CN103261233A - 新的纤维素醚以及它们的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了纤维素醚，其用于用于剂型的涂层或胶囊。在这些纤维素醚中，醚取代基是甲基，羟烷基，和任选的不同于甲基的烷基，纤维素醚的MS(羟烷基)为0.05至1.00，葡糖酐单元的羟基由甲基取代，使得[s23/s26-0.2*MS(羟烷基)]为0.35或更少，其中s23为葡糖酐单元的摩尔分数，其中仅所述葡糖酐单元的2-位和3-位中的两个羟基由甲基取代，且其中s26为葡糖酐单元的摩尔分数，其中仅所述葡糖酐单元的2-位和6-位中的两个羟基由甲基取代。

Description

新的纤维素醚以及它们的用途
技术领域
本发明涉及新的纤维素醚以及它们在剂型的涂层或胶囊中的用途。
背景技术
胶囊是熟知的剂型，该剂型通常包括由一种或多种特定物质填充的外壳。外壳可以是软的或硬的稳定外壳，其包含形成膜的聚合物，例如白明胶，改性淀粉或改性纤维素。硬胶囊通常通过使用浸渍模塑法(dip moldingprocess)制备。在该方法中，将插脚模具(pin molds)浸渍到形成膜的组合物中。通过使形成膜的聚合物在插脚上胶凝，形成膜，然后该膜在插脚上干燥得到胶囊外壳。然后将外壳从插脚剥离并切成所需长度。因此，得到胶囊帽和胶囊体，稍后可以将它们填充有物质并连接，使得获得填充的胶囊。当使用该类型的浸渍模塑法时，必须确保一旦从浸渍浴撤回插脚，则浸渍组合物粘附至插脚表面并迅速胶凝。这避免了组合物在插脚表面上流动，由此实现所需外壳或膜厚度分布以制造胶囊。当使用白明胶作为形成膜的聚合物时，浸渍组合物随着冷却胶凝。甲基纤维素和胶凝剂的混合物显示相同的胶凝性质。这两种类型的形成膜的聚合物都可以在用于制备硬白明胶胶囊的常规装置上加工。甲基纤维素和羟丙基甲基纤维素具有"热可逆的胶凝性质"。具体描述，当加热甲基纤维素或羟丙基甲基纤维素的水溶液时，位于分子中的疏水甲氧基脱水并且其返回至含水凝胶。另一方面，当所得凝胶冷却时，疏水甲氧基再水合，由此凝胶返回到初始的水溶液。
美国专利2,526,683公开了提供浸涂法制备甲基纤维素药用胶囊的方法。该方法包括将预加热至40°C-85°C的形成胶囊的插脚浸渍到保持在低于其中开始胶凝的温度的温度的甲基纤维素组合物中，将插脚撤回并将插脚放进温度高于胶凝温度的烘箱中并使膜干燥。当将热插脚浸渍到组合物中时，组合物在插脚的表面上胶凝，并当撤回插脚时，一定厚度的胶凝液体的膜在插脚上形成。通常将插脚放进烘箱中以干燥。该技术常规命名为"热胶凝"。然后剥离干燥胶囊，切割至所需尺寸并将胶囊体和胶囊帽装在一起。
由于甲基纤维素和羟丙基甲基纤维素的热可逆胶凝性质，这些纤维素醚也可以作为剂型上的形成膜的涂层，例如片剂，粒剂，丸剂，囊片，锭剂，栓剂，子宫托(pessaries)或可植入剂型。但是，甲基纤维素非常疏水；其疏水性质与常见胶囊成分或填充物中的一些不相容。而且，对于一些应用，由甲基纤维素制备的胶囊不足够快地溶解在水中。
美国专利3,493,407公开了使用一些羟烷基甲基纤维素在含水溶剂中的非热胶凝浸渍模塑组合物。插脚必须保持旋转达多于半小时以获得具有规则形状的胶囊。
美国专利4,001,211公开了基于甲基纤维素(MC)和羟丙基甲基纤维素(HPMC)的共混物的改善的热胶凝组合物。
但是，较近期的专利申请WO2008/050209A1公开了，以上描述的组合物和方法不能使得可以在速度和溶解性质方面和在总体品质方面都高性能地制造硬胶囊。其进一步讨论了，通过使HPMC与胶凝剂组合制备的胶囊具有非常差的视觉品质和溶解性质，因为它们对于阳离子和对于pH敏感。
为克服现有技术的缺点，WO2008/050209提出使用制备硬胶囊的含水组合物，基于含水组合物的总重量，该组合物包含在含水溶剂中的15-25重量%的羟丙基甲基纤维素，该纤维素的甲氧基含量为27.0-30.0%(w/w)，羟基丙氧基含量为4.0-7.5%(w/w)，和粘度为3.5-6.0cPs，作为在水中的2重量%溶液在20°C测得。与其它羟丙基甲基纤维素相比，使用该类型的羟丙基甲基纤维素在制造胶囊方面提供优点；公开的羟丙基甲基纤维素的水溶液的胶凝温度低于羟丙基甲基纤维素的胶凝温度，所述羟丙基甲基纤维素的甲氧基含量为28.0-30.0%(w/w)，羟基丙氧基含量为7.0-12%(w/w)和具有相应粘度。在制备胶囊的浸涂法中，通常的实践是在将插脚浸渍到羟丙基甲基纤维素的水溶液中之前，将羟丙基甲基纤维素的水溶液加热至仅比其胶凝温度低几°C的温度。因此，不期望高的胶凝温度，因为这需要过高量的时间和能量以加热羟丙基甲基纤维素的水溶液。不幸地是，即使WO2008/050209中公开的羟丙基甲基纤维素的胶凝温度仍高于很多胶囊制造商所需的胶凝温度。而且，与甲基纤维素相比，已知羟烷基甲基纤维素具有低储能模量。表现出低储能模量的羟烷基甲基纤维素不形成强凝胶。需要高浓度以形成更弱的凝胶(Haque，A；Richardson，R.K.；Morris，E.R.，Gidley，M.J and Caswell，D.C in Carbohydrate Polymers22(1993)p.175；and Haque，A and Morris，E.R.in Carbohydrate Polymers22(1993)p.161)。例如，在2wt%的相同浓度，在升高的温度，METHOCEL?K4M HPMC的最大储能模量通常小于约100Pa，而METHOCEL?A4M甲基纤维素的最大储能模量通常高于约1000Pa。推断羟烷基取代基抑制分子间缔合。
因此，本发明的一个目的是提供新的纤维素醚，其可用于制备剂型的涂层或胶囊。
本发明的优选目的是提供新的纤维素醚，其在水溶液中的胶凝温度低于在水溶液中具有相同粘度和相同浓度的已知羟烷基甲基纤维素的胶凝温度。
而且，本发明的另一优选目的是提供新的纤维素醚，其储能模量高于已知羟烷基甲基纤维素的储能模量。
发明内容
出乎意料地，已经发现新的纤维素醚，其在水溶液中的胶凝温度低于已知羟烷基甲基纤维素的胶凝温度。因此，本发明新的纤维素醚非常适用于制备胶囊或用于制备剂型的涂层，特别是通过热胶凝法制备。
