TW200904405A - Pharmaceutical formulations containing an SGLT2 inhibitor - Google Patents

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200904405 九、發明說明 【發明所屬之技術領域】 本發明主張於2007年3月22日提出之美國專利臨時 申請案第60/8 96,2 86號之優先權益。 本發明提供一種速釋型藥學調和物，其包括含有鈉依 賴型葡萄糖轉運蛋白（sodium dependent glucose transporter ， SGLT2)抑制劑塔帕格立福羅林 (dapagliflozin)或其丙二醇水合物之錠劑或膠囊調和物。 【先前技術】 全世界至少有一億七仟一百萬人罹患第II型糖尿病 (N ID DM)，其特徵爲肝臟葡萄糖過量製造且周圍組織對胰 島素有阻抗性而導致血糖過高。血糖過高被認爲是造成糖 尿病倂發症發生的主要危險因子，且似乎會直接造成末期 NIDDM患者之胰島素分泌受損現象。因此，於NIDDM患 者持續地控制血糖値可以削減末期糖尿病患者之糖尿病倂 發症及貝他細胞衰竭的發生。血糖通常是由腎臟之腎小球 濾出且於近端小管活性地再吸收。S GLT2似乎是負責此處 葡萄糖汲取之主要轉運蛋白。腎臟之鈉依賴型葡萄糖轉運 蛋白SGLT2的選擇性抑制劑被期望能藉著促進葡萄糖排 泄到尿內來令血糖値正常化，藉此增進胰島素敏感性，且 延遲糖尿病倂發症的發生。 結構⑴之化合物： 200904405

或其藥學上可接受之鹽類或溶劑化物（此後，稱爲塔帕格 立福羅林（daPaglifl〇zin)) ’爲—種揭示於美國專利第 6,515,1 17號（該揭示全部倂此以爲參考）之口服活性SGLT2 抑制劑。 於2007年6月28日提出之美國專利申請案第 1 1 /76 5,4 8 1 號，以 US 200 8-00043 3 6 A1 號公開，已揭示 呈（S)-丙二醇（（S)-PG)水合物及（r)_丙二醇（（R)-PG)水合物 型式之塔帕格立福羅林。該（S)_丙二醇水合物被稱爲SC-3 型且具有（I a)所不之結構：

la (SC-3) 該（R)-丙一醇水合物被稱爲SD-3型且具有（lb)所示之 結構： 200904405 OEt

lb (SD-3)

製備該塔帕格立福羅林之（S)-PG水合物及（R)-PG水 合物之方法已揭示於2007年6月28日提出之美國專利申 請案第 1 1 /76 5,48 1 號，以 US2008-00043 3 6 A1 號公開（其 揭示全部倂此以爲參考）。 【發明內容】 本發明係提供一種口服使用之速釋型膠囊調和物或淀 劑調和物，其含有結構（1)之藥物塔帕格立福羅林： OEt

OH

HO ] 或其藥學上可接受之鹽類、溶劑化物、混合之溶劑化物、 錯合物（其揭示於美國專利第6,515，1 17號’全部倂此以爲 參考）及其藥學上可接受之載體。 於一具體例中，該塔帕格立福羅林係呈其（S)_丙二醇 200904405 ((S)-PG)水合物（SC_3)之型式，其如化合物（la)所示：

化合物la 其製備係揭示於2007年6月28日提出之美國專利申請案 第1 1 /76 5,4 8 1號、美國專利公開案第2008-00043 36 A1號 及於2006年 6月28日提出之美國專利臨時申請案第 60/817,1 18號（此等揭示全部倂此以爲參考）。 於另一具體例中，該塔帕格立福羅林係呈其（R) -丙二 醇（（R)-PG)水合物（SD-3)之型式，其如化合物（lb)所示：

