JPH11511738A - 抗マラリア性有機金属鉄錯体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 キニン、クロロキニン又はネパクリンのような抗マラリア特性を有する分子を特徴とする１以上の基本構造成分、並びに１以上の鉄原子を含有する有機金属鉄錯体が開示される。本発明の錯体は、特に、これらが１以上のフェロセン基を含有することを特徴とする。

Description

【発明の詳細な説明】 抗マラリア性有機金属鉄錯体 本発明は、抗マラリア薬として特に有利な特性を示す有機金属鉄錯体に関する 。本発明は、特に、抗マラリア特性を有する分子構造にフェロセン基を導入する ことに関する。 多年にわたり、マラリアは、多くの開発途上国で主要な死因となり続けている 。この菌株の耐性の発生に結びつく化学療法剤の浸透は、マラリアに対する戦い で遭遇する基本的な問題の１つである。クロロキニンは、世界中で最も広く使用 される抗マラリア薬であり、クロロキニン耐性株が全てのマラリア域で現れてい る。従って、最終的には、マラリアに関連した感染の治療で遭遇する困難性が、 ますます重要になる可能性がある。考えられうる手段がマラリアとの戦い示され ているが、現在使用されている医薬に対して、ほんの僅かな別の手段が提案され ているにすぎない。 本発明者らは、抗マラリア薬の構造と密接な構造を有する分子と、１以上の鉄 原子とを、例えばキニン、クロロキニン、メパクリン及びプリマキンのような類 似物質に挿入することによって化合し、これらの物質の治療活性を実質的に増加 できることを見出した。本発明者らはまた、本発明の化合物の使用が、従来のマ ラリア治療にしばしば付随した長期の再発を防止できることを見出した。 plasmodium falciparum の再生が高速であり、それが鉄を使用することは、フ ェロキサミンヒドロキサメートの使用の際に鉄が欠乏することによる破壊を起こ させる試みに繋がった。これらの試験は、十分な結果を与えたが、本発明者らは 、これらの戦略を逆のアプローチに向けた。plasmodium の親和性に代えて、鉄 を使用することで、抗マラリア分子に遭遇する確率を増加することが含まれる。 有機金属錯体の使用は、これまで、治療化学の範囲外に置かれたままであった 。特にフェロセンはプロスタグランジン類似体、フェロセロン（鉄欠乏症と戦う ために使用される医薬）、及びヘキセストロール類似体にのみ使用されていた。 従って、本発明は、少なくとも１つの、抗マラリア特性を有する分子に特徴的 な構造成分並びに１以上の鉄原子を含有する有機金属鉄錯体に関する。抗マラリ ア特性を有する分子に特徴的な構造成分の参照文献は、これらの分子にこれらの 特性を付与する抗マラリア性分子の幾つかの特徴的な部分を明示するのに使用さ れる。 抗マラリア特性を有する分子に特徴的な構造成分は変化され、当業者により容 易に認識することができる。しかし、抗マラリア活性を決定する基本構造を使用 する必要性がある。例えば、キノリンのジアミノ置換基は、クロロキニンタイプ の修飾分子に対してまさに必須であり、置換がメパクリンタイプの修飾分子に対 してまさに必須であるように、キニンの場合、キノリンのアミノアルコール置換 基の存在は必須である。これらの分子に対しては、キノリン又はアクリジンが所 望の抗マラリア特性を付与する基本構造成分と考えれる。 従って、これらの分子に有機金属成分（character）を付与できる置換基をこ れらに結合しながら、好ましくはこれらに挿入しながら、これらの分子の基本構 造を可能な限り精密に再生することが問題となる。従って、本発明は、鉄原子と 、抗マラリア特性が知られている分子に密接な有機リガンドとを結合することを 基本とする。好ましくは、鉄は、その化学が知られており、その幾つかの誘導体 が商業的に利用可能であるフェロセンによって提供される。 本発明者らが、存在する抗マラリア化合物に鉄原子を含む分子（例えばフェロ セン）を融合することを単に探求したのではないことをここで協調することは重 要である。有機合成を強いることは、このタイプの操作を困難にするであろうが 、幾つかの場合に、本発明者らは、むしろ、所望のＰlasmodium Ｆalciparum 株 に可能な限り容易に、これらを接近させるように鉄原子を配置することに努めた 。 