本发明的一方面是纤维素醚，其中
醚取代基是甲基，羟烷基，和任选的不同于甲基的烷基，
纤维素醚的MS(羟烷基)为0.05至1.00，和
葡糖酐单元的羟基由甲基取代，使得
[s23/s26-0.2*MS(羟烷基)]为0.35或更少，
其中s23为葡糖酐单元的摩尔分数，其中仅所述葡糖酐单元的2-位和3-位中的两个羟基由甲基取代，且
其中s26为葡糖酐单元的摩尔分数，其中仅所述葡糖酐单元的2-位和6-位中的两个羟基由甲基取代。
本发明的另一方面是用于制备剂型的涂层或胶囊的含水组合物，该组合物包含7至40wt%的上述纤维素醚，基于含水组合物的总重量。
本发明的再另一方面是涂布剂型的方法，其包括以下步骤：使包含上述纤维素醚的含水组合物与剂型接触。
本发明的再另一方面是制备胶囊的方法，其包括以下步骤：使包含上述纤维素醚的含水组合物与浸渍插脚(dipping pins)接触。
本发明的再另一方面是包含上述纤维素醚的胶囊外壳。
本发明的再另一方面是包括上述胶囊外壳的胶囊。
本发明的再另一方面是涂布有包含上述纤维素醚的组合物的剂型。
附图说明
图1说明如何确定本发明纤维素醚的沉淀温度和胶凝温度。
具体实施方式
在本发明的纤维素醚中，醚取代基是甲基，羟烷基，和任选的不同于甲基的烷基。羟烷基可以彼此相同或不同。优选地，纤维素醚包含一种或两种羟烷基，更优选地包含一种或多种羟基-C1-3-烷基，例如羟丙基和/或羟乙基。有用的任选的烷基是，例如，乙基或丙基，其中乙基是优选的。优选的三种本发明的纤维素醚是乙基羟丙基甲基纤维素，乙基羟乙基甲基纤维素，或羟乙基羟丙基甲基纤维素。优选的纤维素醚是羟烷基甲基纤维素，特别是羟基-C1-3-烷基甲基纤维素，例如羟丙基甲基纤维素或羟乙基甲基纤维素。
新纤维素醚的本质特征是它们的甲基在葡糖酐单元上的独特分布，使得[s23/s26-0.2*MS(羟烷基)]为0.35或更少，优选为0.32或更少，更优选为0.30或更少，最优选为0.27或更少，特别为0.25或更少，尤其为0.23或更少。通常，[s23/s26-0.2*MS(羟烷基)]为0.07或更多，更通常为0.10或更多，最通常为0.13或更多。更特别地，在羟乙基甲基纤维素的情况下，[s23/s26-0.2*MS(羟烷基)]的上限为0.35；优选为0.32，更优选为0.30，最优选为0.27。在羟丙基甲基纤维素的情况下，[s23/s26-0.2*MS(羟烷基)]的优选的上限通常为0.30，优选为0.27；更优选为0.25，最优选为0.23。如本申请使用，符号“*”表示乘法操作。
在比率s23/s26中，s23为仅2-位和3-位中的两个羟基由甲基取代的葡糖酐单元的摩尔分数，s26为仅2-位和6-位中的两个羟基由甲基取代的葡糖酐单元的摩尔分数。为确定s23，术语“仅2-位和3-位中的两个羟基由甲基取代的葡糖酐单元的摩尔分数”表示6-位不由甲基取代；例如，它们可以是未取代的羟基或者它们可以由羟烷基，甲基化的羟烷基，不同于甲基或烷基化的羟烷基的烷基取代。为确定s26，术语“仅2-位和6-位中的两个羟基由甲基取代的葡糖酐单元的摩尔分数”表示3-位不由甲基取代；例如，它们可以是未取代的羟基或者它们可以由羟烷基，甲基化的羟烷基，不同于甲基或烷基化的羟烷基的烷基取代。
以下式I说明葡糖酐单元中羟基的编号方式。式I仅用于说明性目的并且不表示本发明的纤维素醚；由羟烷基取代未显示于式I。
Figure BDA00003323615300051
式I
纤维素醚的DS(甲基)优选为1.2至2.2，更优选为1.25至2.10，最优选为1.40至2.00。纤维素醚的甲基取代程度，即DS(甲基)，是取代有甲基的OH基团/葡糖酐单元的平均数。为确定DS(甲基)，术语“取代有甲基的OH基团”不仅在聚合物主链(即，直接为葡糖酐单元的一部分)包括甲基化的OH基团，而且包括在羟烷基化之后形成的甲基化的OH基团。
纤维素醚的MS(羟烷基)为0.05至1.00，优选为0.07至0.80，更优选为0.08至0.70，最优选为0.10至0.60，特别为0.10至0.50。羟烷基取代的程度由MS(摩尔取代)描述。MS(羟烷基)是每摩尔葡糖酐单元由醚键连接的羟烷基的平均数。在羟烷基化过程中，多次取代可以得到侧链。
确定羟丙基甲基纤维素中的甲氧基%和羟基丙氧基%根据美国药典(USP32)进行。获得的值为甲氧基%和羟基丙氧基%。然后将这些转化为甲基取代基的取代程度(DS)和羟丙基取代基摩尔取代(MS)。在转化中已经考虑了剩余量的盐。羟乙基甲基纤维素中的DS(甲基)和MS(羟乙基)通过用碘化氢Zeisel裂解然后气相色谱法完成。(G.Bartelmus and R.Ketterer，Z.Anal.Chem.286(1977)161-190)。
在本发明的一方面，纤维素醚的粘度大于150mPa·s，优选为500至200,000mPa·s，更优选为500至100,000mPa·s，最优选为1000至80,000，特别为1000至60,000，在1.5重量%水溶液中在20°C在具有锥板式几何形状的Haake RS600流变仪(CP-60/2°)中在20°C和在2.55s-1的剪切速率测得。具有这些性质的纤维素醚用于多种应用，例如作为制备用于制备胶囊或剂型涂层的低分子量纤维素醚的原材料。
已经出乎意料地发现，本发明的纤维素醚的优选实施方式的粘度为大于150mPa·s，在1.5wt.%水溶液中在20°C按照上述测量，所述优选实施方式作为1.5wt.%水溶液在大气压不具有可检测的沉淀温度或者具有的胶凝温度比纤维素醚的沉淀温度高至多3°C，优选为高至多2.5°C，更优选为高至多2°C。当在升高的温度发生沉淀时，储能模量下降。该沉淀温度由log储能模量G'相对于两个正切值交点处标准(非log)温度的关系图分析。将第一正切值拟合至随着温度增加时储能模量的减少量，在1-3°C的温度区域，将第二正切值拟合至储能模量的降低值。胶凝温度是G’/G”=1时的温度，G’是纤维素醚的1.5wt%水溶液的储能模量，G”是纤维素醚的1.5wt%水溶液的损耗模量。图1说明如何确定本发明纤维素醚的沉淀温度和胶凝温度。在本发明的一些实施方式中，纤维素醚甚至不具有可检测的沉淀温度，作为1.5wt%水溶液在大气压检测。胶凝温度和沉淀温度之间的这种低差值或不可检测的沉淀温度使得新的本发明纤维素醚作为制备低分子量纤维素醚的原材料是高度有利的，所述低分子量纤维素醚用于制造胶囊或剂型的涂层。粘度大于150mPa·s并且表示出上述胶凝温度和沉淀温度间低差值的本发明的纤维素醚可以部分解聚为具有低胶凝温度的低粘度的纤维素醚，这使得它们非常适用于制备胶囊或剂型的涂层，其中所述粘度在1.5重量%水溶液中在20°C和2.55s-1的剪切速率测得。
为表征纤维素醚的1.5wt%水溶液沉淀或胶凝依赖于温度的性质，具有Cup&Bob装配(CC-27)和珀耳帖(peltier)温度控制系统的Anton Paar PhysicaMCR501流变仪(Ostfildern，Germany)用于振荡剪切流(oscillation shearflow)。测量的详情描述于实施例部分。
也已经出乎意料地发现，粘度大于150mPa·s的本发明的纤维素醚出乎意料地具有高凝胶强度，在1.5重量%水溶液中在20°C和2.55s-1的剪切速率按照上述测得。当纤维素醚的水溶液的特征在于G’/G”≥1时，即当其形成凝胶时，凝胶强度测量为储能模量G’。粘度大于150mPa·s的本发明纤维素醚作为1.5wt%水溶液在80°C测得的储能模量G’通常为至少50Pa，优选为至少100Pa，更优选为至少150，最优选为至少200Pa，其中所述粘度在1.5重量%水溶液中在20°C和2.55s-1的剪切速率测得。当MS(羟烷基)在>0.30且至多1.00(更通常为至多0.80，最通常为至多0.60)的范围时，甚至通常可达到这样的储能模量G’。当MS(羟烷基)在0.05至0.30时，本发明的纤维素醚的储能模量G’通常为至少100Pa，优选为至少150Pa，更优选为至少200Pa，最优选为至少250Pa，在很多情况下甚至为至少300Pa，作为1.5wt%水溶液在80°C测得。在最优化的条件下，可以达到至多20,000Pa、通常为至多10,000Pa、更通常为至多5,000Pa的储能模量，作为1.5wt%水溶液在80°C测得。本发明纤维素醚的凝胶强度高于具有相当粘度和取代的类型和百分比的对比纤维素醚的凝胶强度，其中本发明纤维素醚的粘度大于150mPa·s，在1.5重量%水溶液中在20°C和2.55s-1的剪切速率按照上述测得。这使得它们作为制备低分子量纤维素醚的原材料是高度有利的，所述低分子量纤维素醚用于制备胶囊或剂型的涂层，因为这可得到也具有良好凝胶强度的低分子量纤维素醚。
在本发明的另一方面，纤维素醚的粘度为2至200mPa·s，优选为2至100mPa·s，更优选为2.5至50mPa·s，特别为3至30mPa·s，作为2重量-%水溶液在20°C根据ASTM D2363–79(再批准的2006)测得。这种低粘度纤维素醚特别适用于制备胶囊或剂型的涂层。与具有相同粘度和在水溶液中浓度的已知羟烷基甲基纤维素相比，这些纤维素醚具有较低的在水溶液中的胶凝温度。胶凝温度取决于MS(羟烷基)。已经出乎意料地发现，本发明低粘度纤维素醚例如羟丙基甲基纤维素或羟乙基甲基纤维素的20wt%水溶液通常满足关系[(胶凝温度[°C]/1[°C])-(150*MS(羟烷基)]<20，优选为<10，更优选为<0，最优选为<-5，其中胶凝温度是以°C计的G’/G”=1时的温度，G’是纤维素醚的20wt%水溶液的储能模量，G”是纤维素醚的20wt%水溶液的损耗模量。当将本发明这种低粘度纤维素醚的20wt%水溶液加热以引起水溶液胶凝时，未检测到沉淀。
储能模量G'，损耗模量G''和在G’/G”=1时的胶凝温度（各自都为纤维素醚的20wt%水溶液）在温度扫描实验中使用具有振荡剪切流中的珀耳帖温度控制系统的Anton Paar Physica MCR501测量。使用平行板(PP-50)几何结构，其中测量间隙为1mm。该几何结构由围绕该几何结构的金属环(内径为65mm，宽度为5mm，和高度为15mm)覆盖，溶液的外表面由石蜡油覆盖。该测量以2Hz的恒定频率和0.5%的恒定应变(变形振幅)从5°C至75°C或从-2°C至75°C进行，如果5°C已经接近于G'和G''的交点。这些测量使用1°C/min的加热速率使用4个点/min的数据收集速率进行。得自振荡测量的储能模量G'表示溶液的弹性性质。得自振荡测量的损耗模量G''表示溶液的粘性性质。在样品的胶凝过程中，G'超过G''。G'和G''的交点表示胶凝温度。一些本发明的纤维素醚可以显示G'和G''的交叉的两个点。在这样的情况下，胶凝温度是G’/G”=1时的温度，在比G’/G”=1冷1°C的温度时G''>G'。
制备新的本发明纤维素醚的方法详细描述于实施例。制备新纤维素醚的方法的一些方面按以下更常用术语描述。
一般而言，纤维素浆或当纤维素浆转化至羟烷基甲基纤维素的反应进行时为部分反应的纤维素浆在两个或更多个阶段中（优选两个或三个阶段中）在一个或多个反应器中使用碱金属氢氧化物(更优选为氢氧化钠)的碱水溶液碱化。碱的水溶液的碱金属氢氧化物含量优选为30至70%，更优选为35至60%，最优选为48至52%，基于碱溶液的总重量。
在一种实施方式中，将有机溶剂例如二甲醚作为稀释剂和冷却剂添加到反应器中。同样，反应器的顶部空间任选地用惰性气体(例如氮气)吹洗以控制氧催化的纤维素醚产物的解聚。
通常，在第一阶段在纤维素中添加1.2至2.0摩尔当量碱金属氢氧化物/摩尔葡糖酐单元。浆液中的均匀溶胀和分布任选地通过混合和搅拌控制。在第一阶段，碱金属氢氧化物试剂的添加速率不是非常关键。其可以按几个部分添加，例如按2至4个部分添加，或连续添加。在第一阶段使碱金属氢氧化物与纤维素浆接触的温度通常保持在或低于约45°C。碱化的第一阶段通常持续15至60分钟。
通常在添加碱金属氢氧化物之后，也将甲基化试剂例如氯甲烷或二甲基硫酸酯添加到纤维素浆中。甲基化试剂的总量通常为2至5.3摩尔/摩尔葡糖酐单元。可以在单个阶段中将甲基化试剂添加到纤维素浆，或当纤维素浆转化至羟烷基甲基纤维素的反应进行时添加到部分反应的纤维素浆，但是其优选地在两个或更多个阶段添加，更优选为两个或三个阶段，最优选为两个阶段。
