RS60258B1 - Farmaceutske formulacije koje sadrže hidrat propilen glikol dapagliflozina - Google Patents

Farmaceutske formulacije koje sadrže hidrat propilen glikol dapagliflozina

Info

Publication number
RS60258B1
RS60258B1 RS20200560A RSP20200560A RS60258B1 RS 60258 B1 RS60258 B1 RS 60258B1 RS 20200560 A RS20200560 A RS 20200560A RS P20200560 A RSP20200560 A RS P20200560A RS 60258 B1 RS60258 B1 RS 60258B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
amount
present
dapagliflozin
propylene glycol
hydrate
Prior art date
Application number
RS20200560A
Other languages
English (en)
Inventor
Dilbir S Bindra
Mandar V Dali
Prakash V Parab
Jatin M Patel
Li Tao
Ravindra W Tejwani
Nipa Vatsaraj
Yongmei Wu
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=39671801&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS60258(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of RS60258B1 publication Critical patent/RS60258B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/155—Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
    • A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Opis
OBLAST PRONALASKA
[0001] Predmetni pronalazak pruža farmaceutsku formulaciju sa neposrednim oslobađanjem u obliku osnovne granulacije za punjenje u kapsule ili formiranje tableta, ili u obliku kapsula ili tableta koje sadrže osnovnu granulaciju, koja sadrži hidrat (S)-propilen glikol dapagliflozina koji je inhibitor transportera glukoze zavisnog od natrijuma (SGLT2).
STANJE TEHNIKE
[0002] Najmanje 171 milion ljudi širom sveta pati od dijabetesa tipa II (NIDDM), za koji je karakteristična hiperglikemija usled prekomerne proizvodnje glukoze u jetri i periferne rezistencije na insulin. Smatra se da je hiperglikemija glavni faktor rizika za razvoj dijabetiskih komplikacija i da verovatno direktno doprinosi poremećaju lučenja insulina primećenom u naprednom NIDDM. Stoga, dosledna kontrola nivoa glukoze u plazmi kod pacijenata sa NIDDM može nadoknaditi razvoj dijabetskih komplikacija i zatajenje beta ćelija koji se primećuju u uznapredovaloj bolesti. Plazma glukoza se normalno filtrira u bubregu u glomerulu, i aktivno reapsorbuje u proksimalnoj tubuli. Čini se da je SGLT2 glavni transporter odgovoran za ponovno uzimanje glukoze na ovom mestu. Očekuje se da selektivni inhibitor transportera glukoze zavisnog od natrijuma SGLT2 u bubregu normalizuje nivo glukoze u plazmi poboljšavajući lučenje glukoze u urinu, i na taj način poboljšava insulinsku osetljivost i odlože razvoj dijabetskih komplikacija.
[0003] Jedinjenje strukture (I)
ili njihove farmaceutski prihvatljive soli ili solvati (u daljem tekstu dapagliflozin), oralno aktivni SGLT2 inhibitor je obelodanjen u SAD patentu br.6,515,117.
[0004] SAD prijava pod serijskim br.11/765,481 podnesena 28. juna 2007, objavljena kao US 2008-0004336 A1 obelodanjuje dapagliflozin u obliku njegovog hidrata (S)-propilen glikola ((S)-PG) i njegovog hidrata (R)-propilen glikola ((R)-PG). Hidrat (S)-propilen glikola se naziva oblik SC-3 i ima strukturu prikazanu kao (Ia).
[0005] Hidrat (R)-propilen glikola se naziva oblik SD-3 i ima strukturu prikazanu kao (Ib).
[0006] Postupci za pripremu (S)-PG hidrata i (R)-PG hidrata dapagliflozina su dati u SAD prijavi pod serijskim br.11/765,481 podnesena 28. juna 2007, objavljeno kao US 2008-0004336 A1.
KRATAK OPIS PRONALASKA
[0007] U skladu sa predmetnim obelodanjenjem, pružene su farmaceutske formulacije koje mogu biti u obliku kapsula ili tableta za oralnu upotrebu, dizajnirane za neposredno oslobađanje, i uključuju kao lek dapagliflozin koji ima strukturu (I)
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, solvat, mešani solvat ili kompleks (koji je obelodanjen u SAD patentu br.6,515,117) i njegov farmaceutski prihvatljiv nosač.
[0008] Priprema dapagliflozina u obliku njegovog (S)-propilen glikol ((S)-PG) hidrata (SC-3), koja je prikazana kao jedinjenje (Ia)
obelodanjena je u SAD prijavi pod serijskim br.11/765,481, podnesenoj 28. juna 2007, SAD publikaciji br.2008-0004336 A1, i privremenoj prijavi br.60/817,118, podnesena 28. juna 2006.
[0009] Priprema dapagliflozina u obliku njegovog (R)-propilen glikol ((R)-PG) hidrata (SD-3), koja je prikazan kao jedinjenje (Ib)
obelodanjena je u SAD prijavi pod serijskim br.11/765,481, podnesenoj 28. juna 2007, SAD publikaciji br.2008-0004336 A1, i Provizornoj prijavi br.60/817,118, podnesenoj 28. juna 2006.
[0010] Ovde su opisane farmaceutske formulacije sa neposrednim oslobađanjem u obliku osnovne granulacije (npr. granule, kuglice i/ili male kuglice) za punjenje u kapsule ili formiranje u tablete, koje sadrže
a) dapagliflozin ili hidrat propilen glikol dapagliflozina;
b) jedan ili više agenasa za povećanje mase;
c) opciono jedan ili više veznika;
d) opciono jedan ili više agenasa za razgradnju;
e) opciono jedan ili više agenasa za pospešivanje klizanja i/ili agenasa protiv prijanjanja; i
f) opciono jedan ili više lubrikanata.
[0011] Prema pronalasku pružena je farmaceutska formulacija sa neposrednim oslobađanjem u obliku osnovne granulacije za punjenje u kapsule ili formiranje tableta, ili u obliku kapsula ili tableta koje sadrže osnovnu granulaciju, gde osnovna granulacije sadrži:
a) hidrat propilen glikol dapagliflozina koji ima formulu
b) jedan ili više agenasa za povećanje mase;
c) jedan ili više veznika;
d) jedan ili više agenasa za razgradnju;
e) opciono jedan ili više agenasa za pospešivanje klizanja i/ili agenasa protiv prijanjanja; i
f) opciono jedan ili više lubrikanata.
[0012] Osnovna granulacija sadrži (S) hidrat propilen glikol dapagliflozina i jedan ili više agenasa za povećanje mase. Pogodna agensi za povećanje mase uključuju, na primer, mikrokristalnu celulozu i/ili laktozu, kao i druge pružene ovde i poznata u struci. Osnovna granulacija takođe sadrži jedno ili više narednih jedinjenja: (1) jedan ili više veznika; (2) jedan ili više agenasa za razgradnju; (3) opciono jedan ili više agenasa za pospešivanje klizanja i/ili agenasa protiv prijanjanja; i (4) opciono jedan ili više lubrikanata. Pogodni veznici uključuju, na primer, želatinirani skrob, kao i druge pružene ovde i poznate u struci. Pogodni agensi za razgradnju uključuju, na primer, natrijum skrob glikolat, krospovidon i natrijum kroskamelozu, kao i druge pružene ovde i poznate u struci. Pogodni agensi za pospešivanje klizanja i/ili agensi protiv prijanjanja uključuju, na primer, silicijum dioksid i talk, kao i druge pružene ovde i poznate u struci. Pogodni lubrikanti uključuju, na primer, magnezijum stearat, kao i druge pružene ovde i poznate u struci.
[0013] Prethodno opisana osnovna granulacija, i kapsule i tablete koje je sadrže, pripremaju se mešanjem propilen glikol dapagliflozina i jednog ili više agenasa za povećanje mase, u bilo kom željenom redosledu, kako bi se formirale osnovne granulacije; i punjenje kapsula ili formiranje tableta od željenih količina osnovne granulacije. Alternativno, opisana osnovna granulacija se priprema mešanjem hidrata propilen glikol dapagliflozina i jednog ili više agenasa za povećanje mase; i opciono jednog ili više narednih jedinjenja: veznici; agensi za razgradnju; agensi za pospešivanje klizanja i/ili agenasa protiv prijanjanja; i lubrikanata u bilo kom željenom redosledu, radi formiranja osnovne granulacije i punjenja kapsula ili formiranja tableta od željenih količina osnovne granulacije.
[0014] Prethodno opisane tablete pripremaju se kompresovanjem osnovne granulacije u oblik tablete. Opisane tablete mogu se pripremiti kompresovanjem osnovne granulacije sa jednim ili više veznika. Opisane tablete mogu se pripremiti kompresovanjem osnovne granulacije koja sadrži jedno ili više agenasa protiv prijanjanja i/ili agenasa za pospešivanje klizanja. Opisane tablete mogu se pripremiti kompresovanjem osnovne granulacije koja sadrži jedno ili više narednih jedinjenja: (1) jedan ili više veznika; (2) jedan ili više agenasa za razgradnju; (3) jedan ili više agenasa za pospešivanje klizanja i/ili agenasa protiv prijanjanja; i (4) jedan ili više lubrikanata.
[0015] Opciono, tablete i/ili kapsule predmetnog pronalaska mogu da sadrže spoljašnji zaštitni premaz koji sadrži polimer za prevlaku, kao što je, na primer, polivinil alkohol (PVA), hidroksipropil metil celuloza i hidroksipropil celuloza i/ili plastifikator i fakultativni agensi za bojenje. Ostale opcione komponente spoljašnjeg zaštitnog premaza uključuju agense protiv prijanjanja i/ili agense za pospešivanje klizanja i agense za zamućivanje.
[0016] Farmaceutske formulacije hidrata propilen glikol dapagliflozina prema pronalasku, uključujući osnovnu granulaciju, kapsule koje je sadrže, i tablete predmetnog pronalaska, korisne su u tretmanu sisara, kao što su ljudi, psi i mačke, za bolesti ili poremećaje povezane sa SGLT2 aktivnošću. Prema tome, pronalazak pruža farmaceutske formulacije hidrata propilen glikol dapagliflozina za upotrebu u tretmanu bolesti ili poremećaja povezanih sa SGLT2 aktivnošću, na primer, dijabetesa tipa I i tipa II; poremećenu toleranciju na glukozu; rezistenciju na insulin; i dijabetske komplikacije, kao što su nefropatija, retinopatija, neuropatija i katarakta; hiperglikemija; hiperinsulinemija; hiperholesterolemija; dislipidemija; povišeni nivo slobodnih masnih kiselina ili glicerola; hiperlipidemija; hipertrigliceridemija; gojaznost; zarastanje rana; ishemija tkiva; ateroskleroza; hipertenzija; i sindrom X ili metabolički sindrom.
[0017] U jednom otelotvorenju, pronalazak pruža farmaceutsku formulaciju predmetnog pronalaska za upotrebu u tretmanu dijabetesa tipa II. U drugom otelotvorenju, pronalazak pruža farmaceutsku formulaciju predmetnog pronalaska za upotrebu pri odlaganju progresije ili nastanka dijabetesa tipa II.
[0018] Takođe je opisan postupak za tretman ili odlaganje progresije ili pojave bolesti ili poremećaja povezanih sa SGLT2 aktivnošću, koji obuhvata primenu sisarima, kojima je potreban takav tretman, terapeutski efikasne količine ovde opisane farmaceutske formulacije. Takođe je opisan postupak za tretman dijabetesa tipa II koji obuhvata primenu sisarima, kojima je potreban takav tretman, terapeutski efikasne količine farmaceutske formulacije kao što je ovde opisano. Takođe je opisan postupak za odlaganje progresije ili pojave dijabetesa tipa II, koji obuhvata primenu sisarima, kojima je potreban takav tretman, terapeutski efikasne količine ovde opisane farmaceutske formulacije.
[0019] Drugi terapeutski agensi pogodni za kombinaciju sa formulacijama predmetnog pronalaska uključuju poznate terapeutske agense korisne u tretmanu gore navedenih poremećaja povezanih sa SGLT2 aktivnošću, uključujući: anti- dijabetske agense; antihiperglikemijske agense; agense za snižavanje lipida; agense protiv gojaznosti; antihipertenzivne agense i agense za suzbijanje apetita.
[0020] Takođe je opisan postupak za tretman ili odlaganje progresije ili pojave bolesti ili poremećaja povezanih sa SGLT2 aktivnošću, koja obuhvata primenu sisarima kojima je potreban takav tretman, terapeutski efikasne količine ovde opisane farmaceutske formulacije i jedno ili više od narednog: anti-dijabetski agens, anti-hiperglikemijski agens; agensi za snižavanje hipolipidemije ili lipida; agensi protiv gojaznosti; anti-hipertenzivni agensi i agensi za suzbijanje apetita.
[0021] Takođe je opisan postupak za tretman dijabetesa tipa II, koja obuhvata primenu sisarima, kojima je potreban takav tretman, terapeutski efikasne količine ovde opisane farmaceutske formulacije i jednog ili više anti-dijabetskih agenasa. Takođe je opisan postupak za odlaganje progresije ili pojave dijabetesa tipa II, koja obuhvata primenu sisarima, kojima je potreban takav tretman, terapeutski efikasne količine ovde opisane farmaceutske formulacije i jednog ili više anti-dijabetskih agenasa. Takođe je opisan postupak za tretman ili odlaganje progresije ili pojave dijabetesa tipa II, koja obuhvata primenu sisarima, kojima je potreban takav tretman, terapeutski efikasne količine ovde opisane farmaceutske formulacije i jednog ili više od narednog: anti-hiperglikemijski agens; agensi za snižavanje hipolipidemije ili lipida; agensi protiv gojaznosti; anti-hipertenzivne agense i agense za suzbijanje apetita.
DETALJNI OPIS PRONALASKA
[0022] Pronalazak pruža farmaceutske formulacije sa neposrednim oslobađanjem, koje između ostalog uključuju formulacije u obliku tableta i kapsula, koje sadrže hidrat (S)-propilen glikol dapagliflozina koji je inhibitor transportera glukoze zavisnog od natrijuma (SGLT2).
[0023] Kako se ovde koristi, izraz „dapagliflozin“ treba da označava strukturu koja je prikazana kao struktura I ili Jedinjenje I. Izraz „hidrat propilen glikol dapagliflozina“ je namenjen da se odnosi i obuhvata i hidrat (S)-propilen glikol dapagliflozina (struktura Ia ili Jedinjenje Ia) i hidrat (R)-propilen glikol dapagliflozina (struktura Ib ili Jedinjenje Ib). Kako bi se izbegla sumnja, patentni zahtevi se odnose na hidrat (S)-propilen glikol dapagliflozina (struktura Ia ili Jedinjenje Ia) Kako se ovde koriste, izrazi „farmaceutska formulacija“, „farmaceutska formulacija pronalaska“ i „formulacija“ se odnosi na formulacije koje sadrže hidrat (S)-propilen glikol dapagliflozina. Isto tako, izraz „lek“ u ovoj prijavi se odnosi na hidrat (S)-propilen glikol dapagliflozina.
[0024] Kako se ovde koristi, izrazi „neposredno oslobađanje“ i „farmaceutska formulacija sa neposrednim oslobađanjem“ treba da označe da farmaceutske formulacije predmetnog pronalaska nisu proizvedene upotrebom ekscipijenasa koji ometaju apsorpciju aktivnog farmaceutskog sastojka, kada se primenjuju sisaru ili čoveku, na primer, dapagliflozin ili hidrat propilen glikol dapagliflozina.
[0025] Farmaceutska formulacija predmetnog pronalaska može biti u obliku kapsula, tableta, kuglica, malih kuglica, granula ili pilula, i sve gore navedeno se zajedno naziva farmaceutskim formulacijama i sadrži lek, konkretno hidrat (S)-propilen glikol dapagliflozina. U jednom otelotvorenju, lek je hidrat (S)-propilen glikol dapagliflozina. U jednom otelotvorenju predmetnog pronalaska, farmaceutska formulacija predmetnog pronalaska sa neposrednim oslobađanjem je u obliku granulacije (npr. granule, kuglice i/ili male kuglice) za punjenje u kapsule ili formiranje tableta.
[0026] Kao što je ovde opisano, dapagliflozin ili hidrat propilen glikol dapagliflozina su u količini u rasponu od oko 0,1% do oko 70% težine osnovne granulacije, i poželjno u količini u rasponu od oko 0,1% do oko 30% težina osnovne granulacije.
[0027] Ovde opisana farmaceutska formulacija može da sadrži farmaceutske ekscipijense kao što je ovde opisano da pomognu u formiranju osnovne granulacije, koja je prikladno u obliku granula, kuglica ili malih kuglica za punjenje kapsula i za tablete predmetnog pronalaska. U jednom otelotvorenju, farmaceutska formulacija je u obliku kapsule ili tablete koja sadrži osnovnu granulaciju koja sadrži
a) hidrat (S)-propilen glikol dapagliflozina;
b) najmanje jedan agens za povećanje mase ili punilac;
c) najmanje jedan veznik;
d) najmanje jedan agens za razgradnju;
e) opciono najmanje jedan agens za pospešivanje klizanja i/ili agens protiv prijanjanja; i
f) opciono najmanje jedan lubrikant.
[0028] U opisanim otelotvorenjima farmaceutskih formulacija predmetnog pronalaska, količine leka (hidrat (S)-propilen glikol dapagliflozina) i svakog pomoćnog sastojka izraženi su kao procenat težine ukupne težine osnovne granulacije, što je ekvivalentno merenju procenta težine ukupne težine tablete ili kapsule.
[0029] U jednom otelotvorenju, hidrat (S)-propilen glikol dapagliflozina je u količini u rasponu od oko 0,1% do oko 70% težine osnovne granulacije. Hidrat propilen glikol dapagliflozina može biti u količini u rasponu od oko 0,1% do oko 30% težine osnovne granulacije.
[0030] U jednom otelotvorenju, agens za povećanje mase ili punilac su prisutni u količini u rasponu od oko 1% do oko 95% težine osnovne granulacije. U još jednom otelotvorenju, agens za povećanje mase ili punilac su prisutni u količini u rasponu od oko 10% do oko 85% težine osnovne granulacije.
[0031] U jednom otelotvorenju, veznik je prisutan u količini u rasponu do oko 20% težine osnovne granulacije. U jednom drugom otelotvorenju, veznik je prisutan u količini u rasponu od oko 1% do oko 10% težine osnovne granulacije. U još jednom otelotvorenju, veznik je prisutan u količini u rasponu od oko 2% do oko 4% težine osnovne granulacije.
[0032] U jednom otelotvorenju, agens za razgradnju je prisutan u količini koja iznosi do oko 20% težine osnovne granulacije. U drugom otelotvorenju, agens za razgradnju je prisutan u količini u rasponu od oko 0,25% do oko 10% težine osnovne granulacije.
[0033] U jednom otelotvorenju, agens za pospešivanje klizanja i/ili agens protiv prijanjanja je prisutan u količini u rasponu od oko 0% do oko 20% težine osnovne granulacije. U drugom otelotvorenju, agens za pospešivanje klizanja i/ili agens protiv prijanjanja je prisutan u količini u rasponu od oko 1% do oko 15% težine osnovne granulacije.
[0034] U jednom otelotvorenju, lubrikant, ako je prisutan, u količini je u rasponu od oko 0% do oko 5% težine osnovne granulacije. U drugom otelotvorenju, lubrikant, ako je prisutan, u količini je u rasponu od oko 0,1% do oko 5% težine osnovne granulacije. U drugom otelotvorenju, lubrikant, ako je prisutan, u količini je u rasponu od oko 0,2% do oko 2% težine osnovne granulacije.
[0035] U jednom otelotvorenju, farmaceutska formulacija je u obliku kapsule ili tablete koja sadrži osnovnu granulaciju koja sadrži
a) hidrat (S)-propilen glikol dapagliflozina;
b) najmanje jedan agens za povećanje mase ili punioc;
c) najmanje jedan veznik;
d) najmanje jedan agens za razgradnju;
e) opciono najmanje jedan agens za pospešivanje klizanja i/ili agens protiv prijanjanja; i
f) opciono najmanje jedan lubrikant.
gde
a) dapagliflozin ili hidrat propilen glikol dapagliflozina su prisutni u količini u rasponu od oko 0,1% do oko 70% težine;
1
b) agens za povećanje mase ili punilac su prisutni u količini u rasponu od oko 1% do oko 95% po masi;
c) veznik je prisutan u količini do 20% težine;
d) agens za razgradnju je prisutan u količini do 20% težine;
e) agens za pospešivanje klizanja i/ili agens protiv prijanjanja, ako je prisutan, u količini je u rasponu od 0% do 20% težine; i
f) lubrikant, ako je prisutan, u količini je u rasponu od 0% do 5% tež., i svi gore navedeni % težine se zasnivaju na težini osnovne granulacije.
[0036] U jednom otelotvorenju, farmaceutska formulacija je u obliku kapsule ili tablete koja sadrži osnovnu granulaciju koja sadrži
a) hidrat (S)-propilen glikol dapagliflozina;
b) najmanje jedan agens za povećanje mase ili punilac;
c) najmanje jedan veznik;
d) najmanje jedan agens za razgradnju;
e) opciono najmanje jedan agens za pospešivanje klizanja i/ili agens protiv prijanjanja; i
f) opciono najmanje jedan lubrikant.
gde
a) dapagliflozin ili hidrat propilen glikol dapagliflozina je prisutan u količini u rasponu od oko 0,1% do oko 30% težine
b) agens za povećanje mase ili punilac su prisutni u količini u rasponu od oko 10% do oko 85% težine;
c) veznik, ako je prisutan, u količini je u rasponu od oko 1% do oko 10% težine; d) agens za razgradnju, ako je prisutan, u količini je u rasponu od oko 0,25 do oko 10% težine;
e) agens za pospešivanje klizanja i/ili agens protiv prijanjanja, ako je prisutan, u količini je u rasponu od oko 1% do oko 15% težine; i
f) lubrikant, ako je prisutan, u količini je u rasponu od oko 0,2% do oko 2% težine, gde se svi gore navedeni % težine zasnivaju na težini osnovne granulacije.
[0037] U jednom otelotvorenju, 90% čestica leka u farmaceutskim formulacijama je manje od 200 mikrometara. U drugom otelotvorenju, 90% čestica leka je manje od 100 mikrometara. U drugom otelotvorenju, 90% čestica leka je manje od 50 mikrometara. Dapagliflozin ili hidrat propilen glikol dapagliflozina može se samleti ili mikronizovati kako bi se dobile gore navedene karakteristike.
[0038] Primeri agenasa za povećanje mase ili punioca pogodnih za upotrebu ovde uključuju, ali nisu ograničeni na, derivate celuloze, kao što su mikrokristalna celuloza ili drvena celuloza, laktoza, saharoza, skrob, preželatinirani skrob, dekstroza, manitol, fruktoza, ksilitol, sorbitol, kukuruzni skrob, modifikovani kukuruzni skrob, neorganske soli kao što su kalcijum karbonat, kalcijum fosfat, dikalcijum fosfat, kalcijum sulfat, dekstrin/dekstrati, maltodekstrin, kompresibilni šećeri i drugi poznati agensi za povećanje mase ili punioci, i/ili smeše dva ili više njih. Nekoliko vrsta mikrokristalne celuloze pogodno je za upotrebu u ovde opisanim formulacijama, na primer, mikrokristalna celuloza izabrana iz grupe koja se sastoji od Avicel® tipova: PH101, PH102, PH103, PH105, PH 112, PH113, PH200, PH301 i drugih vrsta mikrokristalne celuloze, poput silicifikovane mikrokristalne celuloze. Nekoliko vrsta laktoze je pogodno za upotrebu u ovde opisanim formulacijama, na primer, laktoza odabrana iz grupe koja se sastoji od nevodene laktoze, monohidrata laktoze, fast flo laktoze, direktno kompresivne nevodene laktoze i monohidrata modifikovane laktoze. U jednom otelotvorenju predmetnog pronalaska, agens za povećanje mase osnovne granulacije je mikrokristalna celuloza i/ili laktoza. Laktoza je posebno korisna za formulaciju tableta.
[0039] Primeri veznika pogodnih za upotrebu ovde uključuju, ali nisu ograničeni na, hidroksipropil celulozu, kukuruzni skrob, preželatinirani skrob, modifikovani kukuruzni skrob, polivinil pirolidon (PVP) (tipična molekulska težina u rasponu od oko 5.000 do oko 1.000.000, poželjno oko 40.000 do 50.000), hidroksipropil metilceluloza (HPMC), laktoza, guma akacije, etil celuloza, acetat celuloza, kao i veznik za vosak poput karnauba voska, parafina, spermaceta, polietilena ili mikrokristalnog voska, kao i drugi uobičajeni agensi za vezivanje i/ili smeše od dve ili više njih. U jednom otelotvorenju predmetnog pronalaska, agens za vezivanje za osnovnu granulaciju, ako je prisutan, je preželatinirani skrob.
[0040] Primeri agenasa za razgradnju pogodnih za upotrebu ovde uključuju, ali nisu ograničeni na, natrijum kroskarmelozu, krospovidon, skrob, krompirov skrob, preželatinirani skrob, kukuruzni skrob, natrijum skrob glikolat, mikrokristalnu celulozu, nisko supstituisanu hidroksipropil celulozu i druge poznate agense za razgradnju. Nekoliko specifičnih vrsta agenasa za razgradnju je pogodno za upotrebu u ovde opisanim formulacijama. Na primer, može se koristiti bilo koja vrsta krospovidona, uključujući na primer krospovidon XL-10, i uključuje članove izabrane iz grupe koja se sastoji od Kollidon CL®, Polyplasdone XL®, Kollidon CL-M®, Polyplasdone XL-10®, i Polyplasdone INF-10®. U jednom otelotvorenju, agens za razgradnju osnovne granulacije, ako je prisutan, je natrijum skrob glikolat, natrijum kroskarmeloza i/ili krospovidon. U jednom otelotvorenju, agens za razgradnju je natrijum skrob glikolat. U drugom otelotvorenju, agens za razgradnju je natrijum i/ili krospovidon koji su posebno korisni za formulaciju tableta. U jednoj specifičnom otelotvorenju, agens za razgradnju je krospovidon XL-10 sa nivoom peroksida ispod 400 delova na milion (ppm). Ovi materijali se takođe nazivaju nerastvorljivi polividon, nerastvorljivi PVP, unakrsno povezan PVP, i PVPP. Krospovidon može da bude supstituisan natrijum kroskarmelozom, natrijum skrob glikolatom ili preželatiniranim skrobom (na primer, u koncentraciji od 5-10%).
[0041] Primeri lubrikanata pogodnih za upotrebu ovde uključuju, ali nisu ograničeni na, magnezijum stearat, cink stearat, kalcijum stearat, talk, karnauba vosak, stearinsku kiselinu, palmitinsku kiselinu, natrijum stearil fumarat natrijum laurel sulfat, gliceril palmitostearat, palmitinsku kiselinu, mirističnu kiselinu i hidrogenizovana biljna ulja i masti, kao i druge poznate lubrikante i/ili smeše dva ili više njih. U jednom otelotvorenju, lubrikant osnovne granulacije, ako je prisutan, je magnezijum stearat.
[0042] Primeri agenasa za pospešivanje klizanja i/ili agenasa protiv prijanjanja pogodnih za upotrebu ovde uključuju, ali nisu ograničeni na, silicijum dioksid (generalno), koloidni silicijum dioksid, magnezijum silikat, magnezijum trisilikat, talk i druge oblike silicijum dioksida, kao što su agregirani silikati i hidratizovani silicijum dioksid.
[0043] U jednom otelotvorenju osnovne granulacije, agens za povećanje mase je mikrokristalna celuloza i/ili monohidrat laktoze, veznik je, ako postoji, preželatinirani skrob, agens za razgradnju, ako je prisutan, je natrijum skrob glikolat, natrijum kroskarmeloza i/ili krospovidon, lubrikant, ako je prisutan, je magnezijum stearat, i agens za klizanje i/ili agens protiv prijanjanja, ako je prisutan, je silicijum dioksid i/ili talk.
[0044] U jednom otelotvorenju, tableta ili kapsula imaju zaštitni spoljni sloj. Zaštitni spoljni sloj tablete ili kapsule, ako postoji, može da sadrži od oko 10% do oko 95% polimera na osnovu težine sloja prevlake, i može se pripremiti korišćenjem uobičajenih postupaka. U jednom otelotvorenju, spoljni sloj tablete ili kapsule uključuje od oko 20% do oko 90% polimera na osnovu težine sloja prevlake. Formulacija može da sadrži najmanje jedan polimer
1
sloja prevlake i rastvarač za prevlačenje, na primer, vodu koja se koristi za obradu i uklanja se sušenjem. Pogodni primeri polimera sloja prevlake uključuju, ali nisu ograničeni na, hidroksipropil metilcelulozu, polivinil alkohol (PVA), etil celulozu, metakrilne polimere, hidroksipropil celulozu i skrob. U jednom otelotvorenju, polimer sloja prevlake je PVA. U drugom otelotvorenju, polimer sloja prevlake je hidroksipropil celuloza. Upotreba PVA omogućava pojačanu definiciju logotipa, prijanjanje filma i olakšava brže prevlaku leka, što može biti važno za formulacije dapagliflozina usled temperaturne osetljivosti jedinjenja.
[0045] Prevlaka takođe može po izboru da sadrži plastifikator od oko 0 do oko 30% težine, u odnosu na težinu sloja prevlake. U jednom otelotvorenju, plastifikator je od oko 15% do oko 25% težine sloja prevlake. Pogodni plastifikatori uključuju, ali nisu ograničeni na, triacetin, dietil ftalat, tributil sebakat, polietilen glikol (PEG), glicerin, triacetin i triaetil citrat. U jednom otelotvorenju, plastifikator je polietilen glikol molekulske težine od 200 do 20000. U još jednom otelotvorenju, plastifikator je polietilen glikol molekulske težine od 400 do 4000. U drugom ostvarenju, plastifikator je polietilen glikol molekulske mase 400.
[0046] U drugom otelotvorenju, prevlaka takođe može opciono da sadrži agens protiv prijanjanja ili agens za pospešivanje klizanja, kao što su talk, zagrjani silicijum dioksid ili magnezijum stearat, na primer. U narednom otelotvorenju, prevlaka takođe može opciono da sadrži agens za zamućivanje, na primer titanijum dioksid. U još jednom otelotvorenju, sloj prevlake takođe može opciono da sadrži jednu ili više boja, na primer, agense za bojenje na bazi gvožđe oksida. Primeri komercijalno dostupnog materijala za prevlaku uključuju Opadry® HP i Opadry® II belu boju.
[0047] Ovde obelodanjene farmaceutske formulacije mogu dalje da sadrže antioksidanse i helirajuće agense. Na primer, farmaceutske formulacije mogu da sadrže butilovani hidroksianizol (BHA), butilovani hidroksitoluen (BHT), propil galat (PG), natrijum metabisulfit, askorbil palmitat, kalijum metabisulfit, dinatrijum EDTA (etilendiamin tetra sirćetna kiselina; takođe poznat i kao dinatrijum edentat), EDTA, vinsku kiselinu, limunsku kiselinu, monohidrat limunske kiseline i natrijum sulfit. U jednom otelotvorenju, gore navedena jedinjenja su uključena u farmaceutske formulacije u količinama u rasponu od oko 0,01% do oko 5% w/w. U jednom specifičnom otelotvorenju, farmaceutska formulacija uključuje BHA, BHT ili PG koji se koriste u rasponu od oko 0,02% do oko 1% i dinatrijum EDTA, limunsku kiselinu ili monohidrat limunske kiseline koji se koriste u rasponu od oko 2% do oko 5%. U poželjnom otelotvorenju, farmaceutska formulacija uključuje BHA koja se koristi pri oko 0,05% w/w.
[0048] Farmaceutske formulacije opisane iznad mogu se pripremiti mešanjem hidrata propilen glikol dapagliflozina i jednog ili više željenih ovde opisanih ekscipijenasa bilo kojim željenim redosledom, kako bi se formirala osnovna granulacija; i napunile kapsule ili formirale tablete od željenih količina osnovne granulacije. Granulacija, kapsule i tablete predmetnog pronalaska mogu se pripremiti različitim postupcima i redosledom dodavanja ekscipijenasa. Korisnost ovih formulacija nije ograničena na određeni oblik doziranja ili postupak proizvodnje. Na primer, tablete za osnovnu formulaciju mogu se proizvesti vlažnom granulacijom, suvom granulacijom, direktnim mešanjem ili bilo kojim drugim farmaceutski prihvatljivim postupkom opisanim u ovom dokumentu, ili koji na drugi način poznat u struci.
[0049] Farmaceutske formulacije predmetnog pronalaska mogu da se pakuju u bilo kojoj ambalaži koja olakšava stabilnost formulacije leka. Na primer, mogu se koristiti zapečaćene boce polietilena visoke gustine (HDPE) koje sadrže agens za sušenje na bazi silika gela ili aluminijumski blister obložen PVC-om. Upotreba takve ambalaže pomaže u kontroli neželjene oksidacije proizvoda na sobnoj temperaturi.
[0050] Primeri određenih specifičnih otelotvorenja formulacija tableta i kapsula u skladu sa pronalaskom su dati u nastavku.
Tabela I. Formulacije tableta i kapsula
1
Tabela II. Sastav granulacije (% w/w) za tablete i kapsule
q.s. odnosi se na količinu dovoljnu da sastav granulacije postane 100% w/w.
[0051] Filmski premaz za kapsule ili tablete iz Tabele II sadrži, na primer, polivinil alkohol (PVA), titanijum dioksid, polietilen glikol, talk i agens za bojenje.
[0052] Tablete ili kapsule različite jačine (0,1 - 50 mg) mogu se pripremiti korišćenjem različitih težina ovde opisanih granulacija.
[0053] Farmaceutska formulacija u obliku tableta može se dobiti postupkom koji sadrži
1
korake:
a) mešanje neaktivnih sastojaka sa lekom (dapagliflozin ili hidrat propilen glikol dapagliflozina) korišćenjem kombinacije procesa mešanja i mlevenja;
b) formulisanje granula;
c) sušenje i/ili skrining granula;
d) mešanje granula; i
e) tabletiranje smeše dobijene pod (d) u tablete.
[0054] U jednom otelotvorenju, korak a) postupka koristi opremu za udarno mlevenje i/ili podešavanje veličine. U jednom otelotvorenju, granule u koraku b) postupka su formulisane suvom granulacijom, vlažnom granulacijom ili direktnom kompresijom. U jednom otelotvorenju, granule su formulisane suvom granulacijom. U jednom otelotvorenju, granule u koraku d) postupka se mešaju sa agensom tabletiranje ili lubrikantom i puniocem.
[0055] Farmaceutska formulacija u obliku kapsula može se dobiti postupkom koji sadrži korake:
a) mešanje neaktivnih sastojaka sa lekom korišćenjem kombinacije procesa mešanja i mlevenja;
b) formulisanje granula;
c) sušenje i/ili skrining granula; i
d) punjenje granula u kapsule.
[0056] U jednom otelotvorenju, korak a) postupka koristi opremu za udarno mlevenje i/ili podešavanje veličine. U jednom otelotvorenju, granule u koraku b) postupka su formulisane suvom granulacijom, vlažnom granulacijom ili direktnom kompresijom. U jednom otelotvorenju, granule su formulisane suvom granulacijom.
[0057] hidrat propilen glikol dapagliflozina ((S) oblik i (R) oblik) može se dobiti, na primer, postupkom opisanim u SAD prijavi pod serijskim br: 11/765,481, podnesenoj 28. juna 2007, SAD publikaciji br.2008-0004336 A1, i privremenoj prijavi br.60/817,118 podnesenoj 28. juna 2006.
1
Na primer, hidrat (S)-propilen glikol dapagliflozina (Jedinjenje Ia) može se dobiti narednim koracima: pružanje jedinjenja A (pripremljenog kao što je opisano u SAD prijavi pod serijskim br. 10/745,075 podnesenoj 23. decembra 2003, Primeri 17 do 20), strukture (A);
tretiranje jedinjenja A sa alkoholnim rastvaračem, kao što su metanol ili etanol, i vodenom bazom, kao što je natrijum hidroksid, i vodom, po potrebi, u inertnoj atmosferi i povišenoj temperaturi, po potrebi; dodavanje kiseline, kao što je hlorovodonična kiselina radi neutralizacije reakcione smeše, kako bi se dobilo jedinjenje I strukture;
tretiranje reakcione smeše koja sadrži jedinjenje I sa organskim rastvaračem, kao što je metil t-butil etar, alkil acetatom, kao što su etil acetat, metil acetat, izopropil acetat ili butil acetat i (S)-propilen glikolom; opciono dodavanje semena (S)-propilen glikol jedinjenja Ia (SC-3) u smešu, kako bi se formiralo dapagliflozin (S)-propilen glikol jedinjenje Ia (SC-3 oblik).
[0058] U drugom primeru, hidrat propilen glikol dapagliflozina se može pripremiti u postupku koji sadrži korak redukcije jedinjenja strukture (B)
1
za uklanjanje metoksi grupe; tretiranje jedinjenja B redukcionim agensom, kao što je trietilsilil hidrid i aktivirajućom grupom koja je Luisova kiselina, kao što je BF3•Et2O, i organskim rastvaračem, kao što je CH3CN, i vodom; razdvajanje jedinjenja strukture (I);
i tretiranje jedinjenja I sa (S)-propilen glikolom u prisustvu rastvarača, kao što je t-butilmetil etar, i opciono semenom jedinjenja Ia (dapagliflozin (S)-propilen glikol), kako bi se formirala kristalna suspenzija jedinjenja Ia (dapagliflozin (S)-propilen glikol), i razdvajanje jedinjenja Ia (dapagliflozin (S)-propilen glikol).
[0059] Gore navedeni postupak pronalaska je operacija u jednoj posudi koja minimizuje proizvodnju međuproizvoda, što rezultuje poboljšanim prinosom i prioritetom krajnjeg kristalnog jedinjenja Ia dapagliflozin(S)-propilen glikola.
[0060] Za sprovođenje formiranja jedinjenja Ia, (S)-propilen glikol se koristi u molarnom odnosu prema jedinjenju I u rasponu od oko 0,9:1 do oko 1,5:1. U jednom otelotvorenju, (S)-propilen glikol se koristi u molarnom odnosu prema jedinjenju I u rasponu od oko 0,98:1 do oko 1,2:1.
[0061] hidrat (R)-propilen glikol dapagliflozina (Jedinjenje Ib) može se dobiti narednim koracima: dobijanje jedinjenja A (pripremljeno kao što je opisano u SAD prijavi pod serijskim br. 10/745,075 podnesenoj 23. decembra 2003, Primeri 17 do 20), strukture (A);
1
tretiranje jedinjenja A sa alkoholnim rastvaračem, kao što su metanol ili etanol, i vodenom bazom, kao što je natrijum hidroksid, i vodom, po potrebi, u inertnoj atmosferi i povišenoj temperaturi, po potrebi; dodavanje kiseline, kao što je hlorovodonična kiselina radi neutralizacije reakcione smeše, kako bi se dobilo Jedinjenje I strukture;
tretiranje reakcione smeše koja sadrži Jedinjenje I organskim rastvaračem, kao što je metil tbutil etar, alkil acetatom, kao što su etil acetat, metil acetat, izopropil acetat ili butil acetat i (R)-propilen glikolom; opciono dodavanje semena (R)-propilen glikol jedinjenja Ib (SD-3) u smešu, kako bi se formiralo dapagliflozin (R)-propilen glikol Jedinjenje Ib (SD-3 oblik).
2
[0062] Aktivnost dapagliflozina ili hidrata propilen glikol dapagliflozina može se odrediti korišćenjem, na primer, sistema ispitivanja opisanog u daljem tekstu, ili bilo kog drugog odgovarajućeg sistema ispitivanja poznatog u struci.
[0063] mRNK sekvenca za ljudski SGLT2 (GenBank # M95549) klonirana je reverznom transkripcijom i amplifikacijom iz mRNK ljudskog bubrega, koristeći standardne tehnike molekularne biologije. CDNK sekvenca se stabilno transficira u CHO ćelije, i klonovi se testiraju na SGLT2 aktivnost, suštinski kako je opisano kod Ryan i dr., „HK-2: an immortalized proximal tubule epithelial cell line from normal adult human kidney“, Kidney International, 45:48-57 (1994). Procena inhibicije SGLT2 aktivnosti u klonski odabranoj ćelijskoj liniji je izvedena suštinski kako je opisano kod Ryan i dr. (1994), sa narednim modifikacijama. Ćelije se uzgajaju u pločicama sa 96 komorica 2-4 dana do 75.000 ili 30.000 ćelija po komorici u hranljivoj smeši F-12 (Ham's F-12), 10% fetalnog goveđeg seruma, 300 ug/ml geneticina i penicilin-streptomicina. Pri spajanju ćelije su isprane dva puta sa 10 mM Hepes/Tris, pH 7,4, 137 mM N-metil-D-glukamina, 5,4 mM KCl, 2,8 mM CaCl2, 1,2 mM MgSO4. Ćelije su zatim inkubirane sa 10 µM [<14>C]AMG, i 10 µM inhibitorom (krajnji DMSO=0,5%) u 10 mM Hepes/Tris, pH 7,4, 137 mM NaCl, 5,4 mM KCl, 2,8 mM CaCl2, 1,2 mM MgSO4na 37°C tokom 1,5 sata. Testovi unosa ugašeni su ledenim IX PBS koji sadrži 0,5 mM florizina, i ćelije su zatim lizirane sa 0,1% NaOH. Posle dodavanja MicroScint scintilacione tečnosti, ćelije su ostavljene da se mućkaju tokom 1 sata, i zatim je [<14>C]AMG (glukozni analog α-metil-D-glukopiranonozida) kvantifikovan na TopCount scintilacionom brojaču. Kontrole se izvode sa i bez NaCl. Za određivanje EC50vrednosti, 10 koncentracija inhibitora (dapagliflozin) koristi se u intervalima od 2 log u odgovarajućem rasponu reakcije, i ploče u triplikatu su uprosečene za sve ploče.
[0064] Ovde opisane farmaceutske formulacije koje sadrže dapagliflozin ili hidrat propilen glikol dapagliflozina poseduju aktivnost kao inhibitora transportera glukoze zavisnog od natrijuma koji se nalazi u crevima i bubrezima sisara, selektivni su inhibitor bubrežne SGLT2 aktivnosti, i zbog toga se mogu koristiti u tretmanu bolesti ili poremećaja povezanih sa SGLT2 aktivnošću.
[0065] Prema tome, ovde opisane farmaceutske formulacije dapagliflozina i hidrata propilen glikol dapagliflozina mogu se primeniti sisarima, po mogućnosti ljudima, za tretman različitih stanja i poremećaja povezanih sa SGLT2 aktivnošću, uključujući tretman ili odlaganje progresije ili pojave dijabetesa (uključujući dijabetes tipa I i tipa II, poremećenu toleranciju na glukozu, rezistenciju na insulin i dijabetske komplikacije, kao što su nefropatija, retinopatija, neuropatija i katarakta), hiperglikemije, hiperinsulinemije, hiperholesterolemije, dislipidemije, povišenog nivoa slobodnih masnih kiselina ili glicerola, hiperlipidemije, hipertrigliceridemije, zaceljivanja rana, ishemije tkiva, ateroskleroze i hipertenzije. Ovde opisane formulacije se takođe mogu koristiti za povećanje nivoa lipoproteina visoke gustine u krvi (HDL). Pored toga, stanja, bolesti i poremećaji koji se zajedno nazivaju „sindrom X“ ili metabolički sindrom, detaljnije kod Johannsson, J. Clin. Endocrinol. Metab., 82, 727-34 (1997), mogu se tretirati korišćenjem ovde opisanih formulacija.
[0066] U jednom otelotvorenju, pronalazak pruža farmaceutske formulacije hidrat (S)-propilen glikola dapagliflozina predmetnog pronalaska za upotrebu u tretmanu dijabetesa tipa II. U drugom otelotvorenju, pronalazak pruža farmaceutske formulacije hidrat (S)-propilen glikola dapagliflozina predmetnog pronalaska za upotrebu kod odlaganja progresije ili pojave dijabetesa tipa II.
[0067] Takođe je opisan postupak za tretman ili odlaganje progresije ili pojave bolesti ili poremećaja povezanih sa SGLT2 aktivnošću, gde postupak obuhvata primenu vrsti sisara, kojoj je potreban takav tretman, terapeutski efikasne količine farmaceutske formulacije hidrata propilen glikol dapagliflozina predmetnog pronalaska. Takođe je opisan postupak za tretman dijabetesa tipa II, koja obuhvata primenu sisarima, kojoj je potreban takav tretman, terapeutski efikasne količine farmaceutske formulacije hidrata propilen glikol dapagliflozina predmetnog pronalaska. Takođe je opisan postupak za odlaganje progresije ili pojave dijabetesa tipa II, gde postupak obuhvata primenu sisarima, kojima je potreban takav tretman, terapeutski efikasne količine farmaceutske formulacije hidrata propilen glikol dapagliflozina predmetnog pronalaska.
[0068] Takođe je opisana upotreba farmaceutskih formulacija dapagliflozina ili hidrata propilen glikol dapagliflozina (uključujući osnovnu granulaciju, kapsule i tablete koje je sadrže) u proizvodnji leka za tretman dijabetesa tipa II. Takođe je opisana upotreba farmaceutske formulacije hidrata propilen glikol dapagliflozina u proizvodnji leka za odlaganje progresije ili pojave dijabetesa tipa II. Takođe je opisana farmaceutska formulacija hidrata propilen glikol dapagliflozina za upotrebu u terapiji za tretman ili odlaganje progresije ili pojave dijabetesa tipa II.
[0069] Ostali terapeutski agensi pogodni za kombinaciju sa formulacijama predmetnog pronalaska uključuju, ali nisu ograničena na, poznate terapeutske agense koji su korisni u tretmanu gore navedenih poremećaja povezanih sa SGLT2 aktivnošću, uključujući: antidijabetske agense; anti-hiperglikemijske agense; agense za snižavanje lipida; agense protiv gojaznosti; anti-hipertenzivne agense i agense za suzbijanje apetita.
[0070] Takođe je opisan postupak za tretman ili odlaganje progresije ili pojave bolesti ili poremećaja povezanih sa SGLT2 aktivnošću, koja obuhvata primenu sisarima, kojima je potreban takav tretman, terapeutski efikasne količine farmaceutske formulacije i jednog ili više od narednog: anti-dijabetski agensi, anti-hiperglikemijski agensi; agensi za snižavanje hipolipidemije ili lipida; agensi protiv gojaznosti; anti-hipertenzivni agensi i agensi za suzbijanje apetita.
[0071] Takođe je opisan postupak za tretman dijabetesa tipa II, gde postupak obuhvata primenu sisarima, kojima je potreban takav tretman, terapeutski efikasne količine farmaceutske formulacije i jednog ili više anti-dijabetskih agenasa. Takođe je opisan postupak za odlaganje progresije ili pojave dijabetesa tipa II, koja obuhvata primenu sisarima, kojima je potreban takav tretman, terapeutski efikasne količine ovde opisane farmaceutske formulacije i jednog ili više anti-dijabetskih agenasa.
[0072] Takođe je opisan postupak za tretman ili odlaganje progresije ili pojave dijabetesa tipa II, koja obuhvata primenu sisarima, kojima je potreban takav tretman, terapeutski efikasne količine ovde opisane farmaceutske formulacije i jednog ili više od narednog: antihiperglikemijski agensi; agensi za snižavanje hipolipidemije ili lipida; agensi protiv gojaznosti; anti-hipertenzivni agensi i agensi za suzbijanje apetita. Na primer, opisan je postupak za tretman ili odlaganje progresije ili pojave dijabetesa tipa II, koja se sastoji od primene sisarima, kojima je potreban takav tretman, terapeutski efikasne količine ovde opisane farmaceutske formulacije i anti-hiperglikemijskog agensa. Takođe je opisan postupak za tretman ili odlaganje progresije ili pojave dijabetesa tipa II, koja obuhvata primenu sisarima, kojima je potreban takav tretman, terapeutski efikasne količine ovde opisane farmaceutske formulacije i hipolipidemijskih agenasa. Takođe je opisan postupak za tretman ili odlaganje progresije ili pojave dijabetesa tipa II, koja obuhvata primenu sisarima, kojima je potreban takav tretman, terapeutski efikasne količine ovde opisane farmaceutske formulacije i
2
agensa protiv gojaznosti. Takođe je opisan postupak za tretman ili odlaganje progresije ili pojave dijabetesa tipa II, koja obuhvata primenu sisarima, kojima je potreban takav tretman, terapeutski efikasne količine ovde opisane farmaceutske formulacije i anti-hipertenzivnog agensa. Takođe je opisan postupak za tretman ili odlaganje progresije ili pojave dijabetesa tipa II, koja obuhvata primenu sisarima, kojima je potreban takav tretman, terapeutski efikasne količine ovde opisane farmaceutske formulacije i agensa za suzbijanje apetita.
[0073] Takođe je opisana upotreba ovde opisane kombinacije farmaceutskih formulacija hidrata propilen glikol dapagliflozina, i jednog ili više agenasa izabranih iz grupe koju čine anti-dijabetski agensi, anti-hiperglikemijski agensi, agensi za snižavanje hipolipidemijije ili lipida, agensi protiv gojaznosti, anti-hipertenzivne agensi i agensi za suzbijanje apetita, kao lek za tretman bolesti ili poremećaja povezanih sa SGLT2 aktivnošću, na primer, dijabetesa tipa I i tipa II; poremećene tolerancije glukoze; rezistencije na insulin; i dijabetske komplikacije, kao što su nefropatija, retinopatija, neuropatija i katarakta; hiperglikemije; hiperinsulinemije; hiperholesterolemije; dislipidemije; povišenog nivoa slobodnih masnih kiselina ili glicerola; hiperlipidemije; hipertrigliceridemije; gojaznosti; zarastanja rana; ishemije tkiva; ateroskleroze; hipertenzije; i sindroma X ili metaboličkog sindroma.
[0074] Takođe je opisana kombinacija farmaceutske formulacije hidrata propilen glikol dapagliflozina i jednog ili više agenasa protiv dijabetesa kao lek za tretman dijabetesa tipa II. Takođe je opisana kombinacija farmaceutske formulacije hidrata propilen glikol dapagliflozina i jednog ili više agenasa protiv dijabetesa kao lek za odlaganje progresije ili pojave dijabetesa tipa II. Takođe je opisana kombinacija farmaceutske formulacije hidrata propilen glikol dapagliflozina i jednog ili više anti-hiperglikemijskih agenasa kao lek za tretman dijabetesa tipa II. Takođe je opisana kombinacija farmaceutske formulacije hidrata propilen glikol dapagliflozina i jednog ili više anti-hiperglikemijskih agenasa kao lek za odlaganje progresije ili pojave dijabetesa tipa II. Takođe je opisana kombinacija farmaceutske formulacije hidrata propilen glikol dapagliflozina i jednog ili više agenasa za snižavanje hipolipidemije ili lipida kao lek za tretman dijabetesa tipa II. Takođe je opisana kombinacija farmaceutske formulacije hidrata propilen glikol dapagliflozina i jednog ili više agenasa za snižavanje hipolipidemije ili lipida kao lek za odlaganje progresije ili pojave dijabetesa tipa II. Takođe je opisana kombinacija farmaceutske formulacije dapagliflozina ili hidrat propilen glikol dapagliflozina hidrata prema pronalasku i jednog ili više agenasa protiv gojaznosti kao lek za tretman dijabetesa tipa II. Takođe je opisana kombinacija farmaceutske formulacije hidrata propilen glikol dapagliflozina i jednog ili više agenasa protiv gojaznosti kao lek za odlaganje progresije ili pojave dijabetesa tipa II. Takođe je opisana kombinacija farmaceutske formulacije hidrata propilen glikol dapagliflozina i jednog ili više anti-hipertenzivnih agenasa kao lek za tretman dijabetesa tipa II. Takođe je opisana kombinacija farmaceutske formulacije hidrata propilen glikol dapagliflozina i jednog ili više anti-hipertenzivnih agenasa kao lek za odlaganje progresije ili pojave dijabetesa tipa II. Takođe je opisana kombinacija farmaceutske formulacije hidrata propilen glikol dapagliflozina i jednog ili više agenasa za suzbijanje apetita kao lek za tretman dijabetesa tipa II. Takođe je opisana kombinacija farmaceutske formulacije hidrata propilen glikol dapagliflozina i jednog ili više agenasa za suzbijanje apetita kao lek za odlaganje progresije ili pojavu dijabetesa tipa II.
[0075] Formulacije predmetnog pronalaska u obliku kapsula ili tableta koje sadrže hidrat propilen glikol dapagliflozina mogu se primenjivati u dozama od oko 0,1 mg do oko 750 mg dnevno, u pojedinačnim ili podeljenim dozama, ili u više doza koje se mogu primenjivati 1 do 4 puta dnevno. U jednom otelotvorenju, formulacije predmetnog pronalaska u obliku kapsula ili tableta koje sadrže hidrat propilen glikol dapagliflozina primenjuju se u dozama od oko 0,2 mg do oko 600 mg dnevno, u pojedinačnim ili podeljenim dozama, ili u više doza koje se mogu primenjivati 1 do 4 puta dnevno. U drugom otelotvorenju, formulacije predmetnog pronalaska u obliku kapsula ili tableta koje sadrže hidrat propilen glikol dapagliflozina primenjuju se u dozama od oko 0,5 mg do oko 100 mg dnevno, u pojedinačnim ili podeljenim dozama, ili u više doza koje se mogu primeniti 1 do 4 puta dnevno.
[0076] Predmetni pronalazak obuhvata u svom obimu farmaceutske formulacije koje sadrže, kao aktivni sastojak, terapeutski efikasnu količinu hidrata propilen glikol dapagliflozina, samog ili u kombinaciji sa farmaceutskim nosačem ili razblaživačem, kako je opisano.
Opciono, formulacije predmetnog pronalaska mogu se koristiti kao pojedinačni tretman, ili se mogu koristiti u kombinaciji sa jednim ili više drugih terapeutskih agenasa u istom obliku doziranja (fiksna doza) ili u odvojenim oblicima doziranja.
[0077] Drugi terapeutski agensi pogodni za kombinaciju sa formulacijama predmetnog pronalaska uključuju, ali nisu ograničena na, poznate terapeutske agense korisne u tretmanu gore navedenih poremećaja, uključujući: anti-dijabetske agense; anti-hiperglikemijske agense; agense za snižavanje hiperglikemije i/ili lipida; agense protiv gojaznosti; anti-hipertenzivne agense i agense za suzbijanje apetita.
2
[0078] Primeri pogodnih anti-dijabetiskih agenasa za upotrebu u kombinaciji sa formulacijama predmetnog pronalaska uključuju, ali nisu ograničeni na, bigvanide (npr. metformin ili fenformin), inhibitore glukozidaze (npr. akarboza ili miglitol), insuline (uključujući sekretagoge ili senzitizatore insulina), meglitinide (npr. repaglinid), sulfoniluree (npr. glimepirid, gliburid, gliklazid, hlorpropamid i glipizid), kombinacije biguanida/gliburida (npr. Glucovance®), tiazolidindione (npr. troglitazon, rosiglitazon i psiglitazon), PPAR-alfa agoniste, PPAR-gama agoniste, PPAR alfa/gama dvojne agoniste, inhibitore glikogen fosforilaze, inhibitore proteina koji vezuje masnu kiselinu (aP2), glukagonu sličan peptid-1 (GLP-1) i druge agoniste GLP-1 receptora i inhibitore dipeptidil peptidaze IV (DPP4).
[0079] Ostali pogodni tiazolidindioni uključuju, ali nisu ograničeni na, MCC-555 (obelodanjen u SAD patentu br.5,594,016, Mitsubishi), faraglitazar (GI-262570, Glaxo-Wellcome), englitazon (CP-68722, Pfizer) ili darglitazon (CP-86325, Pfizer; izaglitazon, MIT/Johnson & Johnson), reglitazar (JTT-501, (JPNT/Pharmacia & Upjohn), rivoglitazon (R-119702, Sankyo/WL), liraglutid (NN-2344, Dr. Reddy/NN), i (Z)-1,4-bis-4-[(3,5-diokso-1 2,4-oksadiazolidin-2-ilmetil)]fenoksibut-2-en (IM-440, Yamanouchi).
[0080] Primeri PPAR-alfa agonista, PPAR-gama agonista i PPAR alfa/gama dvojnih agonista uključuju, ali nisu ograničeni na, muraglitazar, peliglitazar, tesaglitazar AR-HO39242 (Astra/Zeneca), GW-501516 (Glaxo-Wellcome), KRP297 (Kyorin Merck), kao i one obelodanjene kod Murakami i dr, „A Novel Insulin Sensitizer Acts As a Coligand for Peroxisome Proliferation - Activated Receptor Alpha (PPAR alpha) and PPAR gamma. Effect on PPAR alpha Activation on Abnormal Lipid Metabolism in Liver of Zucker Fatty Rats“, Diabetes 47, 1841-1847 (1998); WO 01/21602 i u SAD patentu br.6,414,002 i SAD patentu br. 6,653,314.
[0081] Pogodni aP2 inhibitori uključuju, ali nisu ograničeni na, one koji su obelodanjeni u SAD prijavi pod serijskim br.09/391,053, podnesenoj 7. septembra 1999, i u SAD patentu br.
6,548,529.
[0082] Pogodni DPP4 inhibitori uključuju, ali nisu ograničeni na, one koji su obelodanjeni u WO99/38501, WO99/46272, WO99/67279 (PROBIODRUG), WO99/67278 (PROBIODRUG), WO99/61431 (PROBIODRUG), NVP-DPP728A (1-[[[2-[(5-cijanopiridin-
2
2-il)amino]etil]amino]acetil]-2-cijano-(S)-pirolidin) (Novartis) kako je obelodanjeno kod Hughes i dr, Biochemistry, 38(36), 11597-11603, 1999, TSL-225 (triptofil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-3-karboksilna kiselina (obelodanjeno kod Yamada i dr, Bioorg. & Med. Chem. Lett. 8 (1998) 1537-1540), 2-cijanopirolididi i 4-cijanopirolididi, kako je obelodanjeno kod Ashworth i dr, Bioorg. & Med. Chem. Lett., Vol.6, No.22, pp 1163-1166 i 2745-2748 (1996), jedinjenja obelodanjena u SAD prijavi pod serijskim br.10/899,641, WO 01/68603 i SAD patentu 6,395,767. U jednom otelotvorenju, inhibitor DPP4 je saksagliptin.
[0083] Ostali pogodni meglitinidi uključuju nateglinid (Novartis) ili KAD1229 (PF/Kissei).
[0084] Primeri pogodnih anti-hiperglikemijskih agenasa za upotrebu u kombinaciji sa formulacijama predmetnog pronalaska uključuju, ali nisu ograničeni na, glukagonu sličan peptid-1 (GLP-1), kao što su GLP-1 (1-36) amid, GLP-1 (7-36) amid, GLP-1 (7-37) (kao što je obelodanjeno u SAD patentu br.5,614,492), kao i eksenatid (Amilin/Lilly), LY-315902 (Lilly), MK-0431 (Merck), liraglutid (NovoNordisk), ZP-10 (Zealand Pharmaceuticals A/S), CJC-1131 (Conjuchem Inc), i jedinjenja obelodanjena u WO 03/033671.
[0085] Primeri pogodnih agenasa za snižavanje hipolipidemije/lipida za upotrebu u kombinaciji sa formulacijama predmetnog pronalaska uključuju jedan ili više MTP inhibitora, inhibitore HMG CoA reduktaze, inhibitore skvalen sintetaze, derivate fibratne kiseline, ACAT inhibitore, inhibitore lipoksigenaze, inhibitore apsorpcije holesterola, inhibitori ileal Na<+>/žučna kiselina ko-transportera, regulatori aktivnosti LDL receptora, sekvestransi žučne kiseline, protein za transfer estera holesterola (npr. CETP inhibitori, kao što su torcetrapib (CP-529414, Pfizer) i JTT-705 (Akros Pharma)), PPAR agonisti (kao što je opisano iznad) i/ili nikotinska kiselina i njihovi derivati. Hipolipidemijski agens može biti regulator na gore aktivnosti LD2 receptora, kao što je 1(3H)-izobenzofuranon, 3-(13-hidroksi-10-oksotetradecil)-5,7-dimetoksi-(MD-700, Taisho Pharmaceutical Co. Ltd) i holestan-3-ol, 4-(2-propenil)-(3a,4a,5a)-(LY295427, Eli Lilly). Poželjni hipolipidemijski agensi uključuju pravastatin, lovastatin, simvastatin, atorvastatin, fluvastatin, cerivastatin, atavastatin i rosuvastatin (ZD-4522), na primer.
[0086] Primeri MTP inhibitora koji se mogu koristiti na gore opisani način uključuju, ali nisu ograničeni na, one obelodanjene u SAD patentu br.5,595,872, SAD patentu br.5,739,135, SAD patentu br.5,712,279, SAD patentu br.5,760,246, SAD patentu br.5,827,875, SAD
2
patentu br.5,885,983 i SAD patentu br.5,962,440.
[0087] Primeri inhibitora HMG CoA reduktaze koji se mogu koristiti u kombinaciji sa formulacijama predmetnog pronalaska uključuju, ali nisu ograničeni na, mevastatin i srodna jedinjenja, kao što je obelodanjeno u SAD patentu br.3,983,140, lovastatin (mevinolin) i srodna jedinjenja, kao što je obelodanjeno u SAD patentu br.4,231,938, pravastatin i srodna jedinjenja, kao što je obelodanjeno u SAD patentu br.4,346,227, simvastatin i srodna jedinjenja, kao što je obelodanjeno u SAD patentima br.4,448,784 i 4,450,171. Drugi pogodni inhibitori HMG CoA reduktaze koji se ovde mogu koristiti uključuju, ali nisu ograničeni na, fluvastatin, obelodanjen u SAD patentu br.5,354,772, cerivastatin, obelodanjen u SAD patentima br.5,006,530 i 5,177,080, atorvastatin, obelodanjen u SAD patentima br.
4,681,893, 5,273,995, 5,385,929 i 5,686,104, atavastatin (Nissan/Sankyo-ov nisvastatin (NK-104)), kako je obelodanjeno u SAD patentu br.5,011,930, rosuvastatin (Shionogi-Astra/Zeneca (ZD-4522)), kako je obelodanjeno u SAD patentu br.5,260,440, i srodna jedinjenja statina obelodanjena u SAD patentu br.5,753,675, pirazol analozi derivata mevalonolaktona, kao što je obelodanjeno u SAD patentu br.4,613,610, inden analozi derivata mevalonolaktona, kao što je obelodanjeno u PCT prijavi WO 86/03488, 6-[2-(supstituisani-pirol-1-il)-alkil)piran-2-oni i njihovi derivati, kao što je obelodanjeno u SAD patentu br.4,647,576, Searle-ovom SC-45355 (3-supstituisan derivat pentandioinske kiseline) dihloroacetat, imidazol analozi mevalonolaktona, kako je obelodanjeno u PCT prijavi WO 86/07054, derivati 3-karboksi-2-hidroksi-propan-fosfonske kiseline, kao što je obelodanjeno u francuskom patentu br.2,596,393, derivati 2,3-disupstituisanog pirola, furana i tiofena, kao što je obelodanjeno u Evropskoj prijavi patenta br.0221025, naftil analozi mevalonolaktona, kao što je obelodanjeno u SAD patentu br.4,686,237, oktahidronaftaleni, kao što je obelodanjeno u SAD patentu br.4,499,289, keto analozi mevinolina (lovastatin), kao što je obelodanjeno u Evropskoj prijavi patenta br.0142146 A2, i derivate kinolina i piridina, kao što je obelodanjeno u SAD patentu br.5,506,219 i 5,691,322. Pored toga, jedinjenja fosfinske kiseline korisna u inhibiciji HMG CoA reduktaze, kao što su ona obelodanjena u GB 2205837, pogodna su za upotrebu u kombinaciji sa formulacijama predmetnog pronalaska.
[0088] Primeri inhibitora skvalen sintetaze pogodni za korišćenje ovde uključuju, ali nisu ograničeni na, α-fosfono-sulfonate obelodanjene u SAD patentu br.5,712,396, one obelodanjene kod Biller i dr., J. Med. Chem., 1988, Vol.31, No.10, pp.1869-1871, uključujući izoprenoid (fosfinil-metil)fosfonate, kao i druge poznate inhibitore skvalen
2
sintetaze, na primer, kako je obelodanjeno u SAD patentu br.4,871,721 i 4,924,024, i kod Biller, S.A., Neuenschwander, K., Ponpipom, M.M., and Poulter, C.D., Current Pharmaceutical Design, 2, 1-40 (1996). Ostali inhibitori skvalen sintetaze pogodni za upotrebu ovde uključuju terpenoid pirofosfate obelodanjene kod P. Ortiz de Montellano i dr, J. Med. Chem., 1977, 20, 243-249; analog A farnezil difosfata i analoge preskualen pirofosfata (PSQ-PP) kako je obelodanjeno kod Corey i Volante, J. Am. Chem. Soc., 1976, 98, 1291-1293; fosfinilfosfonati o kojima su pisali McClard, R.W. i dr, J.A.C.S., 1987, 109, 5544; i ciklopropani o kojima su pisali Capson, T.L., doktorska disertacija, jun, 1987, Dept. Med. Chem. U of Utah, Abstract, Table of Contents, pp 16, 17, 40-43, 48-51, Summary.
[0089] Primeri derivata fibratne kiseline koji se mogu koristiti u kombinaciji formulacija predmetnog pronalaska uključuju, ali nisu ograničeni na, fenofibrat, gemfibrozil, klofibrat, bezafibrat, ciprofibrat, klinofibrat i slično, probukol i srodna jedinjenja, kao što je obelodanjeno u SAD patentu br.3,674,836 sekvestransi žučnih kiselina, kao što su holestiramin, kolestipol i DEAE-Sephadex (Secholex®, Policexide®), kao i lipostabil (Rhone-Poulenc), Eisai E-5050 (derivatN-supstituisanog etanolamina), imaniksil (HOE-402), tetrahidrolipstatin (THL), istigmastanilfos-ferolholin (SPC, Roche), aminociklodekstrin (Tanabe Seiyoku), Ajinomoto AJ-814 (derivat azulena), melinamid (Sumitomo), