KR20130122709A - 수렴형 환원성 아미노화에 의한 페로퀸의 합성 방법 - Google Patents

수렴형 환원성 아미노화에 의한 페로퀸의 합성 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 (i) 하기 화학식 (1)의 알데히드-아미노 페로센과 하기에 나타낸 바와 같은 화학식 (2)의 7-클로로퀴놀린-아민의 축합 단계에 이어, (ii) 이전 단계에서 수득한 축합 생성물의 환원 단계, 및 이어서 (iii) 암모니아 수용액 또는 시트르산 수용액 존재 하의 반응 혼합물의 가수분해 단계를 포함하는 환원성 아미노화 반응을 포함하는, 화학식 (F)의 페로퀸 또는 그의 화학식 (Fm)의 대사물질의 합성 방법에 관한 것이다.
<화학식 1>
Figure pct00009

(여기서, R은 수소 원자 또는 메틸기를 나타냄)
<화학식 2>

Description

수렴형 환원성 아미노화에 의한 페로퀸의 합성 방법 {METHOD OF SYNTHESIS OF FERROQUINE BY CONVERGENT REDUCTIVE AMINATION}
본 발명은 특히 말라리아의 치료 및/또는 예방에 유용한 페로퀸의 새로운 합성 방법에 관한 것이다.
말라리아는 전세계적인 감염성 사망의 주요한 원인 중 하나이며, 매년 500,000,000명이 넘는 사람들에게 영향을 주고, 그 중 3,000,000명이 매해 사망한다.
아노펠레스(Anopheles) 모기에 의해 매개되는 4가지 유형의 플라스모듐(Plasmodium) 속 기생충이 말라리아를 전파한다. 이들 중 아프리카에서 널리 퍼져 있는 플라스모듐 팔시파룸(Plasmodium falciparum)은 가장 맹독의 기생충이며, 치명적인 형태의 질환의 원인이다.
플라스모듐 팔시파룸에 대한 활성 성분 중 클로로퀸은 널리 사용되는 항말라리아성의 4-아미노퀴놀린 군이나, 이에 대해 1960년대 이후로 내성이 생겼다. 그 다음에 아르테미시닌이 나오기 시작하였고, 클로로퀸에 내성인 플라스모디아(plasmodia) 형태에 대해 효력이 드러났다. 그러나, 2006년 이후, WHO는 상기 분자에 대한 기생충의 내성의 위험에 주목하였다. 문헌 [Malaria Journal 2006, 5:11] 및 [Malaria Journal 2007, 6: 81]에 기재된 클로로퀸에 내성인 플라스모듐 팔시파룸 균주에 대해 효능을 나타내는 새로운 분자 페로퀸 (SSR97193)이 발견된 것은 이와 동일한 해인 2006년이었다.
페로퀸은 철의 유기금속 착체이다. 특히, 이는 페로센 핵에 커플링된 4-아미노퀴놀린 유도체이다.
페로퀸 (페로센-클로로퀸 또는 페로클로로퀸이라고도 불리움)은 7-클로로-4-[(2-N,N-디메틸-아미노메틸)페로세닐메틸아미노]퀴놀린에 상응한다. 이는 유리 염기의 형태일 수 있으나, 염 또는 수화물 또는 용매화물의 형태일 수도 있다 (수화물 또는 용매화물은 각각 페로퀸과 하나 이상의 물 분자 또는 용매 분자와의 회합물 또는 조합물로 정의됨). 유리하게는, 페로퀸은 유리 염기의 형태로 사용된다.
유리 염기 형태의 화학식 (F)의 페로퀸 및 그의 주요 대사물질 (Fm)은 하기 반응식 1에 나타나 있다.
페로퀸은 특허 WO 96/35698 및 과학 논문, 예컨대 문헌 [J. Med. Chem., 1997, 40, 3715-3718], [Antimicrob. Agents Chemother., 1998, 42, 540-544], [J. Org. Chem., 1999, 589, 59-65] 및 [J. Organometallic Chem., 2004, 689, 4678-4682]에 기재되어 있다.
반응식 1
하기 반응식 2에 일부 나타낸 공지된 페로퀸의 제조 방법은, 우선, (디메틸아미노)메틸-페로센으로부터 약 85%의 수율로 1-[(디메틸아미노)메틸]-2-포르밀-페로센을 합성한 다음, 상응하는 중간체 옥심을 제조하고, 최종적으로 상기 옥심의 환원을 수행하여 1-(아미노메틸)-2-[(디메틸아미노)메틸]-페로센 (이는 디히드로클로라이드 형태로 단리될 수 있음)을 수득하는 것으로 이루어진다. 1-[(디메틸아미노)메틸]-2-포르밀-페로센에 대한 디히드로클로라이드 1-(아미노메틸)-2-[(디메틸아미노)메틸]-페로센의 합성 수율은 55 내지 65%이다.
반응식 2
Figure pct00001
상기 후반의 반응 순서는, 우선, 1-[(디메틸아미노)메틸]-2-포르밀-페로센을 히드록실아민 시약과 축합 반응시켜 상응하는 옥심을 제조하는 것을 포함한다. 그런 다음, 철저히 무수 매질에서 금속 하이드라이드 LiAlH4에 의한 옥심 관능기의 아민으로의 환원을 수행하여, 가수분해 후 디히드로클로라이드 형태로 단리되는 1-(아미노메틸)-2-[(디메틸아미노)메틸]-페로센을 형성한다. 이하에서 이는 1-(아미노메틸)-2-[(디메틸아미노)메틸]-페로센 (이하에서 자체적으로 디아미노 페로센 또는 유리 염기 형태의 디아미노 페로센이라 불리움)의 염인 디아미노 페로센 디히드로클로라이드라고도 불리운다.