如果甲基化试剂在单个阶段中添加，其添加量通常为3.5至5.3摩尔甲基化试剂/摩尔葡糖酐单元，但是在任何情况下其以至少等摩尔量添加，相对于碱金属氢氧化物的添加总摩尔量，然后加热反应混合物。如果甲基化试剂在单个阶段中添加，其优选地以0.25至0.5摩尔当量甲基化试剂/摩尔葡糖酐单元/分钟的速率添加。
如果甲基化试剂在两个阶段中添加，在第一阶段，在加热反应混合物之前其添加量通常为2至2.5摩尔甲基化试剂/摩尔葡糖酐单元，但是在任何情况下其以至少等摩尔量添加，相对于碱金属氢氧化物添加的第一阶段中添加的碱金属氢氧化物的摩尔量。如果甲基化试剂在两个阶段中添加，第一阶段的甲基化试剂优选以0.25至0.5摩尔当量甲基化试剂/摩尔葡糖酐单元/分钟的速率添加。单个阶段或第一阶段的甲基化试剂可以与悬浮剂预混合。在该情况下，悬浮剂和甲基化试剂的混合物优选地包含20至50wt%的悬浮剂，更优选为30至50wt%的悬浮剂，基于甲基化试剂和悬浮剂的总重量。一旦纤维素已经与碱金属氢氧化物和甲基化试剂接触，反应温度通常在30至80分钟(更通常为50至70分钟)的时间段内增加至约70-85°C、优选为约75-80°C的温度，并在该温度反应10至30分钟。
如果甲基化试剂在两个阶段中添加，在已经将反应混合物加热至约70-85°C的温度达10至30分钟之后，通常将第二阶段的甲基化试剂添加到反应混合物。第二阶段的甲基化试剂的添加量通常为1.5至3.4摩尔/摩尔葡糖酐单元，但是在任何情况下其以至少等摩尔量添加，相对于存在于反应混合物的碱金属氢氧化物的摩尔量。因此，如果存在的话，在以使得碱金属氢氧化物不与过量纤维素浆接触的方式添加碱金属氢氧化物的第二阶段和任选的第三阶段之前或过程中，将第二阶段的甲基化试剂添加到反应混合物。第二阶段的甲基化试剂优选以0.25至0.5摩尔当量甲基化试剂/摩尔葡糖酐单元/分钟的速率添加。如果甲基化试剂在两个阶段中添加第一阶段的甲基化试剂和第二阶段的甲基化试剂之间的摩尔比通常为0.68:1至1.33:1。
如果碱金属氢氧化物在两个阶段中添加，在添加单个阶段或第一阶段的甲基化试剂之后并在与添加第二阶段的甲基化试剂(如果存在)同时或在其之后，通常添加1.0至2.9摩尔当量碱金属氢氧化物/摩尔葡糖酐单元在第二阶段中。第一阶段的碱金属氢氧化物和第二阶段的碱金属氢氧化物之间的摩尔比通常为0.6:1至1.2:1。重要的是缓慢地添加用于第二阶段的碱金属氢氧化物，即，以小于0.04摩尔当量碱金属氢氧化物/摩尔葡糖酐单元/分钟的速率，通常以0.03摩尔当量碱金属氢氧化物/摩尔葡糖酐单元/分钟的速率。第二阶段的碱金属氢氧化物通常在55至80°C、优选为60至80°C的温度添加。
作为以上过程的替代过程，其中甲基化试剂和碱金属氢氧化物各自在两个阶段添加，在一部分第二阶段的碱金属氢氧化物已经添加之后将第二阶段的甲基化试剂添加到反应混合物，然后添加碱金属氢氧化物；即，甲基化试剂在第二阶段添加，然后第三阶段添加碱金属氢氧化物。在方法的该实施方式中，添加到第二和第三阶段的碱金属氢氧化物/摩尔葡糖酐的总量通常为1.0至2.9摩尔/摩尔葡糖酐单元，优选将40至60%的碱金属氢氧化物添加到第二阶段，将60至40%碱金属氢氧化物在第三阶段添加。优选地，将用于第三阶段的碱金属氢氧化物缓慢添加，即，以小于0.04摩尔当量碱金属氢氧化物/摩尔葡糖酐单元/分钟的速率，通常以小于0.03摩尔当量碱金属氢氧化物/摩尔葡糖酐单元/分钟的速率。第三阶段的甲基化试剂和碱金属氢氧化物通常在55至80°C的温度，优选为65至80°C的温度添加。
也将一种或多种(优选为一种或两种)羟烷基化剂例如环氧乙烷和/或环氧丙烷添加到纤维素浆，或当纤维素浆转化至羟烷基甲基纤维素的反应进行时为添加到部分反应的纤维素浆，或在第一阶段添加碱金属氢氧化物之前、或者之后、或与其同时进行。优选地，仅使用一种羟烷基化剂。羟烷基化剂的添加量通常为0.2至2.0摩尔羟烷基化剂/摩尔葡糖酐单元。有利地在将反应混合物加热至反应温度(即在30至80°C、优选为45至80°C的温度)之前添加羟烷基化剂。
也可以在第一阶段添加碱金属氢氧化物之前、或者之后、或与其同时，将另外的不同于甲基化试剂的烷基化试剂添加到纤维素浆。有用的烷基化试剂是乙基化试剂，例如乙基氯。另外的烷基化试剂的添加量通常为0.5至6摩尔烷基化试剂/摩尔葡糖酐单元。有利地在将反应混合物加热至反应温度(即在30至80°C、优选为45至80°C的温度)之前添加烷基化试剂。
洗涤纤维素醚以移除盐和其它反应副产物。可以使用其中盐是可溶的任何溶剂，但是水是优选的。纤维素醚可以在反应器中洗涤，但是优选地在位于反应器下游的单独洗涤器中洗涤。在洗涤之前或之后，可以通过暴露于蒸气汽提纤维素醚以减少残留的有机含量。
将纤维素醚干燥至降低的湿气含量和挥发物含量，所述含量优选为约0.5至约10.0wt%水，更优选为约0.8至约5.0wt%水和挥发物，基于纤维素醚和挥发物的总重量。降低的湿气含量和挥发物含量使得纤维素醚能够研磨成颗粒形式。将纤维素醚研磨至所需尺寸的颗粒。如果需要，干燥和研磨可以同时进行。
根据上述方法，获得纤维素醚，其粘度通常为大于150mPa·s，优选为500至200,000mPa·s，更优选为500至100,000mPa·s，最优选为1,000至80,000，特别为1,000至60,000，在1.5重量%水溶液中在20°C在Haake RS600中在2.55s-1的剪切速率测得。为制备特别适用于制备胶囊或剂型的涂层的纤维素醚，这样的纤维素醚通常经受部分解聚法。部分解聚法是本领域熟知的并且描述于，例如，欧洲专利申请EP1,141,029；EP210,917；EP1,423,433；和美国专利4,316,982。可替换地，部分解聚可以在纤维素醚的生产过程中实现，例如通过存在氧或氧化剂实现。在这样的部分解聚法中，可以得到纤维素醚，其粘度为2至200mPa·s，优选为2至100mPa·s，更优选为2.5至50mPa·s，特别为3至30mPa·s，在2重量%水溶液中在20°C根据ASTMD2363–79(再批准的2006)测得。