化合物lb 其製備係揭示於2007年6月28曰提出之美國專利申請案 第1 1 /765,48 1號、美國專利公開案第2008-00043 3 6 A1號 及於2006年 6月28日提出之美國專利臨時申請案第 60/817,1 18號（此等揭示全部倂此以爲參考）。 於本發明之一具體例中，本發明之速釋型藥學調和物 -9- 200904405 係呈可裝入膠囊或形成錠劑之原料粒（stock granulati〇n)B 式（例如細粒、珠粒及/或片粒（beadlet))，該原料粒包含： a) 塔帕格立福羅林或塔帕格立福羅林丙二醇水合物 b) —或多種增積劑； 〇任意地一或多種黏合劑； d) 任意地一或多種崩散劑； e) 任意地一或多種滑動劑及/或抗黏著劑；及 f) 任意地一或多種潤滑劑。 於一具體例中’該原料粒含有塔帕格立福羅林及一或 多種增積劑。於另一具體例中，該原料粒含有塔帕格立福 羅林丙二醇水合物及一或多種增積劑。適當的增積劑包含 例如微晶纖維素及/或乳糖，以及其他在此提供及此技術 習知之物質。於另一具體例中，該原料粒任意地含有一或 多種以下化合物：（1 ) 一或多種黏合劑；（2 ) —或多種崩散 劑；（3)—或多種滑動劑及/或抗黏著劑；及（4)任意地一或 多種潤滑劑。適當的黏合劑包括例如預糊化澱粉，以及其 他在此提供及此技術習知之物質。適當的崩散劑包括例如 乙醇酸澱粉鈉、交聯聚乙烯基吡咯烷酮及交聯羧甲纖維素 鈉，以及其他在此提供及此技術習知之物質。適當的滑動 劑及/或抗黏著劑包括例如二氧化矽及滑石，以及其他在 此提供及此技術習知之物質。適當的潤滑劑包括例如硬脂 酸鎂，以及其他在此提供及此技術習知之物質。 上述之本發明原料粒，及含彼之膠囊及錠劑，係把塔 -10- 200904405 帕格立福羅林或塔帕格立福羅林丙二醇及一或多種增積劑 以任何所需順序混合在一起來製成該原料粒；把所需含量 之原料松塡入膠囊中或製成薬红。於其他具體例中，本發 明之原料粒係把塔帕格立福羅林或塔帕格立福羅林丙二醇 及一或多種增積劑、及任意地一或多種以下化合物：黏合 劑、崩散劑、滑動劑及/或抗黏著劑及潤滑劑以任何所需 順序混合在一起來製成該原料粒；把所需含量之原料粒塡 入膠囊中或製成錠劑。 上述之本發明錠劑係把該原料粒壓製成錠劑形式。於 一具體例中，本發明之錠劑係用含有一或多種黏合劑之原 料粒壓製成旋。於一具體例中，本發明之淀劑係用含有一 或多種抗黏著劑及/或滑動劑之原料粒壓製成錠。於一具 體例中，本發明之錠劑係用含有一或多種以下化合物：（1 ) 一或多種黏合劑；（2)—或多種崩散劑；（3)—或多種滑動 劑及/或抗黏著劑；及（4)—或多種潤滑劑之原料粒壓製成 錠。 任意地，本發明之錠劑及/或膠囊可含有一層保護性 外包衣層，其包含包衣聚合物例如聚乙烯醇（PVA)、羥丙 基甲基纖維素及羥丙基纖維素，及/或塑化劑及任意地色 素。保護性外包衣層之其他任意成份包括抗黏著劑及/或 滑動劑及不透明劑。 本發明之藥學性塔帕格立福羅林及塔帕格立福羅林丙 二醇水合物調和物（其包含本發明之原料粒、含彼之膠囊 及錠劑）可用於哺乳動物例如人類、犬及貓來治療與 -11 - 200904405 SGLT2活性相關之疾病或病況。因此，本發明提供一 帕格立福羅林調和物及塔帕格立福羅林丙二醇水合物 物於治療SGLT2活性相關之疾病（例如第I及II型糖 、葡萄糖耐受性受損、胰島素阻抗性及糖尿病倂發症 臟病、視網膜病變、神經病變及白內障；高糖血症； 島素血症；高膽固醇血症；異常血脂症；血中游離脂 或甘油量過高；高脂血症；高三酸甘油酯血症；肥胖 口癒合；組織缺血；動脈粥狀硬化；高血壓及X症候 代謝症候群）之用途。 於一具體例中，本發明所提供之藥學調和物可用 π型糖尿病之治療中。於另一具體例中，本發明所提 藥學調和物可用於延緩第II型糖尿病之病程進展或肇 本發明進一步提供一種治療或延緩與SGLT2活 關之疾病或病況的病程進展或肇始之方法，其包含對 此等治療之哺乳動物物種投予治療有效量之本發明之 調和物。於一具體例中，本發明進一步提供一種治療 型糖尿病之方法，其包含對需要治療之哺乳動物物種 治療有效量之本發明之藥學調和物。於一具體例中， 明進一步提供一種延緩第II型糖尿病之病程進展或肇 方法，其包含對需要治療之哺乳動物物種投予治療有 之本發明之藥學調和物。 適合與本發明之調和物一起使用之其他治療劑包 不限於已知可用來治療與S G L T 2活性相關之前述疾 治療劑，包括··抗糖尿病劑；抗高血糖劑；降血脂劑 種塔 調和 尿病 ，腎 局胰 肪酸 :傷 群或 於第 供之 始。 性相 需要 藥學 第II 投予 本發 始之 效量 括但 病之 或脂 -12- 200904405 質減少劑；抗肥胖藥；抗高血壓劑及食慾抑制劑。 本發明進一步提供一種治療或延緩與SGLT2活性相 關之疾病或病況的病程進展或肇始之方法，其包含對需要 治療之哺乳動物物種投予治療有效量之本發明之藥學調和 物及一或多種以下藥劑：抗糖尿病劑；抗高血糖劑；降血 脂劑或脂質減少劑；抗肥胖藥；抗高血壓劑及食慾抑制劑 〇 於一具體例中，本發明提供一種治療第II型糖尿病之 方法，其包含對需要治療之哺乳動物物種投予治療有效量 之本發明之藥學調和物及一或多種抗糖尿病劑。於一具體 例中，本發明提供一種延緩第11型糖尿病之病程進展或肇 始之方法，其包含對需要治療之哺乳動物物種投予治療有 效量之本發明之藥學調和物及一或多種抗糖尿病劑。於一 具體例中，本發明提供一種治療或延緩第II型糖尿病之病 程進展或肇始之方法，其包含對需要治療之哺乳動物物種 投予治療有效量之本發明之藥學調和物及一或多種以下藥 劑：抗高血糖劑；降血脂劑或脂質減少劑；抗肥胖藥；抗 高血壓劑及食慾抑制劑。 【實施方式】 本發明提供一種速釋型藥學調和物，其包括含有鈉依 賴型葡萄糖轉運蛋白（SGLT2)抑制劑塔帕格立福羅林或其 丙二醇水合物之錠劑及膠囊調和物。 在此使用時，術語”塔帕格立福羅林"意指式I或化合 -13- 200904405 物I之結構物。術語’，塔帕格立福羅林丙二醇水合物”意指 並包含塔帕格立福羅林（S)-丙二醇水合物（結構1a或化合 物I a)及塔帕格立福羅林（R)-丙二醇水合物（結構1 b或化合 物lb)。在此使用時，，，藥學調和物"、”本發明之藥學調和 物"及"調和物，，意指含有塔帕格立福羅林之調和物及含有 塔帕格立福羅林丙二醇水合物之調和物。類似地，術語” 藥物，，於本申請案中係指塔帕格立福羅林及塔帕格立福羅 林丙二醇水合物。 在此使用時，術語”速釋型”及”速釋型藥學調和物"意 指本發明之調和物在製造時不使用投予給哺乳動物或人類 時會干擾活性藥學成份（例如塔帕格立福羅林或塔帕格立 福羅林丙二醇水合物）之吸收的賦形劑。 本發明之藥學調和物可呈膠囊、錠劑、珠粒、片粒、 細粒或片劑之形式，所有以上提及者皆總括地被稱爲藥學 調和物，該藥學調和物含有藥物，即塔帕格立福羅林或塔 帕格立福羅林丙二醇水合物。於一具體例中，該藥物爲塔 帕格立福羅林。於一具體例中，該藥物爲塔帕格立福羅林 (S)-丙二醇水合物。於一具體例中，該藥物爲塔帕格立福 羅林（R)-丙二醇水合物。於本發明一具體例中，本發明之 速釋型藥學調和物係呈原料粒型式（例如細粒、珠粒及/或 片粒）’可用來裝入膠囊或製成錠劑。 於一具體例中，該塔帕格立福羅林或塔帕格立福羅林 丙二醇水合物之含量爲原料粒重量之約0.1 %到約70%之範 圍’較佳地爲原料粒重量之約〇 . 1 %到約3 〇 %之範圍。 -14- 200904405 本發明之藥學調和物可含有在此所述之藥學賦形劑， 其能協助細粒狀、珠粒狀或片粒狀之原料粒被裝塡到膠囊 中或製成本發明之錠劑。於一具體例中，該藥學調和物係 爲含有原料粒之膠囊或錠劑形式，該原料粒含有： a)塔帕格立福羅林或塔帕格立福羅林丙二醇水合物 b) —或多種增積劑； c) 任意地一或多種黏合劑； d) 任意地一或多種崩散劑； e) 任意地一或多種滑動劑及/或抗黏著劑；及 f) 任意地一或多種潤滑劑。 於本發明藥學調和物之說明具體例中，該藥物（塔帕 格立福羅林或塔帕格立福羅林丙二醇水合物）及各賦形劑 之含量係以原料粒總重之重量百分率來表示，該測量値相 當於該錠劑或膠囊塡充物總重之重量百分率。 於一具體例中，該塔帕格立福羅林或塔帕格立福羅林 丙二醇水合物之含量爲原料粒重量之約〇 . 1 %到約7 0 %之範 圍。於另一具體例中，該塔帕格立福羅林或塔帕格立福羅 林丙二醇水合物之含量爲原料粒重量之約〇 . 1 %到約3 0 %之 範圍。 於一具體例中，該增積劑或塡充劑之含量爲原料粒重 量之約1%到約95%之範圍。於另一具體.例中，該增積劑 或塡充劑之含量爲原料粒重量之約10%到約85%之範圍。 於一具體例中，若含有黏合劑’則該黏合劑之含量爲 -15- 200904405 原料粒重量之約〇 %到約2 0 %之範圍。於另一具體例中’ 若含有黏合劑’則該黏合劑之含量爲原料粒重量之約1 % 到約1 0 %之範圍。於另一具體例中’若含有黏合劑’則該 黏合劑之含量爲原料粒重量之約2 %到約4 °/〇之範圍。 於一具體例中，若含有崩散劑，則該崩散劑之含量爲 原料粒重量之約〇 %到約2 0 %之範圍。於另一具體例中’ 若含有崩散劑’則該崩散劑之含量爲原料粒重量之約 0.2 5 %到約1 〇 %之範圍。 於一具體例中，若含有滑動劑及/或抗黏著劑’則該 滑動劑及/或抗黏著劑之含量爲原料粒重量之約0%到約 20 %之範圍。於另一具體例中，若含有滑動劑及/或抗黏著 劑，則該滑動劑及/或抗黏著劑之含量爲原料粒重量之約 1 %到約1 5 %之範圍。 於一具體例中，若含有潤滑劑，則該潤滑劑之含量爲 原料粒重量之約〇 %到約5 %之範圍。於另一具體例中’若 含有潤滑劑，則該潤滑劑之含量爲原料粒重量之約0.1 % 到約5 %之範圍。於另一具體例中，若含有潤滑劑，則該 潤滑劑之含量爲原料粒重量之約〇·2%到約2%之範圍。 於一具體例中，該藥學調和物係呈含有原料粒之膠囊 或錠劑形式，該原料粒含有： a) 塔帕格立福羅林或塔帕格立福羅林丙二醇水合物 b) 至少一種增積劑或塡充劑類； c) 任意地至少一種黏合劑； -16- 200904405 d) 任意地至少一種崩散劑； e) 任意地至少一種滑動劑及/或抗黏著劑；及 f) 任意地至少一種潤滑劑。 其中 該塔帕格立福羅林或塔帕格立福羅林丙二醇水合 物之含量係在約0.1重量。/()到約7 0重量。/。之範圍’ b) 該增積劑或塡充劑之含量係在約1重量％到約9 5 重量％之範圍； c) 若有黏合劑，那麼該黏合劑之含量係在約G重量％ 到約2 0重量。/。之範圍； d) 若有崩散劑，那麼該崩散劑之含量係在約0重量％ 到約2 0重量％之範圍； 〇若有滑動劑及/或抗黏著劑，那麼該滑動劑及/或抗 黏著劑之含量係在約0重量％到約20重量％之範圍；及 f)若有潤滑劑，那麼該潤滑劑之含量係在約0重量％ 到約5重量。/。之範圍；所有以上重量％係以相對於原料粒 之重量來計。 於一具體例中’該藥學調和物係呈含有原料粒之膠囊 或錠劑形式’該原料粒含有·‘ a) 塔帕格立福羅林或塔帕格立福羅林丙二醇水合物 » b) 至少一種增積劑或塡充劑類； c) 任意地至少一種黏合劑； d) 任意地至少一種崩散劑； -17- 200904405 e)任意地至少一種滑動劑及/或抗黏著劑；及 〇任意地至少一種潤滑劑。 其中 a) 該塔帕格立福羅林或塔帕格立福羅林丙二醇水合 物之含量係在約〇.1重量％到約30重量。/β之範圍； b) 該增積劑或塡充劑之含量係在約1 〇重量％到約85 重量％之範圍； c) 若有黏合劑，那麼該黏合劑之含量係在約1重量％ 到約1 〇重量％之範圍； d) 若有崩散劑，那麼該崩散劑之含量係在約0.25重 量％到約1 〇重量％之範圍； e) 若有滑動劑及/或抗黏著劑’那麼該滑動劑及/或抗 黏著劑之含量係在約1重量％到約1 5重量％之範圍；及 f) 若有潤滑劑，那麼該潤滑劑之含量係在約0·2重量 %到約2重量％之範圍；所有以上重量％係以相對於原料粒 之重量來計。 於一具體例中，該藥學調和物內之藥物有9 0 %之顆粒 小於200微米。於另一具體例中，該藥物有90%之顆粒小 於1 0 0微米。於另一具體例中，該藥物有9 0 %之顆粒小於 5 〇微米。塔帕格立福羅林或塔帕格立福羅林丙二醇水合物 可依所需來硏磨或微粒化以獲得上述特性。 可用於此之增積劑或塡充劑之實例包括但不限於纖維 素衍生物例如微晶纖維素或木質纖維素、乳糖、蔗糖、殿 粉、預糊化澱粉、葡萄糖、甘露糖醇、果糖、木糖醇、山 -18- 200904405 梨糖醇、玉米澱粉、改質玉米澱粉’無機鹽類例如碳酸鈣 、磷酸耗、磷酸氫二耗、硫酸鈣、糊精/葡糖酸（dextrate) 、麥芽糊精、可壓縮糖類及其他習知之增積劑或塡充劑， 及/或其兩或多者之混合物。多種類型之微晶纖維素可用 於在此所述之調和物，例如選自 Avicel®型：PH101、 PH102、PH103、PH105、PH112、PH113、PH200、PH301 之微晶纖維素，以及其他類型之微晶纖維素，像是矽化微 晶纖維素。多種類型之乳糖可用於在此所述之調和物，例 如選自無水乳糖、乳糖單水合物、lactose fast flo、可直 接壓縮之無水乳糖及改質乳糖單水合物之乳糖。於本發明 之一具體例中，該原料粒之增積劑乃爲微晶纖維素及/或 乳糖。乳糖特別適合用於錠劑形成。 可用於此之黏合劑之實例包括但不限於羥丙基纖維素 、玉米澱粉、預糊化澱粉、改質玉米澱粉、聚乙烯吡咯啶 酮（PVP)(典型地分子量爲約5,000到約1，〇〇〇,〇〇〇，較佳地 爲約40,000到5 0,0 00)、羥丙基甲基纖維素（HPMC)、乳糖 、阿拉伯膠、乙基纖維素、醋酸纖維素、以及蠟黏合劑例 如巴西棕櫚蠟、石蠟、鯨蠟、聚乙烯或微晶蠟，以及其他 習知之黏合劑及/或其一或多種混合物。於本發明之一具 體例中，若有原料粒中有黏合劑，則該黏合劑爲預糊化澱 粉。 可用於此之崩散劑之實例包括但不限於交聯羧甲纖維 素鈉、交聯聚乙烯基吡咯烷酮、澱粉、馬鈴薯澱粉、預糊 化澱粉、玉米澱粉、乙醇酸澱粉鈉、微晶纖維素、低度取 -19- 200904405 代之羥丙基纖維素以及其他習知崩散劑。多種類型之崩散 劑可用於在此所述之調和物。例如可使用任何等級之交聯 聚乙烯基吡咯烷酮，包括例如交聯聚乙烯基吡咯烷酮XL-10，還包括選自 Kollidon CL®、Polyplasdone XL®、 Kollidon CL-M®、Polypladone XL-10® 及 Polyplasdone INF-10®者。於一具體例中，若原料粒中有崩散劑，則該 崩散劑爲乙醇酸澱粉鈉、交聯羧甲纖維素鈉及/或交聯聚 乙烯基吡咯烷酮。於一具體例中，該崩散劑爲乙醇酸澱粉 鈉。於另一具體例中，該崩散劑爲交聯羧甲纖維素鈉及/ 或交聯聚乙烯基吡咯烷酮，其特別適合用於錠劑形成。於 一特定之具體例中，該崩散劑爲交聯聚乙烯基吡咯烷酮 XL_10且過氧化物含量低於400百萬份（ppm)。此等材料 還包括不溶性聚乙烯基吡略烷酮（polyvidone)、不溶性 PVP、交聯PVP及PVPP。該交聯聚乙烯基吡咯烷酮可用 交聯羧甲纖維素鈉、乙醇酸澱粉鈉或預糊化澱粉（以例如 5-10%濃度）替代。 可用於此之潤滑劑之實例包括但不限於硬脂酸鎂、硬 脂酸鋅、硬脂酸鈣、滑石、巴西棕櫚躐、硬脂酸、棕櫚酸 、富馬酸硬脂醯酯鈉、硫酸月桂酯鈉、棕櫚硬脂酸甘油酯 、棕櫚酸、肉萱蔻酸及氫化植物油及脂，以及其他習知潤 滑劑及/或其兩或多種混合物。於一具體例中，原料粒中 若有潤滑劑，則該潤滑劑爲硬脂酸鎂。 可用於此之滑動劑及/或抗黏著劑之實例包括但不限 於二氧化矽（通稱）、膠質二氧化矽、矽酸鎂、三矽酸鎂、 -20- 200904405 滑石及其他形式之二氧化砂’例如聚結砂酸（aggregated silicate)及水合砂石。 於原料粒之一具體例中’該增積劑爲微晶纖維素及/ 或乳糖單水合物，若有黏合劑，則該黏合劑爲預糊化澱粉 ，若有崩散劑，則該崩散劑爲乙醇酸澱粉鈉、交聯羧甲纖 維素鈉及/或交聯聚乙烯基吡咯烷酮’若有潤滑劑’則該 潤滑劑爲硬脂酸鎂，若有滑動劑及/或抗黏著劑’則該滑 動劑及/或抗黏著劑爲二氧化矽及/或滑石。 於一具體例中，該錠劑或膠囊具有保護性外層。當該 錠劑或膠囊有保護性外層時，該外層可含有約1 〇 %到約 95 %聚合物（以包衣層之重量爲基礎計），且可採用習知步 驟來製備。於一具體例中，該錠劑或膠囊之外層含有約 2 0 %到約9 0 %之聚合物（以包衣層之重量爲基礎計）。該調 和物可含有至少一種包衣層聚合物及包衣溶劑例如水’其 可用於加工且藉乾燥除去。包衣層之聚合物的適當實例包 括但不限於羥丙基甲基纖維素、聚乙烯醇（PVA)、乙基纖 維素、甲基丙烯酸聚合物、羥丙基纖維素，及澱粉。於一 具體例中，該包衣層聚合物爲PVA。於另一具體例中，該 包衣層聚合物爲羥丙基纖維素。使用PVA可增進商標定 義、膜層附著及促使藥物更快地塗覆上去；基於塔帕格立 福羅林對溫度之敏感性，最後一項優點對塔帕格立福羅林 調和物而言尤重要。 該包衣層任意地可含有約0重量°/〇到3 0重量％之塑化 劑（以包衣層之重量爲基礎計）。於一具體例中，該塑化劑 -21 - 200904405 可佔包衣層重里之約1 5重夏β/。到約2 5重量。/。。適當的塑 化劑包括但不限於例如三醋酸甘油酯、對酞酸二乙酯、癸 二酸三丁酯、聚乙二醇（PEG)、甘油、三醋酸甘油醋及檸 檬酸三乙酯。於一具體例中’該塑化劑爲分子量2〇〇到 20,000之聚乙一醇。於另一具體例中，該塑化劑爲分子量 400到4,000之聚乙二醇。於另—具體例中，該塑化劑爲 分子量400之聚乙二醇。 於另一具體例中’該包衣任意地可含有抗黏著劑或滑 動劑，例如滑石、煙燻砂石、或硬脂酸鎂。於另一具體例 中’該包衣任意地可含有不透明劑，例如二氧化鈦。於再 一具體例中’該包衣任意地可含有一或多種色素，例如氧 化鐵基質色素。市售之包衣材料的實例包括Opadry® HP 及 Opadry® II white。 在此揭示之藥學調和物可進一步含有抗氧化劑及螯合 劑。例如，該藥學調和物可含有丁基羥基甲氧苯（BHA)、 丁基羥基甲苯（BHT)、沒食子酸丙酯（PG)、偏二亞硫酸鈉 、棕櫚酸抗壞血酸酯、偏二亞硫酸鉀、EDT A(乙烯二胺四 醋酸）二鈉（亦稱爲依地酸二鈉）、EDTA、酒石酸、檸檬酸 單水合物及亞硫酸鈉。於一具體例中，於該等藥學調和物 中前述化合物之含量係在約0.01 %到約5% W/W之範圍。 於一特定具體例中，該藥學調和物含有BHA、BHT或PG( 其用量係在約0.02%到約1%之範圍）以及EDTA二鈉 '檸 檬酸或檸檬酸單水合物（其用量係在約2 %到約5 %之範圍） 。於一較佳具體例中，該藥學調和物含有含量約0.05% -22- 200904405 w/w 之 B H A 〇 上述之本發明之藥學調和物可藉著把塔帕格立福羅林 或塔帕格立福羅林丙二醇水合物與一或多種在此所述之所 需賦形劑以任何所需順序混合在一起以形成原料粒；以所 需含量之原料粒來塡充膠囊或形成錠劑。本發明之原料粒 、膠囊及錠劑可用多種製法及賦形劑添加順序來製備。此 等調和物之效用並不限於特定劑型或製法。例如，母調和 錠可藉著濕式造粒、乾式造粒、直接或任何其他在此所述 之藥學上可接受之方法或其他此技術習知之方法來製造。 本發明之藥學調和物可用任何能促進該藥劑調和物之 穩定性的包裝方式來包裝。例如，可使用密封且含有矽膠 乾燥劑之高密度聚乙烯（HDPE)瓶或內襯PVC之鋁泡包。 此等包裝之使用有助於控制產物於室溫下之不當氧化反應 〇 以下爲本發明之錠劑及膠囊調和物之特定具體實例。 -23- 200904405 表1錠劑及膠囊調 和物 材料 錠劑或膠囊塡充物之 錠劑或膠囊塡充物之 重量％之可能範圍 重量％之較佳範圍 塔帕格立福羅林或塔帕格立福 羅林丙二醇水合物 0_1 到 70% 0.1 到 30% 增積劑/黏合劑 1 到 95% 10 到 85% 無水乳糖 0 到 95% 20 到 75% 微晶纖維素 0 到 95% 20 到 75% 預糊化澱粉 0 到 95% 10 到 75% 崩散劑 0 到 20% 0.25 到 10% 交聯羧甲纖維素鈉 0 到 20% 2 到 10% 交聯聚乙烯基吡咯烷酮 0 到 12% 4 到 10% 乙醇酸澱粉鈉 0 到 20% 2 到 10% 潤滑劑 0.1 到 5% 0.2 到 2% 硬脂酸鎂 0.1 到 5% 0.2 到 2% 抗黏著劑/滑動劑 滑石、二氧化矽 0 到 10% 1 到 10% 更佳地爲1到4% 保護性外包衣層 包衣層聚合物及任意地塑化劑 、滑動劑、防膠黏劑及色素 0.5 至 50% 1至5% 表11鏡劑及膠囊之顆粒組成（％ W / w) 成份 重量％之可能範圍 重量％之較佳範圍 塔帕格立福羅林及塔帕格立 福羅林丙二醇水合物 0.1-40 0.1-10 微晶纖維素 q.s. q.s. 無水乳糖 0-50 10-30 交聯聚乙烯基吡咯烷酮 1-15 3-10 二氧化矽 0-6 0.5-4 硬脂酸鎂 0.0-4.0 0.5-2.0 q . s .係指該含量足以令該顆粒組成達1 0 0 % w / w。 -24 - 200904405 表II之膠囊或錠劑之膜包衣含有例如聚乙烯醇（PVA) 、二氧化鈦、聚乙二醇及色素。 不同強度（0.1-50 mg)之錠劑或膠囊可用不同重量之上 述原料粒來製得。 錠劑形式之藥學調和物可使用含有以下步驟之方法來 製得： a) 組合混合及硏磨方法來把非活性成份與藥物（塔帕 格立福羅林或塔帕格立福羅林丙二醇水合物）混合在一起 b) 調製顆粒； c) 乾燥及/或篩選顆粒； d) 混合顆粒；及 e) 將（d)得到之混合物製成錠。 於一具體例中，該方法之步驟a)係採用衝擊式硏磨設 備及/或顆粒大小控制（sizing)設備。於一具體例中，該方 法之步驟b)之顆粒係藉著乾式造粒、濕式造粒或直接壓製 來成形。於一具體例中，該等顆粒係用乾式造粒來形成。 於一具體例中，該方法之步驟d)之顆粒會與製錠助劑或潤 滑劑及塡充劑混合在一起。 膠囊形式之藥學調和物可用含有以下步驟之方法來製 /•ft： · 備· a)組合混合及硏磨方法把非活性成份與藥物混合在 一起； b)製成顆粒； -25 - 200904405 C)乾燥及/或篩選顆粒；及 d)把顆粒塡入膠囊。 於一具體例中’該方法之步驟a)係採用衝擊式硏磨設 備及/或顆粒大小控制設備。於一具體例中，方法步驟b) 之顆粒係藉著乾式造粒、濕式造粒或直接壓製來成形。於 一具體例中，該等顆粒係用乾式造粒來成形。 該塔帕格立福羅林丙二醇水合物（（S)型及（R)型）可藉 著例如揭示於2007年6月28日提出之美國專利申請案第 1 1 /765,48 1號、美國專利公開案第200 8 -00043 3 6 A1號及 於2006年6月28曰提出之美國專利臨時申請案第 60/817，118號所述之方法來製備。

化合物la 舉例j來旨兌，塔帕格·^福羅林（S )-丙一醇水合物（化合物 Ia)可用以T步驟來製備·’提供結構（A)之化合物A(其係以 2003年12月23曰提出之美國專利申請案第1〇/745,〇7 5 號，實施例17到20所用之方法製備）： -26- 200904405

化合物A

需要）處理；加入酸（例如氫氯酸）來中和反應混合物’以形 成如下結構之化合物I :

化合物I 將含有化合物Ϊ之反應混合物用有機溶劑，例如甲基 第三丁基醚、醋酸烷酯（例如醋酸乙酯、醋酸甲酯、醋酸 異丙酯或醋酸丁酯）及（s) -丙二醇來處理；任意地把（S)丙 二醇化合物Ia(SC-3)之晶種加到混合物中以形成塔帕格立 福羅林（S)-丙二醇化合物Ia(SC-3型）。 於另一具體例中，塔帕格立福羅林丙二醇水合物可用 含有以下步驟之方法來製備： 將結構（B)之化合物還原 200904405

以除去甲氧基；將化合物B用還原劑（例如氫化三乙 基矽烷基）及路易酸之活化基團（例如BF3 · Et20)，以及有 機溶劑（例如CH3CN)及水處理；分離出結構（I)之化合物：

將化合物I用（S)-丙二醇於存在溶劑（例如第三丁基甲 基醚）及任意地化合物la(塔帕格立福羅林（S)-丙二醇）之晶 種處理，以形成化合物la(塔帕格立福羅林（S)-丙二醇）之 結晶漿液，再分離出化合物1a(塔帕格立福羅林（S)-丙二醇 )° 本發明之以上方法乃爲單鍋操作’其可讓中間體的產 生減至最低，產率優良。優先產生之終結晶爲化合物1a 之塔帕格立福羅林（S )-丙二醇。 在形成化合物la時，所用之（S)-丙二醇對化合物I之 莫耳數比係在約〇. 9 : 1到約1 .5 : 1之範圍。於一具體例 中，所用之（S)-丙二醇對化合物I之莫耳數比係在約0.98 -28- 200904405 :1到約1 · 2 : 1之範圍。 塔帕格立福羅林（R)-丙二醇水合物（化合物lb)可用以 下步驟來製備：提供結構（A)之化合物A(其係以2003年 12月23日提出之美國專利申請案第10/745,075號，實施 例17到20所用之方法製備）：

化合物A 將化合物A用醇溶劑（例如甲醇或乙醇）及水溶性鹼（ 例如氫氧化鈉）及水（若有需要）在惰性氣氛下及高溫下（若 有需要）處理；加入酸（例如氫氯酸）來中和反應混合物’以 形成如下結構之化合物I ·‘

化合物I 將含有化合物1之反應混合物用有機溶劑’例如甲基 第三丁基醚、醋酸烷酯（例如醋酸乙酯、醋酸甲酯、醋酸 異丙酯或醋酸丁酯）及（R) -丙二醇來處理；任意地把（幻丙 二醇化合物Ib ( s D - 3 )之晶種加到混合物中’以形成塔帕格 -29- 200904405 福維林（R) -丙二醇化合物Ib(SD_3型）。 OEt

化合物lb (SD-3) 胃f各立福羅林或塔帕格立福羅林丙二醇水合物之活 性可* 例如I以下所述之檢定系統或任何此技術已知之適當 的檢定系統測定。 使用標準分子生物學技術，藉著逆轉錄及放大從人類 腎mRNA中選殖出人類SGLT2之mRNA序列（GenBank #M95 549)。將cDNA序列穩定地轉染到CH0細胞，該等 選殖體基本上係使用 Ryan 等人，"HK-2 : an

immortalized proximal tubule epithelial cell line frim normal adult human kidney"，Kidney International, 45 : 48-57( 1 994)所述之方法來檢定其SGLT2活性。選殖出之 細胞株的S GLT2活性抑制程度之評估基本上係使用Ryan 等人（ 1 994)所述之方法，經以下修正來進行。令細胞生長 於96-凹孔平板上2-4天，直到每凹孔有75,000或30,000 個細胞，該等細胞係生長於F-12營養混合物（Ham's F-12) 、10%胎牛血清、300 \^/1111建那黴素（〇61^丨(^11)及青黴 素-鏈黴素。當細胞長滿培養平面（confluent)時’用1〇 mM Hepes/Tris(pH 7_4)、137 mM N -甲基-D-葡糖胺、5.4 mM -30- 200904405 KCl、2.8 mM CaCl2、1.2 mM MgS04 清洗。然後將細胞與 10pM[14C]AMG，及 1 ΟμΜ 抑制劑（終 DMSO = 0.5%)於 10 mM Hepes/Tris(pH 7_4)、137 mM NaCl、5_4 mM KC1、2.8 mM CaCl2、1.2 mM MgS04 於 37°C 下培育 1 .5 小時。汲取 檢定（uptake assay)用冰冷卻之含0.5 mM根皮苷之IX PBS 淬熄且然後用0.1% NaOH將細胞胞溶。於加入MicroScint 閃爍液後，將細胞搖晃1小時，然後於TopCount閃燦計 數器上定量[14C]AMG(葡萄糖類似物α-甲基-D-葡萄吡喃糖 苷）。對照組實驗係以含有NaCl及不含NaCl來進行。爲 了測定EC5Q値，於適當反應範圍內之2個對數間隔之間 使用1 〇倍抑制劑濃度，將三複本跨平板地加以平均。 本發明含有塔帕格立福羅林或塔帕格立福羅林丙二醇 水合物之藥學調和物具有對哺乳動物之腸及腎臟之鈉依賴 性葡萄糖轉運蛋白之抑制活性，其爲腎臟SGLT2活性之 選擇性抑制劑，且可用來治療與SGLT2活性相關之疾病 或異常。 據此，可把本發明之藥學性塔帕格立福羅林及塔帕格 立福羅林丙二醇水合物之調和物投予給哺乳動物，較佳地 爲投予給人類，來治療多種與SGLT2活性相關之病況及 異常，包括但不限於治療或延緩糖尿病（例如第I及Π型 糖尿病、葡萄糖耐受性受損、胰島素阻抗性及糖尿病倂發 症，像是腎臟病、視網膜病變、神經病變及白內障）之病 程進展或肇始；高糖血症；高胰島素血症；高膽固醇血症 ;異常血脂症；血中游離脂肪酸或甘油量過高；高脂血症 -31 - 200904405 ;高三酸甘油酯血症；肥胖；傷口癒合；組織缺血； 粥狀硬化及高血壓。本發明之調和物亦可用來增加血 高密度脂蛋白（HDL)的量。此外，於Johannsson，J. Endocrinol. Metab·, 82, 727-34( 1 997)中詳述且統稱 症候群"或代謝症候群之病況、疾病及病症亦可用本 之調和物來治療。 於一具體例中，本發明提供可用來治療第Π型糖 之藥學性塔帕格立福羅林及塔帕格立福羅林丙二醇水 之調和物。於一具體例中，本發明提供可用來延緩第 糖尿病之病程進展或肇始之藥學性塔帕格立福羅林及 格立福羅林丙二醇水合物之調和物。 本發明進一步提供一種治療或延緩與SGLT2活 關之疾病或異常之病程進展或肇始之方法，其包含對 治療之哺乳動物投予治療有效量之該藥學性塔帕格立 林或塔帕格立福羅林丙二醇水合物之調和物。於一具 中，本發明提供一種治療第II型糖尿病之方法，其包 需要治療之哺乳動物投予治療有效量之該藥學性塔帕 福羅林或塔帕格立福羅林丙二醇水合物之調和物。於 具體例中，本發明進一步提供一種延緩第II型糖尿病 程進展或肇始之方法’其包含對需要治療之哺乳動物 治療有效量之該藥學性塔帕格立福羅林或塔帕格立福 丙二醇水合物之調和物。 於一具體例中，本發明提供本發明之藥學性塔帕 福羅林或塔帕格立福羅林丙二醇水合物之調和物（包 動脈 液中 Clin. 爲"X 發明 尿病 合物 II型 塔帕 性有 需要 福羅 體例 含對 格立 另一 之病 投予 羅林 格立 括原 -32- 200904405 料粒、含其之膠囊及其錠劑）於製造用以治療第II型糖尿 病之藥物之用途。於另一具體例中，本發明提供本發明之 藥學性塔帕格立福羅林或塔帕格立福羅林丙二醇水合物之 調和物於製造用以延緩第II型糖尿病之病程進展或肇始之 藥物之用途。本發明還提供可用於治療或延緩第I1型糖尿 病之病程進展或肇始之療法的藥學性塔帕格立福羅林或塔 帕格立福羅林丙二醇水合物之調和物。 可與本發明之調和物一起使用之其他治療劑包括但不 限於已知可用來治療前述與SGLT2活性有關之異常的治 療劑，包括：抗糖尿病劑；抗高血糖劑；降血脂劑或脂質 減少劑；抗肥胖藥；抗高血壓劑及食慾抑制劑。 本發明進一步提供一種治療或延緩與SGLT2活性有 關之疾病或異常之病程進展或肇始之方法，其包含對需要 治療之哺乳動物投予治療有效量之本發明之藥學調和物以 及一或多種以下藥物：抗糖尿病劑；抗高血糖劑；降血脂 劑或脂質減少劑；抗肥胖藥；抗高血壓劑及食慾抑制劑。 於一具體例中，本發明提供一種治療第II型糖尿病之 方法，其包含對需要治療之晡乳動物投予治療有效量之本 發明藥學性調和物以及一或多種抗糖尿病劑。於另一具體 例中，本發明提供一種治療或延緩第II型糖尿病之病程進 展或肇始之方法，其包含對需要治療之哺乳動物投予治療 有效量之本發明藥學性調和物以及一或多種抗糖尿病劑。 於另一具體例中，本發明提供一種治療或延緩第II型 糖尿病之病程進展或肇始之方法，其包含對需要治療 -33- 200904405 乳動物投予治療有效量之本發明之藥學調和物以及一或多 種以下藥物：抗高血糖劑；降血脂劑或脂質減少劑；抗肥 胖藥；抗高血壓劑及食慾抑制劑。舉例來說，本發明提供 一種治療或延緩第Π型糖尿病之病程進展或肇始之方法， 其包含對需要治療之哺乳動物投予治療有效量之本發明之 藥學調和物及抗高血糖劑。於另一具體例中，本發明提供 一種治療或延緩第II型糖尿病之病程進展或肇始之方法， 其包含對需要治療之哺乳動物投予治療有效量之本發明之 藥學調和物及降血脂劑。於另一具體例中，本發明提供一 種治療或延緩第II型糖尿病之病程進展或肇始之方法，其 包含對需要治療之哺乳動物投予治療有效量之本發明之藥 學調和物及抗肥胖藥。於另一具體例中，本發明提供一種 治療或延緩第II型糖尿病之病程進展或肇始之方法，其包 含對需要治療之哺乳動物投予治療有效量之本發明之藥學 調和物及抗高血壓劑。於另一具體例中，本發明提供一種 治療或延緩第II型糖尿病之病程進展或肇始之方法，其包 含對需要治療之哺乳動物投予治療有效量之本發明之藥學 調和物及食慾抑制劑。 本發明提供本發明之藥學性塔帕格立福羅林或塔帕格 立福羅林丙二醇水合物之調和物（包括原料粒、含其之膠 囊及其錠劑）於製造用以治療與SGLT2活性相關之疾病或 異常之藥物之用途，該等與SGLT2活性相關之疾病或異 常包括例如第I及II型糖尿病、葡萄糖耐受性受損、胰島 素阻抗性及糖尿病倂發症，像是腎臟病、視網膜病變、神 -34- 200904405 經病變及白內障；高糖血症；高胰島素血症；高膽固醇血 症；異常血脂症；血中游離脂肪酸或甘油量過高；高脂血 症；高三酸甘油酯血症；肥胖：傷口癒合：組織缺血；動 脈粥狀硬化；高血壓；及X症候群或代謝症候群。 本發明還提供本發明之藥學性塔帕格立福羅林或塔帕 格立福羅林丙二醇水合物之調和物與一或多種選自抗糖尿 病劑、抗高血糖劑、降血脂劑或脂質減少劑、抗肥胖藥、 抗高血壓劑及食慾抑制劑之組合於製造用以治療與SGLT2 活性相關之疾病或異常之藥物之用途’該等與SGLT2活 性相關之疾病或異常包括例如第I及Π型糖尿病、葡萄糖 耐受性受損、胰島素阻抗性及糖尿病倂發症’像是腎臟病 、視網膜病變、神經病變及白內障；高糖血症；高胰島素 血症；高膽固醇血症；異常血脂症；血中游離脂肪酸或甘 油量過高；高脂血症；高三酸甘油酯血症；肥胖；傷口癒 合；組織缺血；動脈粥狀硬化；高血壓；及X症候群或代 謝症候群。 於一具體例中，本發明提供本發明之藥學性塔帕格立 福羅林或塔帕格立福羅林丙二醇水合物之調和物與一或多 種抗糠尿病劑之組合於製造用來治療第Π型糖尿病之藥物 之用途。於另一具體例中，本發明提供本發明之藥學性塔 帕格立福羅林或塔帕格立福羅林丙二醇水合物之調和物與 一或多種抗糖尿病劑之組合於製造用以延緩第II型糖尿病 之病程進展或肇始之藥物之用途。於另一具體例中’本發 明提供本發明之藥學性塔帕格立福羅林或塔帕格立福羅林 -35- 200904405 丙二醇水合物之調和物與一或多種抗高血糖劑之組合於製 造用來治療第II型糖尿病之藥物之用途。於另一具體例中 ，本發明提供本發明之藥學性塔帕格立福羅林或塔帕格立 福羅林丙二醇水合物之調和物與一或多種抗高血糖劑之組 合於製造用以延緩第Π型糖尿病之病程進展或肇始之藥物 之用途。於另一具體例中，本發明提供本發明之藥學性塔 帕格立福羅林或塔帕格立福羅林丙二醇水合物之調和物與 一或多種降血脂劑或脂質減少劑之組合於製造用來治療第 II型糖尿病之藥物之用途。於另一具體例中，本發明提供 本發明之藥學性塔帕格立福羅林或塔帕格立福羅林丙二醇 水合物之調和物與一或多種降血脂劑或脂質減少劑之組合 於製造用以延緩第II型糖尿病之病程進展或肇始之藥物之 用途。於另一具體例中，本發明提供本發明之藥學性塔帕 格立福羅林或塔帕格立福羅林丙二醇水合物之調和物與一 或多種抗肥胖藥之組合於製造用來治療第II型糖尿病之藥 物之用途。於另一具體例中，本發明提供本發明之藥學性 塔帕格立福羅林或塔帕格立福羅林丙二醇水合物之調和物 與一或多種抗肥胖藥之組合於製造用以延緩第II型糖尿病 之病程進展或肇始之藥物之用途。於另一具體例中，本發 明提供本發明之藥學性塔帕格立福羅林或塔帕格立福羅林 丙二醇水合物之調和物與一或多種抗高血壓劑之組合於製 造用來治療第II型糖尿病之藥物之用途。於另一具體例中 ，本發明提供本發明之藥學性塔帕格立福羅林或塔帕格立 福羅林丙二醇水合物之調和物與一或多種抗高血壓劑之組 -36- 200904405 合於製造用以延緩第II型糖尿病之病程進展或肇始之藥物 之用途。於另一具體例中，本發明提供本發明之藥學性塔 帕格立福羅林或塔帕格立福羅林丙二醇水合物之調和物與 一或多種食慾抑制劑之組合於製造用來治療第II型糖尿病 之藥物之用途。於另一具體例中，本發明提供本發明之藥 學性塔帕格立福羅林或塔帕格立福羅林丙二醇水合物之調 和物與一或多種食慾抑制劑之組合於製造用以延緩第II型 糖尿病之病程進展或肇始之藥物之用途。 本發明提供本發明之藥學性塔帕格立福羅林或塔帕格 立福羅林丙二醇水合物之調和物於製造用來治療或延緩第 I及Π型糖尿病、葡萄糖耐受性受損、胰島素阻抗性、腎 臟病、視網膜病變、神經病變、白內障、高糖血症、高胰 島素血症、高膽固醇血症、異常血脂症、血中游離脂肪酸 或甘油量過高、高脂血症、高三酸甘油酯血症、肥胖、傷 口癒合、組織缺血、動脈粥狀硬化、高血壓或X症候群（ 代謝症候群）之病程進展或肇始之藥物之用途，其中此等 治療包括組合一或多種選自抗糖尿病劑、抗高血糖劑、降 血脂劑或脂質減少劑、抗肥胖藥、抗高血壓劑及食慾抑制 劑之藥物組合，同時或以任何順序先後使用。 於一具體例中，本發明提供本發明之藥學性塔帕格立 福羅林或塔帕格立福羅林丙二醇水合物之調和物於製造用 來治療第II型糖尿病之藥物之用途，其中此等治療包括組 合一或多種抗糖尿病劑藥物同時或以任何順序先後使用。 於另一具體例中，本發明提供本發明之藥學性塔帕格立福 -37- 200904405 羅林或塔帕格立福羅林丙二醇水合物之調 延緩第II型糖尿病之病程進展或肇始之藥 此等治療包括組合一或多種抗糖尿病劑藥 順序先後使用。於一具體例中，本發明提 性塔帕格立福羅林或塔帕格立福羅林丙二 物於製造用來治療第II型糖尿病之藥物之 治療包括組合一或多種抗高血糖劑藥物同 先後使用。於另一具體例中，本發明提供 塔帕格立福羅林或塔帕格立福羅林丙二醇 於製造用以延緩第II型糖尿病之病程進展 用途，其中此等治療包括組合一或多種抗 時或以任何順序先後使用。於一具體例中 發明之藥學性塔帕格立福羅林或塔帕格立 合物之調和物於製造用來治療第II型糖尿 ，其中此等治療包括組合一或多種降血脂 藥物同時或以任何順序先後使用。於另一 明提供本發明之藥學性塔帕格立福羅林或 丙二醇水合物之調和物於製造用以延緩第 程進展或肇始之藥物之用途，其中此等治 多種降血脂劑或脂質減少劑藥物同時或以 用。於一具體例中，本發明提供本發明之 福羅林或塔帕格立福羅林丙二醇水合物之 來治療第Π型糖尿病之藥物之用途’其中 合一或多種抗肥胖藥藥物同時或以任何順 和物於製造用以 物之用途，其中 物同時或以任何 供本發明之藥學 醇水合物之調和 用途，其中此等 時或以任何順序 本發明之藥學性 水合物之調和物 或肇始之藥物之 高血糖劑藥物同 ，本發明提供本 福羅林丙二醇水 病之藥物之用途 劑或脂質減少劑 具體例中，本發 塔帕格立福羅林 II型糖尿病之病 療包括組合一或 任何順序先後使 藥學性塔帕格立 調和物於製造用 此等治療包括組 序先後使用。於 -38- 200904405 另一具體例中，本發明提供本發明之藥學性塔帕格立福羅 林或塔帕格立福羅林丙二醇水合物之調和物於製造用以延 緩第II型糖尿病之病程進展或肇始之藥物之用途，其中此 等治療包括組合一或多種抗肥胖藥藥物同時或以任何順序 先後使用。於一具體例中，本發明提供本發明之藥學性塔 帕格立福羅林或塔帕格立福羅林丙二醇水合物之調和物於 製造用來治療第II型糖尿病之藥物之用途，其中此等治療 包括組合一或多種抗高血壓劑藥物同時或以任何順序先後 使用。於另一具體例中，本發明提供本發明之藥學性塔帕 格立福羅林或塔帕格立福羅林丙二醇水合物之調和物於製 造用以延緩第II型糖尿病之病程進展或肇始之藥物之用途 ，其中此等治療包括組合一或多種抗高血壓劑藥物同時或 以任何順序先後使用。於一具體例中，本發明提供本發明 之藥學性塔帕格立福羅林或塔帕格立福羅林丙二醇水合物 之調和物於製造用來治療第II型糖尿病之藥物之用途，其 中此等治療包括組合一或多種食慾抑制劑藥物同時或以任 何順序先後使用。於另一具體例中，本發明提供本發明之 藥學性塔帕格立福羅林或塔帕格立福羅林丙二醇水合物之 調和物於製造用以延緩第II型糖尿病之病程進展或肇始之 藥物之用途’其中此等治療包括組合一或多種食慾抑制劑 藥物同時或以任何順序先後使用。 本發明含有塔帕格立福羅林或塔帕格立福羅林丙二醇 水合物之膠囊或錠劑形式之調和物可以每天約0. 1 mg到 約75〇 mg之劑量來投予，其可爲單獨一劑或分成數劑或 -39- 200904405 多劑每曰投藥1到4次。於一具體例中，本發明含有塔帕 格立福羅林或塔帕格立福羅林丙二醇水合物之膠囊或錠劑 形式之調和物可用每天約〇_2 mg到約600 mg之劑量來投 予’其可爲單獨一劑或分成數劑或多劑每日投藥1到4次 。於另一具體例中，本發明含有塔帕格立福羅林或塔帕格 立福羅林丙二醇水合物之膠囊或錠劑形式之調和物可用每 天約0.5 mg到約1 〇〇 mg之劑量來投予，其可爲單獨一劑 或分成數劑或多劑每日投藥1到4次。 於本發明之範疇中，其包含之藥學調和物係以治療有 效量之塔帕格立福羅林或塔帕格立福羅林丙二醇水合物爲 活性成份，其可單獨存在或依所需組合藥學性載體或稀釋 劑。任意地’本發明之調和物可單獨用於治療上，或者與 一或多種相同劑型（固定劑量）或各別不同劑型之其他治療 劑一起使用。 適合與本發明之調和物一起使用之其他治療劑包括但 不限於習知可用來治療前述疾病之治療劑，包括：抗糖尿 病劑；抗高血糖劑；降血脂劑或脂質減少劑；抗肥胖藥； 抗高血壓劑及食慾抑制劑。 適合與本發明之調和物一起使用之抗糖尿病劑包括但 不限於雙胍（例如甲福明（metformin)或苯乙雙胍 (phenformin))、葡萄糖苷酶抑制劑（例如阿卡波糖 (acarbose)或米格列醇（miglitol))、胰島素類（包括胰島素 促泌素或胰島素增敏劑）、美格替耐類（m e g 1 i t i n i d e s)(例如 諾合隆錠（repaglinide))、磺醯脲類（例如格列美 -40- 200904405 (g 1 i m e p i r i d e)、格列苯脲（g 1 y b u r i d e)、格列齊特 (g 1 i c 1 a z i d e)、氯丙醯胺及格列吡嗪（g 1 i p i z i d e))、雙胍/格 列苯脲組合（例如Glucovance®)、噻唑啶二酮（例如曲格列 酮（troglitazone)、羅格列酮（rosiglitazone)及格列 _ (pioglitazone))、PPAR-阿伐促效劑、PPAR-加馬促效劑、 PPAR阿伐/加馬雙促效劑、肝醣磷酸化酶抑制劑、脂肪 酸組合蛋白（aP2)抑制劑、類升糖素肽-l(GLP-l)及GLP-1 受體之其他促效劑，及二肽基肽酶IV (DPP4)抑制劑。 其他適當的噻唑啶二酮包括但不限於M C C - 5 5 5 (揭示 於美國專利第 5,594,0 1 6 號，三菱）、法格列塔 (faraglitazar)(GI-262570, Glaxo-Wellcome)、恩格列酮 (englitazone)(CP-68722, Pfizer) 或達格 列 酮 (darglitazone)(CP-86325, Pfizer; 依 沙 格 列 酮 (isaglitazone), MIT/Johnson & Johoson)、黎格列塔 (reglitazar)(JTT-501, JPNT/Pharmacia & Upjohn)、黎福格 列酮（rivoglitazone)(R-119702，Sankyo/WL)、萊拉格魯泰 (liraglutide)(NN-23 44，Dr. Reddy/NN)，及（Z)-l，4-二-4-[(3，5-二氧-1,2,4-噁二唑啶-2-基-甲基）]苯氧丁 -2-烯（YM-440，Yamanouchi) ° PPAR-阿伐促效劑、PPAR-加馬促效劑及PPAR阿伐/ 加馬雙促效劑之實例包括但不限於慕離格列塔 (muraglitazar) ' 佩理格歹IJ 塔（pe 1 i g 1 i tazar)、塔沙格歹[J 塔 (tesaglitazar) AR-H039242 (Astra/Zeneca)、 GW-501516 (Glaxo-Wellcome)、KRP297 (Kyorin Merck)，以及揭示於 -41 - 200904405

Murakami 等人之 nA Novel Insulin Sensitizer Acts As a Coligand for Peroxisome Proliferation-Activated Receptor Alpha(PPAR alpha) and PPAR gamma。Effect on PPAR alpha Activation on Abnormal Lipid Metabolism in Liver of Zucker Fatty Rats", Diabetes 47，1841-1847(1998); WO 01/216〇2及美國專利第 6,4 1 4,002號及美國專利第 6,65 3,3 1 4號之化合物，該等揭示文獻全部倂此以爲參考 ，所用劑量如其文內所示。於一具體例中，較佳地宜使用 引用文獻中標示之較佳化合物。 適當的aP2抑制劑包括但不限於揭示於1 999年9月7 日提出之美國專利申請案第09/3 9 1,05 3號及美國專利第 6,5 4 8,5 2 9號之化合物，該等揭示文獻全部倂此以爲參考 ，所用劑量如其文內所示。 適當的DPP4抑制劑包括但不限於揭示於WO99/3 85 0 1 、 W099/46272 、 W Ο 9 9 / 6 7 2 7 9 (P R Ο B IΟ D RU G) 、 W099/67278(PR0BI0DRUG)、W099/6 1 43 1 (Probiodrug)、 NVP-DPP 72 8A(l-[[[2-[(5-氰基吡啶-2-基）胺基]乙基]胺基] 乙醯基]-2 -氰基- (S)-B比略Π定）（Novartis)，由Hughes等人揭 示，Biochemistry, 3 8(3 6)，1 1 5 97- 1 1 603, 1 999)，TSL-225( 色胺基（tryptophyl)-l，2,3,4-四氫異喹啉-3-羧酸（由 Yamada 等人揭不，Bioorg. & Med. Chem. Lett. 8(1998) 1537-1540) ， 2-cyanopyrrolidides 及 4-cyanopyrrolidides(由

Ashworth 等人揭示，Bioorg. & Med. Chem. Lett·, Vol. 6, No· 22, pp 1163-1166 及 2745-2748(1996))，以及揭示於美 -42- 200904405 國專利申請案第1 0/899,641號，WO 01/68603及美國專利 第6,3 9 5,767號之化合物，該等揭示文獻全部倂此以爲參 考，所用劑量如其文內所示。於一具體例中，該DPP4抑 制劑爲沙克格立汀（saxagliptin)。 其他適當的美格替耐類包括那格列奈（nateglinide) (Novartis)或 KAD 1 229(PF/Kissei)。 適合與本發明之調和物一起使用之抗高血糖劑包括但 不限於類升糖素肽-l(GLP-l)例如GLP-l(l-36)醯胺、GLP-1(7-36)醯胺、GLP-l(7-37)(揭示於美國專利第 5,614,492 號，其全部倂此以爲參考），以及艾塞那肽 (exenatide)(Amylin/Lilly) 、 LY-3 15902(Lilly) 、 MK- 0431(Merck)、萊拉格魯泰（NovoNordisk)、ZP-10 (Zealand Pharmaceuticals A/S)、CJC-131(Conjuchem Inc)及揭示於 WO 0 3/03 3 67 1號之化合物，其全部倂此以爲參考。 適合與本發明之調和物一起使用之降血脂/脂質減少 劑包括一或多種MTP抑制劑、HMG CoA還原酶抑制劑、 鯊烯合成酶抑制劑、纖維酸衍生物、AC AT抑制劑、脂肪 加氧酶抑制劑、膽固醇吸收抑制劑、迴腸之Na + /膽酸共-轉運蛋白抑制劑、L D L受體活性之增量調節劑、膽酸螯合 劑、膽固醇酯轉運蛋白（例如 CETP抑制劑，像是 torcetrapib(CP-5294 1 4 ， Pfizer)及 J T T - 7 0 5 (A kr o s

Pharma))、PPAR促效劑（如前文所述）及/或菸鹼酸及其衍 生物。該降血脂劑可爲LD2受體活性之增量調節劑，像是 1(3H)-異苯並呋喃酮、3-(13-羥基-10-酮基十四烷基）-5,7- -43- 200904405 二甲氧基-(MD-700, Taisho Pharmaceutical Co_ Ltd)及膽固 烷-3-醇，4-(2-丙烯基）-(3a，4a,5a)- (LY29 5 427，Eli Lilly) 。較佳的降血脂劑包括例如普伐他汀（pravastatin)、樂瓦 斯他汀（lovastatin)、辛伐他汀（simvastatin)、阿托伐他汀 (atorvastatin)、氟伐他汀（fluvastatin)、司他汀 (cerivastatin)、阿塔伐他汀（atavastatin)及羅伐他汀 (rosuvastatin)(ZD-4522)。 上述之有用的MTP抑制劑之實施例包括但不限於述 於美國專利第5,5 95,8 72號、美國專利第5,73 9，135號、 美國專利第5,71 2,279號、美國專利第5,760,246號、美 國專利第5,827,875號、美國專利第5,8 85,983號及美國 專利第5,962,440號者，其全部倂此以爲參考。 適合與本發明之調和物一起使用之HMG CoA還原酶 抑制之實例包括但不限於美伐他汀（mevastatin)及相關化 合物，如美國專利第3,9 83, 1 40號所述；樂瓦斯他汀（梅溫 寧（mevinolin))及相關化合物，如美國專利第4,23 1,93 8號 所述；普伐他汀及相關化合物，如美國專利第4,346,227 號所述；辛伐他汀及相關化合物’如美國專利第 4,44 8,7 84及4,450,1 7 1號所述。其他適當的HMG CoA還 原酶抑制劑之實例包括但不限於氟伐他汀’如美國專利第 5,3 54,7 72號所述；司他汀，如美國專利第5,006,5 3 0及 5,1 7 7,0 8 0號所述；阿托伐他汀，如美國專利第4，6 8 1，8 9 3 、5,273,995、 5,385,929 及 5,686,104 號所述；阿塔伐他汀 (Nissan/Sankyo's nisvastatin(尼斯伐他汀）（NK-104)) ’ 如 -44- 200904405 美國專利第5，〇 1 1，9 3 0號所述；羅伐他汀（S h i ο η 〇 g i -Astra/Zeneca(ZD-45 22)，如美國專利第 5,260,440 號所述 ;及相關的他汀（statin)化合物類，如美國專利第 5,753,675號所述；火落酸內酯（mevalonolactone)衍生物之 吡唑類似物，如美國專利第4,6 1 3，6 1 0號所述；火落酸內 酯衍生物之茚類似物，如PCT申請案第WO 8 6/0348 8號 所述；6-[2-(具取代之吡咯-1-基）-烷基]吡喃-2-酮及其衍生 物，如美國專利第4,647,5 76號所述；Searle’s SC-45 3 5 5 ( 一種3-取代之戊烷二酸衍生物）二氯醋酸鹽、火落酸內酯 之咪唑類似物，如PCT申請案第WO 86/07054號所述；3-羧酸-2-羥基-丙烷-膦酸衍生物，如法國專利第2,596,393 號所述；2,3-二取代之吡咯、呋喃及噻吩衍生物，如歐洲 專利申請案第022 1 025號所述；火落酸內酯衍生物之萘基 類似物，如美國專利第4,6 8 6,23 7號所述；八氫萘類’如 美國專利第4,499,289號所述；梅溫寧（樂瓦斯他汀）之酮 基類似物，如歐洲專利申請案第01 42 1 46 A2號所述；喹 啉及吡啶衍生物’如美國專利第5,5 06,2 1 9號及5,691，322 號所述。所有在此引用之參考資料全部倂此以爲參考。此 外，可用來抑制HMG CoA還原酶之亞膦酸化合物’例如 GB 220 5 8 3 7號所述，亦可組合本發明之調和物一起使用 〇 可用於此之鯊烯合成酶抑制劑之實例包括但不限於'揭 示於美國專利第5,7 1 2,3 96號之α-膦基-磺酸鹽類（其係由 Biller 等人，揭示於 J· Med· Chem·.，1988，Vol. 31，No· -45 - 200904405 10, PP.1 869- 1 87 1 )，包括類異戊二烯（膦醯基-甲基）膦酸鹽 ，以及其他已知的鯊烯合成酶抑制劑，例如揭示於美國專 利第 4,87 1,72 1 號及 4,924,024 號，及 Biller，S.A., N euenschwander, K., P o np i p o m, M.M·，及 Poulter， C . D .,

