JP2013529597A - 集中的還元的アミノ化によるフェロキンの合成方法 - Google Patents

Abstract

本発明は、還元的アミノ化反応を含む式（Ｆ）のフェロキンまたは式（Ｆｍ）のその代謝物の合成方法に関し、前記反応は、（ｉ）以下に示す式（１）（式中、Ｒは水素原子またはメチル基を表す）のアルデヒド−アミノフェロセンの式（２）の７−クロロキノリン−アミンとの縮合段階、その後の（ｉｉ）前段階で得た縮合生成物の還元段階、次いで（ｉｉｉ）アンモニアまたはクエン酸の水溶液の存在下での反応混合物の加水分解段階を含む。

Description

本発明は、マラリアの治療及び／または予防において特に有用なフェロキンの新規合成方法に関する。

マラリアは世界中の死亡率の主な感染原因の１つであり、毎年５億人以上が感染し、そのうちの３００万人が毎年死亡している。

ハマダラカ属の蚊が運ぶマラリア原虫属（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ）の４つのタイプの寄生虫がマラリアを蔓延させる。これらの中で、アフリカではびこっている熱帯熱マラリア原虫(Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ）が最も毒性の寄生虫であり、疾患の致死の原因である。

熱帯熱マラリア原虫に対する活性成分の中で、クロロキンが広く使用されている４−アミノキノリンのファミリーの抗マラリア剤であるが、１９６０年代以降その耐性が発現している。その後、アルテミシニンが現れ、クロロキンに対して耐性のマラリア原虫属に対して有効であると判っている。しかしながら、２００６年以来、ＷＨＯは寄生虫のこの分子に対する耐性の危険を指摘している。同年の２００６年に、Ｍａｌａｒｉａ Ｊｏｕｒｎａｌ，２００６，５：１１及びＭａｌａｒｉａ Ｊｏｕｒｎａｌ，２００７，６：８１に記載されているクロロキンに対して耐性の熱帯熱マラリア原虫の菌株に対して有効性を示す新しい分子のフェロキン（ＳＳＲ９７１９３）が発見された。

フェロキンは鉄の有機金属複合体である。特に、フェロキンはフェロセン核にカップリングさせた４−アミノキノリンの誘導体である。

フェロセン−クロロキンまたはフェロクロロキンとも称されるフェロキンは、７−クロロ−４−［（２−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アミノメチル）フェロセニルメチルアミノ］キノリンに相当する。フェロキンは遊離塩基の形態でも、塩、水和物または溶媒和物の形態（これらの形態はフェロキンとそれぞれ１つ以上の水または溶媒の分子の会合または組合せと定義される）でも存在し得る。フェロキンを遊離塩基の形態で使用することが有利である。

遊離塩基形態の式（Ｆ）のフェロキン及びその主要な代謝物（Ｆｍ）を以下スキーム１に示す。

フェロキンは特許文献ＷＯ ９６／３５６９８、並びに科学文献、例えばＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９７，４０，３７１５−３７１８；Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．，１９９８，４２，５４０−５４４；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９９，５８９，５９−６５；及びＪ．Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃ Ｃｈｅｍ．，２００４，６８９，４６７８−４６８２に記載されている。

スキーム１
以下のスキーム２に部分的に示されているフェロキンを製造するための公知方法は、まず（ジメチルアミノ）メチル−フェロセンから１−［（ジメチルアミノ）メチル］−２−ホルミル−フェロセンを約８５％の収率で合成し、次いで対応する中間体オキシムを製造し、最後にこのオキシムを還元して、二塩酸塩の形態で単離され得る１−（アミノメチル）−２−［（ジメチルアミノ）メチル］−フェロセンを得ることからなる。１−［（ジメチルアミノ）メチル］−２−ホルミル−フェロセンに対する１−（アミノメチル）−２−［（ジメチルアミノ）メチル］−フェロセン二塩酸塩の合成の収率は５５〜６５％である。

この後者の反応シーケンスは、まず１−［（ジメチルアミノ）メチル］−２−ホルミル−フェロセンを試薬ヒドロキシルアミンと縮合反応させて、対応するオキシムを生成することを含む。次いで、オキシム官能基の金属水素化物ＬｉＡｌＨ_４によるアミンへの還元は、加水分解後二塩酸塩の形態で単離される１−（アミノメチル）−２−［（ジメチルアミノ）メチル］−フェロセンを形成するために厳重に無水の媒体中で実施される。後者は以後ジアミノフェロセンの二塩酸塩とも称され、これはそれ自体以後ジアミノフェロセンまたは遊離塩基の形態のジアミノフェロセンと称される１−（アミノメチル）−２−［（ジメチルアミノ）メチル］−フェロセンの塩である。

遊離塩基の形態のジアミノフェロセンまたは二塩酸塩ＳＳＲ２４４９０Ａのその塩が得られたら、後者をフェロキンを芳香族求核置換により合成するために（ｉ）塩基、例えばソーダまたはトリエチルアミン及び（ｉｉ）４，７−ジクロロキノリンの存在下で反応させ得る。公知であり、記載されているフェロキンの合成のこの段階は遊離塩基形態のジアミンフェロセンに転移され得る。次いで、こうして得たフェロキンは純粋なフェロキンを得るために精製され得る。

しかしながら、この方法に関連して多くの欠点がある。実際、ヒドロキシルアミン（不安定で、爆発性である）及びＬｉＡｌＨ_４（易燃性で、湿った条件下で非常に反応性である）のような試薬の使用、並びにオキシムＳＳＲ２４４０８９（熱的に不安定である）のような中間体の使用に関連するリスクにより、工業的観点から十分に衛生的であり、安全な条件下でフェロキンを製造することを予想することができない。

更に、ＬｉＡｌＨ_４のような特に高価な試薬の使用及びこの方法の低い生産性（多数の段階、希釈）がフェロキンの製造コストを大きく左右する。今回、フェロキンを最も必要としている貧困国でフェロキンを最多数入手できるためには、抗マラリア治療の費用を大きく低減させるためにフェロキンのような活性成分の製造コストを最小限とすることが必須である。

国際公開第９６／３５６９８号

Ｍａｌａｒｉａ Ｊｏｕｒｎａｌ，２００６，５：１１ Ｍａｌａｒｉａ Ｊｏｕｒｎａｌ，２００７，６：８１ Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９７，４０，３７１５−３７１８ Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．，１９９８，４２，５４０−５４４ Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９９，５８９，５９−６５ Ｊ．Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃ Ｃｈｅｍ．，２００４，６８９，４６７８−４６８２

本出願人は、今回、式（ＩＩＩ）（式中、Ｒは水素原子またはメチル基（Ｍｅ）を表す）のアルデヒド−アミノフェロセン及び７−クロロキノリン−４−アミンから直接式（Ｆ）のフェロキンまたは式（Ｆｍ）のその代謝物を形成することができる前記フェロキンまたは前記代謝物の新規合成方法を知見した。

従って、本発明に従う方法は、スキーム３に示す集中的と呼ばれる還元的アミノ化反応に従って式（ＩＩＩ）のアルデヒド−アミノフェロセンを７−クロロキノリン−４−アミンとカップリングさせることからなる。

