CN115322109A - 一种适合工业化生产的盐酸多巴酚丁胺制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种适合工业化生产的盐酸多巴酚丁胺制备方法，以4‑羟基‑3‑羟甲基苯乙酮作起始原料，经N,N‑二甲基甲酰氯在缚酸剂的作用下的取代反应，在路易斯酸催化脱水缩合、硼氢化还原反应，在强碱作用下水解、以及在盐酸水成盐制得盐酸多巴酚丁胺。本发明反应全程无溴化过程，避免使用高危试剂，环境污染小、设备要求低、操作简便、反应条件温和、步骤精简、生产成本低，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及盐酸多巴酚丁胺制备技术领域，尤其是一种适合工业化生产的盐酸多巴酚丁胺制备方法。
背景技术
盐酸多巴酚丁胺，是一种拟交感神经药物，适用于心力衰竭和心源性休克，适用于心脏血液输出量不能满足体循环要求而出现低灌注状态，需要采用强心剂治疗的患者，也适用于因心室充盈压异常升高，导致出现肺充血和肺水肿的危险，需要进行强心治疗的患者。
盐酸多巴酚丁胺最初于1970年由日本人发现，1977年由英国Lilly公司首次开发上市，2005年已在国内注册生产，用于慢性心力衰竭的治疗。近年来，随着我国人口老龄化进程加快，慢性心力衰竭患者数量也不断增加，而盐酸多巴酚丁胺作为一种适用于心力衰竭和心源性休克的药物，其市场也随之得到释放。
盐酸多巴酚丁胺以其良好的药效，作用强而缓慢的特性，近几年在世界药品市场的销售额不断提升，已然成为治疗心力衰竭和心源性休克的重要药物，并且在临床上也延伸出多种新用途。
目前，国内外主要通过以下三种方法合成盐酸多巴酚丁胺：
1、PCT专利申请WO2008047382A2以3,4-二苄氧基苯乙胺和4-苄氧基苯基丁酮为起始物料，经过脱水、亚胺还原，再通过Pd/C脱苄基，得到盐酸多巴酚丁胺，具体合成路线为
此路线中得到的盐酸多巴酚丁胺纯度高，但是使用的原料3,4-二苄氧基苯乙胺制备困难，成本昂贵，而且在工艺中使用到了Pd/C重金属作为还原剂，须加压氢化，不利于生产。
2、专利申请CN111807975A、CN108707079A均以高藜芦胺和茴香基丙酮为原料，进行脱水缩合、亚胺硼氢化还原、氢溴酸水解、盐酸成盐得到盐酸多巴酚丁胺，合成路线为：
相较于方法1，此路线的优点在于，将原料3,4-二苄氧基苯乙胺换成3,4-二甲氧基苯乙胺，使得原料更加简单易得，但是合成过程中使用氢溴酸此类高危试剂，对生产设备、人员危害巨大，同时最终产品盐酸多巴酚丁胺的纯度无法达到预期。
3、专利申请CN114524734A使用高藜芦胺、对甲氧基苯乙酮和乙醛水溶液，经过曼尼希缩合、克莱门森还原、氢溴酸水解、盐酸成盐，得到盐酸多巴酚丁胺盐，合成路线为：
相较于方法2，此路线有效避免了盐酸多巴酚丁胺亚胺中间态的形成，整个反应过程可控且无亚胺还原的副产物，但是合成过程中仍使用高危试剂氢溴酸，同时最终产品盐酸多巴酚丁胺的纯度仍无法有效控制。
发明内容
针对现有盐酸多巴酚丁胺制备方法存在的技术缺陷，本发明提供一种适合工业化生产的盐酸多巴酚丁胺制备方法。
一种适合工业化生产的盐酸多巴酚丁胺制备方法，包括如下步骤：
步骤1，式1a化合物4-(羟基苯基)-2-丁酮、式1b化合物盐酸多巴胺分别与N,N-二甲基甲酰氯在缚酸剂的作用下取代，制得式2a化合物4-(3-氧代丁基)-苯基二甲基氨基甲酸酯和式2b化合物4-(2-氨基乙基)-1,2-亚苯基双(二甲基氨基甲酸酯)；
步骤2，式2a化合物4-(3-氧代丁基)苯基-二甲基氨基甲酸酯和式2b化合物4-(2-氨基乙基)-1,2-亚苯基双(二甲基氨基甲酸酯)，在路易斯酸催化脱水缩合、硼氢化还原，制得式3化合物N,N-二甲基甲酯基多巴酚丁胺；
步骤3，式3化合物N,N-二甲基甲酯基多巴酚丁胺在强碱作用下水解，再利用盐酸水成盐，制得盐酸多巴酚丁胺。
进一步的，步骤1在有机溶液中进行，选用的有机溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈中的任意一种，所选溶剂的体积用量为式1a化合物或式1b化合物质量的2-5倍；
步骤1选用的缚酸剂为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠中的任意一种，所选缚酸剂的质量用量为式1a化合物或式1b化合物质量的1-3倍；步骤1的反应温度控制在20-80℃。
进一步的，步骤2选用的催化剂为醋酸、甲酸、苯磺酸、盐酸中的任意一种，所选催化剂的质量用量为式2a化合物质量的0.01-0.10倍；催化缩合在有机溶剂甲苯中进行，甲苯的体积用量为式2a化合物质量的2-5倍，反应温度控制在110-120℃；
步骤2中选用的硼氢化还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂、氰基硼氢化钠中的任意一种，还原剂的质量用量为式2a化合物质量的1-3倍；硼氢化还原在有机溶剂中进行，选用的有机溶剂为甲醇、无水乙醇、异丙醇中任意一种，所选有机溶剂的体积用量为式2a化合物质量的2-5倍；硼氢化还原反应在加入还原剂时温度控制在0-10℃，然后控制温度在0-30℃内反应。
进一步的，步骤3在有机溶剂中进行，选用的有机溶剂为甲醇、乙醇、水中的任意一种，所选有机溶剂的体积用量为式3化合物质量的5-8倍；式3化合物分散于所选有机溶剂中，降温至0-10℃，再逐渐滴入碱溶液，在滴加碱溶液时，温度控制在25℃以内，滴加结束后，控制温度在95-100℃内反应。
碱溶液选用的强碱为碳酸钾、氢氧化钠、甲醇钠、乙醇钠中的任意一种，强碱的质量用量为式3化合物质量的0.2-0.8倍；成盐选用的试剂为4N盐酸水、HCl/乙醇、HCl/异丙醇、2N盐酸水中的任意一种，成盐试剂的体积用量为式3化合物质量10-40倍，成盐反应温度控制在0-100℃。
本发明有益效果：反应全程无溴化过程，避免使用高危试剂，对环境污染小、设备要求低、操作简便、反应条件温和、步骤短、成本低，适合工业化生产。
附图说明
图1为根据本发明制备的盐酸多巴酚丁胺的色谱图。
具体实施方式
下面结合附图和具体实施方式对本发明作进一步详细的说明。本发明的实施例是为了示例和描述起见而给出的，而并不是无遗漏的或者将本发明限于所公开的形式。很多修改和变化对于本领域的普通技术人员而言是显而易见的。选择和描述实施例是为了更好说明本发明的原理和实际应用，并且使本领域的普通技术人员能够理解本发明从而设计适于特定用途的带有各种修改的各种实施例。
实施例1
一种适合工业化生产的盐酸多巴酚丁胺制备方法，包括以下步骤：
1、合成4-(3-氧代丁基)苯基-二甲基氨基甲酸酯(式2a化合物)
⑴将4-羟基苯基-2-丁酮(式1a化合物)100.0g加入1L三口瓶中，再加入500mL乙腈(有机溶剂)并磁力搅拌溶解；
⑵室温下依次加入碳酸钾(缚酸剂)250.0g、N,N-二甲基甲酰氯131.0g，升温至55-60℃反应5-6h；
⑶反应结束后，降至室温，加水淬灭、二氯甲烷萃取、水洗、二氯甲烷相减压浓缩，浓缩物用无水乙醇结晶、过滤，滤饼真空干燥得到产物淡黄色固体90.3g，收率63.0％。
1H-NMR(400Mz,d6-DMSO)δ：7.00-6.96(m,2H)；6.68-6.63(m,2H)；3.01(s,6H)；2.68(d,2H)；2.66(d,2H)；2.08(s,3H)；
ESI-HRMS显示分子离子峰m/z＝235.1198[M+H]+，所对应的分子量与提供的结构式理论计算值(235.1208)相符，绝对误差在高分辨质谱误差范围之内。
2、合成4-(2-氨基乙基)-1,2-亚苯基双(二甲基氨基甲酸酯)(式2b化合物)
⑴将盐酸多巴胺(式1b化合物)115.0g加入1L三口瓶中，加入500mL乙腈(有机溶剂)并磁力搅拌溶解；
