CN102743340B - 含有达格列嗪丙二醇水合物的药物制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及速释药物制剂，其包含达格列嗪丙二醇水合物和药学上可接受的载体，其中所述达格列嗪丙二醇水合物制剂为选自片剂、原料颗粒和胶囊的形式，其中所述达格列嗪丙二醇水合物以提供约0.1～约750mg/天范围内的日剂量的量存在，所述日剂量为单剂量或分剂量或多剂量，1-4次给予。所述速释药物制剂可用于治疗或延缓与SGLT2活性有关的疾病或病症的进展或发作。

Description

含有达格列嗪丙二醇水合物的药物制剂
本申请是申请日为2008年3月21日、申请号为200880016902.7、发明名称为“含有达格列嗪丙二醇水合物的药物制剂”的中国国家申请的分案申请。本申请对2007年3月22日提交的系列号为60/896,286的美国临时申请要求优先权。
技术领域
本发明提供速释药物制剂，其包括含有钠依赖性葡萄糖转运蛋白(SGLT2)抑制剂达格列嗪(dapaglilozin)或其丙二醇水合物的片剂或胶囊制剂。
背景技术
全世界有至少1亿7千1百万人患有II型糖尿病(NIDDM)，该疾病的特征是：由于肝脏葡萄糖过度产生和外周胰岛素抵抗导致高血糖。高血糖被认为是发展糖尿病并发症的主要风险因素，并且可能直接导致晚期NIDDM中所见到的胰岛素分泌损害。因此，NIDDM患者的血浆葡萄糖水平的一贯控制能够抵消晚期疾病中所见到的糖尿病并发症的发展和β细胞衰竭。血浆葡萄糖正常在肾脏的肾小球中被过滤，并且在近端小管处被主动重吸收。SGLT2似乎是负责在该部位重吸收葡萄糖的主要转运蛋白。预期肾脏中钠依赖性葡萄糖转运蛋白SGLT2的选择性抑制剂通过增强尿中葡萄糖的排泄而使血浆葡萄糖水平正常化，从而改善胰岛素敏感性以及延迟糖尿病并发症的发展。
美国专利No.6,515,117(其公开内容通过引用整体并入本文)公开了一种口服活性SGLT2抑制剂-结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物(下文称为达格列嗪)：
2007年6月28日提交的系列号为11/765,481的美国申请(作为US2008-0004336A1公布)公开了达格列嗪的(S)-丙二醇((S)-PG)水合物形式和(R)-丙二醇((R)-PG)水合物形式。(S)-丙二醇水合物被称为SC-3形式并且具有如(Ia)所示的结构。
(R)-丙二醇水合物被称为SD-3形式并且具有如(Ib)所示的结构。
2007年6月28日提交的作为US2008-0004336A1公布的系列号为11/765,481的美国申请(其公开内容通过引用全文并入本文)提供了制备达格列嗪的(S)-PG水合物和(R)-PG水合物的方法。
发明内容
根据本发明，提供了设计用于速释、可为胶囊制剂或片剂制剂形式的口服用药物制剂，其包含具有结构(I)的达格列嗪或其药学上可接受的盐、溶剂合物、混合溶剂合物或复合物作为药物(公开于美国专利No.6,515,117中，其通过引用全文并入本文)和其药学上可接受的载体：
在一个实施方案中，达格列嗪是如化合物(Ia)所示的其(S)-丙二醇((S)-PG)水合物(SC-3)形式：
化合物Ia
化合物Ia的制备公开在2007年6月28日提交的系列号为11/765,481，公开号为2008-0004336A1的美国申请和2006年6月28日提交的临时申请No.60/817,118中，二者的公开内容通过引用全文并入本文。
在另一个实施方案中，达格列嗪是如化合物(Ib)所示的其(R)-丙二醇((R)-PG)水合物(SD-3)形式：
化合物Ib
化合物Ib的制备公开在2007年6月28日提交的系列号为11/765,481、公开号为2008-0004336A1的美国申请和2006年6月28日提交的临时申请No.60/817,118中，二者的公开内容通过引用全文并入本文。
在本发明的一个实施方案中，本发明的速释药物制剂为用于填充到胶囊中或形成片剂的原料颗粒(stock granulation)形式(例如颗粒、珠粒(bead)和/或微粒(beadlets))，其包含：
a)达格列嗪或达格列嗪丙二醇水合物；
b)一种或多种填充剂；
c)任选的一种或多种粘合剂；
d)任选的一种或多种崩解剂；
e)任选的一种或多种助流剂和/或抗粘着剂；
f)任选的一种或多种润滑剂。
在一个实施方案中，原料颗粒包含达格列嗪和一种或多种填充剂。在另一个实施方案中，原料颗粒包含达格列嗪丙二醇水合物和一种或多种填充剂。适合的填充剂包括例如微晶纤维素和/或乳糖以及本文提供的及本领域已知的其他物质。在其他实施方案中，原料颗粒任选包含下列化合物中的一种或多种：(1)一种或多种粘合剂；(2)一种或多种崩解剂；(3)一种或多种助流剂和/或抗粘着剂；和(4)一种或多种润滑剂。适合的粘合剂包括例如预胶化淀粉以及本文提供的及本领域已知的其他物质。适合的崩解剂包括例如淀粉羟乙酸钠、交联聚乙烯吡咯烷酮和交联羧甲基纤维素钠以及本文提供的及本领域已知的其他物质。适合的助流剂和/或抗粘着剂包括例如二氧化硅和滑石以及本文提供的及本领域已知的其他物质。适合的润滑剂包括例如硬脂酸镁以及本文提供的及本领域已知的其他物质。
如上所述的本发明的原料颗粒以及含有该原料颗粒的胶囊和片剂通过按任意所需顺序将达格列嗪或达格列嗪丙二醇与一种或多种填充剂一起混合以形成原料颗粒；以及用所需量的原料颗粒填充胶囊或形成片剂来制备。在其他实施方案中，本发明的原料颗粒通过以下方法制备：按任意所需顺序将达格列嗪或达格列嗪丙二醇水合物与一种或多种填充剂以及任选的一种或多种下列化合物一起混合：一种或多种粘合剂；一种或多种崩解剂；一种或多种助流剂和/或一种或多种抗粘着剂；和一种或多种润滑剂；以形成原料颗粒以及用所需量的原料颗粒填充胶囊或形成片剂。
通过将原料颗粒压制成片剂形式来制备如上所述的本发明片剂。在一个实施方案中，通过压制具有一种或多种粘合剂的原料颗粒来制备本发明片剂。在另一个实施方案中，通过压制含有一种或多种抗粘着剂和/一种或多种或助流剂的原料颗粒来制备本发明片剂。在其他实施方案中，通过压制含有一种或多种下列化合物的原料颗粒来制备本发明片剂：(1)一种或多种粘合剂；(2)一种或多种崩解剂；(3)一种或多种助流剂和/或抗粘着剂；和(4)一种或多种润滑剂。
任选地，本发明的片剂和/或胶囊可以包括外部保护包衣，所述外部保护包衣包含包衣聚合物(coating polymer)，例如聚乙烯醇(PVA)、羟丙基甲基纤维素和羟丙基纤维素；和/或增塑剂和任选的着色剂。外部保护包衣的其他任选的组分包括一种或多种抗粘着剂和/或一种或多种助流剂和一种或多种不透明剂。
包括本发明的原料颗粒、含有该原料颗粒的胶囊和片剂的本发明的药物达格列嗪或达格列嗪丙二醇水合物制剂有用于治疗哺乳动物(比如人、狗和猫)的与SGLT2活性有关的疾病或病症。因此，本发明提供用于治疗与SGLT2活性有关的疾病或病症的药物达格列嗪制剂和达格列嗪丙二醇水合物制剂，所述疾病或病症例如是Ⅰ型和II型糖尿病；葡萄糖耐量低减；胰岛素抵抗；以及糖尿病并发症，例如肾病、视网膜病变、神经病和白内障；高血糖；高胰岛素血症；高胆固醇血症；血脂异常(dyslipidemia)；血液中游离脂肪酸或甘油水平升高；高脂血症；高甘油三酯血症；肥胖；伤口愈合；组织缺血；动脉粥样硬化；高血压；以及X综合征或代谢综合征。
在一个实施方案中，本发明提供用于治疗II型糖尿病的本发明的药物制剂。在另一个实施方案中，本发明提供用于延缓II型糖尿病的进展或发作的本发明的药物制剂。
本发明进一步提供用于治疗或延缓与SGLT2活性有关的疾病或病症的进展或发作的方法，其包括将治疗有效量的本发明的药物制剂给予需要这种治疗的哺乳类动物。在一个实施方案中，本发明提供治疗II型糖尿病的方法，其包括将治疗有效量的本发明的药物制剂给予需要这种治疗的哺乳类动物。在一个实施方案中，本发明提供用于延缓II型糖尿病的进展或发作的方法，其包括将治疗有效量的本发明的药物制剂给予需要这种治疗的哺乳类动物。
适于与本发明的制剂联合的一种或多种其他治疗剂包括但不限于已知用于治疗上述与SGLT2活性相关的疾病的治疗剂，包括：抗糖尿病药；抗高血糖药；降血脂药或降脂药；减肥药；抗高血压药和食欲抑制剂。
本发明进一步提供用于治疗或延缓与SGLT2活性有关的疾病或病症的进展或发作的方法，其包括将治疗有效量的本发明的药物制剂和一种或多种下列药剂给予需要这种治疗的哺乳类动物：一种或多种抗糖尿病药；一种或多种抗高血糖药；一种或多种降血脂药或降脂药；一种或多种减肥药；一种或多种抗高血压药和一种或多种食欲抑制剂。
在一个实施方案中，本发明提供治疗II型糖尿病的方法，其包括将治疗有效量的本发明的药物制剂和一种或多种抗糖尿病药给予需要这种治疗的哺乳类动物。在一个实施方案中，本发明提供用于延缓II型糖尿病的进展或发作的方法，其包括将治疗有效量的本发明的药物制剂和一种或多种抗糖尿病药给予需要这种治疗的哺乳类动物。在一个实施方案中，本发明提供用于治疗或延缓II型糖尿病的进展或发作的方法，其包括将治疗有效量的本发明的药物制剂和一种或多种下列药剂给予需要这种治疗的哺乳类动物：一种或多种抗高血糖药；一种或多种降血脂药或降脂药；一种或多种减肥药；一种或多种抗高血压药和一种或多种食欲抑制剂。
具体实施方式
本发明提供速释药物制剂，包括片剂和胶囊制剂等，其含有钠依赖性葡萄糖转运蛋白(SGLT2)抑制剂达格列嗪或其丙二醇水合物。
本文所使用的术语“达格列嗪”意指如结构I或化合物I所示的结构。术语“达格列嗪丙二醇水合物”意指且包括达格列嗪(S)-丙二醇水合物(结构Ia或化合物Ia)和达格列嗪(R)-丙二醇水合物(结构Ib或化合物Ib)。本文所使用的术语“药物制剂”、“本发明的药物制剂”和“制剂”意指含有达格列嗪的制剂以及含有达格列嗪丙二醇水合物的制剂。同样，术语“药物”在本申请中意指达格列嗪和达格列嗪丙二醇水合物。
本文所使用的术语“速释”和“速释药物制剂”意指本发明的药物制剂不使用在给予哺乳动物或人时干扰活性药物成分(如达格列嗪和达格列嗪丙二醇水合物)的吸收的赋形剂来制备。
本发明的药物制剂可以是胶囊、片剂、珠、微囊、颗粒或药丸的形式，所有以上形式统称为药物制剂，且含有药物，即达格列嗪和达格列嗪丙二醇水合物。在一个实施方案中，所述药物是达格列嗪。在一个实施方案中，所述药物是达格列嗪(S)-丙二醇水合物。在另一个实施方案中，所述药物是达格列嗪(R)-丙二醇水合物。在本发明的一个实施方案中，本发明的速释药物制剂为原料颗粒(例如颗粒、珠粒和/或微粒)的形式，用于填充到胶囊或形成为片剂。
在一个实施方案中，达格列嗪和达格列嗪丙二醇水合物的量在原料颗粒的约0.1wt％～约70wt％范围内，优选在原料颗粒的约0.1wt％～约30wt％范围内。本发明的药物制剂可以包括如本文所述的药物赋形剂，以有助于形成适合以颗粒、珠粒或微粒的形式填充本发明胶囊和用于本发明片剂的原料颗粒。在一个实施方案中，该药物制剂为含有原料颗粒的胶囊或片剂形式，其包含：
a)达格列嗪或达格列嗪丙二醇水合物；
b)至少一种填充剂；
c)任选的至少一种粘合剂；
d)任选的至少一种崩解剂；