スキーム３
従って、還元的アミノ化反応を単一段階であるが複数のステップで：
・第１に、水分子の遊離を伴う縮合反応に従って、７−クロロキノリン−４−アミンを式（ＩＩＩ）のアルデヒド−アミノフェロセンのカルボニル官能基と反応させて、イミン官能基を形成する（反応混合物が酸ならば、イミン官能基をイミニウムにプロトン化してもよい）；
・第２に、次いで式（ＩＩ）のイミノフェロセン中間体、または適用可能ならばイミニウムのイミン官能基を水素化物ドナーにより還元する；
・第３に、使用した過剰の水素化物を分解し、フェロキン（Ｆ）またはその代謝物（Ｆｍ）を単離するために反応混合物をアンモニアまたはクエン酸の水溶液の存在下で加水分解する；
行う。

上に示した従来技術のオキシム−アミノフェロセン（ＳＳＲ２４４０８９）とは対照的に、式（ＩＩ）のイミノフェロセン中間体または対応するイミニウム（示されていない）を単離しない。従って、本発明に従う集中的な還元的アミノ化反応は所謂１ポット方法として実施され得る。更に、液相クロマトグラフィーによる分析の条件下で安定でない式（ＩＩ）のイミノフェロセン中間体、その形成は薄層クロマトグラフィーにより、または現場で赤外分析により定性的に追跡され得る。

Ｒｅｖ １ 従って、本発明は、還元的アミノ化反応を含む式（Ｆ）のフェロキンまたは式（Ｆｍ）のその代謝物の合成方法に関し、その反応は、
（ｉ）式（ＩＩＩ）

（式中、Ｒは水素原子またはメチル基を表す）
のアルデヒド−アミノフェロセンを７−クロロキノリン−４−アミン

と縮合させ；
（ｉｉ）こうして得た式（ＩＩ）

（式中、Ｒは水素原子またはメチル基を表す）
の縮合生成物を還元し；
（ｉｉｉ）反応混合物を加水分解する；
ことを含む。

加水分解後、式（Ｆ）のフェロキン及び式（Ｆｍ）のその代謝物を単離する。

Ｒｅｖ ２ 本発明によれば、前記化合物７−クロロキノリン−４−アミン及び式（ＩＩＩ）のアルデヒド−アミノフェロセンを化学量論量比で存在させることが有利である。

Ｒｅｖ ３ 本発明に従う還元的アミノ化反応は、縮合段階及び還元段階の両方に適した少なくとも１つの反応溶媒の存在下で行う。この反応溶媒はプロトン性及び非プロトン性溶媒、例えばエタノール、イソプロパノール、トルエン、ＴＨＦ、ジクロロメタン及びその混合物から選択される。プロトン性溶媒が特に有利である。よって、還元的アミノ化の特に有利な収率を得ることができる反応溶媒としてエタノール及び／またはイソプロパノール、有利にはイソプロパノールを挙げることができる。

縮合段階
Ｒｅｖ ４ ７−クロロキノリン−４−アミンの式（ＩＩＩ）のアルデヒド−アミノフェロセンとの縮合段階は、
・少なくとも１つのルイス酸、または
・少なくとも１つのブレンステッド塩基またはブレンステッド酸
の存在下で行う。

この段階を、好ましくは縮合段階の反応溶媒を共沸蒸留させながら、または少なくとも１つの乾燥剤の存在下で行い得る。

７−クロロキノリン−４−アミンの式（ＩＩＩ）のアルデヒド−アミノフェロセンとの縮合段階は少なくとも１つのルイス酸、例えばＴｉ（ＯｉＰｒ）_４、ＴｉＣｌ_４、ＦｅＣｌ_３、ＺｎＣｌ_２、ＡｌＣｌ_３及びＢＦ_３の存在下で行い得る。ルイス酸ＢＦ_３はＢＦ_３・ＯＥｔ_２及びＢＦ_３・Ｓ（Ｍｅ）_２のような複合体の形態をとり得る。

Ｒｅｖ ５ よって、本発明に従う方法では、ルイス酸をＴｉ（ＯｉＰｒ）_４、ＴｉＣｌ_４、ＦｅＣｌ_３、ＺｎＣｌ_２、ＡｌＣｌ_３、ＢＦ_３、ＢＦ_３・ＯＥｔ_２及びＢＦ_３・Ｓ（Ｍｅ）_２から選択する。

Ｒｅｖ ６ 特に有利な実施形態によれば、ルイス酸はＴｉ（ＯｉＰｒ）_４である。

Ｒｅｖ ７ ルイス酸は化学量論量または過剰量で使用され得る。

Ｒｅｖ ８ ルイス酸を１〜２当量の量で使用することが有利であり、ルイス酸を１当量のレベルで存在させることが一層より有利である。

ルイス酸Ｔｉ（ＯｉＰｒ）_４の存在下での縮合段階の特に有利な実施形態によれば、７−クロロキノリン−４−アミン、式（ＩＩＩ）のアルデヒド−アミノフェロセン及びルイス酸をそれぞれ１当量のレベルで存在させる。この場合、反応溶媒は好ましくはイソプロパノールである。

Ｒｅｖ ９ ７−クロロキノリン−４−アミンと式（ＩＩＩ）のアルデヒド−アミノフェロセンの縮合段階は、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、Ｈ_２ＳＯ_４、Ｈ_３ＰＯ_４、ＨＮＯ_３、ピペリジン及びプロリンから選択される少なくとも１つのブレンステッド酸またはブレンステッド塩基の存在下で行い得る。

Ｒｅｖ １０ ｐ−トルエンスルホン酸またはピペリジンが有利であり、ｐ−トルエンスルホン酸が一層より有利である。

特にブレンステッド酸、有利にはｐ−トルエンスルホン酸の存在下での縮合段階に関する実施形態によれば、縮合段階を反応溶媒を共沸蒸留させながら行う。この場合、反応溶媒は好ましくはトルエンである。

１当量の７−クロロキノリン−４−アミンの１当量の式（ＩＩＩ）のアルデヒド−アミノフェロセンとの縮合段階は１当量の水の遊離を伴うので、こうして形成された水を乾燥剤を用いてトラップすること、または適当な反応溶媒、例えば上に挙げたプロトン性及び非プロトン性溶媒との共沸蒸留を実施することにより反応混合物からこの水を排出させることが考えられる。この共沸蒸留は、平衡をイミノフェロセン中間体（ＩＩ）、または適用可能ならばイミニウムの形成に向かってずらす目的で縮合段階の間に例えばディーン・スタークを用いて実施し得る。共沸蒸留は場合により減圧下、例えば１００〜３００ｍｂａｒの圧力下で行い得る。

従って、７−クロロキノリン−４−アミンの式（ＩＩＩ）のアルデヒド−アミノフェロセンとの縮合段階は少なくとも１つの乾燥剤の存在下で行い得、またはＲｅｖ １１ 縮合反応からの反応溶媒を共沸蒸留させながら行い得る。

Ｒｅｖ １２ 乾燥剤として、アルミナ、モレキュラーシーブ３Å、ＭｇＳＯ_４及びＮａ_２ＳＯ_４を挙げ得る。

Ｒｅｖ １３ 有利には、乾燥剤はモレキュラーシーブ３Åである。

還元段階
７−クロロキノリン−４−アミンと式（ＩＩＩ）のアルデヒド−アミノフェロセンの縮合段階の終わりに得た中間体の還元段階Ｒｅｖ １４ は少なくとも１つの水素化物ドナーの存在下で実施する。

