TWI518053B - 由２，２－二氟－１－氯乙烷及氨製備２，２－二氟乙基胺之方法 - Google Patents

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Description

由2,2-二氟-1-氯乙烷及氨製備2,2-二氟乙基胺之方法
本發明係關於由2,2-二氟-1-氯乙烷及氨起始製備2,2-二氟乙基胺之方法。
2,2-二氟乙基胺於活性組成份之製備中是重要的中間體化合物。使用鹵素-2,2-二氟乙烷化合物，亦即溴-2,2-二氟乙烷來製備2,2-二氟乙基胺(以及四氟乙基胺)第一次係由史瓦滋(Swarts)於1904年於標題為“Über einige fluorhaltige Alkylamine”[關於多種含氟之烷基胺](Chem.Zentralblatt，75卷，1904，944-945頁)之文章中說明。史瓦滋使用1-溴-2,2-二氟乙烷且將其與2莫耳醇式氨於管中於125-145℃加熱3天。史瓦滋說明起始化合物完全轉化為化合物二氟乙基胺及四氟乙基胺。由該文章明顯得知2,2-二氟乙基胺不是選擇性製備，因為該反應同樣產生四氟乙基胺，必需將其移除。該產物二者係藉由分餾法或藉著將其等轉化為氫氯化物或草酸鹽而單離。
於超過50年之後，事實上於1956年，迪基(Dickey)等於工業及工程化學1956，2號，209-213中，公開由2,2-二氟-1-氯乙烷及28%強氫氧化銨，亦即28%強氨水溶液起始製備2,2-二氟乙基胺之方法。該反應物係於振動的高壓釜中進行反應。該反應混合物係於135℃至140℃之溫度加熱31小時。於反應終了時，將該反應 混合物過濾且將胺由該反應混合物中藉蒸餾法予以移除。然而，因為於該餾出物中仍有一些氨及若干水，而將胺於氫氧化鈉上乾燥且再一次蒸餾。
直到1956年所公開的方法，其等具有不是選擇性、需要非常長的時間，且具有相當低的產量的缺點。將含水氨與氯化物及氟化物離子合併存在於反應混合物中，且與高溫者合併使用於反應中，係高度腐蝕性且侵害金屬性物質。因此，該方法不適於製備足夠量具成本效益且環境合適使用資源上(例如能源及啟動物質)所想要的2,2-二氟乙基胺。
從那時起，沒有使用鹵素-2,2-二氟乙烷化合物，特別2,2-二氟-1-氯乙烷，與氨製備2,2-二氟乙基胺之其他方法公開。
國際專利公開案WO2011/012243(以PCT/EP2010/004434提出申請)首度再次說明由2,2-二氟-1-鹵乙烷，尤其是2,2-二氟-1-氯乙烷，與氨起始製備2,2-二氟乙基胺之方法。該方法係於溶劑存在之下進行，且該溶劑必須不超過水含量之15體積%。使用於該反應中之溶劑為1至50倍數量，較佳使用2至20倍數量。雖然於該專利申請案中所說明之方法具有明顯的優點超越於1904及於1956年所說明的方法，此方法仍需改進，特別關於環境合適使用資源上。
根據公開及未公開之製備2,2-二氟乙基胺的方法，現在所面對的問題是發展由2,2-二氟-1-氯乙烷及氨 起始且其避免前文所確認之缺點的方法。
令人驚奇的，業已發現2,2-二氟-1-氯乙烷及氨(NH3)進行選擇性反應可得到2,2-二氟乙基胺，甚至當沒有溶劑存在時。同樣的，已發現用於連續性或以部分批次式進行反應的方法。於2,2-二氟乙基胺之工業製備內文中，以連續性或以部分批次的方法為特別有利。
因此，本發明係提供製備純型式2,2-二氟乙基胺，亦即不含溶劑之方法，其包括將2,2-二氟-1-氯乙烷與氨進行反應。該反應可任意於加速與氨進行反應之催化劑存在下執行。該方法可進一步涵括純化步驟。