e)任选的至少一种助流剂和/或抗粘着剂；以及
f)任选的至少一种润滑剂。
在本发明的药物制剂的所述实施方案中，药物(达格列嗪或达格列嗪丙二醇水合物)和每一种赋形剂的量表示为原料颗粒总重量的重量百分比，在度量上其等同于片剂或胶囊填充物(fill)总重量的重量百分比。
在一个实施方案中，达格列嗪或达格列嗪丙二醇水合物的量在原料颗粒的约1wt％～约70wt％范围内。在另一个实施方案中，达格列嗪或达格列嗪丙二醇水合物的量在原料颗粒的约0.1wt％～约30wt％范围内。
在一个实施方案中，填充剂或填料以原料颗粒的约1wt％～约95wt％范围内的量存在。在另一个实施方案中，填充剂或填料以原料颗粒的约10wt％～约85wt％范围内的量存在。
在一个实施方案中，如果存在的话，粘合剂以原料颗粒的约0wt％～约20wt％范围内的量存在。在另一个实施方案中，如果存在的话，粘合剂以原料颗粒的约1wt％～约10wt％范围内的量存在。在另一个实施方案中，如果存在的话，粘合剂以原料颗粒的约2wt％到约4wt％范围内的量存在。
在一个实施方案中，如果存在的话，崩解剂以原料颗粒的约0wt％～约20wt％范围内的量存在。在另一个实施方案中，如果存在的话，崩解剂以原料颗粒的约0.25wt％～约10wt％范围内的量存在。
在一个实施方案中，如果存在的话，助流剂和/或抗粘着剂以原料颗粒的约0wt％～约20wt％范围内的量存在。在另一个实施方案中，如果存在的话，助流剂和/或抗粘着剂以原料颗粒的约1～约15wt％范围内的量存在。
在一个实施方案中，倘若存在的话，润滑剂以原料颗粒的约0wt％～约5wt％范围内的量存在。在另一个实施方案中，倘若存在的话，润滑剂以原料颗粒的约0.1wt％～约5wt％范围内的量存在。在另一个实施方案中，倘若存在的话，润滑剂以原料颗粒的约0.2wt％～约2wt％范围内的量存在。
在一个实施方案中，药物制剂为含有原料颗粒的胶囊或片剂形式，其包含：
a)达格列嗪或达格列嗪丙二醇水合物；
b)至少一种填充剂或填料；
c)任选的至少一种粘合剂；
d)任选的至少一种崩解剂；
e)任选的至少一种助流剂和/或抗粘着剂；以及
f)任选的至少一种润滑剂；
其中
a)达格列嗪或达格列嗪丙二醇水合物以约0.1wt％～约70wt％范围内的量存在；
b)填充剂或填料以约1wt％～约95wt％范围内的量存在；
c)如果存在的话，粘合剂以约0wt％～约20wt％范围内的量存在；
d)如果存在的话，崩解剂以约0wt％～约20wt％范围内的量存在；
e)如果存在的话，助流剂和/或抗粘着剂以约0wt％～约20wt％范围内的量存在；以及
f)如果存在的话，润滑剂以约0wt％～约5wt％范围内的量存在，所有以上wt％以原料颗粒的重量为基准计。
在一个实施方案中，该药物制剂为含有原料颗粒的胶囊或片剂形式，其包含：
a)达格列嗪或达格列嗪丙二醇水合物；
b)至少一种填充剂或填料；
c)任选的至少一种粘合剂；
d)任选的至少一种崩解剂；
e)任选的至少一种助流剂和/或抗粘着剂；以及
f)任选的至少一种润滑剂；
其中
a)达格列嗪或达格列嗪丙二醇水合物以约0.1wt％～约30wt％范围内的量存在；
b)填充剂或填料以约10wt％～约85wt％范围内的量存在；
c)如果存在的话，粘合剂以约1wt％～约10wt％范围内的量存在；
d)如果存在的话，崩解剂以约0.25wt％～约10wt％范围内的量存在；
e)如果存在的话，助流剂和/或抗粘着剂以约1wt％～约15wt％范围内的量存在；以及
f)如果存在的话，润滑剂以约0.2wt％～约2wt％范围内的量存在，所有以上wt％以原料颗粒的重量为基准计。
在一个实施方案中，药物制剂中的药物含有90％的小于200微米的颗粒。在另一个实施方案中，所述药物的90％的颗粒小于100微米。在另一个实施方案中，所述药物的90％的颗粒小于50微米。可以根据需要将达格列嗪或达格列嗪丙二醇水合物研磨或微粉化，以获得上述特性。
适合在本文使用的填充剂或填料的实例包括但不限于纤维素衍生物，例如微晶纤维素或木纤维素、乳糖、蔗糖、淀粉、预胶化淀粉、葡萄糖、甘露醇、果糖、木糖醇、山梨醇、玉米淀粉、改性玉米淀粉、无机盐(如碳酸钙、磷酸钙、磷酸二钙、硫酸钙)、糊精/葡萄糖、麦芽糖糊精、可压缩的糖和其他已知的填充剂或填料，和/或它们中的两种或多种的混合物。几种类型的微晶纤维素适用于本文所述的制剂，例如选自类型：PH101、PH102、PH103、PH105、PH112、PH113、PH200、PH301和其他类型的微晶纤维素(如硅化微晶纤维素(silicified microcrystalline cellulose))的微晶纤维素。几种类型的乳糖适用于本文所述的制剂，例如选自无水乳糖、乳糖一水合物、lactose fast flo、直接可压缩的无水乳糖和改性乳糖一水合物的乳糖。在本发明的一个实施方案中，原料颗粒的填充剂是微晶纤维素和/或乳糖。乳糖特别有用于片剂制剂。
适合在文本使用的粘合剂的实例包括但不限于羟丙基纤维素、玉米淀粉、预胶化淀粉、改性玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)(典型分子量为约5,000～约1,000,000，优选约40,000～50,000)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、乳糖、阿拉伯树胶、乙基纤维素、醋酸纤维素以及蜡粘合剂(如巴西棕榈蜡、石蜡、鲸蜡、聚乙烯或微晶蜡)以及其他常规粘合剂和/或它们中的两种或多种的混合物。在本发明的一个实施方案中，如果存在的话，原料颗粒的粘合剂是预胶化淀粉。
适合在本文使用的崩解剂的实例包括但不限于交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、马铃薯淀粉、预胶化淀粉、玉米淀粉、淀粉羟乙酸钠、微晶纤维素、低取代的羟丙基纤维素和其他已知的崩解剂。几种特定类型的崩解剂适用于本文所述的制剂。例如，可以使用任何等级的交联聚乙烯吡咯烷酮，包括例如交联聚乙烯吡咯烷酮XL-10，并且包括选自KollidonPolyplasdoneKollidonPolyplasdone和Polyplasdone的成员。在一个实施方案中，如果存在的话，原料颗粒的崩解剂是淀粉羟乙酸钠、交联羧甲基纤维素钠和/或交联聚乙烯吡咯烷酮。在一个实施方案中，崩解剂是淀粉羟乙酸钠。在另一个实施方案中，崩解剂是交联羧甲基纤维素钠和/或交联聚乙烯吡咯烷酮，它们特别有用于片剂制剂。在一个具体实施方案中，崩解剂是过氧化物水平低于百万分之四百(400ppm)的交联聚乙烯吡咯烷酮XL-10。这些材料还称为不溶性聚乙烯吡咯烷酮、不溶性PVP、交联PVP和PVPP。该交联聚乙烯吡咯烷酮可以被交联羧甲基纤维素钠、淀粉羟乙酸钠或预胶化淀粉(例如5-10％浓度)取代。
适于在本文使用的润滑剂的实例包括但不限于硬脂酸镁、硬脂酸锌、硬脂酸钙、滑石、巴西棕榈蜡、硬脂酸、棕榈酸、硬脂酰富马酸钠、十二烷基硫酸钠、硬脂酸棕榈酸甘油酯、棕榈酸、肉豆蔻酸和氢化植物油和脂肪以及其他已知的润滑剂和/或它们中的两种或多种的混合物。在一个实施方案中，如果存在的话，原料颗粒的润滑剂是硬脂酸镁。
适于在本文使用的助流剂和/或抗粘着剂的实例包括但不限于二氧化硅(常用)、胶态二氧化硅、硅酸镁、三硅酸镁、滑石和其他形式的二氧化硅，例如聚集硅酸盐和水合二氧化硅。
在原料颗粒的一个实施方案中，所述填充剂是微晶纤维素和/或乳糖一水合物；如果存在的话，粘合剂是预胶化淀粉；如果存在的话，崩解剂是淀粉羟乙酸钠、交联羧甲基纤维素钠和/或交联聚乙烯吡咯烷酮；如果存在的话，润滑剂是硬脂酸镁；以及如果存在的话，助流剂和/或抗粘着剂是二氧化硅和/或滑石。
在一个实施方案中，所述片剂或胶囊具有保护外层，如果存在的话，片剂或胶囊的保护外层可以包含以包衣层重量为基准计约10％～约95％的聚合物，且可以使用常规操作程序来制备。在一个实施方案中，片剂或胶囊的外层包含以包衣层重量为基准计约20％～约90％的聚合物。该制剂可以含有至少一种包衣层聚合物和包衣溶剂(例如水)，所述溶剂用于加工并通过干燥来去除。用于包衣层的聚合物的适合例子包括但不限于羟丙基甲基纤维素、聚乙烯醇(PVA)、乙基纤维素、甲基丙烯酸聚合物、羟丙基纤维素和淀粉。在一个实施方案中，包衣层聚合物是PVA。在另一个实施方案中，包衣层聚合物是羟丙基纤维素。使用PVA允许提高商标(logo)清晰度、薄膜粘附，并且促进更快地包覆药物，其中后者对于达格列嗪制剂是很重要的，因为该化合物的温度敏感性。
所述包衣还可以任选地包含约0～约30wt％的增塑剂，以包衣层的重量为基准计。在一个实施方案中，所述增塑剂是包衣层重量的约15～约25％。适合的增塑剂包括但不限于例如甘油三醋酸酯、邻苯二甲酸二乙酯、癸二酸三丁酯、聚乙二醇(PEG)、甘油、甘油三醋酸酯和柠檬酸三乙酯。在一个实施方案中，增塑剂是分子量200～20,000的聚乙二醇。在另一个实施方案中，增塑剂是分子量400～4,000的聚乙二醇。在另一个实施方案中，增塑剂是分子量400的聚乙二醇。
在另一个实施方案中，包衣可以任选包含抗粘着剂或助流剂，例如，滑石、热解硅石或硬脂酸镁。在另一个实施方案中，包衣还可以任选包含不透明剂，例如二氧化钛。在又一个实施方案中，包衣层还可以任选包含一种或多种着色剂，例如一种或多种氧化铁基着色剂。市售包衣材料的实例包括HP和II白。
本文公开的药物制剂可以进一步包含抗氧化剂和螯合剂。例如，药物制剂可以包含丁羟茴醚(BHA)、丁羟甲苯(BHT)、没食子酸丙酯(PG)、焦亚硫酸钠、抗坏血酸棕榈酸酯、焦亚硫酸钾、EDTA二钠(乙二胺四乙酸；还称为依地酸二钠)、EDTA、酒石酸、柠檬酸、柠檬酸一水合物和亚硫酸钠。在一个实施方案中，上述化合物以约0.01～约5％w/w范围内的量包括在药物制剂中。在一个具体实施方案中，药物制剂包含用量为约0.02～约1％的BHA、BHT或PG和用量为约2～约5％的EDTA二钠、柠檬酸或柠檬酸一水合物。在一个优选实施方案中，药物制剂包含用量为约0.05％w/w的BHA。
如上所述的本发明药物制剂通过以下方法制备：将达格列嗪或达格列嗪丙二醇水合物与本文所述的一种或多种所需赋形剂以任意需要的次序一起混合，形成原料颗粒；以及用所需量的原料颗粒填充胶囊或形成片剂。本发明的原料颗粒、胶囊或片剂可以通过各种方法和赋形剂添加顺序来制备。这些制剂的应用不限于具体的剂型或制造方法。例如，原料配制片剂(stock formulationtablets)可以通过湿法造粒、干法造粒、直接共混或本文所述的或本领域已知的任何其他药学上可接受的方法来制备。
本发明的药物制剂可以包装在促进药物制剂稳定性的任何包装内。例如可以使用含有硅胶干燥剂的密封高密度聚乙烯(HDPE)瓶或衬有PVC的铝泡罩。这种包装的使用有助于控制产品在室温下的不希望有的氧化。
根据本发明的片剂和胶囊制剂的某些具体实施方案的实例如下所述。
表I.片剂和胶囊制剂
表II.片剂和胶囊用颗粒组合物(％w/w)
成分 可能的范围(wt％) 优选范围(wt％)
达格列嗪或达格列嗪丙二醇水合物 0.1～40  0.1～10
微晶纤维素 q.s.  q.s.