本发明的另一方面是制备胶囊或剂型的涂层的含水组合物，该组合物包含7至40wt%、优选为10至30wt%的本发明纤维素醚，基于含水组合物的总重量。本发明的纤维素醚优选地具有的粘度为2至200mPa·s，优选为2至100mPa·s，更优选为2.5至50mPa·s，特别为3至30mPa·s，在2重量%水溶液中在20°C根据ASTM D2363–79(再批准的2006)测得。水溶液可以进一步包括任选的添加剂，例如着色剂，风味和味道改良剂，抗氧化剂，增塑剂，和表面活性剂。例如，当制备胶囊时，水溶性食用色素，例如铁丹或天然染料，可以用作着色剂；TiO2可以用作遮蔽剂；聚乙二醇，聚丙二醇，山梨糖醇或甘油可以用作增塑剂或表面活性剂以改善胶囊膜的挠性。固体形式的涂层的特别有用的添加剂是单层膜增塑剂，固体装载增强剂(solids-loadingenhancers)，第二纤维素醚，表面活性剂，润滑剂，抛光剂，颜料，防粘剂，助流剂(glidants)，遮光剂，着色剂及其任何组合。
在本发明的一方面，含水组合物可以用于涂布剂型从而形成涂布的组合物，所述剂型例如片剂，粒剂，丸剂，囊片，锭剂，栓剂，子宫托(pessaries)或可植入剂型。优选的剂型是药物剂型，营养补充物或农业剂型。在本发明的另一方面，含水组合物可以用于制备胶囊。
制备胶囊的一种方法是“热插脚(hot-pin)方法”。该方法优选地包括以下步骤：(a)提供含水组合物，该组合物包含上述纤维素醚和任选的添加剂，(b)预加热浸渍插脚，由此当浸渍到含水组合物中时，它们的温度高于含水组合物的胶凝温度，(c)将预加热的浸渍插脚浸渍到保持在低于其胶凝温度的温度的含水组合物中，(d)从含水组合物撤出浸渍插脚，在浸渍插脚上获得膜，和(e)在高于含水组合物的胶凝温度的温度在浸渍插脚上干燥膜，由此在插脚上获得模塑的胶囊外壳。在该热插脚方法中，优选地预加热浸渍插脚，由此当浸渍到含水组合物中时它们处于55至95°C、优选为60至90°C的温度。将预加热的浸渍插脚浸渍到含水组合物中，该组合物优选地保持在下述温度，该温度比其胶凝温度低10°C至1°C，更优选为低4°C至1°C。用于由纤维素醚的含水组合物制备胶囊的热插脚方法详细描述于国际专利公开WO2008/050209。
制备胶囊的另一种方法是“冷插脚方法”。在该方法中，含水组合物包含上述纤维素醚和另外的胶凝剂(例如角叉胶，胶质，胞外多糖胶)，或另一种隐蔽剂或胶凝助剂(例如钾、镁、铵、或钙离子)。在冷插脚方法中，插脚通常保持在室温并浸渍到保持在以下温度的含水组合物中，所述温度高于其胶凝温度，优选为45至60°C，将浸渍插脚从含水组合物撤回并在浸渍插脚上获得膜，在浸渍插脚上干燥膜以在插脚上获得模塑的胶囊外壳。用于由纤维素醚的含水组合物制备胶囊的冷插脚方法详细描述于欧洲专利申请EP0714656和美国专利6,410,050。使用本发明的纤维素醚(其与相当的已知羟烷基甲基纤维素相比具有较低的在水溶液中的胶凝温度)也提供在“冷插脚方法”方面的优点。当本发明的纤维素醚包含在含水组合物中时，本发明的纤维素醚比已知羟烷基甲基纤维素更容易倾向于胶凝，因为与具有相同取代种类和水平的已知羟烷基甲基纤维素相比，本发明的纤维素醚显示胶凝温度和插脚温度(例如，室温)之间的较小差值。因此，使用具有低温的本发明的纤维素醚制备胶囊需要较少量或甚至不需要胶凝剂。这将简化制备方法，改善胶囊外观(透明度和光泽度)，并潜在地减少胶囊的分解时间，特别是与使用胞外多糖作为胶凝剂(参考：Cole E.T.，Scott，R.A.，Cade，D.，Connor，A.L.and Wilding，I.R.，Pharm.Res.，2004，21，793-798)或不使用胶凝剂的胶囊相比。
实施例
实施例1-15和对比例A至D(高粘度纤维素醚)
以下实施例仅针对说明目的，不意图限制本发明的范围。除非另有说明，否则所有的百分比均基于重量。
为得到均匀溶液，在70°C使用在700rpm的悬空实验室搅拌器将3g纤维素醚粉末(考虑纤维素醚的水含量)悬浮在197g水中10分钟。然后将这些溶液冷却至2°C的温度达5小时以完成溶解过程。在这5小时的过程中，将溶液以500-1000rpm搅拌，并添加由于蒸发损失的水。然后将这些溶液储存在冰箱中过夜。在分析之前，将冷溶液以100rpm搅拌15分钟。
羟丙基甲基纤维素的粘度在1.5重量%水溶液中在20°C在具有锥板式几何结构(CP-60/2°)的在20°C和2.55s-1的剪切速率的Haake RS600流变仪中测定。
羟丙基甲基纤维素中甲氧基%和羟基丙氧基%的确定根据美国药典(USP32)进行。获得的数值是甲氧基%和羟丙基%。之后将这些转化为甲基取代基的取代程度(DS)和羟丙基取代基的摩尔取代(MS)。在转化中已经考虑了残留量的盐。
羟乙基甲基纤维素中的DS(甲基)和MS(羟乙基)通过用碘化氢进行Zeisel裂解然后气相色谱实现。(G.Bartelmus and R.Ketterer，Z.Anal.Chem.286(1977)161-190)。
确定s23/s26
纤维素醚中醚取代基的确定通常是已知的并且例如描述于CarbohydrateResearch，176(1988)137-144，Elsevier Science Publishers B.V.，Amsterdam，DISTRIBUTION OF SUBSTITUENTS INO-ETHYL-O-(2-HYDROXYETHYL)CELLULOSE by Bengt Lindberg，UlfLindquist，and Olle Stenberg。
特别地，s23/s26的确定如下进行：
