CN102939297A - 通过会聚的还原胺化合成二茂铁喹的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及合成式(F)的二茂铁喹或式(Fm)的其代谢产物的方法：其包括还原胺化反应，所述反应包括：(i)式(1)的醛-氨基二茂铁与下式(2)的7-氯喹啉-胺的缩合步骤，式(1)中R代表氢原子或甲基，然后是(ii)前述步骤所得缩合产物的还原步骤，(iii)然后是所述反应混合物在氨或柠檬酸的水溶液的存在下的水解步骤。

Description

通过会聚的还原胺化合成二茂铁喹的方法
本发明涉及合成尤其可用于治疗和/或预防疟疾的二茂铁喹的新方法。
疟疾是全球最主要的传染性死亡因素之一，每年感染超过五百万人，其中每年死亡三百万人。
疟原虫属有四个种寄生虫，由按蚊携带并传播疟疾。盛行于非洲的镰状疟原虫(Plasmodium falciparum)是其中毒力最强的寄生虫，是该病致死的主因。
在对抗镰状疟原虫的活性药物成分中，氯喹是广泛使用的4-氨基喹啉家族的抗疟药，但自上世纪六十年代起对其出现了耐药性。接着出现了青蒿素，且证明其对于对氯喹耐药的疟原虫有效。然而，自2006年起，WHO注意到了该寄生虫对于这种分子的耐药性风险。同样是在2006年，发现了一种新的分子：二茂铁喹(ferroquine，SSR97193)，其对于耐氯喹的镰状疟原虫种显示出了效果，其公开于Malaria Journal 2006,5:11和Malaria Journal 2007,6：81中。
二茂铁喹是铁的有机金属络合物。具体地，其为4-氨基喹啉偶合至二茂铁核的衍生物。
二茂铁喹，也称为二茂铁-氯喹或铁氯喹，即7-氯-4-[(2-N,N-二甲基-氨基甲基)二茂铁基甲基氨基]喹啉。其可为游离碱的形式，但也可为盐、水合物或溶剂合物的形式(后两者定义为二茂铁喹分别与一个或多个水或溶剂分子的缔合或组合)。有利地，二茂铁喹以游离碱的形式使用。
游离碱形式的式(F)的二茂铁喹及其主要代谢产物(Fm)示于下面的反应方案1中。
二茂铁喹公开于专利WO 96/35698以及科学文献中，后者例如J.Med.Chem.,1997,40,3715-3718、Antimicrob.Agents Chemother.,1998,42,540-544、J.Org.Chem.,1999,589,59-65和J.Organometallic Chem.,2004,689,4678-4682。
反应方案1
二茂铁喹的已知的制备方法，部分地显示于下面的反应方案2中，包括首先从(二甲基氨基)甲基-二茂铁制备1-[(二甲基氨基)甲基]-2-甲酰基-二茂铁，其产率约为85%，然后制备相应的中间体肟，最后将该肟还原，得到可以以二盐酸盐形式分离的1-(氨基甲基)-2-[(二甲基氨基)甲基]-二茂铁。1-(氨基甲基)-2-[(二甲基氨基)甲基]-二茂铁二盐酸盐的合成产率相对于1-[(二甲基氨基)甲基]-2-甲酰基-二茂铁为55-65%。
反应方案2
二茂铁喹
后一反应顺序首先包括1-[(二甲基氨基)甲基]-2-甲酰基-二茂铁与试剂羟胺的缩合反应，生成相应的肟。然后，用金属氢化物LiAlH4将肟官能团还原为胺，这一步骤在严格无水的介质中进行，以在水解后形成1-(氨基甲基)-2-[(二甲基氨基)甲基]-二茂铁，其以二盐酸盐形式分离。后者在下文中也称为二氨基二茂铁的二盐酸盐，其为1-(氨基甲基)-2-[(二甲基氨基)甲基]-二茂铁的盐，该化合物本身在下文中称为二氨基二茂铁或游离碱形式的二氨基二茂铁。