无水乳糖 0～50  10～30
交联聚乙烯吡咯烷酮 1～15  3～10
二氧化硅 0～6  0.5～4
硬脂酸镁 0.0～4.0  0.5～2.0
q.s.指足以制成100％w/w制粒组合物的量。
表II的胶囊或片剂用薄膜包衣包含例如聚乙烯醇(PVA)、二氧化钛、聚乙二醇、滑石和着色剂。
使用不同重量的本文所述的原料颗粒可以制备各种浓度(strength)的片剂或胶囊(0.1～50mg)。
片剂形式的药物制剂可以通过包括下列步骤的方法来获得：
a)使用共混和研磨操作的组合将非活性成分与药物(达格列嗪或达格列嗪丙二醇水合物)混合；
b)配制颗粒；
c)干燥和/或筛选(screening)颗粒；
d)将颗粒共混；以及
e)将步骤d)所获得的共混物压片为片剂。
在一个实施方案中，该方法的步骤a)使用冲击研磨和/或分级设备。在一个实施方案中，该方法的步骤b)的颗粒通过干法造粒、湿法造粒或直接压缩来配制。在一个实施方案中，颗粒通过干法造粒来配制。在一个实施方案中，该方法的步骤d)中的颗粒与压片助剂或润滑剂和填料共混。
胶囊形式的药物制剂可以通过包括下列步骤的方法来获得：
a)使用共混与研磨操作的组合将非活性成分与药物混合；
b)配制颗粒；
c)干燥和/或筛选颗粒；以及
d)将颗粒填充到胶囊内。
在一个实施方案中，该方法的步骤a)使用冲击研磨和/或分级设备。在一个实施方案中，该方法的步骤b)的颗粒通过干法造粒、湿法造粒或直接压缩来配制。在一个实施方案中，颗粒通过干法造粒来配制。
达格列嗪丙二醇水合物((S)形式和(R)形式)例如可以通过2007年6月28日提交的系列号为11/765,481的美国申请(美国公开No.2008-0004336A1)和2006年6月28日提交的临时申请No.60/817,118中所描述的方法来制备。
化合物Ia
例如，达格列嗪(S)-丙二醇水合物(化合物Ia)可以通过下列步骤来制备：提供结构(A)的化合物(A)(按照2003年12月23日提交的系列号为10/745,075的美国申请的实施例17～20中所述制备)；
化合物A
用醇溶剂(如甲醇或乙醇)以及如果需要的碱水溶液(如氢氧化钠)和水，如果需要在惰性气氛和高温下，处理化合物A；添加酸(如盐酸)，以中和反应混合物，形成以下结构的化合物I：
化合物I
用有机溶剂(如甲基叔丁基醚；乙酸烷基酯如乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸异丙酯或乙酸丁酯和(S)-丙二醇)处理含有化合物I的反应混合物；任选将(S)-丙二醇化合物Ia(SC-3)晶种加入到该混合物中，以形成达格列嗪(S)-丙二醇化合物Ia(SC-3形式)。
在另一个实例中，达格列嗪丙二醇水合物可以用包括下列步骤的方法来制备：将结构(B)的化合物还原
以除去甲氧基；用还原剂(例如三乙基硅烷(triethylsilyl hydride))和属于路易斯酸的活化基团(如BF3·Et2O)和有机溶剂(例如CH3CN)和水处理化合物B；分离出结构(I)的化合物：
以及在溶剂(如叔丁基甲基醚)的存在下，用(S)-丙二醇以及任选用化合物Ia的晶种(达格列嗪(S)-丙二醇)处理化合物I，以形成化合物Ia(达格列嗪(S)-丙二醇)的晶体淤浆并分离出化合物Ia(达格列嗪(S)-丙二醇)。
本发明的以上方法是使中间体的产生最少化的单罐操作(one-potoperation)，获得最终晶体化合物Ia达格列嗪(S)-丙二醇的改进收率和优先性。
在实施化合物Ia的形成时，以约0.9∶1～约1.5∶1范围内的(S)-丙二醇/化合物I的摩尔比使用(S)-丙二醇。在一个实施方案中，以约0.98∶1～约1.2∶1的(S)-丙二醇/化合物I的摩尔比使用(S)-丙二醇。
达格列嗪(R)-丙二醇水合物(化合物Ib)可以通过下列步骤来制备：提供结构(A)的化合物(A)(按照2003年12月23日提交的系列号为10/745,075的美国申请的实施例17～20中所述制备)；
化合物A
用醇溶剂(如甲醇或乙醇)以及如果需要的碱水溶液(如氢氧化钠)和水，如果需要在惰性气氛和高温下，处理化合物A；添加酸(如盐酸)，以中和反应混合物，形成以下结构的化合物I：
化合物I
用有机溶剂(如甲基叔丁基醚；乙酸烷基酯如乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸异丙酯或乙酸丁酯)和(R)-丙二醇处理含有化合物I的反应混合物；任选将(R)-丙二醇化合物Ib(SD-3)的晶种加入到该混合物中，以形成达格列嗪(R)-丙二醇化合物Ib(SD-3形式)。
化合物Ib(SD-3)
达格列嗪或达格列嗪丙二醇水合物的活性可以使用例如下述分析系统或本领域已知的任何适当的分析系统来测定。
使用标准分子生物学技术，通过逆转录和扩增，从人肾mRNA克隆人SGLT2的mRNA序列(GenBank#M95549)。将cDNA序列稳定地转染到CHO细胞中，并基本上如Ryan等人，“HK-2：an immortalized proximal tubuleepithelial cell line from normal adult human kidney(HK-2：正常成人肾来源的无限增殖化近端小管上皮细胞系)”，Kidney International，45：48-57(1994)所述，对各克隆分析SGLT2活性。基本上如Ryan等人(1994)所述，但作了以下修改，在克隆选择的细胞系中进行SGLT2活性的抑制的评价：使细胞在96孔板上在F-12营养混合物(Ham’s F-12)、10％胎牛血清、300μg/m1遗传霉素和青霉素-链霉素中生长2～4天，以达到75,000或30,000细胞/孔。融合时，用10mMHepes/Tris(pH7.4)、137mM N-甲基-D-葡糖胺、5.4mM KCl、2.8mM CaCl2、1.2mM MgSO4洗涤细胞两次。然后使细胞与10μM[14C]AMG以及10μM抑制剂(最终DMSO＝0.5％)在10mM Hepes/Tris(pH7.4)、137mM NaCI、5.4mMKCl、2.8mM CaCl2、1.2mM MgSO4中于37℃孵育1.5小时。用含有0.5mM根皮苷的冰冷IX PBS猝灭摄取分析物，然后用0.1％NaOH溶解细胞。添加MicroScint闪烁液之后，使细胞振荡1小时，然后在TopCount闪烁计数器上定量[14C]AMG(葡萄糖类似物α-甲基-D-吡喃葡萄糖苷)。在有和没有NaCl情况下进行对照试验。对于EC50值的测定，在适当的响应范围内，以2log间隔使用10种抑制剂浓度(达格列嗪)，对于每一种板，取一式三份板的平均值。
含有达格列嗪或达格列嗪丙二醇水合物的本发明药物制剂拥有作为在哺乳动物的肠道和肾中发现的钠依赖性葡萄糖转运蛋白抑制剂的活性，是肾脏SGLT2活性的选择性抑制剂，因此能够用于治疗与SGLT2活性有关的疾病或病症。
相应地，可将本发明的药物达格列嗪或达格列嗪丙二醇水合物制剂给予哺乳动物(优选人)，用于治疗与SGLT2活性有关的各种疾病和病症，包括但不限于治疗或延缓糖尿病(包括Ⅰ型和II型糖尿病；葡萄糖耐量低减；胰岛素抵抗和糖尿病并发症，例如肾病、视网膜病变、神经病和白内障)、高血糖、高胰岛素血症、高胆固醇血症、血脂异常、血液中游离脂肪酸或甘油水平升高、高脂血症、高甘油三酯血症、肥胖、伤口愈合、组织缺血、动脉粥样硬化和高血压的进展或发作。本发明的制剂还可以用于增加血液中高密度脂蛋白(HDL)水平。另外，如在Johannsson，J.Clin.Endocrinol.Metab.，82，727-34(1997)中详细描述的统称为“X综合征”或代谢综合征的疾病可以用本发明的制剂治疗。
在一个实施方案中，本发明提供用于治疗II型糖尿病的本发明药物达格列嗪和达格列嗪丙二醇水合物制剂。在另一个实施方案中，本发明提供用于延缓II型糖尿病进展或发作的本发明药物达格列嗪和达格列嗪丙二醇水合物制剂。
本发明进一步提供治疗或延缓与SGLT2活性相关的疾病或病症的进展或发作的方法，其包括将治疗有效量的本发明的药物达格列嗪或达格列嗪丙二醇水合物制剂给予需要这种治疗的哺乳类动物。在一个实施方案中，本发明提供治疗II型糖尿病的方法，其包括将治疗有效量的本发明的药物达格列嗪或达格列嗪丙二醇水合物制剂给予需要这种治疗的哺乳类动物。在另一个实施方案中，本发明提供延缓II型糖尿病的进展或发作的方法，其包括将治疗有效量的本发明的药物达格列嗪或达格列嗪丙二醇水合物制剂给予需要这种治疗的哺乳类动物。
在一个实施方案中，本发明提供本发明的药物达格列嗪或达格列嗪丙二醇水合物制剂(包括原料颗粒、含该原料颗粒的胶囊、和其片剂)在制备治疗II型糖尿病的药物中的用途。在另一个实施方案中，本发明提供本发明的药物达格列嗪或达格列嗪丙二醇水合物制剂在制备延缓II型糖尿病的进展或发作的药物中的用途。本发明还提供在治疗或延缓II型糖尿病的进展或发作的疗法中使用的本发明的药物达格列嗪或达格列嗪丙二醇水合物制剂。
适合与本发明的制剂联合的其他药剂包括但不限于已知的用于治疗上述与SGLT2相关的病症的药剂，包括：抗糖尿病药；抗高血糖药；降血脂药或降脂药；减肥药；抗高血压药和食欲抑制剂。
本发明进一步提供治疗或延缓与SGLT2活性相关的疾病或病症的进展或发作的方法，其包括将治疗有效量的本发明的药物制剂和一种或多种的下列药剂给予需要这种治疗的哺乳类动物：抗糖尿病药；一种或多种抗高血糖药；一种或多种降血脂药或降脂药；一种或多种减肥药；一种或多种抗高血压药和一种或多种食欲抑制剂。
在一个实施方案中，本发明提供治疗II型糖尿病的方法，其包括将治疗有效量的本发明的药物制剂和一种或多种抗糖尿病药给予需要这种治疗的哺乳类动物。在另一个实施方案中，本发明提供延缓II型糖尿病的进展或发作的方法，其包括将治疗有效量的本发明的药物制剂和一种或多种抗糖尿病药给予需要这种治疗的哺乳类动物。
在另一个实施方案中，本发明提供治疗或延缓II型糖尿病的进展或发作的方法，其包括将治疗有效量的本发明的药物制剂和一种或多种下列药剂给予需要这种治疗的哺乳类动物：一种或多种抗高血糖药；一种或多种降血脂药或降脂药；一种或多种减肥药；一种或多种抗高血压药和一种或多种食欲抑制剂。例如，本发明提供治疗或延缓II型糖尿病的进展或发作的方法，其包括将治疗有效量的本发明的药物制剂和一种或多种抗高血糖药给予需要这种治疗的哺乳类动物。在另一个实施方案中，本发明提供治疗或延缓II型糖尿病的进展或发作的方法，其包括将治疗有效量的本发明的药物制剂和一种或多种降血脂药给予需要这种治疗的哺乳类动物。在另一个实施方案中，本发明提供治疗或延缓II型糖尿病的进展或发作的方法，包括将治疗有效量的本发明的药物制剂和一种或多种减肥药给予需要这种治疗的哺乳类动物。在另一个实施方案中，本发明提供治疗或延缓II型糖尿病的进展或发作的方法，其包括将治疗有效量的本发明的药物制剂和一种或多种抗高血压药给予需要这种治疗的哺乳类动物。在另一个实施方案中，本发明提供治疗或延缓II型糖尿病的进展或发作的方法，其包括将治疗有效量的本发明的药物制剂和一种或多种食欲抑制剂给予需要这种治疗的哺乳类动物。
本发明提供本发明的药物达格列嗪或达格列嗪丙二醇水合物制剂(包括原料颗粒、含该原料颗粒的胶囊、和其片剂)在制备治疗与SGLT2活性有关的疾病或病症的药物中的用途，所述疾病或病症例如是I型和II型糖尿病；葡萄糖耐量低减；胰岛素抵抗；以及糖尿病并发症，例如肾病、视网膜病变、神经病和白内障；高血糖；高胰岛素血症；高胆固醇血症；血脂异常；血液中游离脂肪酸或甘油水平升高；高脂血症；高甘油三酯血症；肥胖；伤口愈合；组织缺血；动脉粥样硬化；高血压；以及X综合征或代谢综合征。