⑵室温下依次加入碳酸钾(缚酸剂)250.0g、N,N-二甲基甲酰氯195.0g，升温至55-60℃反应5-6h；
⑶反应结束后，加水淬灭、二氯甲烷萃取、水洗、二氯甲烷相减压浓缩，浓缩物用无水乙醇结晶、过滤，滤饼真空干燥得到产物淡黄色固体120.0g，收率67.0％。
1H-NMR(500Mz,d6-DMSO)δ：7.34(d,1H)；7.21(d,1H)；7.07(dd,1H)；5.11(d,br,2H)；3.01(s,6H)；2.99(s,6H)；2.89(t,2H)；2.71(d,2H)；
ESI-HRMS显示分子离子峰m/z＝295.1508[M+H]+，所对应的分子量与提供的结构式理论计算值(295.1532)相符，绝对误差在高分辨质谱误差范围之内。
3、合成N,N-二甲基甲酯基多巴酚丁胺(式3化合物)
⑴将4-(3-氧代丁基)苯基-二甲基氨基甲酸酯(式2a化合物)90.0g、4-(2-氨基乙基)-1,2-亚苯基(二甲基氨基甲酸酯)(式2b化合物)112.0g室温加入到2L三口烧瓶中，再加入360mL甲苯(有机溶剂)室温搅拌溶解，体系呈黄色澄清液；
⑵加入4.0g醋酸(催化剂)，然后升温至110-120℃回流反应10-12h至脱水完全，反应结束后，降温至70-80℃减压浓缩，得黄色油状物202.0g；
⑶将黄色油状物加入360mL无水乙醇(有机溶剂)，于冷阱中降温至0-10℃，再分批加入100.0g硼氢化钠(硼氢化还原剂)，控温在25℃以内，加毕，于室温反应10-12h至完全；
⑷减压浓缩蒸除乙醇，并用二氯甲烷萃取，水洗，有机相再用1N盐酸水溶液洗涤两次，然后水洗涤至PH＝6-7，二氯甲烷相浓缩，浓缩物用无水乙醇结晶、过滤，滤饼真空干燥得到产物类白色固体110.0g，收率55.2％。
1H-NMR(400Mz,CDCl3)δ：9.50-8.10(m,5H)；7.40-6.35(m,7H)；3.10(m,3H)；3.01(s,6H)；2.99(s,6H)；2.90(s,6H)；2.78-2.65(m,2H)；2.60-2.48(m,1H)；2.35-2.40(m,1H)；2.12-1.89(m,1H)；1.70-1.66(m,1H)；1.30-1.18(d,3H)；
ESI-HRMS显示分子离子峰m/z＝550.2545[M+H]+，所对应的分子量与提供的结构式理论计算值(550.2558)相符，绝对误差在高分辨质谱误差范围之内。
4、合成盐酸多巴酚丁胺
⑴向3L玻璃反应瓶中加入100.0gN,N-二甲基甲酯基多巴酚丁胺(式3化合物)和500mL水，充分溶解后于冷阱中降温至0-10℃，分批加入40％氢氧化钠水溶液140.0g，控温在25℃以内，加毕，加热至95-100℃反应4-6小时；
⑵反应完毕后，降温至室温，缓慢加入浓盐酸调节PH至2-3，使其析出，过滤，滤饼100g水洗，50℃真空干燥得盐酸多巴酚丁胺粗品56.4g，收率92.0％；
⑶盐酸多巴酚丁胺粗品56.4g用4N盐酸水1.2L结晶、过滤，滤饼50℃真空干燥得到产物类白色固体45.0g，收率79.8％。
1H-NMR(400Mz，d6-DMSO)δ：9.67-8.20(m,5H)；7.37-6.40(m,7H)；3.20～2.90(m,3H)；2.86-2.65(m,2H)；2.64-2.54(m,1H)；2.50-2.40(m,1H)；2.06-1.93(m,1H)；1.75-1.60(m,1H)；1.32-1.20(d,3H)；HPLC纯度为99.879％，参照图1。
ESI-HRMS显示分子离子峰m/z＝337.1439[M+H]+，所对应的分子量与提供的结构式理论计算值(337.1445)相符，绝对误差在高分辨质谱误差范围之内。
显然，所描述的实施例仅仅是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域及相关领域的普通技术人员在没有作出创造性劳动的前提下所获得的所有其他实施例，都应属于本发明保护的范围。