유리 염기 형태의 디아미노 페로센 또는 그의 디히드로클로라이드 염 SSR244090A가 수득되면, 이를 (i) 소다 또는 트리에틸아민과 같은 염기 (ii) 4,7-디클로로퀴놀린의 존재 하에 반응시켜, 방향족 친핵성 치환에 의해 페로퀸을 합성할 수 있다. 공지 및 기술된 상기 페로퀸의 합성 단계는 유리 염기 형태의 디아민 페로센으로 교환 가능하다. 그런 다음, 이와 같이 하여 수득된 페로퀸을 정제하여 순수한 페로퀸을 수득할 수 있다.
그러나, 이 방법과 관련하여 많은 단점이 있다. 사실상, 히드록실아민 (불안정 및 폭발성) 및 LiAlH4 (습윤 조건에서 큰 반응성 및 가연성)와 같은 시약의 사용, 및 옥심 SSR244089 (열적으로 불안정)과 같은 중간체의 사용과 관련된 위험은 산업적 관점에서 적절한 위생 및 안전 조건에서의 페로퀸의 제조를 예상할 수 없게 한다.
또한, 특히 고가의 시약 (예컨대 LiAlH4)의 사용 및 상기 방법의 저생산성 (다수의 단계, 희석)은 페로퀸의 제조 비용의 유의한 원인이다. 이제, 더욱이 페로퀸을 가장 필요로 하는 가난한 국가의 최다수가 페로퀸에 접근할 수 있게 하는 것을 목표로, 예컨대 항말라리아성 치료 원가를 유의하게 줄이기 위해 활성 성분의 제조 비용을 최소화하는 것이 필수적이다.
이하 본 출원인은, R이 수소 원자 또는 메틸기 (Me)를 나타내는 화학식 (III)의 알데히드-아미노 페로센, 및 7-클로로퀴놀린-4-아민으로부터 직접 상기 페로퀸 또는 상기 대사물질을 형성할 수 있게 하는 화학식 (F)의 페로퀸 또는 그의 화학식 (Fm)의 대사물질의 새로운 합성 방법을 발견하였다.
따라서, 본 발명에 따른 방법은 반응식 3에 나타낸 환원성 아미노화 반응 (수렴형이라 불리움)에 따라 화학식 (III)의 알데히드-아미노 페로센을 7-클로로퀴놀린-4-아민과 커플링시키는 것으로 이루어진다.
반응식 3
따라서, 환원성 아미노화 반응은 다음과 같이 단일 단계로 (그러나, 복수의 작업으로) 수행된다:
· 맨 먼저, 7-클로로퀴놀린-4-아민을 화학식 (III)의 알데히드-아미노 페로센의 카르보닐 관능기와 반응시켜, 물 분자가 방출되면서 축합 반응에 따라 이민 관능기 (반응 혼합물이 산인 경우 이미늄으로 양성자화될 수 있음)를 형성하고;
· 그런 다음 두 번째로, 화학식 (II)의 이미노 페로센 중간체 또는 가능한 경우 이미늄의 이민 관능기를 하이드라이드 도너(donor)에 의해 환원시키고;
· 세 번째로, 반응 혼합물을 암모니아 수용액 또는 시트르산 수용액의 존재 하에 가수분해시켜, 사용된 과잉의 하이드라이드를 파괴하고, 페로퀸 (F) 또는 그의 대사물질 (Fm)의 단리를 가능케 한다.
화학식 (II)의 이미노 페로센 중간체 또는 상응하는 이미늄 (도시하지 않음)은, 상기에 나타낸 종래 기술의 옥심-아미노 페로센 (SSR244089)과 달리 단리하지 않는다. 따라서, 본 발명에 따른 수렴형 환원성 아미노화 반응은 소위 단일 반응용기 공정(one pot process)으로 수행될 수 있다. 또한, 액체상 크로마토그래피에 의한 분석 조건에서 안정하지 않은 화학식 (II)의 이미노 페로센 중간체는, 그의 형성에 이어 박층 크로마토그래피 또는 동일 계에서의 적외선 분석이 정성적으로 뒤따를 수 있다.
Rev 1 따라서, 본 발명은,
(i) 하기 화학식 (III)의 알데히드-아미노 페로센을 7-클로로퀴놀린-4-아민
Figure pct00002
과 축합시키고,
(ii) 이와 같이 하여 수득된 하기 화학식 (II)의 축합 생성물을 환원시키고,
(iii) 반응 혼합물을 가수분해시키는
환원성 아미노화 반응을 포함하는, 화학식 (F)의 페로퀸 또는 그의 화학식 (Fm)의 대사물질의 합성 방법에 관한 것이다.
<화학식 III>
Figure pct00003
(여기서, R은 수소 원자 또는 메틸기를 나타냄)
<화학식 II>
Figure pct00004
(여기서, R은 수소 원자 또는 메틸기를 나타냄)
가수분해 후, 화학식 (F)의 페로퀸 및 그의 화학식 (Fm)의 대사물질을 단리한다.