Current Pharmaceutical Design, 2，1-40(1996)者。其他可 用於此之鯊烯合成酶抑制劑之實例包括但不限於P. Ortiz de Montellno 等人 ’ J. Med. C hem., 1977，20, 243-249 戶斤 述之類蔽焦鱗酸鹽；Corey and Volante, J. Am. Chem. S〇c., 1 976，9 8, 1 29 1 - 1 293 所述之法尼基（farneSyl)雙磷酸 鹽類似物A及前鯊烯焦磷酸鹽（PSQ-PP)類似物；McClard， R.W.等人，J.A.C.S.，1 98 7，109，5 5 44所述之膦醯基膦酸 鹽類；及 Capson，T.L·’ 博士 論文，1987 年 6 月，Dept. Med. Chem. U of Utah,摘要，目錄，p p 1 6，1 7，4 0 - 4 3 , 4 8-5 1，結論提出之環丙烷類。所有此等引用之文章全部倂此 以爲參考。 可與本發明之調和物一起使用之纖維酸衍生物之實例 包括但不限於非諾貝特（fenofibrate)、吉非貝齊 (gemfibrozil)、安妥明（clofibrate)、本那貝特（benafibrate) 、環丙貝特（ciprofibrate)' 克利貝特（clinofibrate)等、普 羅布可（probucol)，及相關化合物，如揭示於美國專利第 3,6 7 4,8 3 6號者，膽酸螯合劑，例如膽酪胺、考來替泊 (c ο 1 e s t i ρ ο 1)及 D E A E - S e p h ad e x (Secholex® ' Policexide®) ’以及里泊比（lip〇stabil)(Rhone-Poulenc)、Eisai E-5〇50(N-取代乙醇胺衍生物）、伊馬昔爾（imanixil)(HOE- -46- 200904405 402)、四氫泥泊司塔汀（tetrahydrolipstatin)(THL)、 istigmastanylphos-phorylcholine(SPC, Roche)、胺基環糊 精（Tanabe Seiyoku)、Ajinomoto AJ-814(天藍烴衍生物）、 梅里醯胺（melinaniide)(Sumitomo)、Sandoz58-035 ' 美國 氰胺CL-2 77,0 82及CL-283,546(二取代脲衍生物）、菸鹼 酸、阿昔莫司（acipimox)、阿昔呋喃（acifran)、新黴素、 對胺基柳酸、阿司匹靈、聚（二烯丙基甲胺）衍生物，例如 揭示於美國專利第4,759,923號者，四級胺聚（氯化二烯丙 基二甲銨）及艾翁寧（ionenes)，例如美國專利第4,027,009 號所述，及其他已知降血清膽固醇劑。於一具體例中，該 纖維酸衍生物爲普羅布可（probucol)或吉非貝齊 (gemfibrozil)。所有在此引用之文獻全部倂此以爲參考。 可與本發明之調和物一起使用之AC AT抑制劑之實例 包括但不限於揭示於 Drugs of the Future 24，9-15(1999)， (Avasimibe) ； "The AC AT inhibitors, Cl-1011 is effective in the prevention and regression of aortic fatty streak area in hamsterS(ACAT抑制劑，Cl-101 1可有效預防倉鼠動脈 脂肪斑紋區之退化"，Nicolosi等人，Atherosclerosis (Shannon, Irel). ( 1 998), 1 3 7( 1 ), 7 7 - 8 5 ;" T h e pharmacological profile of FCE2767 7 ： a novel ACAT inhibitor with potent hypolipidemic activity mediated by selective suppression of the hepatic secretion of ApoBlOO-containing lipoprotein(FCE 27677 之藥學特性： 一種具有強效降血脂活性且由肝臟分泌之含ΑροΒ 100脂質 -47- 200904405 蛋白之選擇性抑制作用調節之新景AC AT抑制劑"， Ghiselli，Giancarlo, Cardiovasc. Drug Rev. ( 1 99 8)，16(1)， 16-30; "RP 73163 · a bioavailable alkylsufinyl-diphenylimidazole ACAT inhibitor(RP 73163 :—種活體可 利用之烷基亞磺醯基-二苯基咪唑AC AT抑制劑）”，Smith, C ·等人，B i ο o r g · M e d C h e m L e tt · ( 1 9 9 6 )，6 (1 )，4 7 - 5 0 ; "ACAT inhibiotrs : physiologic mechanisms for hypolipidemic and anti-atherosclerotic activities in experimental animals(ACAT抑制劑：於實驗動物降血脂及 抗-動脈粥狀硬化活性之生理機制厂，Krause等人， Editor(s) : Ruffolo, Robert R.? Jr.; Hollinger, Mannfred A .，I n f 1 amm a t i ο n : Mediators P at h way s ( 1 9 9 5 )，1 73 -98， Publisher ： CRC，Boca Raton，Fla. : ’’ACAT inhibitors : potential anti-atherosclerotic agents(ACAT 抑制劑：有效 的抗-動脈粥狀硬化劑"，Sliskovic等人，Curr. Med. Chem.(1994)，l(3)，204-25;”Inhibirots of acyl-Co A : cholesterol O-acyl transferase(ACAT)as hypocholester olemic agents. the first water-soluble ACAT inhibitor with lipid-regulating activity. Inhibitors of acyl - C o A : cholesterol acyltransferase(ACAT).

Development of a series of subsituted N - p h e n y 1-N ’ - [ (1-phenylcyclopentyl)methyl]ureas with enhanced hypocholesteroiemic activity(醯基-CoA 抑制劑：可作爲降 膽固醇劑之膽固醇◦-醯基轉移酶（ACAT)。一系列具有較 -48- 200904405 佳降膽固醇活性之具取代N -苯基-N ’ - [ (1 -苯基環戊基）甲基 ]脲）”，Stout 等人，Chemtracts: Org. Chem.(1995), 8(6)， 359-62，or TS-962(Taisho Pharmaceutical Co. Ltd)。所有 引用資料全部倂此以爲參考。 可與本發明之調和物一起使用之膽固醇吸收抑制劑之 實例包括但不限於 SCH48461(Schering-Plough)，以及揭 示於 Atherosclerosis 1 1 5, 45 -63 ( 1 995) &J.Med.Chem. 41，973 ( 1 99 8)者，其全部倂此以爲參考。 可與本發明之調和物一起使用之迴腸Na + /膽酸共-轉 運蛋白抑制劑之實例包括但不限於述於 Drugs of the Future，24, 42 5 -43 0( 1 999)之化合物，其全部倂此以爲參考 〇 可與本發明之調和物一起使用之脂質加氧酶抑制劑之 實例包括但不限於15-脂質加氧酶（15-LO)抑制劑，例如苯 並咪唑衍生物像是揭示於WO 97/1 26 1 5者，15-L0抑制劑 像是揭示於W0 97/1 26 1 3者，異噻唑酮類像是揭示於W0 96/3 8 1 44者，及15-L0抑制劑像是Sendobry等人所述之 "Attenuation of diet-induced atherosclerosis in rabbits with a highly selective 1 5 -lipoxygenase inhibitor lacking significant antioxidant properties(以缺乏顯著抗氧化活性 之高選擇性1 5 -脂質加氧酶抑制劑於兔子緩解飮食引起之 動脈粥狀硬化）”，Brit. J. Pharmacology(1997) 120，1199-1206,及 Cornicelli 等人所述之 ”15-Lipoxygenase and its Inhibition : A Novel Therapeutic Target for Vascular -49- 200904405

Disease(15-脂質加氧酶及其抑制作用：一種血管疾病之新 穎治療目標物）"，Current Pharmaceutical Design, 1999，5, 1 1 -20。所有此等引用資料全部倂此以爲參考。 可與本發明之調和物一起使用之治高血壓抑制劑之實 例包括但不限於貝他腎上腺素阻斷劑、鈣離子通道阻斷劑 (L -型及 T-型；例如：待塔林（diltiazem)、維拉帕米 (verapamil)、硝苯地平（nifedipine)、氨氯地平 (amlodipine)及麥本迪（mybefradil))、利尿劑（例如氯噻曝 (chlorothiazide)、氫氯噻嗪、氟甲噻曉（flumethiazide)、 氬氣甲噻嗪、节氟噻曉（bendroflumethiazide)、甲氯噻曉 (methylchlorothiazide)、三氯甲噻曉（trichloromethiazide) 、泊利噻曉（polythiazide)、节嚷曉（benzthiazide)、利尿酸 三克芬（ethacrynic acid tricrynafen)、氯肽酮 (chlorthalidone) 樂泄淀（furosemide)、慕索明 (musolimine)、布美他尼（bumetanide)、氯苯碟 D定 (triamtrenene)、阿米洛利(amiloride)、螺內醋 (spironolactone))、樹脂抑制劑、ACE抑制劑（例如卡脫普 利（captopril)、 佐芬普利（zofenopril)、 福辛普利 (fosinopril)、依那普利（enalapril)、色諾普利（ceranopril) 、西拉普利（cilazopril)、地拉普利（delapril)、噴托普利 (pentopril)、嗤那普利（quinapril)、雷米普利（ramipril)、 賴諾普利（lisinopril))、AT-1受體拮抗劑（例如氯沙坦 (losartan)、爾貝坦（irbesatan)、及結沙坦（valsartan))、ET 受體拮抗劑（例如史塔生坦（sitaxsentan)、阿曲生坦 -50- 200904405 (atrsentan)及揭示於美國專利第 5,6 1 2,3 5 9 號及第 6,043,265號者），雙ET/AII拮抗劑（例如揭示於 WO 0 0/0 1 3 8 9號者）、中性內肽酶（NEP)抑制劑、血管肽酶 (vasopeptidase)抑制劑（雙NEP-ACE抑制劑）（例如，歐馬 派崔特（omapatrilat)及吉摩派崔特（gemopatrilat))及硝酸鹽 類。所有這些引用資料全部倂此以爲參考。 可與本發明之調和物一起使用之抗肥胖藥之實例包括 但不限於貝他-3 _腎上腺素促效劑、脂質酶抑制劑、血清素 (及多巴胺）攝取抑制劑、甲狀腺受體貝他藥物、5HT2C促 效劑（像是 Arena APD- 3 5 6); MCHRI興奮劑像是 SNAP-7941 及 Takeda T-22 6926 ， 促 黑皮質 素受體 （MC4R)促效劑 、黑色素-濃縮激素受體（MCHR)拮抗劑（像是SNAP-794 1 及Takeda T-22 6926)、苷丙胺激素（galanin)受體調節劑、 食慾激素（orexin)拮抗劑、CCK促效劑、NPY1或NPY5拮 抗劑、NPY2及NPY4調節劑、促皮質素釋放因子促效劑 、組織胺受體-3(H3)調節劑、1-貝他-HSD-1抑制劑、 adinopectin受體調節劑、單胺攝取抑制劑或釋放劑、睫狀 神經營養性因子（CNTF ’像是Regeneron之AXOKINE®)、 B DN F (腦衍生之神經營養性因子）、瘦素及瘦素受體調節劑 、大麻-1受體拮抗劑（像是 SR-141716(Sanofi)或 SLV-319(Solvay))，及厭食劑。 任意地可與本發明之調和物一起使用之貝他3_腎上腺 素促效劑之實例包括但不限於AJ96 77 (Takeda/DainiPP〇n) 、L750355(Merck)、CP331648 (Pfizer)或其他已知的貝他 -51 - 200904405 3促效劑’如揭示於美國專利弟5,541，204 5虎、5,770,615 號、5,491，134 號、5,776,983 號及 5,488,064 號者，此等 文獻全部併此以爲參考。 可與本發明之調和物一起使用之脂質抑制劑之實例包 括但不限於羅氏纖（orlistat)及ATL-962(Alizyme)。 可與本發明之調和物一起使用之血清素（及多巴胺）汲 取抑制劑（或血清素受體促效劑）之實例包括但不限於B V T -93 3 (Biovitrum)、諾 美婷（sibutramine)、 妥 泰 (topiramate)(Johnson & J o hn s ο η)及阿索開（ax o k i n e) (Regeneron) ° 可與本發明之調和物一起使用之甲狀腺素受體貝他化 物之實例包括但不限於甲狀腺素受體配體’像是揭示於 WO 97/2 1 99 3 (U. Cal SF)、WO 99/003 5 3 (KaroBio)及 WO 00/039077(KaroBio)者，此等文獻全部倂此以爲參考。 可與本發明之調和物一起使用之單胺攝取抑制劑之實 例包括但不限於氟苯丙胺（fenfluramine)、德扶胺 (dexfenfluramine)、集拉塞胺（fluvoxamine)、氟西汀 (fluoxetine)、帕羅西汀（paroxetine)、舍曲林（sertraline)、 對氯苯丁胺（chlorphentermine)、氯福雷司（cloforex)、氯 特胺（clortermine)、匹司雷司（picilorex)、諾美婷 (sibutramine)、右旋安非他命（dexamphetamine)、芬他命 (phentermine)、苯基丙醇胺及嗎咪哩（mazindol)。 可與本發明之調和物一起使用之厭食劑之實例包括但 不限於妥泰（Johnson & Johnson)、右旋安非他命、芬他命 -52- 200904405 、苯基丙醇胺及嗎咪唑。 以上專利及專利申請案全部倂此以爲參考。 當本發明之任一調和物係與其他治療劑一起使用時， 該等其他治療劑可採用例如Physician’s Desk Reference所 述含量、前文引用之專利及專利申請案所用含量，或熟悉 此技術之人士習知的含量來使用。 當本發明之任一調和物係組合其他治療劑使用時，各 化合物組合可同時或以任何順序先後地投予，且此等成份 可分別地或以固定組合，以聯合之治療有效量，例如在此 使用之治療有效量來投予。於本發明一具體例中，本發明 之固定組合可藉著把本發明之塔帕格立福羅林或塔帕格立 福羅林丙二醇水合物之調和物之乾顆粒及其他治療劑之乾 顆粒混合在一起且把該混合物塡裝到所需大小、形狀、顏 色或其他特性之膠囊中，或壓製成錠劑。 雖然本發明已藉著參考其較佳具體例來詳細說明及顯 示’熟悉此技術之人士應瞭解地可在不逾越後附申請專利 範圍及悖離本發明之精神下進行不同形式及細節的改變。 同樣清楚地，本發明可用前述說明及實施例的詳細描述以 外之其他方式進行。在瞭解上述教示及後附申請專利範圍 以內還可有其他多種修改及變化。 以下實施例係用以更詳細地說明本發明。此等實施例 ’其爲目前施行本發明之最佳模式，係用以顯示而非限制 本發明。 -53- 200904405 實施例 以下工作貫例係用以顯不本發明。除非另有說明，否 則所有的溫度係以攝氏度數來表示。 實施例1 :塔帕格立福羅林（化合物I)之製備 結構ϊ之化合物的製備大致上係於美國專利第 6,4 14，126號中說明且於美國專利第5,515,1 17號之實施例 1及簡圖1中詳示，此二者全部倂此以爲參考。結構⑴化 合物之穩定形式可呈溶劑化物（例如水合物）或錯合物的形 式被結晶出來。 實施例2A :塔帕格立福羅林（S)-丙二醇水合物（Ia)之 製備 結構la之製備用以下簡圖來說明及描述。

OEt OAc

1)4-4.5 eq. NaOH (爲IN溶 OEt + 4 · 4.5 eq.

