기에서 시간적 연속으로 진행되는 공정- 예를 들어 반응물을 반응용기에 공급한 다음, 반응물을 반응시키고, 반응용기에서 생성물이 배출되는 것으로 이해되어야 한다. 연속 공정이 대량 제조에 더욱 특히 적합하다.
부분 또는 완전 뱃치식으로 수행되는 본 발명의 방법에서 반응시간은 약 0.5 시간 내지 약 16 시간의 범위이다. 원칙적으로 더 긴 반응시간도 가능하다.
본 발명의 방법에서 (i)의 첨가 및 혼합은 연속적으로 스태틱 믹서를 사용하여 수행하는 것이 바람직하다.
연속적으로 수행되는 본 발명의 방법에서, 작업은 유동 반응기에서 일어난다. 유동 반응기는 바람직하게 열적으로 조건화할 수 있다. 본 발명에 따라 적합한 유동 반응기는 적어도 2개 영역을 포함하며, 영역 중 적어도 하나는 열적으로 조건화할 수 있다. 제1 영역에서, 반응물, 즉 2,2-디플루오로-1-클로로에탄과 NH3가 혼합된다. 촉매가 본 발명에 따른 반응에서 사용되는 경우, 반응용기에 반응물 중 하나, 더욱 구체적으로 2,2-디플루오로-1-클로로에탄과 함께 도입될 수 있다. 유리하게 제1 영역에는 스태틱 믹서가 설치된다. 잔류 영역 또는 반응 영역으로 지칭되는, 열적으로 조건화할 수 있는 제2 영역은 반응이 일어나는 영역이다. 반응 영역의 말단에서 반응압력이 감소하여 용해된 NH3가 부분적으로 또는 완전히 증발된다. 압력 감소에 의해 반응 동안 형성된 유기 및/또는 무기염은 부분적 또는 완전한 결정화를 수행한다. 이후, 액체 2,2-디플루오로에틸아민을 단리하여 수집할 수 있다.
잔류 영역 또는 반응 영역에서 바람직한 잔류 시간 및, 얻어질 반응 전환율은 존재하는 촉매를 포함한 모든 반응물(반응 혼합물)의 계량률(metering rate)에 주로 의존하며, 잔류 섹션(반응 영역의 길이)을 통과하는 반응 혼합물의 유동속도에 따른다. 일반적 규칙은 잔류 시간의 길이가 반응온도에 따라 다르며; 즉, 반응온도가 높을수록 잔류 시간이 단축되어야 한다는 것이다. 일반적으로, 반응 영역에서 반응 혼합물의 잔류 시간은 약 20 초(sec) 내지 약 400 분(min), 바람직하게 약 1　min 내지 약 400　min, 매우 바람직하게 약 15　min 내지 약 45 min의 범위이다.
반응 혼합물과 NH3를 잔류 섹션 전체를 따라 또는 잔류 섹션의 일부를 따라 공급하는 것이 고려될 수 있다.
반응 영역에서 반응 혼합물의 잔류 시간은 일반적으로 반응 영역을 통과하는 유속과 반응 영역의 용적에 의해 제어된다. 반응 과정을 측정 장비, 예를 들어 온도계, 점도계, 열 전도도 미터 또는 굴절계, 또는 적외선 및/또는 근적외선 스펙트럼을 측정하는 장비 또는 프로브를 사용하여 모니터하는 것이 유리하다. 측정 장비는 물론 유동 매질에 적합하여야 하고, 유동 반응기에 결합될 수 있어야 한다.
스태틱 믹서는 일반적으로 유동 에너지를 사용하여 유동 생성물 스트림의 혼합을 야기하는 고정된 내부 구조물을 갖는 튜브 또는 채널이다. 이송 유닛(예를 들어, 펌프)이 액체를, 예를 들어 고정된(즉, 스태틱) 믹서 내부 구조물이 제공된 튜브를 통해 밀어낸다. 여기서, 주류(principal flow)의 축을 따르는 유동 생성물 스트림은 성분 스트림으로 분리되고, 이후에 내부 구조물의 성질에 따라 서로 선회 및 혼합된다.
이동성 교반 부재를 함유하는 믹서와 비교하여 스태틱 믹서는 보통 소형의 챔버 크기를 가지며 에너지 소모가 매우 낮다. 스태틱 믹서는 유지 또는 불활성화가 필요하지 않은 폐쇄 시스템이다. 스태틱 믹서에서 이것은 사용된 유동 생성물 스트림의 유동 에너지인 반면, 동적 믹서(예를 들어, 교반기)의 경우에는 혼합될 유동 생성물 스트림이 이동성 부재에 의해 혼합 또는 균질화된다.