Rev 2 본 발명에 따라, 유리하게는 상기 화합물 7-클로로퀴놀린-4-아민 및 화학식 (III)의 알데히드-아미노 페로센은 화학양론적 비율로 존재한다.
Rev 3 본 발명에 따른 환원성 아미노화 반응은 상기 축합 단계 및 상기 환원 단계 둘 모두에 적합한 1종 이상의 반응 용매의 존재 하에 수행된다. 상기 반응 용매는 양성자성 용매 및 비양성자성 용매, 예컨대 에탄올, 이소프로판올, 톨루엔, THF, 디클로로메탄 및 이들의 혼합물로부터 선택된다. 양성자성 용매가 특히 유리하다. 따라서, 특히 유리한 환원성 아미노화 수율을 얻는 것을 가능케하는 반응 용매로서 에탄올 및/또는 이소프로판올, 유리하게는 이소프로판올을 언급할 수 있다.
축합 단계
Rev 4 7-클로로퀴놀린-4-아민과 화학식 (III)의 알데히드-아미노 페로센의 축합 단계는
· 1종 이상의 루이스 산, 또는
· 1종 이상의 브뢴스테드 염기 또는 브뢴스테드 산
의 존재 하에 수행된다.
바람직하게는 본 단계는 상기 축합 단계의 반응 용매의 공비 증류 하에 또는 1종 이상의 건조제의 존재 하에 수행될 수 있다.
7-클로로퀴놀린-4-아민과 화학식 (III)의 알데히드-아미노 페로센의 축합 단계는 1종 이상의 루이스 산, 예컨대 Ti(OiPr)4, TiCl4, FeCl3, ZnCl2, AlCl3 및 BF3의 존재 하에 수행될 수 있다. 루이스 산 BF3는 예를 들면 BF3·OEt2 및 BF3·S(Me)2와 같은 착체 형태일 수 있다.
Rev 5 따라서, 본 발명에 따른 방법에서, 루이스 산은 Ti(OiPr)4, TiCl4, FeCl3, ZnCl2, AlCl3, BF3, BF3·OEt2 및 BF3·S(Me)2로부터 선택된다.
Rev 6 특히 유리한 실시양태에 따라, 루이스 산은 Ti(OiPr)4이다.
Rev 7 루이스 산은 화학양론적 양으로 또는 과잉으로 사용될 수 있다.
Rev 8 유리하게는, 루이스 산은 1 내지 2 당량의 양으로 사용되고, 보다 더 유리하게는 루이스 산은 1 당량의 수준으로 존재한다.
특히 유리한 루이스 산 Ti(OiPr)4 존재 하의 축합 단계의 실시양태에 따라, 7-클로로퀴놀린-4-아민, 화학식 (III)의 알데히드-아미노 페로센 및 상기 루이스 산은 각각 1 당량의 수준으로 존재한다. 이 경우, 반응 용매는 바람직하게는 이소프로판올이다.
Rev 9 7-클로로퀴놀린-4-아민과 화학식 (III)의 알데히드-아미노 페로센의 축합 단계는 아세트산, 트리플루오로아세트산, 메탄술폰산, 파라-톨루엔술폰산, H2SO4, H3PO4, HNO3, 피페리딘 및 프롤린으로부터 선택된 1종 이상의 브뢴스테드 산 또는 브뢴스테드 염기의 존재 하에 수행될 수 있다.
Rev 10 유리하게는 파라-톨루엔술폰산 또는 피페리딘이고, 보다 더 유리하게는 파라-톨루엔술폰산이다.
브뢴스테드 산, 유리하게는 파라-톨루엔술폰산 존재 하의 축합 단계와 특히 관련된 실시양태에 따라, 상기 축합 단계는 반응 용매의 공비 증류 하에 수행된다. 이 경우, 반응 용매는 바람직하게는 톨루엔이다.
1 당량의 7-클로로퀴놀린-4-아민과 1 당량의 화학식 (III)의 알데히드-아미노 페로센의 축합 단계는 1 당량의 물의 방출이 수반되기 때문에, 이와 같이 형성된 물을 건조제에 의해 포획하거나 또는 적합한 반응 용매, 예컨대 상기에 열거된 양성자성 용매 및 비양성자성 용매를 사용한 공비 증류를 수행함으로써 반응 혼합물로부터 물을 배출할 수 있다. 상기 공비 증류는, 이미노 페로센 중간체 (II) 또는 가능한 경우 이미늄의 형성 쪽으로 평형을 이동시키는 것을 목적으로, 상기 축합 단계 중에 예를 들면 딘-스타크(Dean-Stark)에 의해 이행될 수 있다. 상기 공비 증류는 임의로는 감압에서, 예를 들면 100 내지 300 mbar 범위의 압력에서 수행될 수 있다.
따라서, 7-클로로퀴놀린-4-아민과 화학식 (III)의 알데히드-아미노 페로센의 축합 단계는 1종 이상의 건조제의 존재 하에 수행될 수 있거나, 또는 Rev 11 상기 축합 반응의 반응 용매의 공비 증류 하에 수행될 수 있다.
Rev 12 건조제로서, 알루미나, 분자체 3Å, MgSO4 및 Na2SO4를 언급할 수 있다.
Rev 13 유리하게는, 건조제는 분자체 3Å이다.