NaOAc 化合物A 化合物ϊ

(S>-丙二醇來自SC-3 化合物A可依照美國專利第6，5〗5，1 1 7號E部份之實 施例1所述來製備。 於配備有熱偶及氮氣入口之1〇-L玻璃反應槽中加入 -54- 200904405

MeOH(1.25 L·)、去離子水（3·6 L)，接著加入5〇%Na〇H水 溶液（205.9 ml，3.899 mol)。把測量柱中殘留的NaOH溶 液與水（94 ml) —起移到反應槽中。加入化合物Aym g ’ 0.8 72 mol) ’攪拌混合物且加熱到約68t：至少1 5小時 ° 1個小時以後’循環浴的溫度已從8 〇艺降至7 〇它；內溫 變成6 5 °C。全部經過3個小時以後，Η P L C顯示反應已完 成’化合物 ϊ ΑΡ 〜99.5(HPLC:管柱：YMCODS-A(C-1 8) S 3，4.6 X 5 0 m m。溶劑A : 0.2 %當量磷酸。溶劑B : 9 0 % C Η 3 C N / 1 0 % Η 2 Ο 起始 ％ B = 〇，終 ％ B = 1 0 0 梯度時間 8 分鐘；停留時間3分鐘。整體暫停時間1 1 .0分鐘。流速 2.5 ml/分鐘。UV波長220 nm)。 把混合物冷卻到25 °C以後，加入醋酸異丙酯（2.5 L)。 將混合物攪拌分鐘，然後把水層分離（pH=12.5)且有機 層用水（1 L)洗。在清洗期間，雙相系統之PH値用濃 HC1(5.0 ml)調整成pH 6.0，然後把水層分離出來。在進行 相分離前，先中和反應以防止NaO Η污染產物。未經中和 製成之（S)-丙二醇結構會稍帶鹼性[於水用超音波震盪（〜 20 mg/ml)成爲pH 8.3之懸浮液]。 把有機層分離到個別的槽室中。反應槽用水（2 L)、 M e Ο Η (2 L)清洗，再用氮氣沖洗。把化合物B之濕溶液重 新充入反應槽中且導入（S)_丙二醇（（S)_PG)(6 7.03 g’ 0.872 mole)。任意地可於此階段加入（S)-PG晶種。晶種可藉著 把化合物I溶解於溶劑例如MTBE中’將所得溶液用（S)_ 丙二醇處理，並用以上無晶種之方式加工處理來製得。 -55- 200904405 瞬間結晶會形成濃稠槳液。於攪拌1小時後，以i 〇 分鐘的時間迅速加入環己烷（2.5 L)且繼續攪拌2 1個小時 。產物用濾紙（華特曼# 5 ’布契那漏斗24 "直徑）過濾。過 濾作用很迅速’僅花了約1 5分鐘。濾餅用MTBE/環己烷 (2 X 1 L)之混合物（1 : n清洗，藉抽吸作用乾燥〇 5小時 。把固體移到派熱司盤上且於真空（25 mm Hg) 25-30 t烤 箱乾燥兩天’直到水分析之K.F.顯示其相當於單水合物 (3.6重里/〇)爲止。可獲得（s)-PG產物ia(〇.425 kg，產率 97%)爲雪白固體，11^71°(3，11?1^八？99_7(11?1^方法： 移動相 A: 〇_〇5%TFA於水。移動相 B: 0.05%TFA於 CAN。管柱：YMC Hydrosphere 4.6 X 150(3μ)。梯度：30- 9 0 % Β經4 5分鐘，停留5分鐘；恢復成3 0 % β且再平衡1 0 分鐘。波長：220nm。注入體積：ι〇μι。溫度：室溫）。 (R)型之塔帕格立福羅林可用此等方法，以（R)_丙二醇 替代（S)-丙二醇來製備。 實施例2 B :塔帕格立福羅林（s )-丙二醇水合物（化合 物la)之製備 結構物la可另外用以下簡圖所顯示及說明之方法來 製備。 -56- 200904405

C2*H3jC 丨0 扣 精ffitt量：576,18 Mol.Wt: 577.02 C, 60.36; Hr 5.78; Cl, 6.14; O, 27.73

C, 57.31； Η, 7.01; Cl, 7.05; Ο, 28.63 1)使用IN醋酸中和到pH6_7.5 2) 醋酸異丙酯 3) 岱)-(+)-1，2丙二酵(1叫.) 4) 環己烷 把20 g化合物Α裝到室溫室壓下之反應槽中。把3 0 ml甲醇及49.7 5 ml 3N NaOH加到該反應槽中且把反應混 合物加熱到8(TC或回流，保持約2-3小時，好讓反應完成 <〇·5 AP。將該批次冷卻到20°C且用1 N醋酸（需要約1 ml/mg之進料量）中和成pH 6.0-7.5。 萃取：產物係從反應混合物中被萃取到1 00 ml醋酸 異丙酯內，丟棄水相，有機相用水洗，直到導電性< 1 0 mS(約4 mL/gm輸入）爲止。再丟棄水相。 結晶：把 2.8 g(1.05 當量）（S)-( + )-l，2-丙二醇 96% +加 到反應混合物中。該批次用0 . 1 g之化合物I晶種來播種 。加入1 60 ml環己烷且把該批次冷卻到51。分離前，先 令該批次於5 °C下攪拌至少1小時。 分離及乾燥：每次分離出來的濾餅用5 0/50體積比之 醋酸異丙酯/環己烷之混合物來清洗。該濾餅於3 0 t真空 -57- 200904405 烤箱內於徹底真空中乾燥（當KF = 3.6%-4.1%時，濾餅視爲 乾燥的）。 產率=8 4 % (未經校正）

標準純度=99.81AP 標準PG含量=15.1-1 5.8%以GC計 含有式1(塔帕格立福羅林）或式la(塔帕格立福羅林 (S)-丙二醇水合物）之SGLT2抑制劑的膠囊係以2.5 mg(實 施例3) ' 1〇 mg(實施例4)及100 mg(實施例5)之強度，用 兩片式、灰色透明#〇號（2.5 mg及10 mg)及#〇〇號（100 mg)硬明膠囊來製備。 實施例3 -塔帕格立福羅林/塔帕格立福羅林丙二醇水 合物膠囊（2.5 mg)之製備 製備含有1 0 %塔帕格立福羅林或塔帕格立福羅林丙二 醇水合物之25.0 mg原料粒且塡充到灰色、透明、#0號膠 囊殻中。 A.原料粒組成 成份 含量(0/〇w/w) 塔帕格立福羅林或塔帕格立福羅林丙二醇水合物 (或等量之塔帕格立福羅林丙二醇水合物） 10.0 預糊化澱粉 15.0 微晶纖維素 68.75 乙醇酸殿粉鈉 3.0 二氧化矽 2.0 硬脂酸鎂 1.25 -58 200904405 塔帕格立福羅林之含量理論上相當於塔帕格立福羅林 丙二醇水合物含量之8 1 .29%，兩者皆可使用。塔帕格立 福羅林丙二醇水合物之含量將視純度而定。微晶纖維素爲 補足賦形劑，其用量將視所用之塔帕格立福羅林丙二醇水 合物及硬脂酸鎂之實際用量而定。硬脂酸鎂之較佳用量爲 1.25%(w/w)。使用範圍爲 1.25 - 1.5 0%(w/w)。 A部份及實施例3膠囊之原料粒係依照以下步驟來製 備。 B .實施例3原料粒之造粒步驟 1 .將塔帕格立福羅林或塔帕格立福羅林丙二醇水合物 過篩。 2 .將二氧化矽過篩。 3 .用適當攪拌機把塔帕格立福羅林或塔帕格立福羅林 丙二醇水合物與二氧化矽混合在一起。 4.將預糊化澱粉及微晶纖維素（若有需要）過篩。 5 .把步驟4之成份加到適當的攪拌機中。 6.把步驟3之混合物加到步驟5之混合物中並攪拌。 7 .將乙醇酸澱粉鈉過篩。 8 .把步驟7之成份加到步驟6之混合物中且攪拌。 9 .把步驟8之混合物過篩且攪拌。 1 0 .將部份硬脂酸鎂過篩。 1 1 .把步驟10之成份加到步驟9之混合物中且攪拌。 12.讓步驟11之混合物變得更濃稠。 -59- 200904405 1 3 .將已增稠之步驟1 2混合物減量。 1 4 .把硬脂酸鎂剩下的部份過篩。 1 5 ·把步驟1 4之成份加到步驟1 3之造粒混合物中並 攪拌。 C .實施例3產物：塔帕格立福羅林/塔帕格立福羅林 丙二醇水合物膠囊，2.5 mg 1·於空膠囊殼中塡入足量的實施例3A部份之膠囊用 原料粒（10.0%，w/w)(非溶劑化形式），以提供2.5 mg膠囊 〇 2.將膠囊除塵。 實施例4 -塔帕格立福羅林/塔帕格立福羅林丙二醇水 合物膠囊（10 mg)之製備 A.原料粒組成 原料粒組成如實施例3 A所述 B ·實施例4原料粒之造粒步驟 原料粒之造粒步驟如實施例3 B所述。 C -實施例4產物：塔帕格立福羅林膠囊，1 0 m g I於空膠囊殼中塡入足量的實施例3 A部份之膠囊用 '、料粒（10.0%w/w，非溶劑化形式），以提供10 mg膠囊。 -60- 200904405 2·將膠囊除塵。 3·以重量選汰膠囊。 實施例5 -塔帕格立福羅林/塔帕格立福羅林丙二醇水 合物膠囊（100 mg)之製備 組成：製備438.6 mg之膠囊用塔帕格立福羅林（實施 例5，A部份）原料粒（22.8%，w/w)，裝塡到灰色透明#0號 膠囊殼中。 A·原料粒組成 成份 含量(％w/w) 塔帕格立福羅林或塔帕格立福羅林丙二醇水合物 (或等量之塔帕格立福羅林丙二醇水合物） 22.8 預糊化澱粉 15.0 微晶纖維素 55.95 乙醇酸殺粉鈉 3.0 二氧化矽 2.0 硬脂酸鎂 1.25 塔帕格立福羅林之含量理論上相當於塔帕格立福羅林 丙二醇水合物含量之8 1 . 2 9 %，兩者皆可使用。塔帕格立 福羅林丙二醇水合物之實際含量將視純度而定。微晶纖維 素爲補足賦形劑，其用量將視所用之塔帕格立福羅林丙二 醇水合物及硬脂酸鎂之實際用量而定。硬脂酸鎂之較佳用 量爲 1.25%(w/w)。使用範圍爲 1.25 - 1.50% (w/w)。 5A部份之原料粒及實施5之膠囊係依照以下步驟來 製備。 -61 - 200904405 B.原料粒之造粒步驟 1 ·將二氧化矽過篩。 2·用適當攪拌機把塔帕格立福羅林或塔帕格立福羅林 丙二醇水合物與二氧化矽混合在一起。 3 .將步驟2之混合物過舖且再次攪伴。 4·將預糊化澱粉及微晶纖維素（若有需要）過飾。 5 ·把步驟4之成份加到步驟3之混合物中且攪拌。 6 ·將乙醇酸澱粉鈉過篩。 7 _把步驟6之成份加到步驟5之混合物中且攪拌。 8 .將部份硬脂酸鎂過篩。 9 .把步驟8之成份加到步驟7之混合物中且攪拌。 10.使步驟9之混合物變得更濃稠。 1 1.將已增稠之步驟1 〇混合物減量。 1 2 .把硬脂酸鎂剩下的部份過篩。 1 3 .把步驟1 2之成份加到步驟11之造粒混合物中並 攪拌。 C .實施例5產物：塔帕格立福羅林/丙二醇水合物膠 囊，1 0 0 mg 1.於空膠囊殼中塡入實施例5之膠囊用原料粒（22.8% w/w，非溶劑化形式）。 2.將膠囊除塵。 3 .以重量選汰膠囊。 -62- 200904405 實施例3(2.5 mg)、實施例4(10 mg)及實施例ί mg)製得之膠囊可用來治療代謝疾病，包括肥胖。 實施例6 -代謝疾病之治療 把塔帕格立福羅林或塔帕格立福羅林丙二醇水合 於丙二醇400、NF及水（USP或純水）30: 70% v/v之 物中以得到口服溶液（0 · 5 m g / m 1)。該口服溶液爲無色 狀。 相較於已知的S G L T 2抑制劑（G S K 8 6 9，6 8 2 )，塔 立福羅林丙二醇水合物對糖尿病之影響爲可令尿中熱 著降低。以下說明兩組S G L T 2抑制劑之單一漸增劑 究之間接比較結果。服用5 0、1 0 0、2 0 0或5 0 0 m g 869,682之健康人體的每日葡萄糖排泄量分別爲約5 g、12 g及16 g。服用5、20、50或100 mg塔帕格立 林丙二醇水合物之健康人體的每日葡萄糖排泄量分別 30 g、55 g、60 g及70 g。此種塔帕格立福羅林丙二 合物之硏究結果進一步地經由患有第2型糖尿病之1 多漸增劑量第2a期硏究來確定。患有第2型糖尿病 者分別用安慰劑、5 mg塔帕格立福羅林丙二醇水合物 mg塔帕格立福羅林丙二醇水合物或1 00 mg塔帕格立 林丙二醇水合物來治療。從24-小時葡萄糖排泄量的 來看，服用5 mg、25 mg及100 mg塔帕格立福羅林 醇水合物之個體之尿液葡萄糖排泄量顯著地高於服用 劑者。 (100 物溶 混合 澄清 帕格 量顯 量硏 GSK g、6 福羅 爲約 醇水 4曰 之患 、25 福羅 結果 丙二 安慰 -63- 200904405 於大鼠，飲食誘發之肥胖 讓雄性史柏格達利大鼠（平均基線體重=220 g)自由攝 取兩種食物··一般食物（Harlan Teklad大鼠食品；3.5 kcal/gm ’ 5%植物性脂肪）及高蔗糖/高脂肪食物（硏究用食 物D 1 23 27;4.6 kcal/gm，40%蔗糖及40%植物性脂肪）來誘 發肥胖。於此種情況下大鼠典型的攝食量爲：高-蔗糖/高 脂肪食物爲30 g/天，而Harlan Teklad大鼠食物爲2 g/天 。自由食用兩種食物之220 g大鼠在10週後體重平均値 爲約7 5 0 g。 急性糖尿硏究 2 4小時基線尿液樣本採集完後，把塔帕格立福羅林丙 二醇水合物（1、5或10 mg/kg)或安慰劑（媒劑）經口投予給 飮食誘發之肥胖（DIO)大鼠。使用尿液體積及葡萄糖濃度 來測定投藥至少24小時以後之尿葡萄糖總損失量。 尿葡萄糖總量係在投予塔帕格立福羅林丙二醇水合物 24小時後測定。結果顯示：投藥至少24小時以後之葡萄 糖總損失量會以劑量相關的方式隨著塔帕格立福羅林丙二 醇水合物劑量之增加而顯著增加。 長期減重硏究 根據體重、熱量攝取總量及體組成（透過回波M HI)來 把D 10大鼠分成數個治療組。將塔帕格立福羅林丙醇水合 -64- 200904405 物（0.5、1或5 mpk)或安慰劑經口投予給DI◦大鼠28天 。爲了評估補償性過食對藥物治療動物之重要性，所以有 一次組大鼠（其接受5 mg/kg之塔帕格立福羅林丙二醇水合 物）之飲食依安慰劑組之攝食方式來設限。每日測定體重 及兩種食物的重量。呼吸商之數據係在硏究的第2天及第 15天取得，回波MRI係在第22天獲得且於第27天採集 血液以進行快速臨床化學測試。 長期投予塔帕格立福羅林丙二醇水合物（每日投藥， 超過25天）可於飲食引發之肥胖大鼠造成顯著的減重效果 (ρ<·〇5，相較於媒劑組）。若能預防化合物引發之過食行爲 (塔帕格立福羅林丙二醇水合物mg/kg，成對地於媒劑組提 供相同含量），則減重更顯著。重量改變之百分率可依照（ 每日重量-第0日體重）x 100來計算。 雙親患有第II型糖尿病者之減重效果 以塔帕格立福羅林丙二醇水合物（2.5、5、1 0、2 0或 5 0 mgs) ' 甲福明（metformin) XR®(750 mg 硏製成 1500 m g s)或安慰劑給藥1 2週，每日口服投藥一次，來治療血 糖控制不佳及葡萄糖尿基線平均値過低之第II型糖尿病患 者，η = 3 8 9 〇 用塔帕格立福羅林丙二醇水合物治療可使得尿葡萄糖 的排泄量持續且長時間地提高，在第1 2週時葡萄糖尿的 平均値可從基線平均値的5.8克/天到10.9克/天提高爲 5 1 .8克/天到85.0克/天。在第12週時，服用安慰劑組及 -65 - 200904405 甲福明組的葡萄糖尿平均値仍很低，分別只有5.7克/天及 5.6克/天。相較於服用安慰劑組之患者，於各個服用塔帕 格立福羅林丙二醇水合物之群組中有較高比率之患者可減 重5 %。1 2週期間，體重減少之平均百分率及身體質量指 數（BMI)之實際變化示於表III。