一旦得到游离碱形式的二氨基二茂铁或其盐(二盐酸盐SSR244090A)，后者可在(i)碱，例如苏打或三乙胺和(ii)4,7-二氯喹啉的存在下反应，以通过芳香亲核取代合成二茂铁喹。已知的和公开的合成二茂铁喹的步骤，可转用至游离碱形式的二氨基二茂铁。然后纯化由此得到的二茂铁喹以得到纯的二茂铁喹。
然而，该方法有很多缺点。事实上，与例如羟胺(不稳定、易爆)和LiAlH4(易燃、在潮湿条件下易反应)等试剂以及肟SSR244089(热不稳定)等中间体的使用相关的风险，不允许我们以工业规模在充分卫生和安全的条件下制备二茂铁喹。
另外，非常昂贵的试剂(例如LiAlH4)的使用，以及该方法的低产率(多个步骤与稀释)显著增加了二茂铁喹的生产成本。目前，为了能够在尤其需要这种药物的不发达国家生产出最大量的二茂铁喹，需要使二茂铁喹活性成分的生产成本最小化，以显著降低抗疟治疗的成本。
申请人现在发现了一种新的合成式(F)的二茂铁喹或式(Fm)的其代谢产物的方法，使得能够直接从式(III)的醛-氨基二茂铁(其中R代表氢原子或甲基(Me))和7-氯喹啉-4-胺得到所述二茂铁喹或所述代谢产物。
因此本发明的方法包括根据还原胺化反应(称为会聚的(convergent)还原胺化反应)，将式(III)的醛-氨基二茂铁和7-氯喹啉-4-胺偶合，见于反应方案3中。
反应方案3
因此还原胺化反应在一个步骤中分步进行：
●首先，根据缩合反应，将7-氯喹啉-4-胺与式(III)的醛-氨基二茂铁的羰基官能团反应，形成亚胺官能团(若反应混合物为酸，则其可质子化成为亚胺鎓离子)同时释放一分子水；
●其次，式(II)的亚胺基二茂铁中间体的亚胺官能团或者亚胺鎓离子(若适用)被氢供体(hydride donor)还原。
●第三，在氨或者柠檬酸的水溶液的存在下水解反应混合物，以破坏应用的过量氢化物并使得能够分离二茂铁喹(F)或其代谢产物(Fm)。
与上述现有技术中的肟-氨基二茂铁(SSR244089)不同，式(II)的亚胺基二茂铁中间体或相应的亚胺鎓离子(未显示)不被分离出来。因此本发明的会聚的还原胺化反应可以以所谓的一釜式方法进行。另外，式(II)的亚胺基二茂铁中间体在液相色谱分析条件下不稳定，其形成可通过薄层层析或原位红外分析来定量监测。
方案1.本发明因此涉及一种合成式(F)的二茂铁喹或式(Fm)的其代谢产物的方法：
其包括还原胺化反应，在该反应中：
(i)将式(III)的醛-氨基二茂铁，其中R代表氢原子或甲基，
Figure BDA00002563034300041
与7-氯喹啉-4-胺缩合
(ii)将由此得到的式(II)的缩合产物还原，
Figure BDA00002563034300043
其中R代表氢原子或甲基，
(iii)水解反应混合物。
水解后，分离式(F)的二茂铁喹及式(Fm)的其代谢产物。
方案2.根据本发明，所述化合物7-氯喹啉-4-胺和式(III)的醛-氨基二茂铁有利地以化学计量比例存在。
方案3.根据本发明的还原胺化反应在至少一种反应溶剂的存在下进行，所述溶剂既适于所述缩合步骤也适于所述还原步骤。该反应溶剂选自质子和非质子溶剂，例如乙醇、异丙醇、甲苯、THF、二氯甲烷及其混合物。质子溶剂尤其是有利的。可因此提及乙醇和/或异丙醇(有利地为异丙醇)作为反应溶剂，其允许得到尤其有利的还原胺化产率。