実際に、本発明者らは、疎水性部分を例えばフェロセン基で置き換えること、 及び全結合構造の組立で、可能な最小の分布を起こすように分子の内側にこのフ ェロセン基を置くことに努めた。従って、フェロセンの位置は、結合構造の変化 が分子構造全体に与える影響に関して可能な限り最小の修飾となる分子の配置に 依存して選択される。 好ましい態様の１つに従えば、本発明の有機金属鉄錯体は、以下の基本構造成 分及びこれらの化合物の塩、例えば酒石酸若しくは二酒石酸塩の少なくとも１つ を含有する。 但し、Ｒ₁は水素、アルキル、アルコキシ、アシル、ハロゲン又はエーテ ルアルキル アルデヒド、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアル キル、アシロキシアルキル、アセチルアルキル、好ましくは水素又はエーテルメ チルである。 Ｒ₂は、水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、アシル又はエーテルア ルキル アルデヒド、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル 、アシロキシアルキル、アセチルアルキル、好ましくは水素又はハロゲンである 。 Ｒ₃は、アミン又はヒドロキシアルキル基であって共有結合によってフェ ロセン基と結合しうるものである。 好ましくは、本発明に関連して使用されるアルキルの語は、１から１０、好ま しくは１から４の炭素原子を有するアルキルをいう。 フェロセンは本発明の化合物で有機金属成分を付与するために選択される置換 基であるが、感染性のplasmodium 株によって吸収されうる１以上の鉄原子の存 在を可能にする他の置換基を使用することも考えられる。従って、とりわけ、鉄 −トリカルボニルジエンのような置換基を使用することが考慮されうる。 本発明のもう一つの好ましい態様に従えば、有機金属鉄錯体は、以下の構造を 有することを特徴とする。 但し、Ｒ₁、Ｒ₂及びＲ₃は先に定義したとおりである。 Ｒ₄はアルキル、アルコキシ、アシル、ヒドロキシアルキル、アシロキシ アルキル、アセチルアルキル又はフェロセン基である。 Ｒ₅は、置換又は無置換アミン基、好ましくは、１以上のアルキル特にメ チルで置換されたもの、又は１以上のフェロセン基で置換されたものである。 Ｒ₁₀は、水素、アルキル又はアルキル−フェロセン基である。 Ｒ₁₁は水素又はアルキルである。 特に有利な化合物の内、以下の構造を有する化合物を使用することが考慮され る。 但し、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₄、Ｒ₁₀及びＲ₁₁は先に定義したとおりである。 Ｒ₆及びＲ₇は同じであるか又は異なっており、水素、アルキル−フェロセ ン、フェロセン、アルキル、特にメチル又はエチルから選択されるが、 ル、アルコキシ、アシル、ハロゲン又はエーテルアルキル アルデヒド、ヒドロ キシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アシロキシアルキ 本発明はまた、アクリジン基及び以下の構造を有する化合物に関する。 但し、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₆及びＲ₇は、先に定義したとおりである。 更に、本発明は、下記構造を有するプリマキン類似体と考えられる有機金属錯 体に関する。 但し、Ｒ₆及びＲ₇は先に定義したとおりである。 本発明はまた、上記化合物の１つを、薬学的に許容しうる賦形剤と組み合わせ て含有する薬学的組成物、並びに上記化合物の１つの治療用量を患者に投与する ことよりなるマラリアの治療方法に関する。 in vitro及びin vivoでの試験を行い、実験室株及びフィールド株(field stra ins)に関して本発明の有機金属錯体の活性を決定した。in vitro 試験（これは 、パラジットにおる放射性ヒポキサンチンの吸収に基づく。）で、本発明の有機 金属錯体が、一般に、クロロキニン及びキニンのような化合物が通常使用される 寄生虫血の阻害に関してより大きな作用を有することが示された。更に、試験で は、クロロキニン耐性株に顕著な作用が示された。幾つかの好ましい態様の本発明の有機金属鉄錯体の調製 本発明の有機金属錯体の合成には、従来の有機金属化学の方法、即ち、マンニ ッヒ反応、リチウム化、及びアルデヒドとの縮合が含まれる。