환원 단계
7-클로로퀴놀린-4-아민과 화학식 (III)의 알데히드-아미노 페로센간의 축합 단계 말엽에 수득되는 중간체의 환원 단계는, Rev 14 1종 이상의 하이드라이드 도너의 존재 하에 수행된다.
상기 환원 반응에 특히 유리한, 최신의 공지된 하이드라이드 도너는 촉매 (전이 금속, 임의로는 착체 형태의 전이 금속) 존재 하의 수소 및 금속 하이드라이드이다. 금속 하이드라이드는 나트륨 보로하이드라이드, 칼륨 보로하이드라이드, 리튬 보로하이드라이드 또는 아연 보로하이드라이드로부터 선택되고, 임의로는 LiCl, CaCl2, MgCl2, ZnCl2 및 NEt3로부터 선택된 1종 이상의 첨가제에 커플링된다. 상기 나트륨 보로하이드라이드, 칼륨 보로하이드라이드, 리튬 보로하이드라이드 또는 아연 보로하이드라이드는 상기 첨가제에 커플링되거나 커플링되지 않은 NaBH(OAc)3, NaBH3CN, NaBH4, KBH4, LiBH4 및 Zn(BH4)2로부터 선택된다.
상기 첨가제에 커플링되거나 커플링되지 않은 NaBH4, KBH4 및 LiBH4는 화학식 (II)의 이미노 페로센 중간체, 필요한 경우 상응하는 이미늄 (도시하지 않음)의 환원 반응을 수행하는데 특히 유리한 것으로 드러났다.
가수분해
Rev 24 가수분해 단계는 암모니아 수용액 또는 시트르산 수용액의 존재 하에 수행된다.
축합 단계 동안에 루이스 산으로서 Ti(OiPr)4가 사용되는 경우, 시트르산 수용액 존재 하의 반응 혼합물의 가수분해가 특히 유리한 실시양태인데, 이는 수성 상의 수준에서 티타늄 염을 제거할 수 있어, 매우 어려운 이들 염의 여과를 생략할 수 있기 때문이다.
Rev 19 본 발명의 방법의 일 실시양태에 따라, 축합 단계는 반응 용매로서의 톨루엔의 존재 하에, 임의로는 예를 들면 딘-스타크에 의한 공비 증류 하에 수행된다. 본 실시양태에서, 환원 단계는 바람직하게는 NaBH4의 존재 하에 수행된다. Rev 19
Rev 20 본 발명의 방법의 일 실시양태에 따라, 축합 단계는 건조제로서의 분자체 3Å의 존재 하에 수행된다. 본 실시양태에서, 환원 단계는 바람직하게는 NaBH4의 존재 하에 수행된다.
Rev 21 브뢴스테드 산, 유리하게는 파라-톨루엔술폰산 존재 하의 축합 단계에 관한 본 발명의 방법의 일 실시양태에 따라, 상기 축합 단계는 반응 용매의 공비 증류 하에 수행된다. 상기 용매는 유리하게는 톨루엔이다. 본 실시양태에서, 환원 반응은 바람직하게는 NaBH4의 존재 하에 수행된다.
반응 용매로서의 톨루엔 존재 하의 축합 단계에 관한 본 발명의 방법의 일 실시양태에 따라, 상기 축합 단계는 공비 증류 하에 수행된다. 본 실시양태에서, 환원 단계는 바람직하게는 NaBH4의 존재 하에 수행된다.
루이스 산, 유리하게는 티타늄 테트라-이소프로필레이트 존재 하의 축합 단계에 관한 본 발명의 방법의 일 실시양태에 따라, Rev 22 반응 용매는 바람직하게는 이소프로판올이다.
본 발명의 방법의 일 실시양태에 따라, 축합 단계는 반응 용매로서의 에탄올 및/또는 이소프로판올 중의 1 내지 2 당량의 Ti(OiPr)4의 존재 하에 수행된다. 본 실시양태에서, 환원 단계는 바람직하게는 LiBH4 및/또는 NaBH4 및/또는 KBH4의 존재 하에 수행되고, 가수분해 단계는 바람직하게는 시트르산 수용액의 존재 하에 수행된다.
Rev 23 일 실시양태에 따라, 축합 단계는 반응 용매로서의 에탄올 및/또는 이소프로판올 중의 1 당량의 Ti(OiPr)4의 존재 하에 수행되고, 환원 단계는 바람직하게는 LiBH4 및/또는 KBH4의 존재 하에 수행된다.
상기 환원성 아미노화 반응 말엽에, 페로퀸 (F) 또는 그의 대사물질 (Fm)이 유리 염기 또는 염, 예를 들어 디히드로클로라이드 염의 형태로 형성된다.
조(crude) 형태의 페로퀸은 당업자에 의해 공지된 기술에 따라 단리 및 정제될 수 있다. 본 발명에 따른 합성 방법 말엽에 조 페로퀸의 단리는 적당한 용매에서 결정화에 의해 수행될 수 있다. 아세톤, 톨루엔, 이소프로판올 또는 메틸에틸케톤이 언급될 수 있다. 유리하게는, 아세톤 또는 톨루엔이고, 보다 더 유리하게는 톨루엔이다.
본 발명에 따른 합성 방법은 종래 기술에 비해 반응 단계의 수를 고려하는 경우 더 짧고, 수율 및 생산성 측면에서 보다 우수한 성능을 갖는 이점이 있다. 따라서, (i) 저렴한 시약의 사용, (ii) 상기 반응식 1에 나타낸 현용되는 합성 경로에 비해 반응 단계의 수의 감소, 및 (iii) 특히 유리한 반응 수율의 달성 (조 페로퀸의 단리 수율은 화학식 (III)의 출발 알데히드-아미노 페로센에 대해 약 70 내지 75 몰%임)을 통해 페로퀸의 최종 원가를 낮출 수 있게 한다.
또한, 이는 취급하기에 위험한 것으로 드러날 수도 있는 시약 또는 중간체의 부재로 보다 안전하다는 이점을 제공한다.
이하, 본 발명을 보다 상세히 기재할 것이다.
하기 절차 및 실시예에는 본 발명에 따른 페로퀸의 중간체 및 페로퀸의 제법이 기재되어 있다. 이들 절차 및 실시예는 제한적이지 않고, 이들의 목적은 단지 본 발명을 예시하는 것이다.
하기 절차 및 실시예에서,
- NMR (핵 자기 공명) 스펙트럼은 300°K의 온도에서 푸리에(Fourier) 변환 분광계 (BRUKER)로 얻고 (교환성 양성자는 기록하지 않음);
- s는 단일선이고,
- d는 이중선이고,
- m은 다중선이고,
- br은 폭넓은 신호이고,
- t는 삼중선이고,
- q는 사중선이고,
- DMSO-d6는 중수소화된 디메틸술폭시드이고,
- CDCl3는 중수소화된 클로로형태이다.
하기 실시예에 따라 수득된 화합물들의 구조는 NMR 스펙트럼으로 확인한다.
아래에 주어진 실시예에서, 하기의 약어가 사용된다.
MTBE: Tert-부틸-메틸-에테르
LiBH4: 리튬 보로하이드라이드
NaBH4: 나트륨 보로하이드라이드
KBH4: 칼륨 보로하이드라이드
Ti(OiPr)4: 테트라이소프로폭시-티타늄
DMF: N,N-디메틸포름아미드
4,7-DCQ: 7-클로로퀴놀린-4-아민
MeOH: 메탄올
EtOH: 에탄올
MEK: 메틸에틸케톤
tBuLi: t-부틸리튬
DCM: 디클로로메탄
RT: 실온
pTSA: 파라-톨루엔술폰산
MP: 용융점 (℃)
용매의 혼합물은 부피비로 정량화되어 있고, ml은 밀리리터를 의미한다.
하기 절차에서, 출발 화합물 및 시약은 그의 제조 방법이 기재되어 있지 않은 경우 상업적으로 입수가능하거나, 또는 문헌에 기재되어 있거나, 또는 당업자에 의해 공지 또는 기재된 방법에 따라 제조될 수 있다.
제조예
1. 화학식 ( III )의 화합물의 제조
1-[(디메틸아미노)메틸]-2-포르밀-페로센의 제조
불활성화된 반응기에 39.6 g의 1-[(디메틸아미노)메틸]-페로센 및 360 ml의 MTBE를 충전하였다. 대기압에서 약 160 ml의 MTBE (4V)를 증류시켰다. 용액을 -10 ℃로 냉각시키고, 헵탄 중의 t-BuLi의 용액 (역가 16%) 98.2 ml를 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 -10 ℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 0 ℃에서 25.2 ml의 DMF를 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 20 ℃에서 2시간 동안 계속 교반한 다음, 5 ℃에서 1.5N의 HCl 수용액 135 ml를 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 5 ℃에서 30분 동안에 이어 20 ℃에서 30분 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 방치한 채 놔두고, 수성 상에 이어 MTBE 상을 취출하였다. 수성 상을 125 ml의 MTBE로 역류 추출하였다. 합한 MTBE 상들을 활성탄 상에서 여과한 다음, 진공 하에서 120 ml로 농축시켰다. 80 ml의 이소프로판올을 첨가한 다음, 이소프로판올을 규칙적으로 첨가하여, 진공 하에서, 420 ml의 용매를 일정 부피로 증류하였다. 증류 말엽에, 이소프로판올을 사용하여 반응 혼합물을 280 ml로 희석하였다. 39.9 g의 기대 화합물을 이소프로판올 중의 용액으로 수득하였다.
2. 7- 클로로퀴놀린 -4- 아민의 제조
2.1 7- 클로로퀴놀린 -4- 아민의 제조
4,7-DCQ 100 g과 메탄올 중의 5% 암모니아 용액 1 리터의 혼합물을 160 ℃에서 적어도 15시간 동안 교반하였다. 4,7-DCQ의 완전한 전환 후, 반응 혼합물을 300 ml로 농축시킨 다음, 400 ml의 묽은 소다 수용액 (3.2%)을 서서히 첨가하였다. 현탁액을 뷔흐너(Buechner) 깔때기 상에서 여과하고, 케이크를 100 ml의 물/MeOH 혼합물 (70/30, v/v)에 이어 100 ml의 물로 세정하였다. 베이지색의 고체를 100 ℃의 스토브에서 진공 하에 건조시켰다. 85.5 g의 기대 화합물을 수득하였다. MP = 187 ℃ (분해됨).