缩合步骤
方案4.7-氯喹啉-4-胺与式(III)的醛-氨基二茂铁的缩合步骤在以下物质的存在下进行：
-至少一种路易斯酸(Lewis acid)，或
-至少一种布朗斯特碱(
Figure BDA00002563034300051
base)或布朗斯特酸(B
Figure BDA00002563034300052
acid)。
这一阶段优选在所述缩合步骤的反应溶剂的共沸蒸馏下进行或在至少一种干燥剂的存在下进行。
7-氯喹啉-4-胺与式(III)的醛-氨基二茂铁的缩合步骤可在至少一种路易斯酸的存在下进行，所述路易斯酸例如Ti(OiPr)4、TiCl4、FeCl3、ZnCl2、AlCl3和BF3。路易斯酸BF3可为复合物的形式，例如BF3.OEt2和BF3.S(Me)2。
方案5.因此，在本发明的方法中，路易斯酸选自Ti(OiPr)4，TiCl4，FeCl3，ZnCl2，AlCl3，BF3，BF3.OEt2和BF3.S(Me)2。
方案6.根据尤其有利的实施方式，所述路易斯酸为Ti(OiPr)4。
方案7.可使用化学计量的量或过量的路易斯酸。
方案8.有利地，路易斯酸的用量为1至2当量，甚至更有利地，路易斯酸存在的量为1当量。
根据缩合步骤的尤其有利的实施方式，在所述路易斯酸Ti(OiPr)4的存在下，7-氯喹啉-4-胺、式(III)的醛-氨基二茂铁和所述路易斯酸各以1当量的量存在。这种情况下，反应溶剂优选为异丙醇。
方案9.7-氯喹啉-4-胺与式(III)的醛-氨基二茂铁的缩合步骤可在至少一种布朗斯特酸或布朗斯特碱的存在下进行，所述布朗斯特酸或布朗斯特碱选自乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、H2SO4、H3PO4、HNO3、哌啶和脯氨酸。
方案10.其有利地为对甲苯磺酸或哌啶，其甚至更有利地为对甲苯磺酸。
根据具体涉及缩合步骤的实施方式，在布朗斯特酸的存在下，有利地在对甲苯磺酸的存在下，所述缩合步骤在反应溶剂的共沸蒸馏下进行。在这种情况下，所述反应溶剂优选为甲苯。
由于一当量7-氯喹啉-4-胺与一当量式(III)的醛-氨基二茂铁的缩合步骤伴随着释放一当量水，因此可以通过干燥剂的方式将由此形成的水捕获，或通过用合适的反应溶剂共沸蒸馏从所述反应混合物中除去水，所述溶剂例如上述质子和非质子溶剂。在缩合步骤中可例如通过Dean-Stark方法实施共沸蒸馏，其目的在于推动形成亚胺基二茂铁中间体(II)或亚胺鎓离子(若适用)的平衡。所述共沸蒸馏可任选在减压下进行，例如在100至300毫巴的范围内。
7-氯喹啉-4-胺与式(III)的醛-氨基二茂铁的缩合步骤可因此在至少一种干燥剂的存在下进行，或(方案11.)可在所述缩合反应的所述反应溶剂的共沸蒸馏下进行。
方案12.干燥剂可提及氧化铝、分子筛MgSO4和Na2SO4。
方案13.有利地，其为分子筛
Figure BDA00002563034300062
还原步骤
7-氯喹啉-4-胺与式(III)的醛-氨基二茂铁缩合步骤结束时所得中间体的还原步骤，(方案14.)在至少一种氢供体的存在下进行。