当業界で公知の、特に還元反応のために有利な水素化物ドナーは（遷移金属、場合により複合体の形態）の存在下での水素原子及び金属水素化物である。金属水素化物はナトリウム、カリウム、リチウムまたは亜鉛のホウ水素化物から選択され、場合によりＬｉＣｌ、ＣａＣｌ_２、ＭｇＣｌ_２、ＺｎＣｌ_２及びＮＥｔ_３から選択される少なくとも１つの添加剤にカップリングされている。ナトリウム、カリウム、リチウム、亜鉛のホウ水素化物は、前記添加剤にカップリングされているかまたはされていないＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３、ＮａＢＨ_３ＣＮ、ＮａＢＨ_４、ＫＢＨ_４、ＬｉＢＨ_４及びＺｎ（ＢＨ_４）_２から選択される。

前記添加剤にカップリングされているかまたはされていないＮａＢＨ_４、ＫＢＨ_４及びＬｉＢＨ_４が式（ＩＩ）のイミノフェロセン中間体、所要により対応するイミニウム（示されていない）の還元反応を実施するために特に有利であることが判る。

加水分解
Ｒｅｖ ２４ 加水分解段階はアンモニアまたはクエン酸の水溶液の存在下で行う。

縮合段階でＴｉ（ＯｉＰｒ）_４をルイス酸として使用する場合には、水性相レベルのチタン塩を除去することができ、よってこれらの塩の非常に困難な濾過を避けることができるので、反応混合物をクエン酸の水溶液の存在下で加水分解することは特に有利な実施形態である。

Ｒｅｖ １９本発明の方法の１つの実施形態によれば、縮合段階を反応溶媒としてのトルエンの存在下で、場合により例えばディーン・スタークを用いて共沸蒸留させながら行う。この実施形態では、還元段階をＮａＢＨ_４の存在下で行うことが好ましい。Ｒｅｖ １９
Ｒｅｖ ２０本発明の方法の１つの実施形態によれば、縮合段階を乾燥剤としてのモレキュラーシーブ３Åの存在下で行う。この実施形態では、還元段階をＮａＢＨ_４の存在下で行うことが好ましい。

Ｒｅｖ ２１ブレンステッド酸、有利にはｐ−トルエンスルホン酸の存在下での縮合段階に関する本発明の方法の１つの実施形態によれば、縮合段階を反応溶媒を共沸蒸留させながら行うことが有利である。この溶媒は有利にはトルエンである。この実施形態では、還元反応をＮａＢＨ_４の存在下で行うことが好ましい。

反応溶媒としてのトルエンの存在下での縮合段階に関する本発明の方法の１つの実施形態によれば、縮合段階を共沸蒸留させながら行う。この実施形態では、還元段階をＮａＢＨ_４の存在下で行うことが好ましい。

ルイス酸、有利にはチタンテトライソプロピレートの存在下での縮合段階に関する本発明の方法の１つの実施形態によれば、Ｒｅｖ ２２ 反応溶媒はイソプロパノールである。

本発明の方法の１つの実施形態によれば、縮合段階を反応溶媒としてのエタノール及び／またはイソプロパノール中、１〜２当量のＴｉ（ＯｉＰｒ）_４の存在下で行う。この実施形態では、還元段階をＬｉＢＨ_４及び／またはＮａＢＨ_４及び／またはＫＢＨ_４の存在下で行うことが好ましく、加水分解段階をクエン酸の水溶液の存在下で行うことが好ましい。

Ｒｅｖ ２３ １つの実施形態によれば、縮合段階を反応溶媒としてのエタノール及び／またはイソプロパノール中、１当量のＴｉ（ＯｉＰｒ）_４の存在下で行い、還元段階をＬｉＢＨ_４及び／またはＫＢＨ_４の存在下で行うことが好ましい。

この還元的アミノ化反応の終わりに、フェロキン（Ｆ）またはその代謝物（Ｆｍ）は遊離塩基または塩、例えば二塩酸塩の形態で形成される。

粗な形態のフェロキンを当業者に公知の技術に従って単離し、精製してもよい。本発明に従う合成方法の終わりの粗なフェロキンの単離は適当な溶媒を用いる結晶化によりなし得る。アセトン、トルエン、イソプロパノールまたはメチルエチメルケトンを挙げ得る。有利にはアセトンまたはトルエンであり、一層より有利にはトルエンである。

本発明に従う合成方法は、従来技術に比して反応段階の数を考えるとより短く、収率及び生産性の点でより良好な性能を有しているという作用効果を有している。従って、（ｉ）安価な試薬を使用し、（ｉｉ）現在使用されており、上のスキーム１に示した合成ルートに比して反応段階の数が少なく、（ｉｉｉ）特に有利な反応収率、すなわち式（ＩＩＩ）の出発アルデヒド−アミノフェロセンに対して約７０〜７５モル％の粗なフェロキンの単離収率を有することからフェロキンの最終原価を下げることができる。

更に、本発明の方法は、取扱いが危険であると判明し得る試薬または中間体が存在しないためにより安全であるという作用効果を与える。

本発明をより詳細に説明する。

以下の手順及び実施例は本発明に従うフェロキンの中間体及びフェロキンの製造を説明する。これらの手順及び実施例は限定ではなく、その唯一の目的は本発明を例示することである。

以下の手順及び実施例中、
−ＮＭＲ（核磁気共鳴）スペクトルは３００°Ｋの温度でフーリエ変換分光計（ＢＲＵＫＥＲ）を用いて得る（交換可能プロトンは記録されない），
−ｓ＝一重項，
−ｄ＝二重項，
−ｍ＝多重項，
−ｂｒ＝広幅シグナル，
−ｔ＝三重項，
−ｑ＝四重項，
−ＤＭＳＯ−ｄ_６＝重水素ジメチルスルホキシド，
−ＣＤＣｌ_３＝重水素クロロホルム。

ＮＭＲスペクトルにより、以下の実施例に従って得た化合物の構造を確認する。

以下に提示する実施例では、以下の略号を使用している。
ＭＴＢＥ：ｔｅｒｔ−ブチル−メチル−エーテル
ＬｉＢＨ_４：ホウ水素化リチウム
ＮａＢＨ_４：ホウ水素化ナトリウム
ＫＢＨ_４：ホウ水素化カリウム
Ｔｉ（ＯｉＰｒ）_４：テトライソプロポキシ−チタン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
４，７−ＤＣＱ：７−クロロキノリン−４−アミン
ＭｅＯＨ：メタノール
ＥｔＯＨ：エタノール
ＭＥＫ：メチルエチルケトン
ｔＢｕＬｉ：ｔ−ブチルリチウム
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＲＴ：室温
ｐＴＳＡ：ｐ−トルエンスルホン酸
ＭＰ：融点（℃）
溶媒の混合物は容量比で明示し、ｍｌはミリリッターを示す。

以下の手順において、その製造方法が記載されていないならば、出発物質及び試薬は市販されているかまたは文献に記載されており、或いは文献に記載されているかまたは当業者に公知の方法に従って製造され得る。