2.2 7- 클로로퀴놀린 -4- 아민의 정제
이전 단계에서 수득한 화합물 85 g과 톨루엔 550 ml의 혼합물을 완전 용해될 때까지 환류 하에 가열한 다음, 20 ℃로 서서히 냉각시켰다. 현탁액을 뷔흐너 깔때기 상에서 여과하였다. 케이크를 85 ml의 톨루엔으로 세정한 다음, 100 ℃의 스토브에서 진공 하에 건조시켰다. 76.8 g의 기대 생성물을 수득하였다.
실시예
하기 절차 및 실시예에는 7-클로로퀴놀린-4-아민으로부터의 조 페로퀸의 제법, 및 1-[(디메틸아미노)메틸]-2-포르밀-페로센의 제법 (실시예 1 내지 6)뿐만 아니라 상기 조 페로퀸의 정제법 (실시예 7)이 기재되어 있다.
실시예 1 :
제조예 2.2로부터의 화합물 0.5 g과 제조예 1로부터의 화합물 0.76 g과 ApTS 25 mg과 톨루엔 5 ml의 혼합물을 환류 하에 가열하고, 16시간 동안 공비 증류에 의해 물을 제거하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 무수 EtOH 10 ml로 용출시켰다. 0.21 g의 NaBH4를 첨가하고, 반응 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시킨 다음, 40 ml의 DCM, 및 물 20 ml와 25% 암모니아 2 ml의 혼합물로 용출시켰다. 혼합물을 방치한 채 놔두고, 수성 상을 20 ml의 DCM으로 4회 추출하였다. 유기 상들을 합하고 진공 하에 농축시키고, 잔사를 20 ml의 아세톤으로 결정화시켰다. 고체를 뷔흐너 깔때기 상에서 여과하고, 차가운 아세톤 5 ml로 2회 세정한 다음, 스토브에서 진공 하에 건조시켰다. 0.37 g의 기대 화합물을 수득하였다. 모액 및 세척액으로부터 제2 결정화 스트림을 회수하고, 이 결정화 스트림으로부터 0.11 g의 기대 화합물을 수득하였다.
Figure pct00005
실시예 2 :
제조예 2.2로부터의 화합물 3.3 g, 제조예 1로부터의 화합물 5 g 및 이소프로판올 50 ml를 플라스크에 넣었다. 10.9 ml의 Ti(OiPr)4를 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고, 0.4 g의 LiBH4를 0 ℃에서 나누어 첨가하였다. 반응 혼합물을 교반하여, 온도를 16시간 동안 RT로 상승시킨 다음, 50 ml의 DCM으로 희석시켰다. 이 용액을 12.5%의 암모니아 수용액 40 ml에 부었다. 30분의 교반 후, 현탁액을 클라르셀(Clarcel)® 상에서 여과하였다. 그런 다음, 케이크를 20 ml의 DCM으로 6회 세정하였다. 유기 상을 1 N의 소다 30 ml로 세척한 다음, 진공 하에 40 ml로 농축시켰다. 용매 DCM/아세톤을 증류에 의해 일정 부피로 변화시켰다. 현탁액을 케톤의 환류 하에 5 ℃로 냉각시켰다.
고체를 뷔흐너 깔때기 상에서 여과하고, 차가운 아세톤 9 ml로 2회 세정하고, 스토브에서 진공 하에 건조시켰다. 4.2 g의 기대 화합물을 수득하였다.
실시예 3 :
제조예 2.2로부터의 화합물 13.4 g, 및 이소프로판올 중의 13.5%의 제조예 1로부터의 화합물 152.2 g을 반응기에 넣었다. 42.8 g의 Ti(OiPr)4를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25 ℃에서 적어도 20시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 미분된 NaBH4 5.7 g 및 이소프로판올 60 ml를 제2 반응기에 넣고, 0 ℃로 냉각시켰다. 상기 0 ℃의 NaBH4 현탁액에 이민 중간체 용액을 서서히 부었다. 반응 혼합물을 25 ℃에서 적어도 20시간 동안 교반하고, 진공 하에 농축시킨 다음, DCM 150 ml로 희석하였다. 얻어진 용액을 0 ℃로 냉각시킨 다음, 25%의 암모니아 수용액 60 ml로 0 ℃에서 가수분해시켰다. 현탁액을 20 ℃로 복귀시킨 다음, 클라르텍스(Clartex) 상에서 여과하였다. 케이크를 DCM 20 ml로 5회 세정하였다. 유기 상을 진공 하에 200 ml로 농축시켰다. 용매 DCM/아세톤을 증류에 의해 일정 부피로 변화시켰다. 현탁액을 케톤의 환류 하에 5 ℃로 냉각시켰다. 고체를 뷔흐너 깔때기 상에서 여과하고, 차가운 아세톤 20 ml로 2회 세정하고, 스토브에서 진공 하에 건조시켰다. 23.1 g의 기대 화합물을 수득하였다.