尤其有利于所述还原反应的、现有技术已知的氢供体是催化剂(过渡金属，任选为复合物的形式)存在下的氢气，以及金属氢化物。金属氢化物选自钠、钾、锂或锌的硼氢化物且任选偶合至至少一种选自LiCl、CaCl2、MgCl2、ZnCl2和NEt3的添加剂。所述钠、钾、锂或锌的硼氢化物选自NaBH(OAc)3、NaBH3CN、NaBH4、KBH4、LiBH4和Zn(BH4)2，其偶合或不偶合至所述添加剂。
偶合或不偶合至所述添加剂的NaBH4、KBH4和LiBH4，证明了尤其有利于进行式(II)的亚胺基二茂铁中间体、必要时亚胺鎓离子(未显示)的还原反应。
水解
方案24.水解步骤在氨或柠檬酸的水溶液的存在下进行。
在缩合步骤中，当使用Ti(OiPr)4作为路易斯酸时，所述反应混合物在柠檬酸水溶液的存在下的水解是尤其有利的实施方式，因为其允许在水相层中除去钛盐，从而避免非常困难地过滤这些盐。
方案19.根据本发明方法的一个实施方式，缩合步骤在作为反应溶剂的甲苯的存在下、任选在共沸蒸馏(例如使用Dean-Stark)的情况下进行。在该实施方式中，还原步骤优选在NaBH4的存在下进行。
方案20.根据本发明方法的一个实施方式，缩合步骤在作为干燥剂的分子筛
Figure BDA00002563034300071
的存在下进行。在该实施方式中，还原步骤优选在NaBH4的存在下进行。
方案21.根据本发明方法的一个实施方式(其涉及在布朗斯特酸的存在下、有利地在对甲苯磺酸的存在下进行缩合步骤)，所述缩合步骤在所述反应溶剂的共沸蒸馏下进行。溶剂有利地为甲苯。在该实施方式中，所述还原反应优选在NaBH4的存在下进行。
根据本发明方法的一个实施方式(其涉及在作为反应溶剂的甲苯的存在下进行缩合步骤)，所述缩合步骤在共沸蒸馏下进行。在该实施方式中，还原步骤优选在NaBH4的存在下进行。
根据本发明方法的一个实施方式(其涉及在路易斯酸，有利地四异丙酸钛的存在下进行缩合步骤)，(方案22.)所述反应溶剂优选为异丙醇。
根据本发明方法的一个实施方式，缩合步骤在1至2当量的Ti(OiPr)4于乙醇和/或异丙醇(作为反应溶剂)中的溶液的存在下进行。在该实施方式中，还原步骤优选在LiBH4和/或NaBH4和/或KBH4的存在下进行，水解步骤优选在柠檬酸水溶液的存在下进行。
方案23.根据一个实施方式，缩合步骤在1当量Ti(OiPr)4于乙醇和/或异丙醇(作为反应溶剂)中的溶液的存在下进行，且还原步骤优选在LiBH4和/或KBH4的存在下进行。
在该还原胺化反应结束时，形成游离碱形式的二茂铁喹(F)或其代谢产物(Fm)或其盐形式，例如二盐酸盐。
粗品形式的二茂铁喹可根据本领域技术人员已知的技术分离和纯化。本发明的合成方法结束后，粗品二茂铁喹的分离可在合适的溶剂中通过结晶来进行。可提及丙酮、甲苯、异丙醇或甲基乙基酮。有利地，其为丙酮或甲苯，甚至更其有利地为甲苯。
本发明的合成方法相对于现有技术的优势在于，反应步骤数更少并且在产率和生产能力方面更佳。因此，这可能降低二茂铁喹的最终成本，其通过以下来实现：(i)使用便宜的试剂，(ii)缩短目前所用和上述反应方案1涉及的合成路线的反应步骤数和(iii)获得尤其有利的反应收率：粗品二茂铁喹的分离产率相对于起始的式(III)的醛-氨基二茂铁约为70-75mol%。
另外，其具有以下优势：由于不存在已证实操作起来比较危险的试剂或中间体，因此更为安全。
下面将详述本发明。
以下操作和实施例描述了本发明二茂铁喹中间体和二茂铁喹的制备。这些操作和实施例并非限制性的，其仅意在例示本发明。
在下面的操作和实施例中：