製造
１．式（ＩＩＩ）の化合物の製造
１−［（ジメチルアミノ）メチル］−２−ホルミル−フェロセンの製造
不活性化した反応器に１−［（ジメチルアミノ）メチル］−フェロセン（３９．６ｇ）及びＭＴＢＥ（３６０ｍｌ）を充填する。約１６０ｍｌのＭＴＢＥ（４Ｖ）を大気圧下で蒸留する。溶液を−１０℃まで冷却し、ヘプタン中のｔ−ＢｕＬｉの溶液（滴定１６％）（９８．２ｍｌ）をゆっくり添加する。反応混合物を−１０℃で２時間、次いで０℃で撹拌し、ＤＭＦ（２５．２ｍｌ）をゆっくり添加する。反応混合物を２０℃で２時間、次いで５℃で連続撹拌し、１．５Ｎ 水性ＨＣｌ（１３５ｍｌ）をゆっくり添加する。反応混合物を５℃で３０分間、次いで２０℃で３０分間連続撹拌する。反応混合物を沈降させ、水性相、次いでＭＴＢＥ相を取り除く。水性相をＭＴＢＥ（１２５ｍｌ）で逆抽出する。合わせたＭＴＢＥ相を活性炭を用いて濾過した後、真空下で１２０ｍｌまで濃縮する。イソプロパノール（８０ｍｌ）を添加した後、イソプロパノールを定期的に添加することにより４２０ｍｌの溶媒を真空下で一定容量まで蒸留する。蒸留の終わりに、反応混合物をイソプロパノールで２８０ｍｌまで希釈する。イソプロパノール中の溶液の形態で３９．９ｇの予想される化合物を得る。

２．７−クロロキノリン−４−アミンの製造
２．１ ７−クロロキノリン−４−アミンの製造
４，７−ＤＣＱ（１００ｇ）及びメタノール中アンモニアの５％溶液（１Ｌ）の混合物を１６０℃で少なくとも１５時間撹拌する。４，７−ＤＣＱが完全に変換したら、反応混合物を３００ｍｌまで濃縮し、次いでソーダの希水溶液（３．２％）（４００ｍｌ）をゆっくり添加する。懸濁液をブフナーを用いて濾過し、ケーキを水／ＭｅＯＨ混合物（７０／３０，ｖ／ｖ）（１００ｍｌ）、次いで水（１００ｍｌ）で濯ぐ。ベージュ色固体をストーブを用いて真空下１００℃で乾燥する。８５．５ｇの予想される化合物を得る。ＭＰ＝１８７℃（分解を伴う）。

２．２ ７−クロロキノリン−４−アミンの精製
前段階で得た化合物（８５ｇ）及びトルエン（５５０ｍｌ）の混合物を完全溶解するまで還流加熱した後、２０℃までゆっくり冷却する。懸濁液をブフナーを用いて濾過する。ケーキをトルエン（８５ｍｌ）で濯いだ後、ストーブを用いて真空下１００℃で乾燥する。７６．８ｇの予想される化合物を得る。

以下の手順及び実施例は、７−クロロキノリン−４−アミン及び１−［（ジメチルアミノ）メチル］−２−ホルミル−フェロセンからの粗なフェロキンの製造（実施例１〜６）及びその粗なフェロキンの精製（実施例７）を説明する。

実施例１
製造２．２からの化合物（０．５ｇ）、製造１からの化合物（０．７６ｇ）、ＡｐＴＳ（２５ｍｇ）及びトルエン（５ｍｌ）の混合物を還流加熱し、１６時間共沸蒸留することにより水を除去する。反応混合物を真空下で濃縮し、無水ＥｔＯＨ（１０ｍｌ）に取る。ＮａＢＨ_４（０．２１ｇ）を添加し、反応混合物を１６時間撹拌する。反応混合物を真空下で濃縮した後、ＤＣＭ（４０ｍｌ）及び水（２０ｍｌ）と２５％アンモニア（２ｍｌ）の混合物に取る。混合物を沈降させた後、水性相をＤＣＭ（２０ｍｌ）で４回抽出する。合わせ、有機相を真空下で濃縮し、残渣をアセトン（２０ｍｌ）中で結晶化させる。固体をブフナーを用いて冷間濾過し、冷アセトン（５ｍｌ）で２回濯いだ後、ストーブを用いて真空下で乾燥する。０．３７ｇの予想される化合物を得る。母液及び洗浄液から第２の結晶化流を回収し、その結晶化流から０．１１ｇの予想される化合物を得る。

ＭＰ＝１９７℃。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ_６，５００ＭＨｚ）：２．１５（ｓ，ＣＨ_３，６Ｈ），２．９２（ｄ，ＮＣＨ_２，１Ｈ），３．８２（ｄ，ＮＣＨ_２，１Ｈ），４．０５（ｔ，ＣＨ，１Ｈ），４．１７（ｓ，ＣＨ，５Ｈ），４．１９（ｄｄ，ＣＨ，１Ｈ），４．２８（ｄｄ，ＮＣＨ_２，１Ｈ），４．３１（ｄｄ，ＣＨ，１Ｈ），４．３８（ｄｄ，ＮＣＨ_２，１Ｈ），６．６７（ｄ，ＣＨ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，ＣＨ，１Ｈ），７．７５（ｄｄ，ＮＨ，１Ｈ），７．７８（ｄ，ＣＨ，１Ｈ），７．８５（ｄ，ＣＨ，１Ｈ），８．４２（ｄ，ＣＨ，１Ｈ）。

実施例２
製造２．２からの化合物（３．３ｇ）、製造１からの化合物（５ｇ）及びイソプロパノール（５０ｍｌ）をフラスコに装入する。Ｔｉ（ＯｉＰｒ）_４（１０．９ｍｌ）を添加する。反応混合物をＲＴで２４時間撹拌する。反応混合物を０℃まで冷却し、ＬｉＢＨ_４（０．４ｇ）を０℃で少しずつ添加する。反応混合物を１６時間撹拌すると温度がＲＴまで上昇し、その後ＤＣＭ（５０ｍｌ）で希釈する。この溶液をアンモニアの１２．５％水溶液（４０ｍｌ）に注ぐ。３０分間撹拌した後、懸濁液をＣｈａｒｃｅｌ（登録商標）を用いて濾過する。次いで、ケーキをＤＣＭ（２０ｍｌ）で６回濯ぐ。有機相を１Ｎ ソーダ（３０ｍｌ）で洗浄した後、真空下で４０ｍｌまで濃縮する。一定容量で蒸溜することにより溶媒ＤＣＭ／アセトンを交換する。ケトンの懸濁液を還流しながら５℃で冷却する。固体をブフナーを用いて濾過し、冷アセトン（９ｍｌ）で２回濯ぎ、ストーブを用いて真空下で乾燥する。４．２ｇの予想される化合物を得る。

実施例３
製造２．２からの化合物（１３．４ｇ）及びイソプロパノール中に１３．５％の製造１からの化合物（１５２．２ｇ）を反応器に装入する。Ｔｉ（ＯｉＰｒ）_４（４２．８ｇ）を添加する。反応混合物を２５℃で少なくとも２０時間撹拌する。次いで、第２の反応器に微細なＮａＢＨ_４（５．７ｇ）及びイソプロパノール（６０ｍｌ）を装入し、０℃まで冷却する。このＮａＢＨ_４の懸濁液に０℃でイミン中間体の溶液をゆっくり注ぐ。反応混合物を２５℃で少なくとも２０時間撹拌し、真空下で濃縮した後、ＤＣＭ（１５０ｍｌ）で希釈する。得られた溶液を０℃まで冷却した後、０℃でアンモニアの２５％水溶液（６０ｍｌ）を用いて加水分解する。懸濁液を２０℃まで戻した後、Ｃｌａｒｔｅｘを用いて濾過する。ケーキをＤＣＭ（２０ｍｌ）で５回濯ぐ。有機相を真空下で２００ｍｌまで濃縮する。一定容量で蒸留することにより溶媒ＤＣＭ／アセトンを交換する。ケトンの懸濁液を還流しながら５℃で冷却する。固体をブフナーを用いて濾過し、冷アセトン（２０ｍｌ）で２回濯ぎ、ストーブを用いて真空下で乾燥する。２３．１ｇの予想される化合物を得る。