表III 塔帕格立福羅林-PGS劑量 2.5 mgs n=59 5 mgs n=58 10 mgs n=47 20 mgs n=59 50 mgs n=56 安慰劑 n=54 甲福明 n=56 基線體重 (kg) 90 89 86 88 91 89 88 平均減重 (%) -2.7 -2.5 -2.7 -3.4 -3.4 -1.2 -1.7 基線BMI 値（kg/m2) 31 31 30 31 32 32 32 BMI値之 平均減少量 -0.9 -0.8 -0.8 -1.0 -1.1 -0.3 -0.5 實施例7 -塔帕格立福羅林/塔帕格立福羅林丙二醇水 合物錠劑（2.5 mg)之製備 依以下所述來製備強度2·5 mg(實施例7)、10 mg(實 施例8)及50 mg(實施例9)之含有SGLT2抑制劑塔帕格立 福羅林或塔帕格立福羅林丙二醇水合物之淀劑。 產物：塔帕格立福羅林/塔帕格立福羅林丙二醇水合 物锭劑，2.5 m g -66 - 200904405 A.錠劑組成 成份 含量 塔帕格立福羅林丙二醇水合物 3.08 mg (或等量之塔帕格立福羅林） 微晶纖維素 6 7.1 1 m g 無水乳糖 2 5.0 〇 m g 交聯聚乙烯基吡咯烷酮 8.75 mg 交聯羧甲纖維素鈉 3.75mg 滑石 1 2.5 0 m g 二氧化砂 2.88 mg 硬脂酸鎂 1.94mg 塔帕格立福羅林之含量理論上相當於塔帕格立福羅林 丙二醇水合物含量之 8 1 .29%，兩者皆可使用。塔帕格立 福羅林丙二醇水合物之實際含量將視純度而定。微晶纖維 素爲補足賦形劑，其用量將視所用之塔帕格立福羅林丙二 醇水合物及硬脂酸鎂之實際用量而定。硬脂酸鎂之目標用 量爲1 · 94 mg。可接受的範圍爲約1 · 5 5到約2.3 3 mg。 7A部份之原料粒及實施例7之錠劑係依照以下步驟 來製備。 B ·原料粒之造粒步驟 1.用適當篩子將塔帕格立福羅林丙二醇水合物或塔帕 格立福羅林與硬脂酸鎂分別過篩° 2 .於適當攪拌器中把塔帕格立福羅林丙二醇水合物或 塔帕格立福羅林與部份微晶纖維素混合在一起；令混合物 通過硏磨機；將其移到適當攪拌器中。 -67- 200904405 3 .用一部份微晶纖維素來"乾洗”用來混合步驟2成份 之攪拌器。 4 ·把步驟3之混合物加到步驟2之混合物。 5 ·把步驟4之混合物與剩下的微晶纖維素、一部份交 聯聚乙烯基吡咯烷酮、一部份交聯羧甲纖維素鈉、一部份 二氧化矽及無水乳糖混合在一起。 6 ·把滑石及顆粒內硬脂酸鎂加到步驟5之混合物中並 攪拌。 7 ·將步驟6之粉末混合物壓縮。 8 ·減少步驟7之壓縮以形成顆粒。 9 ·把步驟8之顆粒與剩下的交聯聚乙烯基吡咯烷酮、 交聯羧甲纖維素鈉及二氧化矽混合在一起。 1 0 .把步驟9之顆粒與剩下的硬脂酸鎂混合在一起。 C 實施例7產物：塔帕格立福羅林/塔帕格立福羅林 丙二醇水合物錠劑，2.5 mg 1 .設定製錠裝置。 2 .把實施例7之原料粒製成錠。 實施例8 -塔帕格立福羅林/塔帕格立福羅林丙二醇水 合物錠劑（10 mg)之製備 產物：塔帕格立福羅林/塔帕格立福羅林丙二醇水合 物錠劑，1 0 m g -68- 200904405 A.錠劑組成 成份 含量 塔帕格立福羅林丙二醇水合物 12.30 mg (或等量之塔帕格立福羅林） 微晶纖維素 57.89 mg 無水乳糖 25.00 mg 交聯聚乙烯基吡咯烷酮 8.75 η ig 交聯羧甲纖維素鈉 3.75 π ig 滑石 12.50 mg 二氧化石夕 2.88 mg 硬脂酸鎂 1 . 94 IT Ig 塔帕格立福羅林之含量理論上相當於塔帕格立福羅林 丙二醇水合物含量之8 1.2 9 %，兩者皆可使用。塔帕格立 福羅林丙二醇水合物之實際含量將視純度而定。微晶纖維 素爲補足賦形劑，其用量將視所用之塔帕格立福羅林丙二 醇水合物及硬脂酸鎂之實際用量而定。硬脂酸鎂之目標用 量爲1_94 mg。可接受的範圍爲約1.55到約2.33 mg。 8A部份之原料粒及實施例8之錠劑係依照以下步驟 來製備。 B ·原料粒之造粒步驟 1·用適當篩子將塔帕格立福羅林丙二醇水合物或塔帕 格立福羅林與硬脂酸鎂分別過篩。 2 ·於適當攪拌器中把微晶纖維素、塔帕格立福羅林丙 二醇水合物或塔帕格立福羅林、一部份交聯聚乙烯基吡咯 烷酮、一部份交聯羧甲纖維素鈉、一部份二氧化矽及無水 -69- 200904405 乳糖混合在一起。 3 ·把滑石及顆粒內硬脂酸鎂加到步驟2之混合物中並 於適當攪拌機中攪拌。 4.將步驟3之粉末混合物壓縮。 5 ·減少步驟4之壓縮以形成顆粒。 6 .把步驟5之顆粒與剩下的交聯聚乙烯基吡咯烷酮、 交聯羧甲纖維素鈉及二氧化矽混合在一起。 7.把步驟6之顆粒與剩下的硬脂酸鎂混合在一起。 C .實施例8產物：塔帕格立福羅林/塔帕格立福羅林 丙二醇水合物錠劑，1 〇 m g 1. 設定製錠裝置。 2. 把實施例8之原料粒製成錠。 實施例9-塔帕格立福羅林/塔帕格立福羅林丙二醇水 合物錠劑（50 mg)之製備 產物：塔帕格立福羅林/塔帕格立福羅林丙二醇水合 物錠劑，5 0 m g -70- 200904405 A.錠劑組成 含量 6 1.66 mg 114.09 mg 6 2.60 mg 21.91 mg 9.39 mg 3 1.30 mg 7.20 mg 4.85 mg 成份 塔帕格立福羅林丙二醇水合物 (或等量之塔帕格立福羅林） 微晶纖維素 無水乳糖 交聯聚乙烯基吡咯烷酮 交聯羧甲纖維素鈉 滑石 二氧化矽 硬脂酸鎂 塔帕格立福羅林之含量理論上相當於塔帕格立福羅林 丙二醇水合物含量之8 1 .29%，兩者皆可使用。塔帕格立 福羅林丙二醇水合物之實際含量將視純度而定。微晶纖維 素爲補足賦形劑，其用量將視所用之塔帕格立福羅林丙二 醇水合物及硬脂酸鎂之實際用量而定。硬脂酸鎂之目標用 量爲4.85 mg。可接受的範圍爲約3.76到約5.95 mg。 9A部份之原料粒及實施例9之錠劑係依照以下步驟 來製備。 B ·原料粒之造粒步驟 1 ·於適當攪拌器中把塔帕格立福羅林丙二醇水合物或 塔帕格立福羅林、微晶纖維素、無水乳糖、交聯聚乙嫌基 吡咯烷酮、交聯羧甲纖維素鈉、滑石及二氧化矽混合在一 起。 2.令步驟1之混合物通過適當的硏磨機。 -71 - 200904405 3 ·測定步驟1之產率且計算所需之硬脂酸鎂含量。 4.於適當攪拌機中混合步驟2之混合物 5 .把步驟4之混合物與硬脂酸鎂混合在一起。 6. 將步驟5之粉未混合物乾造粒。 7. 篩選步驟6之顆粒大小。 8 ·基於步驟7測定產率。 9.把步驟8之顆粒與剩下的交聯聚乙烯基吡咯烷酮、 交聯羧甲纖維素鈉及二氧化矽混合在一起。 1 〇 .把步驟9之顆粒與剩下的硬脂酸鎂混合在一起。. C .實施例9產物：塔帕格立福羅林/塔帕格立福羅林 丙二醇水合物錠劑，5 0 m g 1. 設定製錠裝置。 2. 把實施例9之原料粒製成錠。 實施例1 0 -塔帕格立福羅林/塔帕格立福羅林丙二醇水 合物錠劑（10-、25·及40 mg)之製備 產物：塔帕格立福羅林/塔帕格立福羅林丙二醇水合 物錠劑（1〇 mg、25 mg 及 40 mg) -72- 200904405 A .顆粒組成（％ w / w) 成份 調和物％ w/w 塔帕格立福羅林丙二醇水合物 (或等量之塔帕格立福羅林） 9.84 微晶纖維素 61.91 無水乳糖 2 0 交聯聚乙烯基吡咯烷酮 4 二氧化矽 1.5 _ 硬脂酸鎂 0.75 B .原料粒之造粒步驟 1 .把塔帕格立福羅林丙二醇水合物或塔帕格立福羅林 與微晶纖維素混合在一起。 2.令步驟1之混合物通過適當的硏磨機。 3 .把步驟2之混合物與微晶纖維素、無水乳糖、交聯 聚乙嫌基啦略院酮及二氧化砂混合在一起。 4 .把步驟3之混合物與硬脂酸鎂混合在一起。 5 .將步驟4之粉末混合物乾造粒。 6.使用適當的篩子來篩選步驟5之顆粒。 7 .基於步驟6測定產率。 8.把步驟7之顆粒與剩下的交聯聚乙烯基吡咯烷酮及 二氧化矽混合在一起。 9·把步驟8之顆粒與剩下的硬脂酸鎂混合在一起。 不同強度（8_5〇 mg)之錠劑或膠囊可用以上所述步驟以 不同重量之此種原料粒來製得。 製錠/膠囊塡充操作：與在此提供之其他調和物相同 膜包衣：羥甲基纖維素、二氧化鈦、聚乙二醇及色素 -73- 200904405 。另一種膜包衣：聚乙烯醇（PVA)、二氧化鈦、聚乙二醇 、滑石及色素。 實施例1 1 -塔帕格立福羅林/塔帕格立福羅林丙二醇水 合物錠劑（1、2.5、5 ' 10 mg)之製備 產物：塔帕格立福羅林/塔帕格立福羅林丙二醇水合 物錠劑（1、2.5、5、10 mg) A.顆粒組成 成份 1 mg 錠劑 2.5 mg 錠劑 5 mg 錠劑 10 mg 錠劑 塔帕格立福羅林丙二醇水合物 (或等量之塔帕格立福羅 林） 1.23 mg 3.075 mg 6.15 mg 12.30 mg 微晶纖維素 50-90 mg 60-115 mg 60-115 mg 120-230mg 乳糖 10-30 mg 12.5-38 mg 12.5-38mg 25-75 mg 交聯聚乙烯基吡咯烷酮 2-10 mg 2.5-13 mg 2.5-13 mg 5-25 mg 二氧化砂 0.5-4 mg 0.6-5 mg 0.6-5 mg 1-10 mg 硬脂酸鎂 0.5-2.0 mg 0.6-2.5 mg 0.6-2.5 mg 1-5 mg 抗氧化劑及/或蜜合劑 0-0.5 mg 0-0.6 mg 0-0.6 mg 0-1.25 mg B .原料粒之造粒步驟 1 .把塔帕格立福羅林丙二醇水合物或塔帕格立福羅林 與微晶纖維素混合在一起。 2 .令步驟1之混合物通過適當的硏磨機。 3 .把步驟2之混合物與微晶纖維素、無水乳糖、交聯 聚乙烯基吡咯烷酮及二氧化矽混合在一起。 4.把步驟3之混合物與硬脂酸鎂混合在一起。 -74- 200904405 5 .將步驟4之粉末混合物乾造粒。 6.使用適當的篩子來篩選步驟5之顆粒。 7 .基於步驟6測定產率。 8. 把步驟7之顆粒與剩下的交聯聚乙烯基吡咯烷酮及 二氧化矽混合在一起。 9. 把步驟8之顆粒與剩下的硬脂酸鎂混合在一起。 不同強度（1-20 mg)之錠劑或膠囊可用不同重量之此種 原料粒來製得。 製錠/膠囊塡充操作：與在此提供之其他調和物相同 膜包衣：聚乙烯醇（PVA)、二氧化鈦、聚乙二醇、滑 石及色素。 -75-

Claims (1)

1. 200904405 十、申請專利範圍 1.—種含有塔帕格立福羅林（dapagliflozin)丙二醇水合 物及藥學上可接受之載體之速釋型藥學調和物，其中該塔 帕格立福羅林丙二醇水合物之調和物係呈選自錠劑、原料 粒及膠囊之形式，其中該塔帕格立福羅林丙二醇水合物之 含量係以單獨一劑或細分數劑或多劑且投藥1到4次而能 提供約0.1到約750 mg/曰範圍之每日劑量者。 2 ·如申請專利範圍第1項之藥學調和物，其中該塔帕 格立福羅林丙二醇水合物爲：