在约90°C在搅拌下将10-12mg纤维素醚溶解于4.0mL干燥分析级二甲基亚砜(DMSO)(Merck，Darmstadt，Germany，储存在0.3nm分子筛球上)并然后再次冷却至室温。将溶液在室温搅拌过夜以确保完全溶解。包括纤维素醚的溶解的整个反应使用干燥氮气氛围在4mL螺帽小瓶中进行。在溶解之后，将溶解的纤维素醚转移至22mL螺帽小瓶。以30倍摩尔过量的试剂氢氧化钠和碘乙烷/葡糖酐单元的羟基添加粉末状氢氧化钠(新研磨的，分析级，Merck，Darmstadt，Germany)和碘乙烷(为合成，用银稳定，Merck-Schuchardt，Hohenbrunn，Germany)，并在氮气下在环境温度在黑暗中将溶液剧烈搅拌3天。如下重复全乙基化：添加与第一试剂添加量相比三倍量的试剂氢氧化钠和碘乙烷，并在室温进一步搅拌另外两天。任选地，反应混合物可以用至多1.5mL DMSO稀释以确保在反应过程中的良好混合。将5mL的5%硫代硫酸钠水溶液倒入反应混合物，然后将得到的溶液用4mL二氯甲烷萃取三次。将合并的萃取液用2mL水洗涤三次。有机相用无水硫酸钠(约1g)干燥。在过滤之后，在温和的氮气流中除去溶剂，将样品储存在4°C，直至进一步的样品制备。
约5mg全乙基化样品的水解在氮气下在2mL螺帽小瓶中使用1mL的90%甲酸水溶液在搅拌下在100°C进行1小时。将该酸在氮气流中在35-40°C移除，水解使用1mL的2M三氟乙酸水溶液在120°C在惰性氮气氛围中在搅拌下重复3小时。在完成之后，将该酸在氮气流中在环境温度使用约1mL甲苯进行共馏法移除至干燥。
水解的残留物用0.5mL的0.5M硼氘化钠在2N氨水(新制备的)中的溶液在室温在搅拌下还原3小时。通过逐滴添加约200μL浓乙酸破坏过量试剂。将所得溶液在氮气流中在约35-40°C蒸发至干燥，然后在真空中在室温干燥15分钟。将粘性残留物溶解于0.5mL在甲醇中的15%乙酸并在室温蒸发至干燥。将这进行五次并使用纯甲醇重复四次。在最后的蒸发之后，将样品在真空中在室温干燥过夜。
还原的残留物用600μL乙酸酐和150μL吡啶在90°C乙酰化3小时。在冷却之后，在样品小瓶中装入甲苯并在氮气流中在室温蒸发至干燥。将残留物溶解于4mL二氯甲烷并倒入2mL水中并用2mL二氯甲烷萃取。将萃取重复三次。合并的萃取液用4mL水洗涤三次并用无水硫酸钠干燥。然后使干燥的二氯甲烷萃取液进行GC分析。根据GC系统的灵敏性，萃取液的进一步稀释可能是必要的。
气相-液相(GLC)色谱分析使用Hewlett Packard5890A和5890A系列II类型的气相色谱进行，该气相色谱装备有J&W毛细管柱DB5，30m，0.25mmID，0.25μm相层厚度，使用1.5巴氦气载气操作。气相色谱规划有以下温度分布：在60°C保持恒定1分钟，以20°C/分钟的速率加热至200°C，以4°C/分钟的速率进一步加热至250°C，以20°C/分钟的速率进一步加热至310°C，其中其保持恒定达另外10分钟。注射器温度设定为280°C，火焰电离检测器(FID)的温度设定为300°C。在0.5分钟阀时间以不分流模式注射1μL样品。数据使用LabSystems Atlas工作站获取和处理。
定量单体组成数据获自通过具有FID检测的GLC测得的峰面积。单体的摩尔响应按照有效碳数(ECN)概念计算但是按照下表描述的修正。有效碳数(ECN)概念已经由(R.G.Ackman，J.Gas Chromatogr.，2(1964)173-179和R.F.Addison，R.G.Ackman，J.Gas Chromatogr.，6(1968)135-138)描述并且由Sweet等人应用于部分烷基化的醛醇乙酸酯的定量分析(D.P.Sweet，R.H.Shapiro，P.Albersheim，Carbohyd.Res.，40(1975)217-225)。
用于ECN计算的ECN增量：
碳原子的类型 ECN增量
烃 100
伯醇 55
仲醇 45
为校正单体的不同摩尔响应，峰面积乘以摩尔响应因子MRF单体(其定义为相对于2,3,6-Me单体的响应)。选择2,3,6-Me单体作为参照，因为其存在于用于确定s23/s26而进行分析的所有样品中。
MRF单体=ECN2,3,6-Me/ECN单体
单体的摩尔分数如下计算：根据下式将校正的峰面积除以总校正的峰面积：
s23=[(23-Me+23-Me-6-HAMe+23-Me-6-HA+23-Me-6-HAHAMe+23-Me-6-HAHA]；和
s26=[(26-Me+26-Me-3-HAMe+26-Me-3-HA+26-Me-3-HAHAMe+26-Me-3-HAHA]，其中
s23是满足以下条件的葡糖酐单元的摩尔分数的总和：
a)葡糖酐单元的2-位和3-位中的两个羟基由由甲基取代，其6-位未取代(=23-Me)；
b)葡糖酐单元的2-位和3-位中的两个羟基由由甲基取代，其6-位由甲基化的羟烷基取代(=23-Me-6-HAMe)或者由包含2个羟烷基的甲基化的侧链取代(=23-Me-6-HAHAMe)；和
c)葡糖酐单元的2-位和3-位中的两个羟基由由甲基取代，其6-位由羟烷基取代(=23-Me-6-HA)或者由包含2个羟烷基的侧链取代(=23-Me-6-HAHA)。
s26是满足以下条件的葡糖酐单元的摩尔分数的总和：
a)葡糖酐单元的2-位和6-位中的两个羟基由由甲基取代，其3-位未取代(=26-Me)；
b)葡糖酐单元的2-位和6-位中的两个羟基由由甲基取代，其3-位由甲基化的羟烷基取代(=26-Me-3-HAMe)或由包含2个羟烷基的甲基化的侧链取代(=26-Me-3-HAHAMe)；和
c)葡糖酐单元的2-位和6-位中的两个羟基由甲基取代，其3-位由羟烷基取代(=26-Me-3-HA)或由包含2个羟烷基的侧链取代(=26-Me-3-HAHA)。
确定HAMC中取代基的结果列于以下表4。在HPMC的情况下，羟烷基(HA)是羟丙基(HP)且甲基化的羟烷基(HAMe)是甲基化的羟丙基(HPMe)。
确定储能模量G’，损耗模量G”，胶凝温度和凝胶强度