Claims (10)
1.一种适合工业化生产的盐酸多巴酚丁胺制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
步骤1，式1a化合物4-(羟基苯基)-2-丁酮、式1b化合物盐酸多巴胺分别与N,N-二甲基甲酰氯在缚酸剂的作用下取代，制得式2a化合物4-(3-氧代丁基)-苯基二甲基氨基甲酸酯和式2b化合物4-(2-氨基乙基)-1,2-亚苯基双(二甲基氨基甲酸酯)；
步骤2，式2a化合物4-(3-氧代丁基)苯基-二甲基氨基甲酸酯和式2b化合物4-(2-氨基乙基)-1,2-亚苯基双(二甲基氨基甲酸酯)，在路易斯酸催化脱水缩合、硼氢化还原，制得式3化合物N,N-二甲基甲酯基多巴酚丁胺；
步骤3，式3化合物N,N-二甲基甲酯基多巴酚丁胺在强碱作用下水解，再利用盐酸水成盐，制得盐酸多巴酚丁胺。
2.根据权利要求1所述的适合工业化生产的盐酸多巴酚丁胺制备方法，其特征在于，步骤1在有机溶液中进行，选用的有机溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈中的任意一种，所选溶剂的体积用量为式1a化合物或式1b化合物质量的2-5倍。
3.根据权利要求1所述的适合工业化生产的盐酸多巴酚丁胺制备方法，其特征在于，步骤1选用的缚酸剂为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠中的任意一种，所选缚酸剂的质量用量为式1a化合物或式1b化合物质量的1-3倍。
4.根据权利要求1-3任意一项所述的适合工业化生产的盐酸多巴酚丁胺制备方法，其特征在于，步骤1的反应温度控制在20-80℃。
5.根据权利要求1所述的适合工业化生产的盐酸多巴酚丁胺制备方法，其特征在于，步骤2选用的催化剂为醋酸、甲酸、苯磺酸、盐酸中的任意一种，所选催化剂的质量用量为式2a化合物质量的0.01-0.10倍。
6.根据权利要求5所述的适合工业化生产的盐酸多巴酚丁胺制备方法，其特征在于，步骤2中的催化缩合在有机溶剂甲苯中进行，甲苯的体积用量为式2a化合物质量的2-5倍，反应温度控制在110-120℃。
7.根据权利要求1、5、6任意一项所述的适合工业化生产的盐酸多巴酚丁胺制备方法，其特征在于，步骤2中选用的硼氢化还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂、氰基硼氢化钠中的任意一种，还原剂的质量用量为式2a化合物质量的1-3倍；
硼氢化还原在有机溶剂中进行，选用的有机溶剂为甲醇、无水乙醇、异丙醇中任意一种，所选有机溶剂的体积用量为式2a化合物质量的2-5倍；
硼氢化还原反应在加入还原剂时温度控制在0-10℃，然后控制温度在0-30℃内反应。
8.根据权利要求1所述的适合工业化生产的盐酸多巴酚丁胺制备方法，其特征在于，步骤3在有机溶剂中进行，选用的有机溶剂为甲醇、乙醇、水中的任意一种，所选有机溶剂的体积用量为式3化合物质量的5-8倍；
式3化合物分散于所选有机溶剂中，降温至0-10℃，再逐渐滴入碱溶液，在滴加碱溶液时，温度控制在25℃以内，滴加结束后，控制温度在95-100℃内反应。
9.根据权利要求8所述的适合工业化生产的盐酸多巴酚丁胺制备方法，其特征在于，碱溶液选用的强碱为碳酸钾、氢氧化钠、甲醇钠、乙醇钠中的任意一种，强碱的质量用量为式3化合物质量的0.2-0.8倍。
10.根据权利要求1所述的适合工业化生产的盐酸多巴酚丁胺制备方法，其特征在于，步骤3中成盐选用的试剂为4N盐酸水、HCl/乙醇、HCl/异丙醇、2N盐酸水中的任意一种，成盐试剂的体积用量为式3化合物质量10-40倍，成盐反应温度控制在0-100℃。
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