実施例４
製造２．２からの化合物（１３．２ｇ）及び製造１からの化合物をイソプロパノール中に含む１６％溶液（１２５ｇ）を反応器に装入する。Ｔｉ（ＯｉＰｒ）_４（４２．０ｇ）を添加する。反応混合物を２５℃で少なくとも２０時間撹拌する。第２の反応器にＫＢＨ_４（８．０ｇ）及びイソプロパノール（６０ｍｌ）を装入し、０℃まで冷却する。このＫＢＨ_４の懸濁液にイミン中間体の溶液を０℃でゆっくり注ぐ。反応混合物を２５℃で少なくとも２０時間撹拌し、真空下で濃縮した後、ＤＣＭ（１３０ｍｌ）で希釈する。得られた溶液を０℃まで冷却した後、０℃でアンモニアの２５％水溶液（６０ｍｌ）を用いて加水分解する。懸濁液の温度を２０℃まで上昇させた後、防織繊維を用いて濾過する。ケーキをＤＣＭ（２０ｍｌ）で５回濯ぐ。有機相を真空下で１００ｍｌまで濃縮する。一定容量で蒸留することにより溶媒ＤＣＭ／アセトンを交換する。ケトンの懸濁液を還流しながら５℃で冷却する。固体をブフナーを用いて濾過し、冷アセトン（２０ｍｌ）で２回濯ぎ、ストーブを用いて真空下で乾燥する。２３．１ｇの予想される化合物を得る。

実施例５
製造２．２からの化合物（２６．３ｇ）及び製造１からの化合物をイソプロパノール中に含む１７．４％溶液（２２７ｇ）を反応器に装入する。Ｔｉ（ＯｉＰｒ）_４（８３．８ｇ）を添加する。反応混合物を４０℃で少なくとも５時間撹拌する。第２の反応器にＫＢＨ_４（１５．９ｇ）及びイソプロパノール（１２０ｍｌ）を装入し、０℃まで冷却する。このＫＢＨ_４の懸濁液に０℃でイミン中間体の溶液をゆっくり注ぐ。次いで、反応混合物を２５℃で少なくとも２０時間撹拌した後、５０℃で少なくとも３時間加熱する。クエン酸の１１．３％水溶液（５００ｇ）、次いでアンモニアの２０％水溶液（７５ｇ）をゆっくり添加することにより反応混合物を２０℃で加水分解する。トルエン（４００ｍｌ）を添加し、反応混合物を５０℃で３０分間撹拌する。有機相を５０℃で沈降させ、５０℃で水（１２０ｍｌ）で３回洗浄した後、活性炭を用いて濾過する。有機相を真空下で４００ｍｌまで濃縮した後、トルエン（１Ｌ）を添加することにより真空下で一定容量まで蒸留する。完全に溶解するまでトルエン相を９０℃で加熱した後、５℃まで冷却する。固体をブフナーを用いて濾過し、冷ＭＥＫ（４０ｍｌ）で濯ぎ、ストーブを用いて真空下で乾燥する。４７．５ｇの予想される化合物を得る。

実施例６
製造２．２からの化合物（２６．３ｇ）及び製造１からの化合物をイソプロパノール中に含む１８．４％溶液（２１７ｇ）を反応器に装入する。Ｔｉ（ＯｉＰｒ）_４（４１．９ｇ）を添加する。反応混合物を４０℃で少なくとも８時間撹拌する。第２の反応器にＫＢＨ_４（１５．９ｇ）及びイソプロパノール（１２０ｍｌ）を装入し、０℃まで冷却する。このＫＢＨ_４の懸濁液に０℃でイミン中間体の溶液をゆっくり注ぐ。反応混合物を２０℃で少なくとも２０時間撹拌した後、５０℃で少なくとも３時間加熱する。クエン酸の１３．２％水溶液（３２０ｇ）、次いでアンモニアの２０％水溶液（５６ｇ）をゆっくり添加することにより反応混合物を２０℃で加水分解する。トルエン（４００ｍｌ）を添加した後、反応混合物を５０℃で３０分間撹拌する。有機相を５０℃で沈降させ、５０℃で水（１２０ｍｌ）で３回洗浄した後、活性炭を用いて濾過する。有機相を真空下で４００ｍｌまで濃縮した後、トルエン（１Ｌ）を添加することにより一定容量まで真空下で蒸溜する。完全に溶解するまでトルエン相を９０℃で加熱した後、５℃まで冷却する。固体をブフナーを用いて濾過し、冷ＭＥＫ（４０ｍｌ）で２回濯ぎ、ストーブを用いて真空下で乾燥する。５０．７ｇの予想される化合物を得る。

実施例７
粗なフェロキン（２４．０ｇ）及びＭＥＫ（３４５ｍｌ）を反応器に装入し、７８℃に加熱する。溶液を６７℃まで冷却し、ＭＥＫ（１．２ｍｌ）中に懸濁状のフェロキン（０．２４ｇ）を添加することにより開始する。混合物を６７℃で１時間撹拌した後、１０℃まで冷却する。懸濁液をブフナーを用いて１０℃で濾過した後、ケーキをＭＥＫ（４８ｍｌ）で洗浄する。固体をストーブを用いて真空下で乾燥する。２０．２ｇの予想される化合物を得る。

【書類名】明細書
【発明の名称】集中的還元的アミノ化によるフェロキンの合成方法
【技術分野】
【０００１】
本発明は、マラリアの治療及び／または予防において特に有用なフェロキンの新規合成方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
マラリアは世界中の死亡率の主な感染原因の１つであり、毎年５億人以上が感染し、そのうちの３００万人が毎年死亡している。
【０００３】
ハマダラカ属の蚊が運ぶマラリア原虫属（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ）の４つのタイプの寄生虫がマラリアを蔓延させる。これらの中で、アフリカではびこっている熱帯熱マラリア原虫（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ）が最も毒性の寄生虫であり、疾患の致死の原因である。
【０００４】
熱帯熱マラリア原虫に対する活性成分の中で、クロロキンが広く使用されている４−アミノキノリンのファミリーの抗マラリア剤であるが、１９６０年代以降その耐性が発現している。その後、アルテミシニンが現れ、クロロキンに対して耐性のマラリア原虫属に対して有効であると判っている。しかしながら、２００６年以来、ＷＨＯは寄生虫のこの分子に対する耐性の危険を指摘している。同年の２００６年に、Ｍａｌａｒｉａ Ｊｏｕｒｎａｌ，２００６，５：１１及びＭａｌａｒｉａ Ｊｏｕｒｎａｌ，２００７，６：８１に記載されているクロロキンに対して耐性の熱帯熱マラリア原虫の菌株に対して有効性を示す新しい分子のフェロキンが発見された。
【０００５】
フェロキンは鉄の有機金属複合体である。特に、フェロキンはフェロセン核にカップリングさせた４−アミノキノリンの誘導体である。
【０００６】
フェロセン−クロロキンまたはフェロクロロキンとも称されるフェロキンは、７−クロロ−４−［（２−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アミノメチル）フェロセニルメチルアミノ］キノリンに相当する。フェロキンは遊離塩基の形態でも、塩、水和物または溶媒和物の形態（これらの形態はフェロキンとそれぞれ１つ以上の水または溶媒の分子の会合または組合せと定義される）でも存在し得る。フェロキンを遊離塩基の形態で使用することが有利である。
【０００７】
遊離塩基形態の式（Ｆ）のフェロキン及びその主要な代謝物（Ｆｍ）を以下スキーム１に示す。
【０００８】
フェロキンは特許文献ＷＯ ９６／３５６９８、並びに科学文献、例えばＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９７，４０，３７１５−３７１８；Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．，１９９８，４２，５４０−５４４；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９９，５８９，５９−６５；及びＪ．Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃ Ｃｈｅｍ．，２００４，６８９，４６７８−４６８２に記載されている。
【０００９】
【化１】