일반적인 공정공학에서 사용된 종류의 다양한 형태의 스태틱 믹서에 대한 개요가, 예를 들어 논문 "Statische Mischer und ihre Anwendungen" [스태틱 믹서와 그의 사용법](M. H. Pahl and E. Muschelknautz, in Chem.-Ing.-Techn. 52 (1980) No. 4, pp. 285-291)에 개시되어 있다. 이 논문과 여기에 기술된 스태틱 믹서는 여기에 참조로 포함되었다. 스태틱 믹서는, 예를 들어 US 4,062,524 B에 기술되어 있으며, 상표명 "Sulzer SMX®" 믹서로 상업적으로 입수할 수 있다. 상기한 믹서는 서로에 대해 수직인 2 이상의 그리드(grid)로 구성되고 이들의 교차점에서 서로 연결된 평행 스트립으로 구성되며 혼합될 유동 생성물 스트림의 주류 방향에 대한 각으로 고정되어, 생성물 스트림을 성분 스트림으로 나누고 이들을 상기한 바와 같이 혼합한다. 혼합은 주류 방향에 대해 가로인 선호 방향을 따라서만 발생하기 때문에 서로에 대해 90°로 회전된 복수의 믹서 내부 구조물을 잇따라 배치하는 것이 필요하다.
반응이 연속, 부분 뱃치 또는 뱃치 공정으로 일어난 후에 반응 혼합물을 바람직하게 마무리 처리하고 목적하는 2,2-디플루오로에틸아민을 단리하고 필요하다면 정제한다. 따라서, 본 발명 방법의 (iii)은 혼합물 렛다운(letdown)을 포함하며, 즉 반응용기 내에 퍼져있는 압력을 가라앉히고, (존재한다면) 촉매와 반응 동안 형성된 유기 및/또는 무기염을 제거한다. 반응 혼합물을 여과하고 2,2-디플루오로에틸아민을 분별 증류하여 유리하게 단리할 수 있다.
반응압력을 변화시켜서 반응 동안 형성된 유기 및/또는 무기염, 예를 들어 암모늄 클로라이드의 부분적 또는 완전한 결정화가 가능하다. 렛다운에 의해 소비되지 않고 여전히 용액 중에 남아 있는 암모니아를 부분적으로 또는 완전히 제거한다.
2,2-디플루오로에틸아민은 공지된 방법, 구체적으로 추출, (분별) 증류, 크로마토그래피에 의해 단리되며, 이 방법들은 조합할 수 있다. 2,2-디플루오로에틸아민 염, 예컨대 유기산 또는 무기산의 염(예를 들어, 염산염 또는 아세트산염)은, 예를 들어 바람직하게 결정화방법에 의해 단리 또는 정제된다. 2,2-디플루오로에틸아민 염의 예는 2,2-디플루오로에틸아민 염산염 및 2,2-디플루오로에틸아민 아세트산염을 포함한다. 수용성 염은 수용액의 추출에 의해 정제할 수 있다. 이후, 아민은 최종적으로 유기염기 또는 무기염기와의 반응에 의해 그의 염으로부터 유리시킬 수 있다. 바람직한 염기는 NaHCO3, Na2CO3 또는 NaOH이다.
본 발명을 다음 실시예에 의해 예시하였으나, 본 발명이 이들 실시예에 한정되지는 않는다.
2,2- 디플루오로 -1-클로로에탄 및 암모니아의 반응을 위한 제조예 :
Figure pct00001

실시예 1 - 뱃치 공정
215　g (2.10　mol)의 2,2-디플루오로-1-클로로에탄과 2.38　g의 포타슘 브로마이드를 오토클레이브에 채우고 136　g의 암모니아 (무수)와 혼합하였다. 2,2-디플루오로-1-클로로에탄 대 암모니아의 몰비는 1:4였다. 반응 혼합물을 140-145 ℃로 가열하고 이 온도에서 9시간 동안 교반하였다. 반응 과정에서, 압력은 약 50　bar에서 약 35　bar로 강하하였다. 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각하고 1시간 동안 렛다운하였다. 모든 염들이 용액 중에 있을 때까지 이것을 400　g의 N-메틸피롤리돈(NMP) 및 물과 혼합하였다. 정량적 GC 분석(외부 표준)에 따르면, 첨가된 2,2-디플루오로-1-클로로에탄에 대하여 화학적 수율 59%의 2,2-디플루오로에틸아민이 얻어졌다.