-NMR(核磁共振)波谱通过傅立叶变换光谱仪(BRUKER)在300°K的温度获得(未记录可交换的质子)；
s=单峰，
d=双峰，
m=多重峰，
br=宽信号，
t=三重峰，
q=四重峰，
DMSO-d6=氘代二甲基亚砜，
CDCl3=氘代氯仿；
NMR波谱确定了根据以下实施例所得的化合物的结构。
在下述实施例中，使用以下缩写：
MTBE：叔丁基甲基醚
LiBH4：硼氢化锂
NaBH4：硼氢化钠
KBH4：硼氢化钾
Ti(OiPr)4：四异丙氧基钛
DMF：N,N-二甲基甲酰胺
4,7-DCQ：7-氯喹啉-4-胺
MeOH：甲醇
EtOH：乙醇
MEK：甲基乙基酮
tBuLi：叔丁基锂
DCM：二氯甲烷
RT：室温
pTSA：对甲苯磺酸
MP：熔点(°C)
溶剂混合物以体积比来定量，ml表示毫升。
在以下操作中，在未说明其制备方法时，起始化合物和试剂为市售可得或公开于文献中，或者可根据本领域技术人员已知的方法制备。
制备
1.式(III)化合物的制备
1-[(二甲基氨基)甲基]-2-甲酰基-二茂铁的制备。
将39.6g的1-[(二甲基氨基)甲基]-二茂铁和360ml的MTBE装入惰性反应器中。在环境压力蒸馏约160ml的MTBE(4V)。冷却溶液至-10°C并缓慢加入98.2ml的t-BuLi己烷溶液(滴定16%)。在-10°C搅拌所述反应混合物2小时，然后在0°C缓慢加入25.2ml的DMF。在20°C继续搅拌所述反应混合物2小时，然后在5°C缓慢加入135ml的1.5N HCl水溶液。在5°C继续搅拌所述反应混合物30分钟，然后在20°C搅拌30分钟。使所述反应混合物沉降并先后取出水相和MTBE相。用125ml的MTBE反萃取水相。在活性炭上过滤所合并的MTBE相，然后真空下浓缩至120ml。加入80ml异丙醇，然后真空下通过不断加入异丙醇蒸馏420ml的溶剂至恒定体积。蒸馏结束时，用异丙醇稀释所述反应混合物至280ml。得到39.9g预期化合物的异丙醇溶液。
2.7-氯喹啉-4-胺的制备
2.17-氯喹啉-4-胺的制备。
在160°C搅拌100g的4,7-DCQ和1升的5%氨的甲醇溶液的混合物至少15小时。4,7-DCQ完全转化后，浓缩所述反应混合物至300ml，然后缓慢加入400ml的苏打的稀释水溶液(3.2%)。用Büchner过滤混悬液，先后用100ml水/MeOH混合物(70/30，v/v)和100ml水清洗滤饼。在100°C于真空下在烘箱中干燥该米色固体。得到85.5g预期化合物。
MP=187°C(伴随分解)。
2.27-氯喹啉-4-胺的纯化。
在回流下加热85g前一步骤获得的化合物和550ml甲苯的混合物，直到完全溶解然后缓慢冷却至20°C。用Büchner过滤混悬液。用85ml甲苯清洗滤饼，然后在100°C于真空下在烘箱中干燥。得到76.8g预期产物。
实施例
以下操作和实施例描述了从7-氯喹啉-4-胺以及1-[(二甲基氨基)甲基]-2-甲酰基-二茂铁制备粗品二茂铁喹(实施例1至6)，以及所述粗品二茂铁喹的纯化(实施例7)。
实施例1：