【００１０】
以下のスキーム２に部分的に示されているフェロキンを製造するための公知方法は、まず（ジメチルアミノ）メチル−フェロセンから１−［（ジメチルアミノ）メチル］−２−ホルミル−フェロセンを約８５％の収率で合成し、次いで対応する中間体オキシムを製造し、最後にこのオキシムを還元して、二塩酸塩の形態で単離され得る１−（アミノメチル）−２−［（ジメチルアミノ）メチル］−フェロセンを得ることからなる。１−［（ジメチルアミノ）メチル］−２−ホルミル−フェロセンに対する１−（アミノメチル）−２−［（ジメチルアミノ）メチル］−フェロセン二塩酸塩の合成の収率は５５〜６５％である。
【００１１】
【化２】

【００１２】
この後者の反応シーケンスは、まず１−［（ジメチルアミノ）メチル］−２−ホルミル−フェロセンを試薬ヒドロキシルアミンと縮合反応させて、対応するオキシムを生成することを含む。次いで、オキシム官能基の金属水素化物ＬｉＡｌＨ_４によるアミンへの還元は、加水分解後二塩酸塩の形態で単離される１−（アミノメチル）−２−［（ジメチルアミノ）メチル］−フェロセンを形成するために厳重に無水の媒体中で実施される。後者は以後ジアミノフェロセンの二塩酸塩とも称され、これはそれ自体以後ジアミノフェロセンまたは遊離塩基の形態のジアミノフェロセンと称される１−（アミノメチル）−２−［（ジメチルアミノ）メチル］−フェロセンの塩である。
【００１３】
遊離塩基の形態のジアミノフェロセンまたは二塩酸塩のその塩が得られたら、後者をフェロキンを芳香族求核置換により合成するために（ｉ）塩基、例えばソーダまたはトリエチルアミン及び（ｉｉ）４，７−ジクロロキノリンの存在下で反応させ得る。公知であり、記載されているフェロキンの合成のこの段階は遊離塩基形態のジアミンフェロセンに転移され得る。次いで、こうして得たフェロキンは純粋なフェロキンを得るために精製され得る。
【００１４】
しかしながら、この方法に関連して多くの欠点がある。実際、ヒドロキシルアミン（不安定で、爆発性である）及びＬｉＡｌＨ_４（易燃性で、湿った条件下で非常に反応性である）のような試薬の使用、並びにオキシム（熱的に不安定である）のような中間体の使用に関連するリスクにより、工業的観点から十分に衛生的であり、安全な条件下でフェロキンを製造することを予想することができない。
【００１５】
更に、ＬｉＡｌＨ_４のような特に高価な試薬の使用及びこの方法の低い生産性（多数の段階、希釈）がフェロキンの製造コストを大きく左右する。今回、フェロキンを最も必要としている貧困国でフェロキンを最多数入手できるためには、抗マラリア治療の費用を大きく低減させるためにフェロキンのような活性成分の製造コストを最小限とすることが必須である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１６】
【特許文献１】国際公開第９６／３５６９８号
【非特許文献】
【００１７】
【非特許文献１】Ｍａｌａｒｉａ Ｊｏｕｒｎａｌ，２００６，５：１１
【非特許文献２】Ｍａｌａｒｉａ Ｊｏｕｒｎａｌ，２００７，６：８１
【非特許文献３】Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９７，４０，３７１５−３７１８
【非特許文献４】Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．，１９９８，４２，５４０−５４４
【非特許文献５】Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９９，５８９，５９−６５
【非特許文献６】Ｊ．Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃ Ｃｈｅｍ．，２００４，６８９，４６７８−４６８２
【発明の概要】
【００１８】
本出願人は、今回、式（ＩＩＩ）（式中、Ｒは水素原子またはメチル基（Ｍｅ）を表す）のアルデヒド−アミノフェロセン及び７−クロロキノリン−４−アミンから直接式（Ｆ）のフェロキンまたは式（Ｆｍ）のその代謝物を形成することができる前記フェロキンまたは前記代謝物の新規合成方法を知見した。
【００１９】
従って、本発明に従う方法は、スキーム３に示す集中的と呼ばれる還元的アミノ化反応に従って式（ＩＩＩ）のアルデヒド−アミノフェロセンを７−クロロキノリン−４−アミンとカップリングさせることからなる。
【００２０】
【化３】

【００２１】
従って、還元的アミノ化反応を単一段階であるが複数のステップで：
・第１に、水分子の遊離を伴う縮合反応に従って、７−クロロキノリン−４−アミンを式（ＩＩＩ）のアルデヒド−アミノフェロセンのカルボニル官能基と反応させて、イミン官能基を形成する（反応混合物が酸ならば、イミン官能基をイミニウムにプロトン化してもよい）；
・第２に、次いで式（ＩＩ）のイミノフェロセン中間体、または適用可能ならばイミニウムのイミン官能基を水素化物ドナーにより還元する；
・第３に、使用した過剰の水素化物を分解し、フェロキン（Ｆ）またはその代謝物（Ｆｍ）を単離するために反応混合物をアンモニアまたはクエン酸の水溶液の存在下で加水分解する；
行う。
【００２２】
上に示した従来技術のオキシム−アミノフェロセンとは対照的に、式（ＩＩ）のイミノフェロセン中間体または対応するイミニウム（示されていないが）を単離しない。従って、本発明に従う集中的な還元的アミノ化反応は所謂１ポット方法として実施され得る。更に、液相クロマトグラフィーによる分析の条件下で安定でない式（ＩＩ）のイミノフェロセン中間体、その形成は薄層クロマトグラフィーにより、または現場で赤外分析により定性的に追跡され得る。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
従って、本発明は、還元的アミノ化反応を含む式（Ｆ）のフェロキンまたは式（Ｆｍ）のその代謝物：
【化４】