실시예 4 :
제조예 2.2로부터의 화합물 13.2 g, 및 이소프로판올 중의 16%의 제조예 1로부터의 화합물의 용액 125 g을 반응기에 넣었다. 42.0 g의 Ti(OiPr)4를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25 ℃에서 적어도 20시간 동안 교반하였다. KBH4 8.0 g 및 이소프로판올 60 ml를 제2 반응기에 넣고, 0 ℃로 냉각시켰다. 상기 0 ℃의 KBH4 현탁액에 이민 중간체 용액을 서서히 부었다. 반응 혼합물을 25 ℃에서 적어도 20시간 동안 교반하고, 진공 하에 농축시킨 다음, DCM 130 ml로 희석하였다. 얻어진 용액을 0 ℃로 냉각시킨 다음, 25%의 암모니아 수용액 60 ml로 0 ℃에서 가수분해시켰다. 현탁액의 온도를 20 ℃로 상승시킨 다음, 방직 섬유 상에서 여과하고, 케이크를 DCM 20 ml로 5회 세정하였다. 유기 상을 진공 하에 100 ml로 농축시켰다. 용매 DCM/아세톤을 증류에 의해 일정 부피로 변화시켰다. 현탁액을 케톤의 환류 하에 5 ℃로 냉각시켰다. 고체를 뷔흐너 깔때기 상에서 여과하고, 차가운 아세톤 20 ml로 2회 세정하고, 스토브에서 진공 하에 건조시켰다. 23.1 g의 기대 화합물을 수득하였다.
실시예 5 :
제조예 2.2로부터의 화합물 26.3 g, 및 이소프로판올 중의 17.4%의 제조예 1로부터의 화합물의 용액 227 g을 반응기에 넣었다. 83.8 g의 Ti(OiPr)4를 첨가하였다. 반응 혼합물을 40 ℃에서 적어도 5시간 동안 교반하였다. KBH4 15.9 g 및 이소프로판올 120 ml을 제2 반응기에 넣고, 0 ℃로 냉각시켰다. 상기 0 ℃의 KBH4 현탁액에 이민 중간체 용액을 서서히 부었다. 그런 다음, 반응 혼합물을 25 ℃에서 적어도 20시간 동안 교반한 다음, 50 ℃에서 적어도 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 11.3%의 시트르산 수용액 500 g에 이어 20%의 암모니아 수용액 75 g을 서서히 첨가하여 20 ℃에서 가수분해시켰다. 톨루엔 400 ml를 첨가하고, 반응 혼합물을 50 ℃에서 30분 동안 교반하였다. 유기 상을 50 ℃에서 방치한 채 놔두고, 50 ℃에서 120 ml의 물로 3회 세척한 다음, 활성탄 상에서 여과하였다. 유기 상을 진공 하에 400 ml로 농축시킨 다음, 톨루엔 1 리터를 첨가하여 진공 하에서 일정 부피로 증류시켰다. 톨루엔 상을 완전히 용해될 때까지 90 ℃에서 가열한 다음, 5 ℃로 냉각시켰다. 고체를 뷔흐너 깔때기 상에서 여과하고, 차가운 MEK 40 ml로 세정하고, 스토브에서 진공 하에 건조시켰다. 47.5 g의 기대 화합물을 수득하였다.
실시예 6 :
제조예 2.2로부터의 화합물 26.3 g, 및 이소프로판올 중의 18.4%의 제조예 1로부터의 화합물의 용액 217 g을 반응기에 넣었다. 41.9 g의 Ti(OiPr)4를 첨가하였다. 반응 혼합물을 40 ℃에서 적어도 8시간 동안 교반하였다. KBH4 15.9 g 및 이소프로판올 120 ml를 제2 반응기에 넣고, 0 ℃로 냉각시켰다. 상기 0 ℃의 KBH4 현탁액에 이민 중간체 용액을 서서히 부었다. 반응 혼합물을 20 ℃에서 적어도 20시간 동안 교반한 다음, 50 ℃에서 적어도 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 13.2%의 시트르산 수용액 320 g에 이어 20%의 암모니아 수용액 56 g을 서서히 첨가하여 20 ℃에서 가수분해시켰다. 톨루엔 400 ml를 첨가한 다음, 반응 혼합물을 50 ℃에서 30분 동안 교반하였다. 유기 상을 50 ℃에서 방치한 채 놔두고, 50 ℃에서 120 ml의 물로 3회 세척한 다음, 활성탄 상에서 여과하였다. 유기 상을 진공 하에 400 ml로 농축시킨 다음, 톨루엔 1 리터를 첨가하여 진공 하에서 일정 부피로 증류시켰다. 톨루엔 상을 완전히 용해될 때까지 90 ℃에서 가열한 다음, 5 ℃로 냉각시켰다. 고체를 뷔흐너 깔때기 상에서 여과하고, 차가운 MEK 40 ml로 2회 세정하고, 스토브에서 진공 하에 건조시켰다. 50.7 g의 기대 화합물을 수득하였다.
실시예 7 :
조 페로퀸 24.0 g 및 MEK 345 ml를 반응기에 넣고, 78 ℃로 가열하였다. 상기 용액을 67 ℃로 냉각시키고, MEK 1.2 ml 중의 0.24 g의 페로퀸의 현탁액을 첨가하여 개시하였다. 혼합물을 67 ℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 10 ℃로 냉각시켰다. 10 ℃의 현탁액을 뷔흐너 깔때기 상에서 여과한 다음, 케이크를 MEK 48 ml로 세척하였다. 고체를 스토브에서 진공 하에 건조시켰다. 20.2 g의 기대 화합물을 수득하였다.