本发明提供本发明的药物达格列嗪或达格列嗪丙二醇水合物制剂与一种或多种选自抗糖尿病药、抗高血糖药、降血脂药或降脂药、减肥药、抗高血压药和食欲抑制剂的药剂的联合作为治疗与SGLT2活性有关的疾病或病症的药物中的用途，所述疾病或病症例如是I型和II型糖尿病；葡萄糖耐量低减；胰岛素抵抗；以及糖尿病并发症，例如肾病、视网膜病变、神经病和白内障；高血糖；高胰岛素血症；高胆固醇血症；血脂异常；血液中游离脂肪酸或甘油水平升高；高脂血症；高甘油三酯血症；肥胖；伤口愈合；组织缺血；动脉粥样硬化；高血压；以及X综合征或代谢综合征。
在一个实施方案中，本发明提供作为治疗II型糖尿病的药物的本发明的药物达格列嗪或达格列嗪丙二醇水合物制剂与一种或多种抗糖尿病药的联合。在另一个实施方案中，本发明提供作为延缓II型糖尿病的进展或发作的药药的本发明的药物达格列嗪或达格列嗪丙二醇水合物制剂与一种或多种抗糖尿病药的联合。在另一个实施方案中，本发明提供作为治疗II型糖尿病的药物的本发明的药物达格列嗪或达格列嗪丙二醇水合物制剂与一种或多种抗高血糖药的联合。在另一个实施方案中，本发明提供作为延缓II型糖尿病的进展或发作的药物的本发明的药物达格列嗪或达格列嗪丙二醇水合物制剂与一种或多种抗高血糖药的联合。在另一个实施方案中，本发明提供作为治疗II型糖尿病的药物的本发明的药物达格列嗪或达格列嗪丙二醇水合物制剂与一种或多种降血脂药或降脂药的联合。在另一个实施方案中，本发明提供作为延缓II型糖尿病的进展或发作的药物的本发明的药物达格列嗪或达格列嗪丙二醇水合物制剂与一种或多种降血脂药或降脂药的联合。在另一个实施方案中，本发明提供作为治疗II型糖尿病的药物的本发明的药物达格列嗪或达格列嗪丙二醇水合物制剂与一种或多种减肥药的联合。在另一个实施方案中，本发明提供作为延缓II型糖尿病的进展或发作的药物的本发明的药物达格列嗪或达格列嗪丙二醇水合物制剂与一种或多种减肥药的联合。在另一个实施方案中，本发明提供作为治疗II型糖尿病的药物的本发明的药物达格列嗪或达格列嗪丙二醇水合物制剂与一种或多种抗高血压药的联合。在另一个实施方案中，本发明提供作为延缓II型糖尿病的进展或发作的药物的本发明的药物达格列嗪或达格列嗪丙二醇水合物制剂与一种或多种抗高血压药的联合。在另一个实施方案中，本发明提供作为治疗II型糖尿病的药物的本发明的药物达格列嗪或达格列嗪丙二醇水合物制剂与一种或多种食欲抑制剂的联合。在另一个实施方案中，本发明提供作为延缓II型糖尿病的进展或发作的药物的本发明的药物达格列嗪或达格列嗪丙二醇水合物制剂与一种或多种食欲抑制剂的联合。
本发明提供本发明的药物达格列嗪或达格列嗪丙二醇水合物制剂在制备治疗或延缓I型和II型糖尿病、葡萄糖耐量低减、胰岛素抵抗、肾病、视网膜病变、神经病、白内障、高血糖、高胰岛素血症、高胆固醇血症、血脂异常、血液中游离脂肪酸或甘油水平升高、高脂血症、高甘油三酯血症、肥胖、伤口愈合、组织缺血、动脉粥样硬化、高血压或X综合征(代谢综合征)的进展或发作的药物中的用途，其中这种治疗包括与一种或多种选自抗糖尿病药、抗高血糖药、降血脂药或降脂药、减肥药、抗高血压药和食欲抑制剂的药剂同时或以任意次序按序联合使用。
在一个实施方案中，本发明提供本发明的药物达格列嗪或达格列嗪丙二醇水合物制剂在制备治疗II型糖尿病的药物中的用途，其中这种治疗包括与一种或多种抗糖尿病药同时或以任意次序按序联合使用。在另一个实施方案中，本发明提供本发明的药物达格列嗪或达格列嗪丙二醇水合物制剂在制备延缓II型糖尿病的进展或发作的药物中的用途，其中这种治疗包括与一种或多种抗糖尿病药同时或以任意次序按序联合使用。在另一个实施方案中，本发明提供本发明的药物达格列嗪或达格列嗪丙二醇水合物制剂在制备治疗II型糖尿病的药物中的用途，其中这种治疗包括与一种或多种抗高血糖药同时或以任意次序按序联合使用。在另一个实施方案中，本发明提供药物达格列嗪或达格列嗪丙二醇水合物制剂在制备延缓II型糖尿病的进展或发作的药物中的用途，其中这种治疗包括与一种或多种抗高血糖药同时或以任意次序按序联合使用。在另一个实施方案中，本发明提供本发明的药物达格列嗪或达格列嗪丙二醇水合物制剂在制备治疗II型糖尿病的药物中的用途，其中这种治疗包括与一种或多种降血脂药或降脂药同时或以任意次序按序联合使用。在另一个实施方案中，本发明提供药物达格列嗪或达格列嗪丙二醇水合物制剂在制备延缓II型糖尿病的进展或发作的药物中的用途，其中这种治疗包括与一种或多种降血脂药或降脂药同时或以任意次序按序联合使用。在另一个实施方案中，本发明提供本发明的药物达格列嗪或达格列嗪丙二醇水合物制剂在制备治疗II型糖尿病的药物中的用途，其中这种治疗包括与一种或多种减肥药同时或以任意次序按序联合使用。在另一个实施方案中，本发明提供了药物达格列嗪或达格列嗪丙二醇水合物制剂在制备延缓II型糖尿病的进展或发作的药物中的用途，其中这种治疗包括与一种或多种减肥药同时或以任意次序按序联合使用。在另一个实施方案中，本发明提供本发明的药物达格列嗪或达格列嗪丙二醇水合物制剂在制备治疗II型糖尿病的药物中的用途，其中这种治疗包括与一种或多种抗高血压药同时或以任意次序按序联合使用。在另一个实施方案中，本发明提供本发明药物达格列嗪或达格列嗪丙二醇水合物制剂在制备延缓II型糖尿病的进展或发作的药物中的用途，其中这种治疗包括与一种或多种抗高血压药同时或以任意次序按序联合使用。在另一个实施方案中，本发明提供了本发明的药物达格列嗪或达格列嗪丙二醇水合物制剂在制备治疗II型糖尿病的药物中的用途，其中这种治疗包括与一种或多种食欲抑制剂同时或以任意次序按序联合使用。在另一个实施方案中，本发明提供药物达格列嗪或达格列嗪丙二醇水合物制剂在制备延缓II型糖尿病的进展或发作的药物中的用途，其中这种治疗包括与一种或多种食欲抑制剂同时或以任意次序按序联合使用。
胶囊或片剂形式的含有达格列嗪或达格列嗪丙二醇水合物的本发明制剂可以约0.1mg～约750mg/天的剂量按单剂量或分剂量或多剂量(可以每天给药1～4次)给药。在一个实施方案中，胶囊或片剂形式的含有达格列嗪或达格列嗪丙二醇水合物的本发明制剂以每天约0.2mg～约600mg的剂量按单剂量或分剂量或多剂量(能够每天给药1-4次)给药。在另一个实施方案中，胶囊或片剂形式的含有达格列嗪或达格列嗪丙二醇水合物的本发明制剂以每天约0.5mg～约l00mg的剂量按单剂量或分剂量或多剂量(能够每天给药1-4次)给药。
本发明在其范围内包括药物制剂，其含有单独的或与所述的药学上可接受的载体或稀释剂组合的、作为活性成分的治疗有效量的达格列嗪或达格列嗪丙二醇水合物。任选地，本发明的制剂可以用作单独的治疗，或与同一剂型(固定剂量)或分开剂型中的一种或多种其他治疗剂联合使用。
适合与本发明的制剂联合的其他一种或多种治疗剂包括但不限于已知用于治疗上述病症的药剂，包括：抗糖尿病药；抗高血糖药；降血脂药/降脂药；减肥药；抗高血压药和食欲抑制剂。
与本发明的制剂联合使用的合适抗糖尿病药的实例包括但不限于双胍类(例如二甲双胍或苯乙双胍)、葡糖苷酶抑制剂(例如阿卡波糖或米格列醇(miglitol))、胰岛素(包括胰岛素促分泌素或胰岛素增敏剂)、美格列奈类(meglitinides)(例如瑞格列奈(repaglinide))、磺酰脲类(例如格列美脲(glimepiride)、格列本脲、格列齐特、氯磺丙脲和格列吡嗪)、双胍/格列本脲合剂(例如)、噻唑烷二酮(例如曲格列酮、罗格列酮和吡格列酮)、PPAR-α激动剂、PPARγ激动剂、PPARα/γ双重激动剂、糖原磷酸化酶抑制剂、脂肪酸结合蛋白抑制剂(aP2)、胰高血糖素样肽-1(GLP-1)和GLP-1受体的其他激动剂以及二肽基肽酶IV(DPP4)抑制剂。
其他适合的噻唑烷二酮包括但不限于MCC-555(公开在美国专利No.5,594,016，Mitsubishi)、法格列扎(faraglitazar)(GI-262570，Glaxo-Wellcome)、恩格列酮(englitazone)(CP-68722，Pfizer)或达格列酮(darglitazone)(CP-86325，Pfizer；伊沙格列酮(isaglitazone)，MIT/Johnson & Johnson)、瑞格列扎(reglitazar)(JTT-501，JPNT/Pharmacia  &Upjohn)、利格列酮(rivoglitazone)(R-119702，Sankyo/WL)、利拉鲁肽(liraglutide)(NN-2344，Dr.Reddy/NN)和(Z)-1，4-双-4-[(3，5-二氧代-1，2，4-噁二唑烷-2-基-甲基)]苯氧基丁-2-烯(YM-440，Yamanouchi)。
PPAR-α激动剂、PPARγ激动剂、PPARα/γ双重激动剂的实例包括但不限于莫格列扎(muraglitazar)、佩格列扎(peliglitazar)、替格列扎(tesaglitazar)AR-HO 39242(Astra/Zeneca)、GW-501516(Glaxo-Wellcome)、KRP297(KyorinMerck)以及Murakami等人，“A Novel Insulin Sensitizer Acts As a Coligand forPeroxisome Proliferation-Activated Receptor Alpha(PPAR alpha)and PRARgamma(用作过氧化物酶体增殖的辅助配体的新型胰岛素增敏剂-活化受体α(PPARα)和PPARγ).Effect on PPAR alpha Activation on Abnormal LipidMetabolism in Liver of Zucker Fatty Rats”，Diabetes 47，1841-1847(1998)；WO01/21602和美国专利No.6,414,002和美国专利No.6,653,314中所公开的那些，这些文献的公开内容通过引用全文并入本文，使用其中所述的剂量。在一个实施方案中，在所列举的参考文献中作为优选方案指定的化合物优选在本文使用。
适合的aP2抑制剂包括但不限于1999年9月7日提交的系列号为09/391,053的US申请以及US专利No.6,548,529中所公开的那些，这些文献的公开内容通过引用全文并入本文，使用其中所述的剂量。
适合的DPP4抑制剂包括但不限于W099/38501、WO99/46272、WO99/67279(PROBIODRUG)、WO99/67278(PROBIODRUG)、WO99/61431(PROBIODRUG)中公开的那些；Hughes等人，Biochemistry，38(36)，11597-11603,1999中所公开的NVP-DPP728A(1-[[[2-[(5-氰基吡啶-2-基)氨基]乙基]-氨基]-乙酰基]-2-氰基-(S)-吡咯烷)(Novartis)；TSL-225(色氨酰-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-羧酸(由Yamada等人，Bioorg.& Med.Chem.Lett.8(1998)1537-1540所公开)；Ashworth等人，Bioorg.& Med.Chem.Lett.，第6卷，第22期，第1163-1166页和第2745-2748页(1996)中所公开的2-氰基吡咯烷类(cyanopyrrolidides)和4-氰基吡咯烷类；系列号为10/899,641的美国申请、WO01/68603和美国专利6,395,767中所公开的化合物，所有这些文献通过引用全文并入本文，使用在上述参考文献中所述的剂量。在一个实施方案中，DPP4抑制剂是沙格列汀(saxagliptin)。
其他适合的美格列奈包括那格列奈(Novartis)或KAD1229(PF/Kissei)。
与本发明的制剂联合使用的合适抗高血糖药的实例包括但不限于胰高血糖素样肽-1(GLP-1)，例如GLP-1(1-36)酰胺、GLP-1(7-36)酰胺、GLP-1(7-37)(如在美国专利No.5,614,492中所公开的，该专利通过引用全文并入本文)以及艾塞那肽(exenatide)(Amylin/Lilly)、LY-315902(Lilly)、MK-0431(Merck)、利拉鲁肽(NovoNordisk)、ZP-10(Zealand Pharmaceutiticals A/S)、CJC-1131(Conjuchem Inc)和在WO03/033671(通过引用全文并入本文)中所公开的化合物。
与本发明的制剂联合使用的合适降血脂药/降脂药的实例包括一种或多种MTP抑制剂、HMG CoA还原酶抑制剂、角鲨烯合成酶抑制剂、纤维酸(fibricacid)衍生物、ACAT抑制剂、脂氧合酶抑制剂、胆固醇吸收抑制剂、回肠Na+/胆酸协同转运蛋白抑制剂、LDL受体活性的上调物(例如CETP抑制剂，例如托彻普(torcetrapib)(CP-529414，Pfizer)和JTT-705(Akros Pharma))、PPAR激动剂(如上所述)和/或烟酸及其衍生物。降血脂药可以是LD2受体活性的上调物，例如1(3H)-异苯并呋喃酮、3-(13-羟基-10-氧代十四烷基)-5,7-二甲氧基-(MD-700，Taisho Pharmaceutical Co.，Ltd.)和胆甾烷-3-醇、4-(2-丙烯基)-(3a，4a，5a)-(LY295427，Eli Lilly)。优选的降血脂药包括例如普伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀、西立伐他汀、阿他伐他汀(atavastatin)和罗苏伐他汀(ZD-4522)。
如上所述的可以使用的MTP抑制剂的实例包括但不限于美国专利No.5,595,872、美国专利No.5,739,135、美国专利No.5,712,279、美国专利No.5,760,246、美国专利No.5,827,875、美国专利No.5,885,983和美国专利No.5,962,440中所公开的那些，所有这些专利通过引用全文并入本文。
可与本发明的制剂联合使用的HMG CoA还原酶抑制剂的实例包括但不限于如在美国专利No.3,983,140中所公开的美伐他汀和相关化合物，如在美国专利No.4,231,938中所公开的洛伐他汀(美维诺林(mevinolin))和相关化合物，如在美国专利No.4,346,227中所公开的普伐他汀和相关化合物，如在美国专利No.4,448,784和4,450,171中所公开的辛伐他汀和相关化合物。可以在本文使用的其他合适的HMG CoA还原酶抑制剂包括但不限于如在美国专利No.5,354,772中所公开的氟伐他汀，如在美国专利No.5,006,530和5,177,080中所公开的西立伐他汀，如在美国专利No.4,681,893、5,273,995、5,385,929和5,686,104中所公开的阿托伐他汀，如在美国专利No.5,011,930中所公开的阿他伐他汀(Nissan/Sankyo的尼伐他汀(NK-104))，如在美国专利No.5,260,440中公开的罗苏伐他汀(Shionogi-Astra/Zeneca(ZD-4522))，以及如在美国专利No.5,753,675中所公开的相关他汀化合物，如在美国专利No.4,613,610中所公开的甲瓦龙酸内酯(mevalonolactone)衍生物的吡唑类似物，如在PCT申请WO86/03488中所公开的甲瓦龙酸内酯衍生物的茚类似物，如在美国专利No.4,647,576中所公开的6-[2-(取代的吡咯-1-基)-烷基]吡喃-2-酮类及其衍生物，Searle的SC-45355(3-取代的戊二酸衍生物)二氯乙酸酯，如在PCT申请WO86/07054中所公开的甲瓦龙酸内酯的咪唑类似物，如在法国专利No.2,596,393中所公开的3-羧基-2-羟基-丙烷-膦酸衍生物，如在欧洲专利申请No.0221025中所公开的2,3-二取代的吡咯、呋喃和噻吩衍生物，如在美国专利No.4,686,237中所公开的甲瓦龙酸内酯的萘基类似物，如在美国专利No.4,499,289中所公开的八氢萘类，如在欧洲专利申请No.0142146A2中所公开的美维诺林(洛伐他汀)的酮类似物，以及如在美国专利No.5,506,219和5,691,322中所公开的喹啉和吡啶衍生物。所有引用的参考文献通过引用全文并入本文。另外，有用于抑制HMG CoA还原酶的次膦酸化合物(例如GB2205837中所公开的那些)适合与本发明的制剂联合使用。
适合在本文使用的角鲨烯合成酶抑制剂的实例包括但不限于美国专利No.5,712,396中所公开的α-膦酰基-磺酸酯类；在Biller等人，J.Med.Chem.，1988，第31卷，第10期，第1869-1871页中所公开的那些，包括类异戊二烯(氧膦基-甲基)膦酸酯以及其他已知的角鲨烯合成抑制剂，例如公开在美国专利No.4,871,721和4,924,024以及Biller，S.A.，Neuenschwander，K.，Ponpipom，M.M.和Poulter，C.D.，Current Pharmaceutical Design，2,1-40(1996)中的那些。适合在本文中使用的其他角鲨烯合成酶抑制剂包括由P.Ortiz de Montellano等人，J.Med.Chem.，1977,20,243-249所公开的焦磷酸萜类化合物(terpenoidpyrophosphates)；如由Corey和Volante，J.Am.Chem.Soc.，1976,98,1291-1293所公开的法呢基二磷酸酯类似物A和焦磷酸前角鲨烯(PSQ-PP)类似物；由McClard，R.W.等人，J.A.C.S.，1987,109,5544所报道的氧膦基膦酸酯类；以及在Capson，T.L.，PhD dissertation，1987年6月，Dept.Med.Chem.U of Utah的摘要、内容表、第16、17、40-43、48-51页、概述中所报道的环丙烷类。所有引用的文献通过引用全文并入本文。
能够与本发明的制剂联合使用的纤维酸衍生物的实例包括但不限于非诺贝特、吉非贝齐、氯贝丁酯、苯扎贝特、环丙贝特、克利贝特等；普罗布考和相关的化合物(如在美国专利No.3,674,836中所公开的)；胆酸螯合剂，如考来烯胺、考来替泊和DEAE-Sephadex以及磷脂酰胆碱制剂(lipostabil，Rhone-Poulenc)、Eisai E-5050(N-取代的乙醇胺衍生物)、伊马昔尔(HOE-402)、奥利司他(tetrahydrolipstatin，THL)，istigmastanylphos-磷脂酰胆碱(SPC，Roche)、氨基环糊精(Tanabe Seiyoku)、Ajinomoto AJ-814(甘菊环衍生物)、甲亚油酰胺(Sumitomo)、Sandoz58-035、American CyanamidCL-277,082和CL-283,546(二取代的脲衍生物)、烟酸、阿昔莫司、阿昔呋喃、新霉素、对氨基水杨酸、阿司匹林、聚(二烯丙基甲基胺)衍生物(如美国专利No.4,759,923中所公开的)、季胺聚(二烯丙基二甲基氯化铵)和紫罗烯(ionenes)(如美国专利No.4,027,009中所公开的)；和其他已知的降低血清胆固醇药剂。在一个实施方案中，纤维酸衍生物是普罗布考或吉非贝齐。所有引用的参考文献通过引用全文并入本文。
能够与本发明的制剂联合使用的ACAT抑制剂的实例包括但不限于在下列文献中公开的那些：Drugs of the Future 24，9-15(1999)，(Avasimibe)；“TheACAT inhibitor，Cl-1011is effective in the prevention and regression of aorticfatty streak area in hamsters(ACAT抑制剂C1-1011有效防止和退化仓鼠的主动脉脂纹区)”，Nicolosi等人，Atherosclerosis(Shannon，Irel).(1998)，137(1)，77-85；“The pharmacological profile of FCE 27677：a novel ACAT inhibitor withpotent hypolipidemic activity mediated by selective suppression of the hepaticsecretion of ApoB100-containing lipoprotein(FCE27677的药理学分布：一种具有通过选择性抑制肝脏分泌含有ApoB100的脂蛋白而介导的有效降血脂活性的新型ACAT抑制剂)”，Ghiselli，Giancarlo，Cardiovasc.Drug Rev.(1998)，16(1)，16-30；“RP73163：a bioavailable alkylsulfinyl-diphenylimidazole ACATinhibitor(RP73163：可生物利用的烷基亚硫酰基-二苯基咪唑ACAT抑制剂)”，Smith，C.等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.(1996)，6(1)，47-50；“ACAT inhibitors：physiologic mechanisms for hypolipidemic and anti-atherosclerotic activities inexperimental animals(ACAT抑制剂：实验动物中的降血脂的生理机制和抗动脉粥样硬化活性)”，Krause等人，编辑：Ruffolo，Robert R.，Jr.；Hollinger，Mannfred A.，Inflammation：Mediators Pathways(炎症：调节途径)(1995)，173-98，Publisher：CRC，Boca Raton，Fla.；“ACAT inhibitors：potentialanti-atherosclerotic agents(ACAT抑制剂：潜在的抗动脉粥样硬化药物)”，Sliskovic等人，Curr.Med.Chem.(1994)，1(3)，204-25；“Inhibitors of acyl-CoA：cholesterol O-acyl transferase(ACAT)as hypocholesterolemic agents.The firstwater-soluble ACAT inhibitor with lipid-regulating activity.Inhibitors ofacyl-CoA：cholesterol acyltransferase(ACAT).Development of a series ofsubstituted N-phenyl-N’-[(1-phenylcyclopentyl)methyl]ureas with enhancedhypocholesterolemic activity(作为降血液胆固醇药物的胆固醇酰基辅酶A：O-酰基转移酶(ACAT)的抑制剂。具有脂调节活性的第一水溶性ACAT抑制剂。酰基辅酶A：胆固醇酰基转移酶(ACAT)的抑制剂。一系列具有增强的降血液胆固醇活性的取代的N-苯基-N＇-[(1-苯基环戊基)甲基]脲类的开发)”，Stout等人，Chemtracts：Org.Chem.(1995)，8(6)，359-62，或TS-962(Taisho PharmaceuticalCo.Ltd)。所有引用的参考文献通过引用全文引入本文。
与本发明的制剂联合使用的合适胆固醇吸收抑制剂的实例包括但不限于SCH48461(Schering-Plough)以及在Atherosclerosis115，45-63(1995)和J.Med.Chem.41，973(1998)中公开的那些，所述文献通过引用全文并入本文。
与本发明的制剂联合使用的回肠Na+/胆酸协同转运蛋白抑制剂的合适实例包括但不限于如在Drugs of the Future，24，425-430(1999)中所公开的化合物，该文献通过引用全文并入本文。
能够与本发明的制剂联合使用的脂氧合酶抑制剂的实例包括但不限于如在WO97/12615中所公开的15-脂氧合酶(15-LO)抑制剂，例如苯并咪唑衍生物；如在WO97/12613中公开的15-LO抑制剂；如在WO96/38144中公开的异噻唑酮类，以及如Sendobry等人，“Attenuation of diet-induced atherosclerosis inrabbits with a highly selective 15-lipoxygenase inhibitor lacking significantantioxidant properties(用缺乏显著抗氧化性能的高选择性15-脂氧合酶抑制剂减弱兔中饮食诱导的动脉粥样硬化)”，Brit.J.Pharmacology(1997)120，1199-1206和Cornicelli等人，“15-Lipoxygenase and its Inhibition：A NovelTherapeutic Target for Vascular Disease(15-脂氧合酶及其抑制：血管疾病的新型治疗靶标)”，Current Pharmaceutical Design，1999，5，11-20所公开的15-LO抑制剂。所有引用的参考文献通过引用全文并入本文。
与本发明的制剂联合使用的合适抗高血压药的实例包括但不限于β-肾上腺素能阻断剂、钙通道阻断剂(L型和T型，如地尔硫维拉帕米、硝苯地平、氨氯地平及米贝拉地尔(mybefradil))、利尿剂(如氯噻嗪、氢氯噻嗪、氟甲噻嗪、氢氟噻嗪、苄氟噻嗪、甲基氯噻嗪、三氯噻嗪、泊利噻嗪、苯噻嗪、依他尼酸tricrynafen、氯噻酮、呋塞米、musolimine、布美他尼、氨苯蝶啶(triamtrenene)、阿米洛利、螺内酯)，肾素抑制剂、ACE抑制剂(如卡托普利、佐芬普利、福辛普利、依那普利、ceranopril、西拉普利(cilazopril)、地拉普利、喷托普利、喹那普利、雷米普利、赖诺普利)、AT-1受体拮抗剂(如，氯沙坦、依贝沙坦、缬沙坦)、ET受体拮抗剂(如西他生坦、阿曲生坦以及美国专利No.5612359和6043265公布的化合物)，ET/AII双重拮抗剂(如WO00/01389所公开的化合物)、中性内肽酶(NEP)抑制剂、血管肽酶(vasopepsidase)抑制剂(NEP-ACE双重抑制剂)(例如奥马曲拉和gemopatrilat)和硝酸盐。所引用的参考文献通过引用全文并入本文。
与本发明的制剂联合使用的合适减肥药的实例包括但不限于β3肾上腺素能激动剂、脂酶抑制剂、5-羟色胺(和多巴胺)再摄取抑制剂、甲状腺β受体药物、5HT2C激动剂(例如Arena APD-356)；MCHRl拮抗剂，例如SynapticSNAP-7941和Takeda T-226926；黑皮质素受体(MC4R)激动剂、黑色素浓集激素受体(MCHR)拮抗剂(例如Synaptic SNAP-7941和Takeda T-226926)、甘丙肽受体调节剂、食欲肽拮抗剂、CCK激动剂、NPY1或NPY5拮抗剂、NPY2和NPY4调节剂、促肾上腺皮质激素释放因子受体激动剂、组胺受体3(H3)调节剂、11-β-HSD-1抑制剂、脂联素受体调节剂、单胺再摄取抑制剂或释放剂、睫状神经营养因子(CNTF，如Regeneron的)、BDNF(脑源性神经营养因子)、瘦素及瘦素受体调节剂、大麻素-1受体拮抗剂(如SR-141716(Sanofi)或SLV-319(Solvay))和食欲抑制剂。
可任选与本发明的制剂联合使用的β3肾上腺素能激动剂包括但不限于AJ9677(Takeda/Dainippon)、L750355(Merclk)、CP331648(Pfizer)或其他已知的β3激动剂，如公开在美国专利No.5,541,204、5,770,615、5,491,134、5,776,983和5,488,064中所公开的那些，所有专利通过引用全文并入本文。
可以与本发明的制剂联合使用的脂酶抑制剂的实例包括但不限于奥利司他和ATL-962(Alizyme)。
可与本发明的制剂联合使用的5-羟色胺(和多巴胺)再摄取抑制剂(或5-羟色胺受体激动剂)包括但不限于BVT-933(Biovitrum)、西布曲明、托吡酯(Johnson & Johnson)和阿索开(axokine)(Regeneron)。
可与本发明的制剂联合使用的甲状腺β受体化合物的实例包括但不限于甲状腺受体配体，例如在WO97/21993(U.Cal SF)、WO99/00353(KaroBio)和WO00/039077(KaroBio)中公开的那些，这些专利通过引用全文并入本文。
可与本发明的制剂联合使用的单胺再摄取抑制剂的实例包括但不限于芬氟拉明、右芬氟拉明、氟伏沙明、氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、对氯苯丁胺、氯福雷司、氯特胺、匹西雷司、西布曲明、右旋安非他明、芬特明、苯丙醇胺和马吲哚。
可与本发明的制剂联合使用的食欲抑制剂包括但不限于托吡酯(Johnson &Johnson)、右旋安非他明、芬特明、苯丙醇胺和马吲哚。
上述专利和专利申请通过引用并入本文。
当本发明的任何制剂与一种或多种其他治疗剂联合使用时，所述一种或多种其他治疗剂例如可以按the Physician’s Desk Reference、上述引用的专利和专利申请中规定的用量或者本领域普通技术人员已知和使用的其他用量来使用。
当本发明的任何制剂与一种或多种其他治疗剂联合使用时，该联合的每一种化合物能够同时或按序以及按任意顺序给予，并且各组分可以单独给予或作为固定的组合以联合治疗有效量(如本文所述的日剂量)来给予。在本发明的一个实施方案中，可通过将本发明的达格列嗪或达格列嗪丙二醇水合物制剂的干燥颗粒和一种或多种其他治疗剂的干燥颗粒混合并将该混合物填充入所需尺寸、形状、颜色或其他特性的胶囊中或者压制形成片剂来制备本发明的固定组合。
虽然已参照其优选实施方案具体显示和描述了本发明，但本领域技术人员将理解，在不背离由所附权利要求包含的本发明的范围的情况下可以对本发明的形式和细节做出许多改变。还应该清楚的是，本发明可以按照除了在前述说明和实施例中所具体描述的方式以外的方式实施。鉴于上述教导，本发明的许多改造和变化是可能的，因此是在所附权利要求的范围内。
提供以下实施例来进一步详细描述本发明。这些实施例阐明了用于实施本发明的目前所认为的最佳方式，意在举例说明而非限制本发明。
实施例
以下工作实施例是对本发明的举例说明。所有温度用摄氏度表示，除非另有规定。
实施例1：达格列嗪(化合物I)的制备
结构I的化合物的制备一般性描述在美国专利6,414,126中，并且具体描述于美国专利5,515,117的方案1和实施例1中，二篇专利均通过引用全文并入本文。结构(I)的化合物的稳定形式可以作为溶剂合物(例如水合物)或配合物结晶。
实施例2A：达格列嗪(S)-丙二醇水合物(Ia)的制备
以下描述和图示了结构Ia的制备。
可以如美国专利6,515,117的实施例1、部分E中所述制备化合物A。
在配备有热电偶和氮气进口的10L玻璃反应器中先后装入MeOH(1.25L)、去离子水(3.6L)和50％NaOH水溶液(205.9ml，3.899mol)。用水(94ml)将量筒内的NaOH残留溶液转移到该反应容器内。添加化合物A(503.11g，0.872mol)，将混合物搅拌并经1.5小时加热到约68℃。1小时之后，将循环浴温度从80℃降低到70℃；内部温度变为65℃。总共3小时之后，HPLC指示反应完全，化合物IAP约99.5。(HPLC：柱：YMC ODS-A(C-18)S3，4.6×50mm。溶剂A：0.2％H3PO4水溶液。溶剂B：90％CH3CN/10％H2O，开始％B＝0，最终％B＝100，梯度时间8分钟；保持时间3分钟。积分停止时间(integration stoptime)11.0分钟。流速2.5ml/min。UV波长220nm。)
将混合物冷却到25℃之后，添加乙酸异丙酯(2.5L)。将混合物搅拌10分钟，然后分离水层(pH＝12.5)，有机层用水(1L)洗涤。在此洗涤期间，用浓HCl(5.0ml)将双相体系的pH调节至6.0，然后分离水层。在相分离之前进行中和，以防止产物被NaOH污染。没有中和而制备的(S)-丙二醇结构呈弱碱性[在水中超声处理的悬浮液(约20mg/ml)的pH为8.3]。
在单独的容器内收集有机层。反应器用水(2L)、MeOH(2L)洗涤，并且用氮气吹洗。将化合物B的湿溶液再加入到反应器内，引入(S)-丙二醇((S)-PG)(67.03g，0.872mol)。任选地，在此阶段可以添加(S)-PG Ia的晶种。可以通过将化合物I溶解在溶剂(如MTBE)中，并用(S)-丙二醇处理所得溶液以及不使用播种如上所述进行操作来制备晶种。
即时结晶产生了浓稠的淤浆。搅拌1小时后，经10分钟快速添加环己烷(2.5L)，并且继续搅拌21小时。使产物过滤通过滤纸(Whatman#5，布氏漏斗24”直径)。过滤是快速的，花费约15分钟。滤饼用MTBE/环己烷的混合物(1∶1)(2×1L)来洗涤，在抽吸下干燥0.5小时。将固体转移到派热克斯玻璃托盘上，并在25～30℃下在烘箱内真空干燥(25mmHg)2天，直到根据K.F.水分析对应为一水合物(3.6wt％)。获得雪白固体状的(S)-PG产物Ia(0.425kg，收率97％)，mp71℃，HPLC AP99.7(HPLC方法：流动相A：0.05％TFA水溶液。流动相B：0.05％TFA的CAN溶液。柱：YMC Hydrosphere4.6×150(3μ)。梯度：30-90％B，经45分钟，保持5分钟；回到30％B，再平衡10分钟。波长：220nm。注射体积：10μl。温度：环境温度)。
可以使用这些方法并且用(R)-丙二醇代替(S)-丙二醇来制备达格列嗪的(R)形式。
实施例2B：达格列嗪(S)-丙二醇水合物(化合物Ia)的制备
或者可如以下所描述和图示来制备结构Ia的化合物。
在环境温度和压力下将20g化合物A装入到反应器中。将30mL甲醇和49.75mL 3N NaOH加入到该反应器中，将该反应混合物加热到80℃或回流，并且保持约2-3小时，以便反应完全＜0.5AP。将该批料冷却到20℃，并使用1N乙酸中和至pH6.0-7.5(需要约1mL/gm输入)。
萃取：将产物从反应化合物中萃取到100mL乙酸异丙酯中，分离水相，有机相用水洗涤，直到电导率＜10mS(约4mL/gm输入)。分离水相。
结晶：将2.8g(1.05eq)(S)-(+)-1,2-丙二醇96％+加入到反应混合物中。该批料用0.1g化合物I晶种播种。添加160mL环己烷，并将该批料冷却到5℃。在分离之前，将该批料在5℃下搅拌至少1小时。
分离和干燥：每一批的分离滤饼用50/50(体积)乙酸异丙酯/环己烷混合物洗涤。将滤饼在30℃下在真空烘箱中于完全真空下干燥。(当KF＝3.6％-4.1％时，滤饼是干燥的)。
收率＝84％(未校准)
典型纯度＝99.81AP
典型PG含量＝15.1-15.8％，根据GC。
作为两片式(two-piece)灰色不透明#0号(2.5mg和10mg)和#00号(100mg)硬明胶胶囊以2.5mg(实施例3)、10mg(实施例4)和100mg(实施例5)的浓度制备含有式I(达格列嗪)或式Ia(达格列嗪(S)-聚丙二醇水合物)的SGLT2抑制剂的胶囊。
实施例3-达格列嗪/达格列嗪丙二醇水合物胶囊(2.5mg)的制备
制备填充在灰色不透明的#0号胶囊壳中的含有10％达格列嗪或达格列嗪丙二醇水合物的25.0mg原料颗粒。
A.原料颗粒组合物
达格列嗪的量在理论上等于达格列嗪丙二醇水合物的81.29％，可以使用其中的任何一种。达格列嗪丙二醇水合物的实际量将取决于纯度。微晶纤维素是补偿赋形剂，其量可以根据达格列嗪丙二醇水合物和所使用的硬脂酸镁的实际量而改变。硬脂酸镁的优选量是1.25％(w/w)。有用范围是1.25～1.50％(w/w)。
根据下列工序来制备部分A和实施例3胶囊的原料颗粒。
B.实施例3原料颗粒工序
1.筛选达格列嗪或达格列嗪丙二醇水合物。
2.筛选二氧化硅。
3.在合适的掺混机中将二氧化硅与达格列嗪或达格列嗪丙二醇水合物混合。
4.如果需要，筛选预胶化淀粉和微晶纤维素。
5.将来自步骤4的成分添加到合适的掺混机中。
6.将来自步骤3的混合物添加到步骤5的共混物中，并混合。
7.筛选淀粉羟乙酸钠。
8.将来自步骤7的成分添加到来自步骤6的共混物中，并混合。
9.筛选来自步骤8的共混物，并混合。
10.筛选部分硬脂酸镁。
11.将来自步骤10的成分添加到来自步骤9的共混物中，并混合。
12.将来自步骤11的共混物致密化(densify)。
13.粉碎(reduce)步骤12的致密化(densified)共混物。
14.筛选剩余部分的硬脂酸镁。
15.将来自步骤14的成分添加到来自步骤13的颗粒中，并混合。
C.实施例3产品：达格列嗪/达格列嗪丙二醇水合物胶囊，2.5mg
1.用足够的用于胶囊的实施例3部分A原料颗粒(10.0％)w/w(作为非溶剂化形式)填充空胶囊外壳，以提供2.5mg胶囊。
2.将胶囊除尘。
实施例4-达格列嗪/达格列嗪丙二醇水合物胶囊(10mg)的制备
A.原料颗粒组合物
如实施例3A中所述制备原料颗粒组合物。
B.实施例4原料颗粒工序
如实施例3B中所述进行原料颗粒工序。
C.实施例4产品：达格列嗪胶囊，10mg
1.用用于胶囊的实施例3部分A原料颗粒(10.0％w/w，作为非溶剂化形式)填充空胶囊壳，以提供10mg胶囊。
2.将胶囊除尘。
3.重量分选(Weight sort)胶囊。
实施例5：达格列嗪/达格列嗪丙二醇水合物胶囊(100mg)的制备
组合物：制备填充在灰色的不透明#0号胶囊壳中的用于胶囊的438.6mg达格列嗪(实施例5部分A)原料颗粒(22.8％w/w)。
A.原料颗粒组合物
达格列嗪的量在理论上等于达格列嗪丙二醇水合物的81.29％，可以使用其中的任何一种。达格列嗪丙二醇水合物的实际量将取决于纯度。微晶纤维素是补偿赋形剂，其量可以根据达格列嗪丙二醇水合物和所使用的硬脂酸镁的实际量而改变。硬脂酸镁的优选量是1.25％(w/w)。有用范围是1.25～1.50％(w/w)。
部分5A和实施例5胶囊的原料颗粒根据下列工序来制备。
B.原料颗粒工序
1.筛选二氧化硅。
2.在合适的掺混机中将二氧化硅与达格列嗪或达格列嗪丙二醇水合物混合。
3.筛选来自步骤2的共混物，再次混合。
4.如果需要，筛选预胶化淀粉和微晶纤维素。
5.将来自步骤4的成分添加到来自步骤3的共混物中，并混合。
6.筛选淀粉羟乙酸钠。
7.将来自步骤6的成分添加到来自步骤5的共混物中，并混合。
8.筛选部分硬脂酸镁。
9.将来自步骤8的成分添加到来自步骤7的共混物中，并混合。
10.将来自步骤9的共混物致密化。
11.粉碎(reduce)来自步骤10的致密化共混物。
12.筛选剩余部分的硬脂酸镁。
13.将来自步骤12的成分添加到来自步骤11的制粒中，并混合。
C.实施例5产品：达格列嗪/达格列嗪丙二醇水合物胶囊，100mg
1.用用于胶囊的实施例5原料颗粒(22.8％w/w，作为非溶剂化形式)填充空胶囊外壳。
2.将胶囊除尘。
3.重量分选所述胶囊。
所形成的实施例3(2.5mg)、实施例4(10mg)和实施例5(100mg)的胶囊用于治疗代谢性病症，包括肥胖。
实施例6-代谢性病症的治疗
通过将达格列嗪或达格列嗪丙二醇水合物溶解在丙二醇400、NF和水(USP或净化水)30∶70％v/v的混合物中来制备口服溶液(0.5mg/mL)。该口服溶液是透明且无色的。
与已知的SGLT2抑制剂(GSK869，682)相比，达格列嗪丙二醇水合物的糖尿效应导致卡路里在尿中大量损失。描述了SGLT2抑制剂的两种渐增型单剂量研究的间接对比结果。服用50、100、200或500mg GSK869，682的健康受试者的葡萄糖排泄量/天分别是大约5g、6g、12g和16g。服用5、20、50或100mg达格列嗪丙二醇水合物的健康受试者的葡萄糖排泄量/天分别为大约30g、55g、60g和70g。达格列嗪丙二醇水合物研究的结果在具有2型糖尿病的受试者中在14天渐增型多剂量2a期研究中进一步被证实。具有2型糖尿病的患者用安慰剂、5mg达格列嗪丙二醇水合物、25mg达格列嗪丙二醇水合物或100mg达格列嗪丙二醇水合物治疗。24小时葡萄糖排泄结果表明，服用5mg、25mg和100mg达格列嗪丙二醇水合物的受试者与服用安慰剂的受试者相比具有明显更高的尿葡萄糖排泄。
饮食诱发大鼠肥胖
通过自由采食获得以下两种日粮来在雄性Sprague-Dawley大鼠(平均基线重量＝220g)中诱发肥胖：正常日粮(Harlan Teklad大鼠饲料(rat chow)；3.5kcal/gm，5％植物脂肪)和高蔗糖/高脂肪日粮(研究日粮D12327；4.6kcal/gm，40％蔗糖和40％植物脂肪)。在这些条件下，大鼠通常消耗大约30g/天的高蔗糖/高脂肪饲料和2g/天的普通Harlan Teklad大鼠饲料。获得两种日粮的220g大鼠在10周之后重约750g。
急性糖尿研究
在采集24小时基线尿样之后，将达格列嗪丙二醇水合物(1、5或10mg/kg)或安慰剂(载体)口饲给日粮诱导的肥胖(DIO)大鼠。使用尿容积和葡萄糖浓度来测定24小时后剂量期间(over24hours post dose)的总尿葡萄糖损失。
测定给予达格列嗪丙二醇水合物24小时后的总尿葡萄糖。总葡萄糖损失用尿容积×葡萄糖浓度来计算。结果显示，在24小时后剂量期间的葡萄糖损失总量以剂量依赖方式随着达格列嗪丙二醇水合物的剂量增加而显著增加。
慢性体重丧失研究
基于体重、消耗的总千卡热量和身体组成(经由回声(echo)MRI)将DIO大鼠归成各治疗组。将达格列嗪丙二醇水合物(0.5、1、5mpk)或安慰剂口饲给DIO大鼠，持续28天。为了评价补偿过度采食在药物治疗动物中的重要性，将接受5mg/kg达格列嗪丙二醇水合物的一个亚组大鼠限制至安慰剂组的食物摄入量。每日测定体重和两种日粮的重量。在研究的第2天和第15天获得呼吸商数据，在第22天获取回声MRI数据，并且在第27天时采集血液进行空腹临床化学检验。
长期给予(Chronically administered)达格列嗪丙二醇水合物(每日给药，持续25天)在日粮诱导的肥胖大鼠中引起显著的体重丧失(p＜0.5，与载体对比)。如果防止化合物诱导的过度采食(与载体组成对饲养(pair fed)的达格列嗪丙二醇水合物mg/kg)，那么体重丧失更大。百分比重量变化用每天重量-0天重量×100来计算。
II糖尿病患者的体重丧失
使具有不充分的血糖控制和低平均基线尿糖的初治II型糖尿病患者每日一次口服达格列嗪丙二醇水合物(2.5、5、10、20或50mg)、二甲双胍(750mg滴定至1500mg)或安慰剂进行治疗，持续12周。
用达格列嗪丙二醇水合物治疗导致尿葡萄糖排泄稳定而持续增加，从5.8克/天到10.9克/天的基线平均值升高到12周时的51.8g/天到85.0g/天的平均尿糖值。用安慰剂和二甲双胍的平均尿糖均保持低值，在12周时分别为5.7g/天和5.6g/天。与服用安慰剂的患者相比，达格列嗪丙二醇水合物组的每一组中的较高比例的患者体重减轻5％。表III中示出了经过12周的体重平均减少百分比和体重指数(BMI)的绝对变化。
表III
实施例7-达格列嗪/达格列嗪丙二醇水合物片剂(2.5mg)的制备
如下所述以2.5mg(实施例7)、10mg(实施例8)和50mg(实施例9)的浓度制备含有SGLT2抑制剂达格列嗪或达格列嗪丙二醇水合物的片剂。
产品：达格列嗪/达格列嗪丙二醇水合物片剂，2.5mg
A.片剂组合物
达格列嗪的量在理论上等于达格列嗪丙二醇水合物的81.29％，可以使用其中的任何一种。达格列嗪丙二醇水合物的实际量将取决于纯度。微晶纤维素是补偿赋形剂，其量可以根据达格列嗪丙二醇水合物和所使用的硬脂酸镁的实际量而改变。硬脂酸镁的目标量是1.94mg。可接受的范围是约1.55到约2.33mg。
部分7A和实施例7片剂的原料颗粒根据下列工序来制备。
B.原料颗粒工序
1.分别使用合适的筛将达格列嗪丙二醇水合物或达格列嗪和硬脂酸镁解聚集(deaggregate)。
2.在合适的混合机中将达格列嗪丙二醇水合物或达格列嗪与一部分微晶纤维素混合；通过磨机；将它转移到合适的掺混机中。
3.用一部分微晶纤维素将用于混合步骤2的混合机“干冲洗”。
4.将来自步骤3的共混物添加到来自步骤2的共混物中。
5.将来自步骤4的混合物与剩余的微晶纤维素、部分交联聚乙烯吡咯烷酮、部分交联羧甲基纤维素钠、部分二氧化硅和无水乳糖混合。
6.将滑石和颗粒内(intragranular)硬脂酸镁添加到来自步骤5的的混合物中，并混合。
7.将来自步骤6的粉末共混物压缩。
8.粉碎(reduce)来自步骤7的压缩物，形成颗粒。
9.将来自步骤8的颗粒与剩余量的交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠和二氧化硅混合。
10.将来自步骤9的颗粒与剩余量的硬脂酸镁混合。
C.实施例7产品：达格列嗪/达格列嗪丙二醇水合物片剂，2.5mg
1.装配压片设备。
2.将实施例7原料颗粒压制为片剂。
实施例8-达格列嗪/达格列嗪丙二醇水合物片剂(10mg)的制备
产品：达格列嗪/达格列嗪丙二醇水合物片剂，10mg