の合成方法に関し、その反応は、
（ｉ）式（ＩＩＩ）
【化５】

（式中、Ｒは水素原子またはメチル基を表す）
のアルデヒド−アミノフェロセンを７−クロロキノリン−４−アミン
【化６】
と縮合させ；

（ｉｉ）こうして得た式（ＩＩ）
【化７】

（式中、Ｒは水素原子またはメチル基を表す）
の縮合生成物を還元し；
（ｉｉｉ）反応混合物を加水分解する；
ことを含む。
【００２４】
加水分解後、式（Ｆ）のフェロキン及び式（Ｆｍ）のその代謝物を単離する。
【００２５】
本発明によれば、前記化合物７−クロロキノリン−４−アミン及び式（ＩＩＩ）のアルデヒド−アミノフェロセンを化学量論量比で存在させることが有利である。
【００２６】
本発明に従う還元的アミノ化反応は、縮合段階及び還元段階の両方に適した少なくとも１つの反応溶媒の存在下で行う。この反応溶媒はプロトン性及び非プロトン性溶媒、例えばエタノール、イソプロパノール、トルエン、ＴＨＦ、ジクロロメタン及びその混合物から選択される。プロトン性溶媒が特に有利である。よって、還元的アミノ化の特に有利な収率を得ることができる反応溶媒としてエタノール及び／またはイソプロパノール、有利にはイソプロパノールを挙げることができる。
【００２７】
縮合段階
７−クロロキノリン−４−アミンの式（ＩＩＩ）のアルデヒド−アミノフェロセンとの縮合段階は、
・少なくとも１つのルイス酸、または
・少なくとも１つのブレンステッド塩基またはブレンステッド酸
の存在下で行う。
【００２８】
この段階を、好ましくは縮合段階の反応溶媒を共沸蒸留させながら、または少なくとも１つの乾燥剤の存在下で行い得る。
【００２９】
７−クロロキノリン−４−アミンの式（ＩＩＩ）のアルデヒド−アミノフェロセンとの縮合段階は少なくとも１つのルイス酸、例えばＴｉ（ＯｉＰｒ）_４、ＴｉＣｌ_４、ＦｅＣｌ_３、ＺｎＣｌ_２、ＡｌＣｌ_３及びＢＦ_３の存在下で行い得る。ルイス酸ＢＦ_３はＢＦ_３・ＯＥｔ_２及びＢＦ_３・Ｓ（Ｍｅ）_２のような複合体の形態をとり得る。
【００３０】
よって、本発明に従う方法では、ルイス酸をＴｉ（ＯｉＰｒ）_４、ＴｉＣｌ_４、ＦｅＣｌ_３、ＺｎＣｌ_２、ＡｌＣｌ_３、ＢＦ_３、ＢＦ_３・ＯＥｔ_２及びＢＦ_３・Ｓ（Ｍｅ）_２から選択する。
【００３１】
特に有利な実施形態によれば、ルイス酸はＴｉ（ＯｉＰｒ）_４である。
【００３２】
ルイス酸は化学量論量または過剰量で使用され得る。
【００３３】
ルイス酸を１〜２当量の量で使用することが有利であり、ルイス酸を１当量のレベルで存在させることが一層より有利である。
【００３４】
ルイス酸Ｔｉ（ＯｉＰｒ）_４の存在下での縮合段階の特に有利な実施形態によれば、７−クロロキノリン−４−アミン、式（ＩＩＩ）のアルデヒド−アミノフェロセン及びルイス酸をそれぞれ１当量のレベルで存在させる。この場合、反応溶媒は好ましくはイソプロパノールである。
【００３５】
７−クロロキノリン−４−アミンと式（ＩＩＩ）のアルデヒド−アミノフェロセンの縮合段階は、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、Ｈ_２ＳＯ_４、Ｈ_３ＰＯ_４、ＨＮＯ_３、ピペリジン及びプロリンから選択される少なくとも１つのブレンステッド酸またはブレンステッド塩基の存在下で行い得る。
【００３６】
ｐ−トルエンスルホン酸またはピペリジンが有利であり、ｐ−トルエンスルホン酸が一層より有利である。
【００３７】
特にブレンステッド酸、有利にはｐ−トルエンスルホン酸の存在下での縮合段階に関する実施形態によれば、縮合段階を反応溶媒を共沸蒸留させながら行う。この場合、反応溶媒は好ましくはトルエンである。
【００３８】
１当量の７−クロロキノリン−４−アミンの１当量の式（ＩＩＩ）のアルデヒド−アミノフェロセンとの縮合段階は１当量の水の遊離を伴うので、こうして形成された水を乾燥剤を用いてトラップすること、または適当な反応溶媒、例えば上に挙げたプロトン性及び非プロトン性溶媒との共沸蒸留を実施することにより反応混合物からこの水を排出させることが考えられる。この共沸蒸留は、平衡をイミノフェロセン中間体（ＩＩ）、または適用可能ならばイミニウムの形成に向かってずらす目的で縮合段階の間に例えばディーン・スタークを用いて実施し得る。共沸蒸留は場合により減圧下、例えば１００〜３００ｍｂａｒの圧力下で行い得る。
【００３９】
従って、７−クロロキノリン−４−アミンの式（ＩＩＩ）のアルデヒド−アミノフェロセンとの縮合段階は少なくとも１つの乾燥剤の存在下で行い得、または縮合反応からの反応溶媒を共沸蒸留させながら行い得る。
【００４０】
乾燥剤として、アルミナ、モレキュラーシーブ３Å、ＭｇＳＯ_４及びＮａ_２ＳＯ_４を挙げ得る。
【００４１】
有利には、乾燥剤はモレキュラーシーブ３Åである。
【００４２】
還元段階
７−クロロキノリン−４−アミンと式（ＩＩＩ）のアルデヒド−アミノフェロセンの縮合段階の終わりに得た中間体の還元段階は少なくとも１つの水素化物ドナーの存在下で実施する。
【００４３】
当業界で公知の、特に還元反応のために有利な水素化物ドナーは触媒（遷移金属、場合により複合体の形態）の存在下の水素原子及び金属水素化物である。金属水素化物はナトリウム、カリウム、リチウムまたは亜鉛のホウ水素化物から選択され、場合によりＬｉＣｌ、ＣａＣｌ_２、ＭｇＣｌ_２、ＺｎＣｌ_２及びＮＥｔ_３から選択される少なくとも１つの添加剤にカップリングされている。ナトリウム、カリウム、リチウム、亜鉛のホウ水素化物は、前記添加剤にカップリングされているかまたはされていないＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３、ＮａＢＨ_３ＣＮ、ＮａＢＨ_４、ＫＢＨ_４、ＬｉＢＨ_４及びＺｎ（ＢＨ_４）_２から選択される。
【００４４】
前記添加剤にカップリングされているかまたはされていないＮａＢＨ_４、ＫＢＨ_４及びＬｉＢＨ_４が式（ＩＩ）のイミノフェロセン中間体、所要により対応するイミニウム（示されていない）の還元反応を実施するために特に有利であることが判る。
【００４５】
加水分解
加水分解段階はアンモニアまたはクエン酸の水溶液の存在下で行う。
【００４６】
縮合段階でＴｉ（ＯｉＰｒ）_４をルイス酸として使用する場合には、水性相レベルのチタン塩を除去することができ、よってこれらの塩の非常に困難な濾過を避けることができるので、反応混合物をクエン酸の水溶液の存在下で加水分解することは特に有利な実施形態である。
【００４７】
本発明の方法の１つの実施形態によれば、縮合段階を反応溶媒としてのトルエンの存在下で、場合により例えばディーン・スタークを用いて共沸蒸留させながら行う。この実施形態では、還元段階をＮａＢＨ_４の存在下で行うことが好ましい。
【００４８】
本発明の方法の１つの実施形態によれば、縮合段階を乾燥剤としてのモレキュラーシーブ３Åの存在下で行う。この実施形態では、還元段階をＮａＢＨ_４の存在下で行うことが好ましい。
【００４９】
ブレンステッド酸、有利にはｐ−トルエンスルホン酸の存在下での縮合段階に関する本発明の方法の１つの実施形態によれば、縮合段階を反応溶媒を共沸蒸留させながら行うことが有利である。この溶媒は有利にはトルエンである。この実施形態では、還元反応をＮａＢＨ_４の存在下で行うことが好ましい。
【００５０】
反応溶媒としてのトルエンの存在下での縮合段階に関する本発明の方法の１つの実施形態によれば、縮合段階を共沸蒸留させながら行う。この実施形態では、還元段階をＮａＢＨ_４の存在下で行うことが好ましい。
【００５１】
ルイス酸、有利にはチタンテトライソプロピレートの存在下での縮合段階に関する本発明の方法の１つの実施形態によれば、反応溶媒はイソプロパノールである。
【００５２】
本発明の方法の１つの実施形態によれば、縮合段階を反応溶媒としてのエタノール及び／またはイソプロパノール中、１〜２当量のＴｉ（ＯｉＰｒ）_４の存在下で行う。この実施形態では、還元段階をＬｉＢＨ_４及び／またはＮａＢＨ_４及び／またはＫＢＨ_４の存在下で行うことが好ましく、加水分解段階をクエン酸の水溶液の存在下で行うことが好ましい。
【００５３】
１つの実施形態によれば、縮合段階を反応溶媒としてのエタノール及び／またはイソプロパノール中、１当量のＴｉ（ＯｉＰｒ）_４の存在下で行い、還元段階をＬｉＢＨ_４及び／またはＫＢＨ_４の存在下で行うことが好ましい。
【００５４】
この還元的アミノ化反応の終わりに、フェロキン（Ｆ）またはその代謝物（Ｆｍ）は遊離塩基または塩、例えば二塩酸塩の形態で形成される。
【００５５】
粗な形態のフェロキンを当業者に公知の技術に従って単離し、精製してもよい。本発明に従う合成方法の終わりの粗なフェロキンの単離は適当な溶媒を用いる結晶化によりなし得る。アセトン、トルエン、イソプロパノールまたはメチルエチメルケトンを挙げ得る。有利にはアセトンまたはトルエンであり、一層より有利にはトルエンである。
【００５６】
本発明に従う合成方法は、従来技術に比して反応段階の数を考えるとより短く、収率及び生産性の点でより良好な性能を有しているという作用効果を有している。従って、安価な試薬を使用し、現在使用されており、上のスキーム１に示した合成ルートに比して反応段階の数が少なく、特に有利な反応収率、すなわち式（ＩＩＩ）の出発アルデヒド−アミノフェロセンに対して約７０〜７５モル％の粗なフェロキンの単離収率を有することからフェロキンの最終原価を下げることができる。
【００５７】
更に、本発明の方法は、取扱いが危険であると判明し得る試薬または中間体が存在しないためにより安全であるという作用効果を与える。

Claims (22)

1. 還元的アミノ化反応を含む式（Ｆ）のフェロキンまたは式（Ｆｍ）のその代謝物の合成方法であって、前記反応は、
   （ｉ）式（ＩＩＩ）
   

   

   （式中、Ｒは水素原子またはメチル基を表す）
   のアルデヒド−アミノフェロセンを７−クロロキノリン−４−アミン
   

   

   と縮合させ；
   （ｉｉ）こうして得られた式（ＩＩ）
   

   

   （式中、Ｒは水素原子またはメチル基を表す）
   の縮合生成物を還元し；
   （ｉｉｉ）反応混合物を加水分解した後、式（Ｆ）のフェロキンまたは式（Ｆｍ）のその代謝物を単離することを含む前記方法。
2. 化合物７−クロロキノリン−４−アミン及び式（ＩＩＩ）のアルデヒド−アミノフェロセンが化学量論比で存在する請求項１に記載の方法。
3. 還元的アミノ化反応をエタノール、イソプロパノール、トルエン、ＴＨＦ、ジクロロメタン及びその混合物から選択される少なくとも１つの反応溶媒の存在下で行うことを特徴とする請求項１及び２のいずれか１項に記載の方法。
4. ７−クロロキノリン−４−アミンの式（ＩＩＩ）のアルデヒド−アミノフェロセンとの縮合段階を
   ・少なくとも１つのルイス酸、或いは
   ・少なくとも１つの塩基またはブレンステッド酸
   の存在下で行うことを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
5. ７−クロロキノリン−４−アミンの式（ＩＩＩ）のアルデヒド−アミノフェロセンとの縮合段階を縮合段階の反応溶媒を共沸蒸留させながら、または少なくとも１つの乾燥剤の存在下で行うことを特徴とする請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
6. ルイス酸をＴｉ（ＯｉＰｒ）_４、ＴｉＣｌ_４、ＦｅＣｌ_３、ＺｎＣｌ_２、ＡｌＣｌ_３、ＢＦ_３、ＢＦ_３・ＯＥｔ_２及びＢＦ_３・Ｓ（Ｍｅ）_２から選択することを特徴とする請求項４に記載の方法。
7. ルイス酸がＴｉ（ＯｉＰｒ）_４であることを特徴とする請求項６に記載の方法。
8. ルイス酸を化学量論量または過剰量で使用することを特徴とする請求項４〜７のいずれか１項に記載の方法、
9. ルイス酸を１〜２当量の量で使用することを特徴とする請求項４〜８のいずれか１項に記載の方法。
10. 縮合段階を酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、Ｈ_２ＳＯ_４、Ｈ_３ＰＯ_４、ＨＮＯ_３、ピペリジン及びプロリンから選択される少なくとも１つのブレンステッド酸またはブレンステッド塩基の存在下で行うことを特徴とする請求項４に記載の方法。
11. 縮合段階をｐ−トルエンスルホン酸またはピペリジンの存在下で行うことを特徴とする請求項１０に記載の方法。
12. 乾燥剤をアルミナ、モレキュラーシーブ３Å、ＭｇＳＯ_４及びＮａ_２ＳＯ_４から選択することを特徴とする請求項５に記載の方法。
13. 還元段階を触媒の存在下での水素及び金属水素化物から選択される少なくとも１つの水素化物ドナーの存在下で行うことを特徴とする請求項１〜１２のいずれか１項に記載の方法。
14. 金属水素化物をＬｉＣｌ、ＣａＣｌ_２、ＭｇＣｌ_２、ＺｎＣｌ_２及びＮＥｔ_３から選択される少なくとも１つの添加剤にカップリングされているかまたはされていないナトリウムの、カリウムの、リチウムのまたは亜鉛のホウ水素化物から選択することを特徴とする請求項１３に記載の方法。
15. ナトリウムの、カリウムの、リチウムのまたは亜鉛のホウ水素化物は添加剤にカップリングされているかまたはされていないＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３、ＮａＢＨ_３ＣＮ、ＮａＢＨ_４、ＫＢＨ_４、ＬｉＢＨ_４及びＺｎ（ＢＨ_４）_２から選択されることを特徴とする請求項１３または１４に記載の方法。
16. 還元反応を添加剤にカップリングされているかまたはされていないＮａＢＨ_４、ＫＢＨ_４及びＬｉＢＨ_４の存在下で行うことを特徴とする請求項１５に記載の方法。
17. 縮合段階をｐ−トルエンスルホン酸の存在下、反応溶媒を共沸蒸留させながら行うことを特徴とする請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
18. 縮合段階をトルエンの存在下で行うことを特徴とする請求項１７に記載の方法。
19. 還元段階をＮａＢＨ_４の存在下で行うことを特徴とする請求項１７及び１８のいずれか１項に記載の方法。
20. 縮合段階をチタンテトライソプロピレート及び反応溶媒としてのイソプロパノールの存在下で行うことを特徴とする請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
21. 縮合段階を反応溶媒としてのエタノール及び／またはイソプロパノール中１当量のＴｉ（ＯｉＰｒ）_４の存在下で行い、還元段階をＬｉＢＨ_４及び／またはＫＢＨ_４の存在下で行うことを特徴とする請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
22. 加水分解段階をクエン酸の水溶液の存在下で行うことを特徴とする請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。