Claims (22)

  1. (i) 하기 화학식 (III)의 알데히드-아미노 페로센을 7-클로로퀴놀린-4-아민
    Figure pct00006
    과 축합시키고;
    (ii) 이와 같이 하여 수득된 하기 화학식 (II)의 축합 생성물을 환원시키고;
    (iii) 반응 혼합물을 가수분해시킨 후 화학식 (F)의 페로퀸 또는 그의 화학식 (Fm)의 대사물질을 단리하는
    환원성 아미노화 반응을 포함하는, 화학식 (F)의 페로퀸 또는 그의 화학식 (Fm)의 대사물질의 합성 방법.
    <화학식 III>
    Figure pct00007

    (여기서, R은 수소 원자 또는 메틸기를 나타냄)
    <화학식 II>
    Figure pct00008

    (여기서, R은 수소 원자 또는 메틸기를 나타냄)
  2. 제1항에 있어서, 상기 화합물 7-클로로퀴놀린-4-아민 및 화학식 (III)의 알데히드-아미노 페로센이 화학양론적 비율로 존재하는 것인 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 환원성 아미노화 반응을 에탄올, 이소프로판올, 톨루엔, THF, 디클로로메탄 및 이들의 혼합물로부터 선택된 1종 이상의 반응 용매의 존재 하에 수행하는 것을 특징으로 하는 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 7-클로로퀴놀린-4-아민과 화학식 (III)의 알데히드-아미노 페로센의 축합 단계를
    ■ 1종 이상의 루이스 산, 또는
    ■ 1종 이상의 염기 또는 브뢴스테드 산
    의 존재 하에 수행하는 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 7-클로로퀴놀린-4-아민과 화학식 (III)의 알데히드-아미노 페로센의 축합 단계를 상기 축합 단계의 반응 용매의 공비 증류 하에 또는 1종 이상의 건조제의 존재 하에 수행하는 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 제4항에 있어서, 루이스 산이 Ti(OiPr)4, TiCl4, FeCl3, ZnCl2, AlCl3, BF3, BF3·OEt2 및 BF3·S(Me)2로부터 선택된 것임을 특징으로 하는 방법.
  7. 제6항에 있어서, 루이스 산이 Ti(OiPr)4인 것을 특징으로 하는 방법.
  8. 제4항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 루이스 산을 화학양론적 양으로 또는 과잉으로 사용하는 것을 특징으로 하는 방법.
  9. 제4항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 루이스 산을 1 내지 2 당량의 양으로 사용하는 것을 특징으로 하는 방법.
  10. 제4항에 있어서, 축합 단계를 아세트산, 트리플루오로아세트산, 메탄술폰산, 파라-톨루엔술폰산, H2SO4, H3PO4, HNO3, 피페리딘 및 프롤린으로부터 선택된 1종 이상의 브뢴스테드 산 또는 브뢴스테드 염기의 존재 하에 수행하는 것을 특징으로 하는 방법.
  11. 제10항에 있어서, 축합 단계를 파라-톨루엔술폰산 또는 피페리딘의 존재 하에 수행하는 것을 특징으로 하는 방법.
  12. 제5항에 있어서, 건조제가 알루미나, 분자체 3Å, MgSO4 및 Na2SO4로부터 선택된 것임을 특징으로 하는 방법.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 환원 단계를, 촉매 존재 하의 수소 및 금속 하이드라이드로부터 선택된 1종 이상의 하이드라이드 도너의 존재 하에 수행하는 것을 특징으로 하는 방법.
  14. 제13항에 있어서, 금속 하이드라이드가, LiCl, CaCl2, MgCl2, ZnCl2 및 NEt3로부터 선택된 1종 이상의 첨가제에 커플링되거나 커플링되지 않은 나트륨 보로하이드라이드, 칼륨 보로하이드라이드, 리튬 보로하이드라이드 또는 아연 보로하이드라이드로부터 선택된 것임을 특징으로 하는 방법.
  15. 제13항 또는 제14항에 있어서, 나트륨 보로하이드라이드, 칼륨 보로하이드라이드, 리튬 보로하이드라이드 또는 아연 보로하이드라이드가 상기 첨가제에 커플링되거나 커플링되지 않은 NaBH(OAc)3, NaBH3CN, NaBH4, KBH4, LiBH4 및 Zn(BH4)2로부터 선택된 것임을 특징으로 하는 방법.
  16. 제15항에 있어서, 환원 반응을 상기 첨가제에 커플링되거나 커플링되지 않은 NaBH4, KBH4 및 LiBH4의 존재 하에 수행하는 것을 특징으로 하는 방법.
  17. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 축합 단계를 반응 용매의 공비 증류 하 파라-톨루엔술폰산의 존재 하에 수행하는 것을 특징으로 하는 방법.
  18. 제17항에 있어서, 축합 단계를 톨루엔의 존재 하에 수행하는 것을 특징으로 하는 방법.
  19. 제17항 또는 제18항에 있어서, 환원 단계를 NaBH4의 존재 하에 수행하는 것을 특징으로 하는 방법.
  20. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 축합 단계를 반응 용매로서의 이소프로판올 및 티타늄 테트라-이소프로필레이트의 존재 하에 수행하는 것을 특징으로 하는 방법.
  21. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 축합 단계를 반응 용매로서의 에탄올 및/또는 이소프로판올 중의 1 당량의 Ti(OiPr)4의 존재 하에 수행하고, 환원 단계를 LiBH4 및/또는 KBH4의 존재 하에 수행하는 것을 특징으로 하는 방법.
  22. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 가수분해 단계를 시트르산 수용액의 존재 하에 수행하는 것을 특징으로 하는 방법.
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