   3 _如申請專利範圍第1項之調和物，其爲用來塡入膠 囊或製成錠劑之原料粒形式，該原料粒包含： a) 塔帕格立福羅林丙二醇水合物； b) —或多種增積劑； c) 任意地一或多種黏合劑； d) 任意地一或多種崩散劑； e) 任意地一或多種滑動劑及/或抗黏著劑；及 f) 任意地一或多種潤滑劑。 4 .如申請專利範圍第3項之調和物，其中 -76- 200904405 a) 該塔帕格立福羅林丙二醇水合物之含量爲錠劑或 膠囊塡充物重量之0·1到30% ; b) 該增積劑之含量爲錠劑或膠囊塡充物重量之約1 到約9 5 %之範圍； c) 該黏合劑之含量爲錠劑或膠囊塡充物重量之約0 到約2 0 %之範圍； d) 該崩散劑之含量爲錠劑或膠囊塡充物重量之約G 到約2 0 %之範圍； e) 該滑動劑及/或抗黏著劑之含量爲錠劑或膠囊塡充 物重量之約〇到約2 0 %之範圍；及 f) 該潤滑劑之含量爲錠劑或膠囊塡充物重量之約0% 到約5 %之範圍。 5 .如申請專利範圍第3項之調和物，其包含 a) 塔帕格立福羅林丙二醇水合物’其中該塔帕格立 福羅林丙二醇水合物之含量爲錠劑或膠囊塡充物重量之約 〇. 1 %到約3 0 %之範圍； b) 包含乳糖及微晶纖維素之增積劑，其中該增積劑 之總量係在錠劑或膠囊塡充物重量之約10%到約85%之範 圍，其中該乳糖之含量範圍爲錠劑或膠囊塡充物重量之約 20%到約75%，且其中該微晶纖維素之含量範圍爲錠劑或 膠囊塡充物重量之約2 0 %到約7 5 % ; c) 包含預糊化澱粉之黏合劑，其中該預糊化澱粉之 含量係在錠劑或膠囊塡充物重量之約1 〇°/。到約75%之範圍 -77- 200904405 d) 包含交聯羧甲纖維素鈉、交聯聚乙烯基吡咯烷酮 及乙醇酸澱粉鈉之崩散劑，其中該崩散劑之總量係在錠劑 或膠囊塡充物重量之約0 · 2 5 %到約1 0 %之範圍，其中該交 聯殘甲纖維素納之含量fe圍爲淀劑或膠囊填充物重量之約 2%到約1 〇%，其中該交聯聚乙烯基吡咯烷酮之含量範圍爲 錠劑或膠囊塡充物重量之約4 %到約1 〇 %，其中該乙醇酸 激粉鈉之含量範圍爲錠劑或膠囊塡充物重量之約2 %到約 10% ； e) 包含滑石及/或二氧化矽之一或多種滑動劑及/或抗 黏著劑，其中該滑動劑及/或抗黏著劑之總量係在錠劑或 膠囊塡充物重量之約1 °/。到約1 0 %之範圍； f) 包含硬脂酸鎂之潤滑劑，其中該硬脂酸鎂之含量 爲錠劑或膠囊塡充物重量之約〇 · 2 %到約2 %之範圍；及 g) 任意地進一步含有保護性外包衣層，該包衣層含 有包衣聚合物及任意地含有一多種以下成份：塑化劑、抗 膠黏劑、滑動劑及色素，其中該保護性外包衣層之總量係 在錠劑或膠囊塡充物重量之約1 %到約5 %之範圍。 6.如申請專利範圍第3項之調和物，其爲以選自2.5 mg及10 mg之原料粒塡充之膠囊形式，其中該原料粒含 有： a) 塔帕格立福羅林丙二醇水合物，其中該塔帕格立 福羅林丙二醇水合物之含量爲膠囊塡充物重量之10%; b) 微晶纖維素，其中該微晶纖維素之含量爲膠囊塡 充物重量之68.75% ; -78- 200904405 ’ C)預糊化澱粉，其中該預糊化澱粉之含量爲膠囊塡 充物重量之1 5 % ; d) 乙醇酸澱粉鈉，其中該乙醇酸澱粉鈉之含量爲膠 囊塡充物重量之3 % ; e) 二氧化矽，其中該二氧化矽之含量爲膠囊塡充物 重量之2% ;及 f) 硬脂酸鎂，其中該硬脂酸鎂之含量爲膠囊塡充物 重量之1.2 5 %。 7 .如申請專利範圍第3項之調和物，其爲以1 〇 〇 m g 原料粒塡充之膠囊形式，其中該原料粒含有： a) 塔帕格立福羅林丙二醇水合物，其中該塔帕格立 福羅林丙二醇水合物之含量爲膠囊塡充物重量之22.8 % ; b) 微晶纖維素，其中該微晶纖維素之含量爲膠囊塡 充物重量之5 5 · 9 5 % ; c) 預糊化澱粉，其中該預糊化澱粉之含量爲膠囊塡 充物重量之15% ; d) 乙醇酸澱粉鈉，其中該乙醇酸澱粉鈉之含量爲膠 囊塡充物重量之3 % ; e) 二氧化矽，其中該二氧化矽之含量爲膠囊塡充物 重量之2% ;及 f) 硬脂酸鎂，其中該硬脂酸鎂之含量爲膠囊塡充物 重量之1 . 2 5 %。 8 .如申請專利範圍第3項之調和物，其爲2.5 m g錠劑 之形式，其含有： -79- 200904405 a) 塔帕格立福羅林丙二醇水合物，其中該塔帕格立 福羅林丙二醇水合物之含量爲3.08 mg ; b) 微晶纖維素，其中該微晶纖維素之含量爲67.11 mg ; 〇無水乳糖，其中該無水乳糖之含量爲25 mg; d) 交聯聚乙稀基吡咯烷酮（crospovidone)，其中該 交聯聚乙烯基吡咯烷酮之含量爲8.7 5 m g ; e) 交聯羧甲纖維素鈉，其中該交聯羧甲纖維素鈉之 含量爲3.75 mg; f) 滑石，其中該滑石之含量爲12.5 mg; g) 二氧化矽，其中該二氧化矽之含量爲2.88mg，及 h) 硬脂酸鎂，其中該硬脂酸鎂之含量爲丨.94 mg。 9.如申請專利範圍第3項之調和物，其爲10 mg淀劑 之形式，其含有： a) 塔帕格立福羅林丙二醇水合物’其中該塔帕格立 福羅林丙二醇水合物之含量爲12.3mg; b) 微晶纖維素，其中該微晶纖維素之含量爲57·89 mg ; c) 無水乳糖，其中該無水乳糖之含量爲25 mg ; d) 交聯聚乙烯基吡咯烷酮，其中該交聯聚乙烯基吡 咯烷酮之含量爲8.75 mg ; e) 交聯羧甲纖維素鈉，其中該交聯羧甲纖維素鈉之 含量爲3.75 mg ; f) 滑石，其中該滑石之含量爲ΐ2·5ΐΏ§’ -80- 200904405 g) 二氧化矽，其中該二氧化矽之含量爲2.88 mg ’及 h) 硬脂酸鎂，其中該硬脂酸鎂之含量爲1.94 mg ° 10.如申請專利範圍第3項之調和物，其爲50 mg錬 劑之形式’其含有： a) 塔帕格立福羅林丙二醇水合物，其中該塔帕格立 福羅林丙二醇水合物之含量爲61.66 mg; b) 微晶纖維素，其中該微晶纖維素之含量爲I14·09 mg ; c) 無水乳糖，其中該無水乳糖之含量爲62.6 mg; d) 交聯聚乙烯基吡咯烷酮，其中該交聯聚乙烯基啦 咯烷酮之含量爲21.91 mg; e) 交聯羧甲纖維素鈉，其中該交聯羧甲纖維素鈉之 含量爲9.39 mg ; f) 滑石，其中該滑石之含量爲3 1 .3 mg ; g) 二氧化矽，其中該二氧化矽之含量爲7.2 mg，及 h) 硬脂酸鎂，其中該硬脂酸鎂之含量爲4.85 mg。 1 1.如申請專利範圍第3項之調和物，其包含 a) 塔帕格立福羅林丙二醇水合物，其中該塔帕格立 福羅林丙二醇水合物之含量爲錠劑或膠囊塡充物重量之約 0 · 1 % 到約 1 5 % ; b) 微晶纖維素，其中該微晶纖維素之含量爲足以使 得該錠劑或膠囊塡充物之總重達1 00%者； c) 乳糖，其中該乳糖之含量爲錠劑或膠囊塡充物重 量之約10%到約30%之範圍； -81 - 200904405 d) 交聯聚乙烯基毗咯烷酮，其中該交聯聚乙烯基吡 咯烷酮之含量爲錠劑或膠囊塡充物重量之約3%到約1 0% 之範圍； e) 二氧化矽，其中該二氧化矽之含量爲錠劑或膠囊 塡充物重量之約0 · 5 %到約4 %之範圍；及 f) 硬脂酸鎂，其中該硬脂酸鎂之含量爲錠劑或膠囊 塡充物重量之約0 · 5 %到約2 %之範圍。 1 2 .如申請專利範圍第3項之調和物，其中該調和物 爲l.Omg錠劑之形式，其含有： a) 塔帕格立福羅林丙二醇水合物，其中該塔帕格立 福羅林丙二醇水合物之含量爲1.23 mg ; b) 微晶纖維素，其中該微晶纖維素之含量爲約50 m g 到約 9 0 m g ; c) 乳糖，其中該乳糖之含量爲約1 〇 m g到約3 0 m g ♦ d) 交聯聚乙烯基吡略烷酮，其中該交聯聚乙烯基吡 咯烷酮之含量爲約2 m g到約1 0 m g ; e) 二氧化矽，其中該二氧化矽之含量爲約〇·5 mg到 約 4.0 mg， f) 硬脂酸鎂，其中該硬脂酸鎂之含量爲約0.5 mg到 約2.0 mg ;及 g) 抗氧化劑及/或螯合劑，其中該抗氧化劑及/或螯合 劑之含量爲約〇 m g到約0 _ 5 m g。 1 3 .如申請專利範圍第3項之調和物，其中該調和物 -82- 200904405 ψ 爲2.5 mg錠劑之形式，其含有· a) 塔帕格立福羅林丙二醇水合物’其中該塔帕格立 福羅林丙二醇水合物之含量爲3·075 mg; b) 微晶纖維素’其中該微晶纖維素之含量爲約60 m g 到約 1 1 5 m g ; c) 乳糖，其中該乳糖之含量爲約12.5 mg到約38 mg ? d) 交聯聚乙烯基吡略烷酮’其中該交聯聚乙烯基吡 咯烷酮之含量爲約2.5 m g到約1 3 m g ; e) 二氧化矽，其中該二氧化矽之含量爲約0·6 mg到 約 5.0 m g， f) 硬脂酸鎂’其中該硬脂酸鎂之含量爲約0 ·6 m g到 約2.5 mg ;及 g) 抗氧化劑及/或螯合劑’其中該抗氧化劑及/或螯合 劑之含量爲約〇 mg到約0.6 mg。 1 4 .如申請專利範圍第3項之調和物’其中該調和物 爲5.Omg錠劑之形式，其含有： a) 塔帕格立福羅林丙二醇水合物’其中該塔帕格立 福羅林丙二醇水合物之含量爲6.15 mg; b) 微晶纖維素，其中該微晶纖維素之含量爲約60 m g 到約 1 1 5 m g ; c) 乳糖’其中該乳糖之含量爲約12.5 mg到約38 mg t d) 交聯聚乙烯基吡咯烷酮，其中該交聯聚乙烯基吡 -83- 200904405 略院酮之含量爲約2 · 5 m g到約1 3 m g ; e) 二氧化矽，其中該二氧化矽之含量爲約0.6 mg到 約 5 _ 0 m g， f) 硬脂酸鎂，其中該硬脂酸鎂之含量爲約〇·6 mg到 約2.5 m g ;及 g) 抗氧化劑及/或螯合劑，其中該抗氧化劑及/或螯合 劑之含量爲約〇 m g到約〇. 6 m g。 1 5 .如申請專利範圍第3項之調和物，其中該調和物 爲10mg錠劑之形式，其含有： a) 塔帕格立福羅林丙二醇水合物，其中該塔帕格立 福羅林丙二醇水合物之含量爲12.3 mg; b) 微晶纖維素，其中該微晶纖維素之含量爲約1 20 m g 到約 2 3 0 m g ; c) 乳糖，其中該乳糖之含量爲約2 5 m g到約7 5 m g i d) 交聯聚乙烯基吡咯烷酮，其中該交聯聚乙烯基吡 略烷酮之含量爲約5 mg到約25 mg; e) 二氧化矽，其中該二氧化矽之含量爲約1 . 〇 m g到 約 1 0 m g， 0硬脂酸鎂，其中該硬脂酸鎂之含量爲約1 · 0 mg到 約5 mg ;及 g)抗氧化劑及/或螯合劑，其中該抗氧化劑及/或螯合 劑之含量爲約0 mg到約1.25 mg。 1 6 _ —種申請專利範圍第丨項之藥學調和物於製造用 -84- 200904405 以治療或延緩第I及II型糖尿病、葡萄糖耐受性受損、胰 島素阻抗性、腎臟病、視網膜病變、神經病變、白內障、 高糖血症、高胰島素血症、高膽固醇血症、異常血脂症、 血中游離脂肪酸或甘油量過高、高脂血症、高三酸甘油酯 血症、肥胖、傷口癒合、組織缺血、動脈粥狀硬化、高血 壓或X症候群（代謝症候群）之病程進展或肇始之藥物之用 途。 1 7 . —種申請專利範圍第1項之藥學調和物於製造用 以治療或延緩第Π型糖尿病之病程進展或肇始之藥物之用 途。 1 8 .如申請專利範圍第1項之藥學調和物，其係用於 治療或延緩第II型糖尿病之病程進展或肇始之療法。 1 9 . 一種申請專利範圍第1項之藥學調和物於製造用 以治療或延緩第I及II型糖尿病、葡萄糖耐受性受損、胰 島素阻抗性、腎臟病、視網膜病變、神經病變、白內障、 高糖血症、高胰島素血症、高膽固醇血症、異常血脂症、 血中游離脂肪酸或甘油量過高、高脂血症、高三酸甘油酯 血症、肥胖、傷口癒合、組織缺血、動脈粥狀硬化、高血 壓或X症候群（代謝症候群）之病程進展或肇始之藥物之用 途’其中此治療包括組合一或多種選自抗糖尿病劑、抗高 血糖劑、降血脂劑或脂質減少劑、抗肥胖藥、抗高血壓劑 及食慾抑制劑、抗糖尿病劑之藥劑，同時或以任何順序先 後使用。 2 0 . —種申請專利範圍第1項之藥學調和物於製造用 -85- 200904405 以治療或延緩第Π型糖尿病之病程進展或肇始之藥物之用 途，其中此治療包括組合一或多種選自抗糖尿病劑、抗高 血糖劑、降血脂劑或脂質減少劑、抗肥胖藥、抗高血壓劑 及食慾抑制劑之藥劑，同時或以任何順序先後使用。 2 1 · —種申請專利範圍第2項之藥學調和物於製造用 以治療或延緩第Π型糖尿病之病程進展或肇始之藥物之用 途，其中此治療包括組合一或多種抗糖尿病劑，同時或以 任何順序先後使用。 22. —種申請專利範圍第1項之藥學調和物及一或多 種選自抗糖尿病劑、抗高血糖劑、降血脂劑或脂質減少劑 、抗肥胖藥、抗高血壓劑及食慾抑制劑之藥劑的組合作爲 用以治療第I及II型糖尿病、葡萄糖耐受性受損、胰島素 阻抗性、腎臟病、視網膜病變、神經病變、白內障、高糖 血症、高胰島素血症、高膽固醇血症、異常血脂症、血中 游離脂肪酸或甘油量過高、高脂血症、高三酸甘油酯血症 、肥胖、傷口癒合、組織缺血、動脈粥狀硬化、高血壓或 X症候群（代謝症候群）之藥物之用途。 23. 如申請專利範圍第22項之用途，其中該藥劑爲一 或多種抗糖尿病劑。 24 · —種申請專利範圍第1項之藥學調和物及一或多 種選自抗糖尿病劑、抗高血糖劑、降血脂劑或脂質減少劑 、抗肥胖藥、抗高血壓劑及食慾抑制劑之藥劑的組合作爲 治療第II型糖尿病之藥物之用途。 25.—種申請專利範圍第2項之藥學調和物及一或多 -86- 200904405 種抗糖尿病劑之組合作爲治療第II型糖尿病之藥物之用途 -87- 200904405 明 圖說 單 \JX - 簡 ✓___ 符 第Η ..表 為代 圖件 表元 代之 定圖 指表 :案代 圖本本 表、、 ^r~\ 定一二 匕日 才 ' 七 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學 式：