因此，本申請案係關於製備2,2-二氟乙基胺之方法，其包括下列的步驟：(i)將2,2-二氟-1-氯乙烷及氣態、液態或超臨界之氨，於壓力穩定、密閉之反應容器中，於壓力自10至180巴範圍下；較佳於壓力自30巴至155巴範圍下混合；(ii)將該反應混合物於反應溫度自80℃至200℃範圍；較佳於反應溫度自100℃至170℃範圍進行反應；(iii)讓該反應混合物降壓(letting down)且將2,2-二氟乙基胺單離出來。
於根據本發明之方法中，省略/不使用溶劑。
於一個具體例[A]中，本申請案係關於定義如前之 方法，其中催化劑係另外存在於步驟(i)中。該催化劑宜選自於包括下列之群組：鹼金屬溴化物、鹼金屬碘化物、溴化銨、碘化銨、四烷基銨溴化物、四烷基銨碘化物、四烷基鏻鹵化物、四芳基鏻鹵化物、四(二甲基胺基)鏻溴化物、四(二乙基胺基)鏻溴化物、四(二丙基胺基)鏻溴化物及四(二丙基胺基)鏻氯化物，及雙(二甲基胺基)[(1,3-二甲基四氫咪唑-2-亞基)胺基]甲鎓(methylium)溴化物。特別佳之催化劑為溴化鈉、溴化鉀、碘化鈉、碘化鉀、四丁基銨溴化物或四苯基鏻溴化物；尤其佳之催化劑為鈉或鉀碘化物。
於一個具體例[B]中，本申請案係關於定義如前或如具體例[A]中所說明之方法，其中，於步驟(i)中添加/供給2,2-二氟-1-氯乙烷及氨係連續地執行且其中固定混合器係用來混合。
於一個具體例[C]中，本申請案係關於定義如前或如具體例[A]或[B]中所說明之方法，其係完全連續地進行。
於一個具體例[D]中，本申請案係關於如具體例[C]中所定義之方法，其中，用作為熱調節性流動反應器之反應容器其包含至少二個區域，第一區包含固定混合器，且步驟(i)於此第一區中執行且步驟(ii)於第二區(反應區)中執行。該流動反應器宜於反應區之終端或於反應區之後包含另外的區域，其中該反應壓力為下降壓。
於一個具體例[E]中，本申請案係關於如具體例[D] 中所定義之方法，其中，2,2-二氟-1-氯乙烷及氨於第二區(亦即反應區)中之滯留時間係自約20秒至約400分鐘範圍；較佳自約1分鐘至約400分鐘範圍；非常佳自約15分鐘至約45分鐘範圍。
於一個具體例[F]中，本申請案係關於如具體例[D]或[E]中所說明之方法，其中測量儀器或測量探針係於流動反應器中，較佳於反應區中存在。
於本發明之方法中所使用之2,2-二氟-1-氯乙烷對氨之莫耳比係自約6：1至約1：200範圍，較佳自約4：1至約1：150範圍，更佳自約1：1至約1：100範圍。
於本發明之方法中所使用的氨(NH3)可為氣態、液態(亦即如冷凝的NH3氣)或超臨界之狀態(亦即高於其之臨界溫度及高於其之臨界壓力)添加至2,2-二氟-1-氯乙烷。於步驟(ii)中添加NH3較佳以氣態或液態之狀態執行。
使用於本發明之方法中的適當催化劑為所有那些其加速與氨進行反應者。適當催化劑之混合物亦可行。適合根據本發明之催化劑更特別為鹼金屬溴化物及碘化物(例如碘化鈉、碘化鉀、溴化鉀)；溴化銨及碘化銨；四烷基銨溴化物及碘化物(例如四乙基銨碘化物)；特定鏻鹵化物，例如，四烷基-及四芳基鏻鹵化物(例如十六基三丁基鏻溴化物、硬脂醯三丁基鏻溴化物、四丁基鏻溴化物、四辛基鏻溴化物、四苯基鏻氯化物及四苯基鏻溴化物)、四(二甲基胺基)鏻溴化物、四(二乙基胺基)鏻 溴化物、四(二丙基胺基)鏻氯化物及四(二丙基胺基)鏻氯化物或溴化物；以及雙(二甲基胺基)[(1,3-二甲基四氫咪唑-2-亞基)胺基]甲鎓溴化物。
較佳的催化劑為溴化鈉、溴化鉀、碘化鈉、碘化鉀、四丁基銨溴化物或四苯基鏻溴化物，較好使用碘化鈉或碘化鉀。
催化劑亦可就地產生。例如藉著將HBr或HI與氨進行反應。再者，催化劑亦可藉由添加高反應性烷基溴化物或碘化物(例如甲基或乙基溴化物或碘化物)於原處產生。
於本發明之方法中，催化劑(如果存有)係以大約0.01%至大約25%按重量之濃度使用，以所使用之2,2-二氟-1-氯乙烷計。較高之濃度原則上可行。該催化劑較佳係以大約0.2%至大約25%按重量，更佳以大約0.4%至大約20%按重量，非常佳以大約0.5%至大約15%按重量之濃度使用。或者，該催化劑以使用大約0.05%至大約3%按重量，大約0.1%至大約10%按重量或大約0.5%至大約10%按重量之濃度為宜。
該反應原則上於壓力下於壓力穩定、密閉之反應容器(例如高壓釜、流動反應器或管式反應器)中進行。於該反應中，壓力係依2,2-二氟-1-氯乙烷之量、依所使用之氨的量、依反應溫度及若用泵來填料反應容器時依該泵之輸送壓而定。若需要提升壓力，則於批次方法之情況中，除了提高反應溫度，額外增加壓力可例如經由 導入惰性氣體，如氮或氬氣來達成。於連續的方法中，壓力可經由泵浦操作而改變。
該二種反應物係在壓力應該位於自約10至約180巴範圍，較佳自30至155巴範圍下完成混合，反應物進行混合之溫度係可變化且通常位於自室溫(約20℃)至約180℃範圍。根據本發明之反應可於廣大之溫度範圍內進行(例如於自約80℃至約200℃範圍)。該反應較佳於溫度範圍自約100℃至約170℃中進行。
本案發明人業已確定由於大批操作，亦即無需添加溶劑，所使用之反應容器(於高壓釜或流動反應器之情況中)只有少許侵蝕，儘管反應壓力高且儘管反應溫度相對高，該方法因此可於工業規模上進行。
本案發明人同樣已確定，藉由本發明之方法所得到之想要的2,2-二氟乙基胺於短的反應時間中且於高純度中具有良好的產量，其意指直接反應產物之大量操作作業通常是不必要的。所有這令人驚奇的是由於其已知於M.胡德利奇，有機氟化合物之化學，第2版，1976，489-490頁中且已知於候本威爾，E 10b/2，92-98頁中，鹼性條件有利於優先形成亞乙烯基氟化物，其可由2,2-二氟氯乙烷形成且去除HCl的事實。有機化學期刊(J.Org.Chem.)2007，72(22)8569中亦已知2,2-二氟乙基胺為高反應性且可於本發明之反應條件下進行進一步反應。
本發明之方法可完全連續地或完全批次式地進 行。同樣的，於本發明之方法中操作批次式，特定的反應步驟可連續地進行。此類之方法稱為"部分批次"方法。
本文中，連續的過程或步驟係指，那些其中反應物進料至反應容器(例如流動反應器)中及產物由反應容器中卸出係於同時，但於分開之地點上發生者。應瞭解本文中之批次過程或步驟應為那些其係於時間連續上進行者-例如，反應物進料至反應容器中，然後反應物進行反應，接著產物從反應容器中卸出。該連續的過程更特別適於大量製備者。
本發明之方法於執行部分或完全批次式的反應時間係自約0.5小時至約16小時範圍。較長的反應時間原則上可行。
於本發明之方法中，於步驟(i)中添加及混合宜使用固定混合器連續進行。
於本發明之方法中係連續進行，於流動反應器中操作執行。該流動反應器宜為熱調節性者。適合根據本發明之流動反應器包含至少二個區域，其之至少一個區係熱調節性者。於第一區中，反應物，亦即2,2-二氟-1-氯乙烷與NH3混合。若於根據本發明之反應中使用催化劑，則可將其與一種反應物，更特別2,2-二氟-1-氯乙烷一起導入反應容器中。將固定混合器安裝於第一區中為有利。第二、熱調節區，亦稱為滯留區或反應區，係反應執行區。於反應區之終端，將反應壓力降低，導致溶 解的NH3部份或完全蒸發。經由減壓，使得反應中已形成的有機及/或無機鹽部份或完全結晶。然後可將液態2,2-二氟乙基胺單離且收集起來。
於滯留區或反應區中所要求之滯留時間，及所要達到之反應轉化作用，主要係依所有的反應物包括所存在之任何催化劑(反應混合物)之計量速率，及依該反應混合物通過滯留部份(反應區之長度)之流動速率而定。一般規則是滯留時間的長度係依反應溫度而定：反應溫度越高，滯留時間應越短。一般而言，反應混合物於反應區中之滯留時間係自約20秒鐘(秒)至約400分鐘(分)範圍，較佳自約1分鐘至約400分鐘，非常佳自約15分鐘至約45分鐘範圍。
該反應混合物及NH3應考慮沿著整個滯留部份或沿著滯留部份之一部分供給。
反應混合物於反應區中之滯留時間通常係藉通過反應區之流動速率及藉由反應區之體積來控制。若反應之過程使用測量儀器，例如，溫度計、黏度計、熱導計或折射計，或測量紅外線及/或近紅外光譜之儀器或探針來監測係為有利。該測量儀器當然必需適合於流動介質，且可於流動反應器中整合。
固定混合器一般為具有固定內件(internals)的管或道，其係運用流動能量使流體產物流混合。輸送單元(例如泵浦)迫使液體通過，例如，提供固定式(亦即靜式)混合器內件的管。本文中，流體產物流係隨著主流的軸 而分離成組份流，然後其，依內件之性質而定，互相旋轉且混合。
如與含有移動攪拌元件之混合器相較時，固定混合器具有通常較小的室容積及非常低的能量消耗。固定混合器係為既不需要維護亦不需要惰性化作用之密閉系統。用固定混合器者，其係利用流動產物流之流動能量，而用動力混合器(例如攪拌器)者，所要混合之流體產物流的混合或均質化係藉由移動元件來完成。
於習用處理工程中所使用之固定混合器種類之各種類型的概要係，例如由M.H.巴赫及E.慕史勞滋於Chem.-Ing.-Techn.52(1980)第4號，285-291頁"Statische Mischer und ihre Anwendungen"[固定混合器及其等之應用]之文章中所給予。該文章及其中所說明之固定混合器係併入本文中作為參考。固定混合器係說明於，例如，US 4,062,524 B中，且市售可得自於商標名稱"Sulzer SMX®"之混合器。上述混合器係由二個或多個彼此垂直的柵條所組成，且係由彼此連結於其等之交點上的平行橫條所組成且針對所要混合之流體產物流的主要流向設置一個角度，以便將產物流分離成組份流且將其等如前文所說明者予以混合。因為混合僅沿著對主要流向橫切的優先方向進行，其需要多個混合器內件，以90°相對於另一個，一個接著一個配置而旋轉。
於反應已執行連續、部分批次或批次過程之後，宜將該反應混合物處理且將想要的2,2-二氟乙基胺單離 出來且，如果需要，予以純化。因此，本發明之方法的步驟(iii)係包含讓該混合物降壓，亦即，導致反應容器中之經常壓力減低，且如果存有，將催化劑移除，且於反應中形成有機及/或無機鹽。單離可藉著將該反應混合物過濾且將2,2-二氟乙基胺分餾而有利地達成。
藉由變更反應壓力，可導致反應中所形成之有機及/或無機鹽部份或全部結晶，實例為氯化銨。降壓將產生部分或全部移除未被消耗且仍於溶液中之氨。
2,2-二氟乙基胺之單離作用係藉已知方法，尤其萃取、(分餾)蒸餾法、色層分離法-該方法可以合併而進行。2,2-二氟乙基胺鹽，如有機或無機酸的鹽(例如氫氯化物或醋酸鹽)之單離或純化，例如，宜藉結晶法來達成。2,2-二氟乙基胺之鹽的實例包含2,2-二氟乙基胺氫氯化物及2,2-二氟乙基胺醋酸鹽。水溶性鹽可藉萃取水溶液而純化。然後該胺最後可藉著與有機或無機鹼進行反應而由其之鹽釋放出來。較佳的鹼為NaHCO3、Na2CO3或NaOH。
本發明係用如下之實例來闡明，但本發明並非限制此等實例。
2,2-二氟-1-氯乙烷及氨之反應的製備實例：
實例1-批次方法
將數量215克(2.10莫耳)2,2-二氟-1-氯乙烷及2.38克溴化鉀加至高壓釜且用136克氨(無水)摻合。2,2-二氟-1-氯乙烷對氨之莫耳比為1：4。將該反應混合物加熱至140-145℃且於此溫度攪拌達9小時。於該反應之過程中，壓力係自約50巴下降至約35巴。將該反應混合物冷卻至0℃且於1小時期間降壓。將其用400克N-甲基吡咯烷酮(NMP)及水摻合直到所有的鹽溶於水中。根據定量GC分析(外標準)，以所引進之2,2-二氟-1-氯乙烷計，得到化學產量59%之2,2-二氟乙基胺。
實例2-使用流動反應器之連續過程(process)
將一些2,2-二氟-1-氯乙烷(98%產物)引進至接受器1中。接受器1係連接於高壓泵。將連結至另一個高壓泵之含無水NH3的氨氣瓶作為接受器2。該二個接受器係與具有10毫升體積(混合區)之固定混合器的初步熱調節部份(室溫)連結，且連結至此部份之卸出管為具有體積57.2公分3(反應區)及表面區對體積比為18公分2/公分3(於155℃)之熱調節性滯留元件。氣動調控之卡氏閥(Kämmer valve)係架設於滯留部份的出口。該卡氏閥容許反應器中之壓力保持於155巴恆定且同時降壓進入下游相分離器中。將來自於接受器1、容積流動速率為0.16毫升/分鐘之2,2-二氟-1-氯乙烷，及來自於接受器2、容積流動速率為1.28毫升/分鐘之氨連續泵送 通過反應器。該反應混合物於混合區中之滯留時間為7分鐘且於反應區中之滯留時間為40分鐘。該反應係藉由HPLC來監測。
卡氏閥之下游，其中NH4Cl係藉著反應進行結晶作用而形成，將該產物流降壓進入相分離器中。接著進行相分離且過濾，而收集2,2-二氟乙基胺。於定量氣態色層分析(外標準)後，得到產量60-70%之2,2-二氟乙基胺(以所運用之2,2-二氟-1-氯乙烷的數量計算)。
1H NMR(CDCl3)：5.5-5.9(m,1H)，2.94-3.1(m,2 H)，1.26(br m,NH2)。

Claims (8)

  1. 一種製備2,2-二氟乙基胺之方法，其包含下列的步驟：(i)將2,2-二氟-1-氯乙烷及氣態、液態或超臨界之氨，於壓力穩定、密閉之反應容器中，於壓力自10至180巴範圍下混合；(ii)將該反應混合物於反應溫度自80℃至200℃範圍進行反應；(iii)讓該反應混合物降壓(letting down)且將2,2-二氟乙基胺單離出來；其中該方法係在無溶劑下進行。
  2. 如申請專利範圍第1項之方法，其中催化劑係另外存在於步驟(i)中，其係選自於由下列組成的群組：鹼金屬溴化物、鹼金屬碘化物、溴化銨、碘化銨、四烷基銨溴化物、四烷基銨碘化物、四烷基鏻鹵化物、四芳基鏻鹵化物、四(二甲基胺基)鏻溴化物、四(二乙基胺基)鏻溴化物、四(二丙基胺基)鏻溴化物及四(二丙基胺基)鏻氯化物，及雙(二甲基胺基)[(1,3-二甲基四氫咪唑-2-亞基)胺基]甲鎓(methylium)溴化物。
  3. 如申請專利範圍第1或2項之方法，其中於步驟(i)中添加2,2-二氟-1-氯乙烷及氨係連續地進行且固定混合器係用來混合。
  4. 如申請專利範圍第1或2項之方法，其係完全連續 地進行。
  5. 如申請專利範圍第4項之方法，其使用作為反應容器之熱調節性流動反應器，其係包含至少二個區域，第一區包含固定混合器，且步驟(i)於此第一區中執行及步驟(ii)於第二區(反應區)中執行。
  6. 如申請專利範圍第5項之方法，其中該流動反應器係於反應區之終端或於反應區之後進一步包含額外的區域，其中該反應壓力為下降。
  7. 如申請專利範圍第5項之方法，其中2,2-二氟-1-氯乙烷及氨於第二區(亦即反應區)中之滯留時間係自20秒至400分鐘範圍。
  8. 如申請專利範圍第5或7項之方法，其中測量儀器或測量探針係存在於該流動反應器中。
TW101101185A 2011-01-13 2012-01-12 由２，２－二氟－１－氯乙烷及氨製備２，２－二氟乙基胺之方法 TWI518053B (zh)

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