为表征纤维素醚的1.5wt%水溶液沉淀或胶凝依赖于温度的性质，具有Cup&Bob装配(CC-27)和珀耳帖温度控制系统的Anton Paar Physica MCR501流变仪(Ostfildern，Germany)用于振荡剪切流。这些溶液根据针对粘度测量描述的相同溶解过程制备。该测量以2Hz的恒定频率和0.5%的恒定应变(变形振幅)以1°C/分钟的加热速率从10°C至85°C进行，其中数据收集速率为4个点/分钟。得自振荡测量的储能模量G'表示溶液的弹性性质。得自振荡测量的损耗模量G''表示溶液的粘性性质。在低温，损耗模量值G''高于储能模量G'，且两个值都碎温度增加稍微降低。如果在升高的温度发生沉淀，则储能模量下降。该沉淀温度由log储能模量G'相对于两个正切值交点处温度的关系图分析。将第一正切值拟合至随着温度增加时储能模量的减少量，在1-3°C的温度区域，将第二正切值拟合至储能模量的降低值。当温度进一步增加时，储能模量值增加，得到储能模量和损耗模量之间的交点。G’和G”的交点确定为胶凝温度。一些本发明的纤维素醚可以显示G'和G''的交叉的两个点。在这样的情况下，胶凝温度是G’/G”=1时的温度，在比G’/G”=1冷1°C的温度时为G''>G'。图1说明如何确定本发明纤维素醚的沉淀温度和胶凝温度；实施例2的结果在图1中说明。
实施例1
羟丙基甲基纤维素(HPMC)根据以下过程制备。将细微研磨的木材纤维素浆装进装夹套的搅拌的反应器。将反应器抽空并用氮气吹洗以移除氧气，然后再次抽空。反应在两个阶段进行。在第一阶段，将氢氧化钠的50wt%水溶液以在纤维素中2.0摩尔氢氧化钠/摩尔葡糖酐单元的量喷洒到纤维素上并将温度调节至40°C。在将氢氧化钠水溶液和纤维素的混合物在40°C搅拌约20分钟之后，将1.5摩尔二甲醚、2.5摩尔氯甲烷和0.6摩尔环氧丙烷/摩尔葡糖酐单元添加到反应器中。然后在60分钟内将反应器的内容物加热至80°C。在已经达到80°C之后，使第一阶段反应进行30分钟。
反应的第二阶段如下开始：添加量为2.8摩尔当量氯甲烷/摩尔葡糖酐单元的氯甲烷。氯甲烷的添加时间为10分钟。然后，历时90分钟的时间段添加量为2.3摩尔氢氧化钠/摩尔葡糖酐单元的氢氧化钠的50wt%水溶液。添加速率为0.026摩尔氢氧化钠/摩尔葡糖酐单元/分钟。在第二阶段添加完成之后，然后使反应器的内容物在80°C的温度保持120分钟。
在反应之后，将反应器排空并冷却至约50°C。将反应器的内容物取出并转移至包含热水的釜中。然后用甲酸中和该粗制HPMC并用热水洗涤至无氯(通过AgNO3絮凝试验评定)，冷却至室温并在55°C在空气吹扫的干燥器中干燥。然后将材料使用Alpine UPZ研磨机使用0.5mm筛研磨。
实施例2
重复实施例1，所不同的是添加到反应混合物中的环氧丙烷的量为0.8摩尔环氧丙烷/摩尔葡糖酐单元。
实施例3
重复实施例1，所不同的是添加到反应混合物中的环氧丙烷的量为0.2摩尔环氧丙烷/摩尔葡糖酐单元。
实施例4
重复实施例1，所不同的是添加到反应混合物中的环氧丙烷的量为0.4摩尔环氧丙烷/摩尔葡糖酐单元。
实施例5
重复实施例1，所不同的是添加到反应混合物中的环氧丙烷的量为1.15摩尔环氧丙烷/摩尔葡糖酐单元。
实施例6
重复实施例1，所不同的是添加到反应混合物中的环氧丙烷的量为1.4摩尔环氧丙烷/摩尔葡糖酐单元。
实施例7
重复实施例1，所不同的是在第一阶段氢氧化钠的量为1.2摩尔/摩尔葡糖酐单元，在第一阶段氯甲烷的量为2.0摩尔/摩尔葡糖酐单元，在第二阶段氢氧化钠的量为1.0摩尔/摩尔葡糖酐单元，在第二阶段氯甲烷的量为1.5摩尔/摩尔葡糖酐单元，添加到反应混合物中的环氧丙烷的量为0.2摩尔环氧丙烷/摩尔葡糖酐单元。
实施例8
重复实施例1，所不同的是在第一阶段氢氧化钠的量为1.2摩尔/摩尔葡糖酐单元，在第一阶段氯甲烷的量为2.0摩尔/摩尔葡糖酐单元，在第二阶段氢氧化钠的量为1.0摩尔/摩尔葡糖酐单元，在第二阶段氯甲烷的量为1.5摩尔/摩尔葡糖酐单元，添加到反应混合物中的环氧丙烷的量为0.4摩尔环氧丙烷/摩尔葡糖酐单元。
实施例9
重复实施例1，所不同的是在第一阶段氢氧化钠的量为1.2摩尔/摩尔葡糖酐单元，在第一阶段氯甲烷的量为3.5摩尔/摩尔葡糖酐单元，在第二阶段氢氧化钠的量为1.0摩尔/摩尔葡糖酐单元，在第二阶段氯甲烷的量为0(零)摩尔/摩尔葡糖酐单元，添加到反应混合物中的环氧丙烷的量为1.0摩尔环氧丙烷/摩尔葡糖酐单元。
实施例10
重复实施例1，所不同的是在第一阶段氢氧化钠的量为1.2摩尔/摩尔葡糖酐单元，在第一阶段氯甲烷的量为3.5摩尔/摩尔葡糖酐单元，在第二阶段氢氧化钠的量为1.0摩尔/摩尔葡糖酐单元，在第二阶段氯甲烷的量为0(零)摩尔/摩尔葡糖酐单元，添加到反应混合物中的环氧丙烷的量为1.35摩尔环氧丙烷/摩尔葡糖酐单元。
实施例11
羟丙基甲基纤维素根据以下过程制备。
将细微研磨的木材纤维素浆装进置于夹套内的搅拌的反应器。将反应器抽空并用氮气吹洗以移除氧气，然后再次抽空。反应在三个阶段进行。在第一阶段，将氢氧化钠的50wt%水溶液以在纤维素中1.8摩尔氢氧化钠/摩尔葡糖酐单元的量喷洒到纤维素上并将温度调节至40°C。在将氢氧化钠水溶液和纤维素的混合物在40°C搅拌约10-20分钟之后，将1.5摩尔二甲醚、2.3摩尔氯甲烷和0.4摩尔环氧丙烷/摩尔葡糖酐单元添加到反应器中。然后在60分钟内将反应器的内容物加热至80°C。在已经达到80°C之后，使第一阶段反应进行5分钟。然后将反应器的内容物在25分钟内冷却至65°C。
第二阶段反应如下开始：历时45分钟的时间段，以1.45摩尔氢氧化钠/摩尔葡糖酐单元的量添加氢氧化钠的50wt%水溶液。添加速率为0.032摩尔氢氧化钠/摩尔葡糖酐单元/分钟，然后以3.4摩尔氯甲烷/摩尔葡糖酐单元的量添加氯甲烷。氯甲烷的添加时间为10分钟。
然后，作为第三阶段，历时45分钟的时间段，以1.45摩尔氢氧化钠/摩尔葡糖酐单元的量再次添加氢氧化钠的50wt%水溶液。在氢氧化钠添加的第三阶段已经完成之后，然后将反应器的内容物在15-30分钟内加热到至多80°C并在该温度保持90分钟。
制得的纤维素醚按照实施例1中描述的进一步加工。
实施例12
重复实施例1，所不同的是将环氧乙烷添加到反应混合物中，而不是环氧丙烷。环氧乙烷的添加量为0.2摩尔环氧乙烷每摩尔的葡糖酐单元。
实施例13
重复实施例1，所不同的是将环氧乙烷添加到反应混合物中，而不是环氧丙烷。环氧乙烷的添加量为0.4摩尔环氧乙烷每摩尔的葡糖酐单元。
实施例14
重复实施例1，所不同的是将环氧乙烷添加到反应混合物中，而不是环氧丙烷。环氧乙烷的添加量为0.6摩尔环氧乙烷每摩尔的葡糖酐单元。
实施例15
重复实施例1，所不同的是将环氧乙烷添加到反应混合物中，而不是环氧丙烷。环氧乙烷的添加量为0.8摩尔环氧乙烷每摩尔的葡糖酐单元。
实施例1至15和对比例A至D的羟丙基甲基纤维素(HPMC)和羟乙基甲基纤维素(HEMC)的性质列于以下表1。对比例A至D的羟丙基甲基纤维素和羟乙基甲基纤维素可商购自The Dow Chemical Company。
Figure BDA00003323615300211
Figure BDA00003323615300221
实施例16至21和对比例E至F(低粘度纤维素醚)
羟丙基甲基纤维素(HPMC)的20 wt%水溶液如下制备：在60–65°C分散HPMC，将分散体冷却至1-5°C，将其在1-5°C在约500rpm搅拌至少2小时，并将其在冰箱中在1-5°C保持过夜。将溶液以100rpm搅拌5分钟，之后可确定储能模量G’，损耗模量G”，和在G’/G”=1时的胶凝温度。
储能模量G'，损耗模量G''和G’/G”=1时的胶凝温度，羟丙基甲基纤维素(HPMC)的20wt%水溶液各自在温度扫描实验中使用具有振荡剪切流中的珀耳帖温度控制系统的AntonPaarPhysicaMCR501测量。使用平行板(PP-50)几何结构，其中测量间隙为1mm。该几何结构由围绕该几何结构的金属环(内径为65mm，宽度为5mm，和高度为15mm)覆盖，溶液的外表面由石蜡油覆盖。该测量以2Hz的恒定频率和0.5%的恒定应变(变形振幅)从5°C至75°C或从-2°C至75°C进行（如果5°C已经接近于G'和G''的交点）。这些测量使用1°C/min的加热速率使用4个点/min的数据收集速率进行。
得自振荡测量的储能模量G'表示溶液的弹性性质。得自振荡测量的损耗模量G''表示溶液的粘性性质。在样品的胶凝过程中，G'超过G''。G'和G''的交点表示胶凝温度。
样品的粘度作为2重量%水溶液在20°C根据ASTM D2363-79(2006再批准的)测量。
实施例16-21
实施例1-6的羟丙基甲基纤维素通过在以下表2中列出的时间和温度加热粉末状样品与气体氯化氢部分解聚。部分解聚的羟丙基甲基纤维素用碳酸氢钠中和。
表2
对比例E
该对比例是羟丙基甲基纤维素，其DS(甲基)为1.90，MS(羟丙基)为0.14，和粘度为5.5mPa.s，作为2wt.%水溶液在20°C测得。1.90的DS(甲基)和0.14的MS(羟丙基)对应于29.9%(w/w)的甲氧基含量和5.3%(w/w)的羟基丙氧基含量。该羟丙基甲基纤维素对应于WO2008/050209中针对制备硬胶囊公开的那些。其商购自The Dow Chemical Company并且对比例A的部分解聚之后获得，如实施例12-17所描述。
对比例F
该对比例是羟丙基甲基纤维素，其DS(甲基)为1.84，MS(羟丙基)为0.24，和粘度为6.3mPa.s，作为2wt.%水溶液在20°C测得。1.84的DS(甲基)和0.25的MS(羟丙基)对应于28.3%(w/w)的甲氧基含量和8.9%(w/w)的羟基丙氧基含量。
其商购自The Dow Chemical Company并且对比例B的部分解聚之后获得，如实施例12-17所描述。
胶凝温度列于下表3。
表3
Figure BDA00003323615300241
1)以2wt%水溶液测得
2)以20wt%水溶液测得
表4(HPMC)
Figure BDA00003323615300242
Figure BDA00003323615300251
表4续(HPMC)
Figure BDA00003323615300252
表4续(HEMC)

Claims (15)

1.纤维素醚，其中
醚取代基是甲基，羟烷基，和任选的不同于甲基的烷基，
所述纤维素醚的MS(羟烷基)为0.05至1.00，和
葡糖酐单元的羟基由甲基取代，使得
[s23/s26-0.2*MS(羟烷基)]为0.35或更少，
其中s23为葡糖酐单元的摩尔分数，其中仅所述葡糖酐单元的2-位和3-位中的两个羟基由甲基取代，且
其中s26为葡糖酐单元的摩尔分数，其中仅所述葡糖酐单元的2-位和6-位中的两个羟基由甲基取代。
2.权利要求1的纤维素醚，其为羟烷基甲基纤维素。
3.权利要求2的纤维素醚，其为羟丙基甲基纤维素，且
[s23/s26-0.2*MS(羟烷基)]为0.27或更少。
4.权利要求2的纤维素醚，其为羟乙基甲基纤维素，且
[s23/s26-0.2*MS(羟烷基)]为0.32或更少。
5.前述权利要求中任一项的纤维素醚，其DS(甲基)为1.2至2.2。
6.前述权利要求中任一项的纤维素醚，其粘度大于150mPa·s，以在水中的1.5wt%溶液在20°C在2.55s-1的剪切速率测得。
7.权利要求6的纤维素醚，其中所述纤维素醚的1.5wt%水溶液在大气压不具有可检测的沉淀温度或者具有的胶凝温度比所述纤维素醚的沉淀温度高至多3℃，
其中所述胶凝温度是G’/G”=1时的温度，
G’是所述纤维素醚的1.5wt%水溶液的储能模量，G”是所述纤维素醚的1.5wt%水溶液的损耗模量。
8.权利要求1至5中任一项的纤维素醚，其根据ASTM D2363-79(重新批准的2006)的粘度为2至200mPa.s，以在水中的2wt%溶液在20°C测得。
9.权利要求8的纤维素醚，其中所述纤维素醚的20wt%水溶液满足以下方程
[(胶凝温度[°C]/1[°C])-(150*MS(羟烷基)]<20，其中所述胶凝温度为G’/G”=1时的温度，
G’是所述纤维素醚的20wt%水溶液的储能模量，G”是所述纤维素醚的20wt%水溶液的损耗模量。
10.用于制备剂型的涂层或胶囊的含水组合物，其包含7至40wt%的权利要求8的纤维素醚，基于所述含水组合物的总重量。
11.制备胶囊的方法，包括以下步骤：使包含权利要求8的纤维素醚的含水组合物与浸渍插脚接触。
12.涂布剂型的方法，包括以下步骤：使包含权利要求8的纤维素醚的含水组合物与剂型接触。
13.包含权利要求8的纤维素醚的胶囊外壳。
14.包含权利要求13的胶囊外壳的胶囊。
15.剂型，其涂布有包含权利要求8的纤维素醚的组合物。
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