A.片剂组合物
达格列嗪的量在理论上等于达格列嗪丙二醇水合物的81.29％，可以使用其中的任何一种。达格列嗪丙二醇水合物的实际量将取决于纯度。微晶纤维素是补偿赋形剂，其量可以根据达格列嗪丙二醇水合物和所使用的硬脂酸镁的实际量而改变。硬脂酸镁的目标量是1.94mg。可接受的范围是约1.55到约2.33mg。
根据下列工序来制备部分8A和实施例8片剂的原料颗粒。
B.原料颗粒工序
1.分别使用合适的筛将达格列嗪丙二醇水合物或达格列嗪和硬脂酸镁解聚集。
2.在合适的掺混机中将微晶纤维素、达格列嗪丙二醇水合物或达格列嗪、部分交联聚乙烯吡咯烷酮、部分交联羧甲基纤维素、部分二氧化硅和无水乳糖混合。
3.将滑石和颗粒内硬脂酸镁添加到来自步骤2的混合物中，并在适合的掺混机中混合。
4.将来自步骤3的粉末共混物压缩。
5.粉碎来自步骤4的压缩物，形成颗粒。
6.将来自步骤5的颗粒与剩余量的交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠和二氧化硅混合。
7.将来自步骤6的颗粒与剩余量的硬脂酸镁混合。
C.实施例8-产品：达格列嗪/达格列嗪丙二醇水合物片剂，10mg
1.装配压片设备。
2.将实施例8原料颗粒压制为片剂。
实施例9-达格列嗪/达格列嗪丙二醇水合物片剂(50mg)的制备
产品：达格列嗪/达格列嗪丙二醇水合物片剂，50mg
A.片剂组合物
达格列嗪的量在理论上等于达格列嗪丙二醇水合物的81.29％，可以使用其中的任何一种。达格列嗪丙二醇水合物的实际量将取决于纯度。微晶纤维素是补偿赋形剂，它的量可以根据达格列嗪丙二醇水合物和所使用的硬脂酸镁的实际量而改变。硬脂酸镁的目标量是4.85mg。可接受的范围是约3.76到约5.95mg。
部分9A和实施例9片剂的原料颗粒根据下列工序来制备。
B.原料颗粒工序
1.在合适的掺混机中将达格列嗪丙二醇水合物或达格列嗪、微晶纤维素、无水乳糖、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素、滑石和二氧化硅混合。
2.使来自步骤1的混合物通过适合的磨机。
3.测定来自步骤1的收率并计算所需的硬脂酸镁的量。
4.在适合的掺混机中混合来自步骤2的混合物。
5.将来自步骤4的混合物与硬脂酸镁混合。
6.将来自步骤5的粉末共混物干法制粒。
7.将来自步骤6的颗粒分级。
8.测定基于步骤7的收率。
9.将来自步骤8的颗粒与剩余量的交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠和二氧化硅混合。
10.将来自步骤9的颗粒与剩余量的硬脂酸镁混合。
C.实施例9-产品：达格列嗪/达格列嗪丙二醇水合物片剂，50mg
1.装配压片设备。
2.将实施例9原料颗粒压制为片剂。
实施例10-达格列嗪/达格列嗪丙二醇水合物片剂(10mg、25mg和40mg)的制备
产品：达格列嗪/达格列嗪丙二醇水合物片剂(10mg、25mg和40mg)
A.颗粒组合物
B.原料颗粒工序
1.将达格列嗪丙二醇水合物或达格列嗪与微晶纤维素混合。
2.使来自步骤1的混合物通过合适的磨机。
3.将来自步骤2的共混物与微晶纤维素、无水乳糖、交联聚乙烯吡咯烷酮和二氧化硅混合。
4.将来自步骤3的共混物与硬脂酸镁混合。
5.将来自步骤4的粉末共混物干法制粒。
6.使用适合的筛将来自步骤5的颗粒分级。
7.测定基于步骤6的收率。
8.将来自步骤7的颗粒与剩余量的交联聚乙烯吡咯烷酮和二氧化硅混合。
9.将来自步骤8的颗粒与剩余量的硬脂酸镁混合。
使用上述压片程序用不同重量的该颗粒可以制备各种浓度(8-50mg)的片剂或胶囊。
压片/胶囊填充操作：与本文提供的其他制剂相同。
薄膜包衣：羟丙基甲基纤维素、二氧化钛、聚乙二醇和着色剂。另选的薄膜包衣：聚乙烯醇(PVA)、二氧化钛、聚乙二醇、滑石和着色剂。
实施例11-达格列嗪/达格列嗪丙二醇水合物片剂(1mg、2.5mg、5mg和10mg)的制备
产品：达格列嗪/达格列嗪丙二醇水合物片剂1mg、2.5mg、5mg和10mg
A.制粒组合物
B.原料颗粒工序
1.将达格列嗪丙二醇水合物或达格列嗪与微晶纤维素混合。
2.使来自步骤1的混合物通过合适的磨机。
3.将来自步骤2的共混物与微晶纤维素、无水乳糖、交联聚乙烯吡咯烷酮和二氧化硅混合。
4.将来自步骤3的共混物与硬脂酸镁混合。
5.将来自步骤4的粉末共混物干法制粒。
6.使用合适的筛将来自步骤5的颗粒分级。
7.测定基于步骤6的收率。
8.将来自步骤7的颗粒与剩余量的交联聚乙烯吡咯烷酮和二氧化硅混合。
9.将来自步骤8的颗粒与剩余量的硬脂酸镁混合。
使用不同重量的该颗粒可以制备各种浓度(1-20mg)的片剂或胶囊。
压片/胶囊填充操作：与本文提供的其他制剂相同。
薄膜包衣：聚乙烯醇(PVA)、二氧化钛、聚乙二醇、滑石和着色剂。

Claims (16)

1.速释药物制剂，其包含下式的达格列嗪丙二醇水合物和药学上可接受的载体，其中所述制剂为选自片剂、原料颗粒和胶囊的形式，其中所述达格列嗪丙二醇水合物以提供0.1～750mg/天范围内的日剂量的量存在，所述日剂量为单剂量或分剂量，1－4次给予
2.根据权利要求1所述的制剂，其形式为用于填充到胶囊中或形成片剂的原料颗粒，其包含：
a)所述达格列嗪丙二醇水合物；
b)一种或多种填充剂；
c)任选的一种或多种粘合剂；
d)任选的一种或多种崩解剂；
e)任选的一种或多种助流剂和/或抗粘着剂；和
f)任选的一种或多种润滑剂。
3.根据权利要求1所述的制剂，其中：
a)所述达格列嗪丙二醇水合物为片剂或胶囊填充物的0.1wt％～30wt％；
b)填充剂以片剂或胶囊填充物的1wt％～95wt％范围内的量存在；
c)粘合剂以片剂或胶囊填充物的0wt％～20wt％范围内的量存在；
d)崩解剂以片剂或胶囊填充物的0wt％～20wt％范围内的量存在；
e)助流剂和/或抗粘着剂以片剂或填充物的0wt％～20wt％范围内的量存在；以及
f)润滑剂以片剂或胶囊填充物的0wt％～5wt％范围内的量存在；
且所有组分的百分比总和为100％。
4.根据权利要求1所述的制剂，其包含：
a)所述达格列嗪丙二醇水合物，其中所述达格列嗪丙二醇水合物以片剂或 胶囊填充物的0.1wt％～30wt％范围内的量存在；
b)填充剂，其包含乳糖和微晶纤维素，其中填充剂的总量以片剂或胶囊填充物的10wt％～85wt％范围内的量存在，其中乳糖以片剂或胶囊填充物的20wt％～75wt％范围内的量存在，以及其中微晶纤维素以片剂或胶囊填充物的20wt％～75wt％范围内的量存在；
c)粘合剂，其包含预胶化淀粉，其中所述预胶化淀粉以片剂或胶囊填充物的10wt％～75wt％范围内的量存在；
d)崩解剂，其包含交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮和淀粉羟乙酸钠，其中崩解剂的总量以片剂或胶囊填充物的0.25wt％～10wt％范围内的量存在，其中交联羧甲基纤维素钠以片剂或填充物的2wt％～10wt％范围内的量存在，其中交联聚乙烯吡咯烷酮以片剂或胶囊填充物的4wt％～10wt％范围内的量存在，以及其中淀粉羟乙酸钠以片剂或胶囊填充物的2～10wt％范围内的量存在；
e)一种或多种助流剂和/或抗粘着剂，其包含滑石和/或二氧化硅，其中助流剂和/或抗粘着剂的总量以片剂或胶囊填充物的1wt％～10wt％范围内的量存在；
f)润滑剂，其包含硬脂酸镁，其中所述硬脂酸镁以片剂或胶囊填充物的0.2wt％～2wt％范围内的量存在；
g)任选进一步包含外部保护包衣层，其包含包衣聚合物且任选包含下列物质中的一种或多种：一种或多种增塑剂、一种或多种抗粘着剂、一种或多种助流剂和一种或多种着色剂，其中所述外部保护包衣层的总量以片剂或胶囊填充物的1wt％～5wt％范围内的量存在。
5.根据权利要求1所述的制剂，所述制剂为填充有选自2.5毫克和10mg原料颗粒的胶囊形式，其包含：
a)所述达格列嗪丙二醇水合物，其中所述达格列嗪丙二醇水合物以胶囊填充物的10wt％的量存在；
b)微晶纤维素，其中所述微晶纤维素以胶囊填充物的68.75wt％的量存在；
c)预胶化淀粉，其中所述预胶化淀粉以胶囊填充物的15wt％的量存在；
d)淀粉羟乙酸钠，其中所述淀粉羟乙酸钠以胶囊填充物的3wt％的量存在；
e)二氧化硅，其中所述二氧化硅以胶囊填充物的2wt％的量存在；以及
f)硬脂酸镁，其中所述硬脂酸镁以胶囊填充物的1.25wt％的量存在。
6.根据权利要求1所述的制剂，所述制剂为填充有100mg原料颗粒的胶囊形式，其包含：
a)所述达格列嗪丙二醇水合物，其中所述达格列嗪丙二醇水合物以胶囊填充物的22.8wt％的量存在；
b)微晶纤维素，其中所述微晶纤维素以胶囊填充物的55.95wt％的量存在；
c)预胶化淀粉，其中所述预胶化淀粉以胶囊填充物的15wt％的量存在；
d)淀粉羟乙酸钠，其中所述淀粉羟乙酸钠以胶囊填充物的3wt％的量存在；
e)二氧化硅，其中所述二氧化硅以胶囊填充物的2wt％的量存在；以及
f)硬脂酸镁，其中所述硬脂酸镁以胶囊填充物的1.25wt％的量存在。
7.权利要求1-6中任一项所述的药物制剂在制备治疗或延缓下列疾病的进程或发作的药物中的用途：I型和II型糖尿病、葡萄糖耐量低减、胰岛素抵抗、肾病、视网膜病变、神经病、白内障、高血糖、高胰岛素血症、高胆固醇血症、血液中游离脂肪酸或甘油水平升高、高甘油三酯血症、肥胖、组织缺血、动脉粥样硬化、高血压或X综合征。
8.权利要求1-6中任一项所述的药物制剂在制备治疗或延缓II型糖尿病的进展或发作的药物中的用途。
9.用于治疗或延缓II型糖尿病进展或发作的权利要求1-6中任一项所述的药物制剂。
10.权利要求1-6中任一项所述的药物制剂在制备治疗或延缓II型糖尿病的进展或发作的药物中的用途，其中这种治疗包括与一种或多种选自抗糖尿病药、抗高血糖药、降脂药、减肥药、抗高血压药和食欲抑制剂的药剂同时或以任意次序按序联合使用。
11.权利要求1-6中任一项所述的药物制剂与选自抗糖尿病药、抗高血糖药、降脂药、减肥药、抗高血压药和食欲抑制剂的一种或多种药剂的组合在制备治疗下列疾病的药物中的用途：I型和II型糖尿病、葡萄糖耐量低减、胰岛素抵抗、肾病、视网膜病变、神经病、白内障、高血糖、高胰岛素血症、高胆固醇血症、血液中游离脂肪酸或甘油水平升高、高甘油三酯血症、肥胖症、组织缺血、动脉粥样硬化、高血压或X综合征。
12.根据权利要求11所述的用途，其中所述药剂是一种或多种抗糖尿病药。
13.权利要求1-6中任一项所述的药物制剂与一种或多种药剂的组合在制备治疗II型糖尿病的药物中的用途，所述药剂选自抗糖尿病药、抗高血糖药、降脂药、减肥药、抗高血压药和食欲抑制剂。
14.根据权利要求12所述的用途，其中所述抗糖尿病药是二甲双胍。
15.根据权利要求12所述的用途，其中所述抗糖尿病药是沙格列汀。
16.根据权利要求12所述的用途，其中所述抗糖尿病药是二甲双胍和沙格列汀。
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Denomination of invention: Pharmaceutical preparations containing dagglitazidine propylene glycol hydrate

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