실시예 2 - 유동 반응기를 사용한 연속 공정
임의 량의 2,2-디플루오로-1-클로로에탄(98% 생성물)을 리시버(receiver) 1에 도입하였다. 리시버 1을 고압 펌프에 연결하였다. 무수 NH3가 있는 암모니아 기체 병을 리시버 2로서 다른 고압 펌프에 연결하였다. 2개의 리시버를 스태틱 믹서가 구비된 10　ml 용적(믹싱 영역)의 예비 열 조건화 섹션(실온)에 의해 연결하였고, 용적이 57.2　cm3 (반응 영역)이고 표면적 대 부피비 비율이 (155 ℃에서) 18　cm2/cm3인 열적 조건화 잔류 부재가 이 섹션의 출구 도관에 연결되었다. 공기로 조절된 Kaemmer 밸브는 잔류 섹션의 출구에 장착되었다. Kaemmer 밸브에 의해 반응기 내 압력이 일정한 155 bar로 유지되었고, 동시에 하부 상 분리기로 렛다운하였다. 리시버 1에서 0.16　ml/min의 체적 유량율로 2,2-디플루오로-1-클로로에탄, 및 리시버 2에서 1.28　ml/min의 체적 유량율로 암모니아가 반응기를 통해 연속적으로 펌프되었다. 혼합 영역에서 반응 혼합물의 잔류 시간은 7분이었고, 반응 영역에서의 잔류 시간은 40분이었다. 반응은 HPLC로 관찰하였다.
Kaemmer 밸브의 하부, 생성물 스트림을 상 분리기로 렛다운하였고, 여기에서 반응에 의해 형성된 NH4Cl이 결정화 반응을 수행하였다. 상 분리와 여과 후에 2,2-디플루오로에틸아민을 수집하였다. 정량적 기체 크로마토그래피 분석(외부 표준) 후, 2,2-디플루오로에틸아민을 60-70 %의 수율(사용된 2,2-디플루오로-1-클로로에탄에 대해 계산)로 얻었다.
1H NMR (CDCl3): 5.5 - 5.9 (m, 1H), 2.94 - 3.1 (m, 2 H), 1.26 (br m, NH2)

Claims (7)

  1. (i) 2,2-디플루오로-1-클로로에탄과 기체, 액체 또는 초임계 암모니아를 압력이 안정한, 밀폐 반응용기에서 10 내지 180　bar 범위의 압력하에서 혼합하고;
    (ii) 반응 혼합물을 80 ℃ 내지 200 ℃ 범위의 반응온도에서 반응시키고;
    (iii) 반응 혼합물을 렛다운(let down)하고 2,2-디플루오로에틸아민을 단리하는 단계를 포함하는, 2,2-디플루오로에틸아민의 제조방법.
  2. 제1항에 있어서, 촉매가 (i)에서 추가적으로 존재하며, 알칼리 금속 브로마이드, 알칼리 금속 요오다이드, 암모늄 브로마이드, 암모늄 요오다이드, 테트라알킬암모늄 브로마이드, 테트라알킬암모늄 요오다이드, 테트라알킬포스포늄 할라이드, 테트라아릴포스포늄 할라이드, 테트라키스(디메틸아미노)포스포늄 브로마이드, 테트라키스(디에틸아미노)포스포늄 브로마이드, 테트라키스(디프로필아미노)포스포늄 브로마이드 및 테트라키스(디프로필아미노)포스포늄 클로라이드, 및 비스(디메틸아미노)[(1,3-디메틸이미다졸리딘-2-일리덴)아미노]메틸륨 브로마이드로 구성되는 군에서 선택된 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, (i)에서 2,2-디플루오로-1-클로로에탄과 암모니아의 첨가가 연속적으로 일어나고 스태틱 믹서가 혼합에 사용된 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 있어서, 완전히 연속적으로 수행된 방법.
  5. 제4항에 있어서, 적어도 2개 영역을 포함하고, 제1 영역은 스태틱(static) 믹서를 포함하고, (i)이 제1 영역에서 일어나고 (ii)가 제2 영역(반응 영역)에서 일어나는 열적 조건화(conditionable) 유동 반응기를 반응용기로 사용하고, 여기에서 유동 반응기가 바람직하게 반응 영역의 말단에 있거나 반응 영역에 이어지는, 반응압력이 감소된 추가 영역을 추가로 포함하는 방법.
  6. 제4항에 있어서, 2,2-디플루오로-1-클로로에탄과 암모니아의 제2 영역, 즉 반응 영역 내 잔류 시간이 약 20초 내지 약 400분의 범위인 방법.
  7. 제5항 또는 제6항에 있어서, 측정 장비 또는 측정 프로브가 유동 반응기 내에 존재하는 방법.
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