例えば、メタナー ル及びジアルキルアミン（又はピペリジン又はジ（ジアルキルアミノ）メタンの 反応によるフェロセンからジアルキルアミノメチルフェロセンへの経路は公知で ある。これはマンニッヒ反応である。アミンを選択すれば、最終生成物の窒素に 結合されたアルキル鎖を変化させることができる。リチウム化も、文献に開示さ れている。４−ホルミルキノリンとの縮合で、所望の化合物が得られる。この方 法に従い、いくつかのモデル化合物に基づいて、以下の分子を合成した。 １）モデル分子＝キニン 合成１ メタナール及びジアルキルアミン（又はピペリジン）の作用、又はジ（ジアル キルアミノ）メタンの作用によるフェロセンからジアルキルアミノメチルフェロ セン２への経路は、公知である（マンニッヒ反応）。アミンを選択すれは、最終 生成物の窒素に結合したアルキル鎖を変化することができる。２のリチウム化は 文献に記載されている。３と４−ホルミルキノリンとの縮合で１が得られる。２ つの不斉中心を有するこの生成物の立体化学的研究が行われるであろう。 ２）モデル分子＝クロロキニン 合成２及び３ ３とジメチルホルムアミドの縮合で、アルデヒド６を得る。６のオキシム化と 還元で７及び８をそれぞれ得る。８と４，７−ジクロロキノリンとの縮合で化合 物４を得る。 アルデヒド６を４−アミノキノリンと縮合する。形成されたイミン９を水素化 し、４のクロロ化されていない相同体である５を得る。 ３）モデル分子＝メパクリン 合成４および５ アルデヒドＤを、商業的に利用しうる６−アミノアクリジンと縮合する。形成 されたイミンをハロゲン化し、メパクリンの非塩素化及び非メトキシル化相同体 である１０を得る。 この合成は、二塩素化化合物まで知られており、標的分子に存在する置換基の 導入を可能にする。 ４）モデル分子＝プリマキン 合成６、７、８及び９ アルデヒド６を８−アミノキノリンと縮合し、イミン１３を水素化して１２を 得る。 ６−位がメトキシル化された１２の相同体は、６−メトキシ−８−アミノキノ リンから得られる。この合成は公知である（スクラウプ合成）。 α二級窒素に関してα位でメチル化された相同体を、３にアセトニトリルを作 用させることによって得る。 プリマキンと同様の、二級窒素に関してα位でメチル化され、６位でメトキシ ル化された相同体は、１８に１５を作用させることで得られる。 開始反応であるマンニッヒ反応で種々の置換アミンを使用して、これら１２種 の合成により一連の１２種の分子を得ることができる。これらの化合物の塩（例 えば酒石酸若しくは二酒石酸塩）は、当業者により容易に得ることができる。 参照文献 １）K．DOMBROWSKI，W．BALDWIN and J．SHEATS，J Organomet．Chem.，1986,28 1. ２）A．RYABOV，Angew．Chem．Int．Ed．Engl.，1991,931. ３）G．JAOUEN and A．VESSIERES，Pure Appli．Chem．1989,61,56; G．JAOUEN ，A．VESSIERES，and I．Butler，Acc．Chem．Res.，1993,26,361;id．Organome t.，1993,12,4545. ４）M．GRUSELLE，B．MALESIEUX，L．TROITSKAYA，V．SOKOLOV，L．EPSTEIN，Y ．SHUBRINA，Organomet.，1994,13,200. ５）V．SOKOLOV，L．TROISKAYA，N．KRUSKCHOVA，Izv．Acad．Nauk．SSSR，Ser ．Kim.，1987,10,2387. ６）KOPF et al.，Angew．Chem.，1984,96,446;id．Chem．Hev.，1987,87,1137.本発明の有機金属錯体のin vitroでの試験 ａ）フィールド株 上述のように、本発明の有機金属錯体のin vitro での活性をフィールド株に ついて測定した。試験化合物は、−ＮＲ₂が−Ｎ（ＣＨ₃）₂である、化合物４に 対応するＳＮ１、−ＮＲ₂がピペリジンである、化合物４に対応するＳＮ２、及 び−ＮＲ’２がピペリジンである、化合物１１に対応するＯＤ３の各化合物であ る。 寄生虫の増殖を、培養の終了前１６時間に培養物に適用された³［Ｈ］ヒポキ サンチンの取込により測定した。放射性ヒポキサンチンは、発育した寄生虫によ り吸収される。吸収された量は、１分あたりのカウント数としてベータカウンタ ーにより測定される。分析は、一般に、直線補間法によって計算されたＩＣ５０ 値（増殖の５０％を阻害する濃度）と比較することによって行われる。 以下の表１に示される結果から、クロロキニンの類似体ＳＮ１が、一般に、キ ニンよりも寄生虫血の阻害に関して大きな作用を有し、これまで試験された唯一 のクロロキニン耐性株に顕著な作用を有していることが示された。 これらのＦrancevilloises 株の高いクロロキニン耐性を観測することもでき る（試験された７種の株に対して１９０から＜１０００nmの間のＩＣ５０）。 ｂ）クロロキニン耐性株 クロロキニン感受性のＰ.faciparum系Ｍ２５、並びにクロロキニン耐性のＦＣ Ｍ６及びＦＣＭ１７の三種類を、ほぼ１％に等しい割合の寄生虫血で、トロフォ ゾイトステージにおいて４８時間培養した。培養物を、１０^-3、１０^-2、１０^-1 、１及び１０μｇ／mlの濃度で、抗マラリア薬（クロロキニン及びフェロセン類 似体ＳＮ１、ＳＮ２及びＯＢ３）で処理し、対照（抗マラリア薬の溶媒）及び未 処理培養物と比較した。 この系で得られた結果は、フェロセン化合物がクロロキニンに比べ、ＦＣＭ６ 及びＦＣＭ７株の耐性に対抗することを示した。この対抗は、フェロセン基に結 合された末端官能基に依存して変化する。これらの類似体は、クロロキニン感受 性系Ｍ２５にも依然効果的であった。ＦＣＭ６及びＦＣＭ１７の間の化合物ＳＮ ２の感度の差に注意を払うべきである（これは、これら２種類の株間の分子の代 謝の違いを示唆するであろう。）。 従って、分子にフェロセン基を導入してもクロロキニン耐性株におけるクロロ キニンの効果が保持された。本発明者らは、鉄に対するヘモグロビンの親和性が 吸収を促進するか、又はクロロキニン耐性株で特に高いクロロキニンの放出を阻 害すると信じている。更に、循環性の鉄に対する寄生虫血のアビジチーは、特に 寄生虫がフェロセンを代謝できない場合にフェロセン化合物の効率も説明できる 。クロロキニンに類似の構造を有する本発明の有機金属鉄錯体のin vivoでの活性 の試験 in vitro試験に関連して得られた結果から、本発明者らはin vivo試験に使用 するために化合物ＳＮ１を選択した。経口による吸収で、体内での生成物の吸収 を容易にするために、この化合物の塩、ＳＮ１二酒石酸塩をクロロキニン耐性株 に対してin vitro でも試験した。得られた結果は、生成物ＳＮ１の活性よりも より良いＳＮ１二酒石酸塩化合物（ＳＮ１−tar）の活性を示した。 方法論：実験室用マウスを種々のネズミＰlasmodium 株で感染させた。Ｄ０に おいて、メスＳＷＩＳＳマウス（約３０ｇ）（１グループあたり５匹）に、クロ ロキニン感受性の致死株である１０７Ｐ.berghei寄生虫を接種した。Ｄ０とＤ２ の間に、１又は１０mg/kg体重の全投与量で、マウスをクロロキニン又は化合物 ＳＮ１の４回の皮下注射で処置した。寄生虫血及び死亡率をＤ３から少なくとも ４０日間モニターした。 化合物ＳＮ１及びその塩であるＳＮ１二酒石酸塩を試験した。 結果： Ｐ.berghei、Ｎ株に関するＳＮ１及びＳＮ３−tarの試験：二回の実験結果を 以 下の表に示す。 従って、化合物ＳＮ１及びＳＮ１−二酒石酸塩は、使用された株に対してin v ivoでクロロキニンよりも良い活性を示した。 更に、クロロキニン耐性ネズミＰlasmodium、Ｐ.Ｙoelii、ＮＳ株、及びＳＮ １二酒石酸塩を使用した実験も行った。１０ｍg/kgのＳＮ１二酒石酸塩で処置し たマウスに寄生虫は全く検出されなかったが、同じ投与量のクロロキニンで処置 したマウスには全て高い寄生虫血が示された。 従って、化合物ＳＮ１二酒石酸塩は、Ｐ.faciparumと同様のタイプのクロロキ ニン耐性を示すＰ.yoelli株に関して活性である。これらの結果はまた、本発明 の化合物を使用した場合、再発の回数が顕著に減少したことを示した。 本発明者らは、Ｐ.yoeliiを使用し、in vivoで、二酒石酸塩の形態の化合物２ ３も試験した。得られた予備的な結果は、この化合物がＳＮ１−ter（ＳＮ１の 酒石酸塩）の活性と同等の活性を有することを示した。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，Ｉ Ｓ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ， ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，Ｓ Ｄ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 マシエジュスキ、ルシアン フランス国、エフ−59655 ビルヌーブ・ ダスク、リュ・シャルル−ル−ボン 55

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 抗マラリア特性を有する分子に特徴的な少なくとも１つの基本構造、及 び１以上の鉄原子を含有する有機金属鉄錯体、並びに前記錯体の塩、特に酒石酸 若しくは二酒石酸塩。 ２． 請求の範囲体１項に記載の錯体であって、これが１以上のフェロセン基 を含有する錯体。 ３． 請求の範囲第１項に記載の錯体であって、抗マラリア特性を有する分子 に特徴的な構造要素が、以下のものを含むことを特徴とする錯体。 但し、Ｒ１は水素、アルキル、アルコキシ、アシル、ハロゲン又はエーテ ルアルキル アルデヒド、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアル キル、アシロキシアルキル、アセチルアルキル、好ましくは水素又はエーテルメ チルであり、 Ｒ２は水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、アシル若しくはエーテル アルキル アルデヒド、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキ ル、アシロキシアルキル、アセチルアルキル、好ましくは水素若しくはハロゲン であり、 Ｒ３は、共有結合によりフェロセン基に結合されうるアミン又はヒドロキ シアルキル基である。 ４． 請求の範囲第３項に記載の錯体であって、これが以下の構造の１つを有 することを特徴とする錯体。 但し、Ｒ１は先に定義したとおりである。 ５． 請求の範囲第１項から第３項の何れか１項に記載の錯体であって、これ が下記構造を有することを特徴とする錯体。 但し、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は請求の範囲第３項で定義したとおりであり、 Ｒ４はアルキル、アルコキシ、アシル、ヒドロキシアルキル、アシロキシ アルキル、アセチルアルキル又はフェロセン基であり、 Ｒ５は、置換又は無置換アミン基であり、好ましくは１以上のアルキル基 又は１以上のフェロセン基で置換されたものであり、 Ｒ１０は、水素、アルキル又はアルキル−フェロセン基であり、 Ｒ１１は、水素又はアルキルである。 ６． 請求の範囲第５項に記載の錯体であって、これが下記構造の１つを有す ることを特徴とする錯体。 但し、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ１０及びＲ１１は先に定義したとおりであり、 Ｒ６及びＲ７は、同じであるか、又は異なっており、水素、アルキル−フ ェロセン、フェロセン、アルキル、特にメチル又はエチルから選択されるが、 キル、アルコキシ、アシル、ハロゲン又はエーテルアルキル アルデヒド、ヒド ロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アシロキシアル ７． 請求の範囲第１項から第３項の何れか１項に記載の錯体であって、これ が下記構造を有することを特徴とする錯体。 但し、Ｒ１及びＲ２は請求の範囲第３項で定義したとおりであり、Ｒ６及 びＲ７は請求の範囲第５項で定義したとおりである。 ８． 請求の範囲第１項から第３の何れか１項に記載の錯体であって、これが 以下の構造を有することを特徴とする錯体。 但し、Ｒ６及びＲ７は請求の範囲第５項で定義したとおりである。 ９． マラリアの治療のための組成物であって、これが、請求の範囲第１項か ら第８項で定義した有機金属錯体を、薬学的に許容しうる賦形剤と組み合わせて 含有することを特徴とする組成物。 １０． マラリアの治療を意図した医薬の調製のための、請求の範囲第１項か ら第８項の何れか１項に記載の化合物の使用。