在回流下加热0.5g制备2.2的化合物、0.76g制备1的化合物，25mg的ApTS和5ml甲苯的混合物，通过共沸蒸馏16小时除去水。真空下浓缩所述反应混合物，并溶于10ml的无水EtOH中。加入0.21g的NaBH4并搅拌所述反应混合物16小时。真空下浓缩所述反应混合物，然后溶于40ml DCM、以及20ml水和2ml的25%氨水的混合物中。使混合物沉降，然后在20ml的DCM中萃取水相4次。合并和真空下浓缩有机相，并在20ml的丙酮中结晶残余物。用Büchner冷过滤固体，用5ml的冷丙酮清洗2次，然后于真空下在烘箱中干燥。得到0.37g预期化合物。从母液和洗液中回收第二结晶流分(crystallization stream)，从该结晶流分中得到0.11g预期化合物。
MP=197°C。
1H-NMR(DMSOd6，500MHz)：2.15(s，CH3，6H)，2.92(d，NCH2，1H)，3.82(d，NCH2，1H)，4.05(t，CH，1H)，4.17(s，CH，5H)，4.19(dd，CH，1H)，4.28(dd，NCH2，1H)，4.31(dd，CH，1H)，4.38(dd，NCH2，1H)，6.67(d，CH，1H)7.48(dd，CH，1H)，7.75(dd，NH，1H)，7.78(d，CH，1H)，7.85(d，CH，1H)，8.42(d，CH，1H)。
实施例2：
将3.3g制备2.2的化合物、5g制备1的化合物和50ml异丙醇放入烧瓶中。加入10.9ml的Ti(OiPr)4。在室温搅拌所述反应混合物24小时。冷却所述反应混合物至0°C并在0°C分批加入0.4g的LiBH4。使温度升高至室温，搅拌所述反应混合物16小时，然后用50ml的DCM稀释。将此溶液倾倒至40ml的12.5%氨水溶液中。搅拌30分钟后，用
Figure BDA00002563034300111
过滤该混悬液。然后用20ml的DCM清洗滤饼6次。用30ml的1N苏打洗涤有机相，然后真空下浓缩至40ml。通过在恒定体积蒸馏，将溶剂变为DCM/丙酮。在5°C冷却在丙酮回流下的该混悬液。用Büchner过滤固体，用9ml的冷丙酮清洗2次并于真空下在烘箱中干燥。得到4.2g预期化合物。
实施例3：
将13.4g制备2.2的化合物和制备1的化合物的13.5%异丙醇溶液(152.2g)放入反应器中。加入42.8g的Ti(OiPr)4。在25°C搅拌所述反应混合物至少20小时。然后将5.7g精细粉碎的NaBH4和60ml异丙醇放入第二反应器中，并冷却至0°C。在0°C缓慢将亚胺中间体溶液倒入该NaBH4混悬液中。在25°C搅拌所述反应混合物至少20小时，真空浓缩，然后用150ml的DCM稀释。冷却所得溶液至0°C，然后在0°C用60ml的25%氨水溶液水解。将该混悬液恢复至20°C，然后用Clartex过滤。用20ml的DCM清洗滤饼5次。真空下浓缩有机相至200ml。通过在恒定体积蒸馏，将溶剂变为DCM/丙酮。在5°C冷却在丙酮回流下的该混悬液。用Büchner过滤固体，用20ml的冷丙酮清洗2次并于真空下在烘箱中干燥。得到23.1g预期化合物。
实施例4：
将13.2g制备2.2的化合物和制备1的化合物的16%异丙醇溶液(125g)放入反应器中。加入42.0g的Ti(OiPr)4。在25°C搅拌所述反应混合物至少20小时。将8.0g的KBH4和60ml异丙醇放入第二反应器中并冷却至0°C。在0°C缓慢将亚胺中间体溶液倒入该KBH4混悬液中。在25°C搅拌所述反应混合物至少20小时，真空浓缩，然后用130ml的DCM稀释。冷却所得溶液至0°C，然后在0°C用60ml的25%氨水溶液水解。使该混悬液的温度上升至20°C，然后用纺织纤维过滤；用20ml的DCM清洗滤饼5次。真空下浓缩有机相至100ml。通过在恒定体积蒸馏，将溶剂变为DCM/丙酮。在5°C冷却在丙酮回流下的该混悬液。用Büchner过滤固体，用20ml的冷丙酮清洗2次并于真空下在烘箱中干燥。得到23.1g预期化合物。
实施例5：
将26.3g制备2.2的化合物和制备1的化合物的17.4%异丙醇溶液(227g)放入反应器中。加入83.8g的Ti(OiPr)4。在40°C搅拌所述反应混合物至少5小时。
将15.9g的KBH4和120ml异丙醇放入第二反应器中并冷却至0°C。在0°C缓慢将亚胺中间体溶液倒入该KBH4混悬液中。在25°C搅拌所述反应混合物至少20小时，然后在50°C加热至少3小时。通过先后缓慢加入500g的11.3%柠檬酸水溶液和75g的20%氨水溶液，在20°C水解所述反应混合物。加入400ml甲苯，在50°C搅拌所述反应混合物30分钟。在50°C使有机相沉降，用120ml水在50°C洗涤3次，然后在活性炭上过滤。真空下浓缩有机相至400ml，然后通过加入1升甲苯在真空蒸馏至恒定体积。在90°C加热甲苯相直到完全溶解，然后冷却至5°C。用Büchner过滤固体，用40ml的冷MEK清洗2次并于真空下在烘箱中干燥。得到47.5g预期化合物。
实施例6：
将26.3g制备2.2的化合物和制备1的化合物的18.4%异丙醇溶液(217g)放入反应器中。加入41.9g的Ti(OiPr)4。在40°C搅拌所述反应混合物至少8小时。将15.9g的KBH4和120ml异丙醇放入第二反应器中并冷却至0°C。在0°C缓慢将亚胺中间体溶液倒入该KBH4混悬液中。在25°C搅拌所述反应混合物至少20小时，然后在50°C加热至少3小时。通过先后缓慢加入320g的13.2%柠檬酸水溶液和56g的20%氨水溶液，在20°C水解所述反应混合物。加入400ml甲苯，在50°C搅拌所述反应混合物30分钟。在50°C使有机相沉降，用120ml水在50°C洗涤3次，然后在活性炭上过滤。真空下浓缩有机相至400ml，然后通过加入1升甲苯在真空蒸馏至恒定体积。在90°C加热甲苯相直到完全溶解，然后冷却至5°C。用Büchner过滤固体，用40ml的冷MEK清洗2次并于真空下在烘箱中干燥。得到50.7g预期化合物。
实施例7：
将24.0g粗品二茂铁喹和345ml的MEK放入反应器中，并加热至78°C。冷却溶液至67°C，通过加入0.24g二茂铁喹在1.2ml的MEK中的混悬液而起始。在67°C搅拌该混合物1小时，然后冷却至10°C。在10°C用Büchner过滤该混悬液，然后用48ml的MEK洗涤滤饼。于真空下在烘箱中干燥固体。得到20.2g预期化合物。

Claims (22)

1.一种合成式(F)的二茂铁喹或式(Fm)的其代谢产物的方法：
其包括还原胺化反应，在该反应中：
(i)将式(III)的醛-氨基二茂铁，其中R代表氢原子或甲基，
Figure FDA00002563034200011
与7-氯喹啉-4-胺缩合
Figure FDA00002563034200012
(ii)将由此得到的式(II)的缩合产物还原，
Figure FDA00002563034200013
其中R代表氢原子或甲基，
(iii)将所述反应混合物水解，然后分离式(F)的二茂铁喹或式(Fm)的其代谢产物。
2.权利要求1的方法，其中所述化合物7-氯喹啉-4-胺和式(III)的醛-氨基二茂铁为化学计量比例。
3.权利要求1和2中任一项的方法，其特征在于所述还原胺化反应在至少一种反应溶剂的存在下进行，所述溶剂选自乙醇、异丙醇、甲苯、THF、二氯甲烷及其混合物。
4.权利要求1至3中任一项的方法，其特征在于7-氯喹啉-4-胺与式(III)的醛-氨基二茂铁的缩合步骤在以下物质的存在下进行：
-至少一种路易斯酸，或
-至少一种碱或布朗斯特酸。
5.权利要求1至4中任一项的方法，其特征在于7-氯喹啉-4-胺与式(III)的醛-氨基二茂铁的缩合步骤在所述缩合步骤的反应溶剂的共沸蒸馏下进行，或在至少一种干燥剂的存在下进行。
6.权利要求4的方法，其特征在于所述路易斯酸选自Ti(OiPr)4、TiCl4、FeCl3、ZnCl2、AlCl3、BF3、BF3.OEt2和BF3.S(Me)2。
7.权利要求6的方法，其特征在于所述路易斯酸为Ti(OiPr)4。
8.权利要求4至7中任一项的方法，其特征在于所用路易斯酸为化学计量的量或过量。
9.权利要求4至8中任一项的方法，其特征在于所用路易斯酸的量为1至2当量。
10.权利要求4的方法，其特征在于所述缩合步骤在至少一种布朗斯特酸或布朗斯特碱的存在下进行，所述布朗斯特酸或布朗斯特碱选自乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、H2SO4、H3PO4、HNO3、哌啶和脯氨酸。
11.权利要求10的方法，其特征在于所述缩合步骤在对甲苯磺酸或哌啶的存在下进行。
12.权利要求5的方法，其特征在于所述干燥剂选自氧化铝、分子筛
Figure FDA00002563034200021
MgSO4和Na2SO4。
13.权利要求1至12中任一项的方法，其特征在于所述还原步骤在至少一种氢供体的存在下进行，所述氢供体选自催化剂存在下的氢气，以及金属氢化物。
14.权利要求13的方法，其特征在于所述金属氢化物选自钠、钾、锂或锌的硼氢化物，其偶合或不偶合至至少一种选自LiCl、CaCl2、MgCl2、ZnCl2和NEt3的添加剂。
15.权利要求13和14中任一项的方法，其特征在于所述钠、钾、锂或锌的硼氢化物选自NaBH(OAc)3、NaBH3CN、NaBH4、KBH4、LiBH4和Zn(BH4)2，其偶合或不偶合至所述添加剂。
16.权利要求15的方法，其特征在于所述还原反应在NaBH4、KBH4和LiBH4的存在下进行，这些物质偶合或不偶合至所述添加剂。
17.权利要求1至5中任一项的方法，其特征在于所述缩合步骤在对甲苯磺酸的存在下、在所述反应溶剂的共沸蒸馏下进行。
18.权利要求17的方法，其特征在于所述缩合步骤在甲苯的存在下进行。
19.权利要求17和18中任一项的方法，其特征在于所述还原步骤在NaBH4的存在下进行。
20.权利要求1至5中任一项的方法，其特征在于所述缩合步骤在四异丙酸钛和作为反应溶剂的异丙醇的存在下进行。
21.权利要求1至5中任一项的方法，其特征在于所述缩合步骤在1当量的Ti(OiPr)4于作为反应溶剂的乙醇和/或异丙醇中的溶液的存在下进行，且所述还原步骤在LiBH4和/或KBH4的存在下进行。
22.权利要求1至5中任一项的方法，其特征在于所述水解步骤在柠檬酸水溶液的存在下进行。
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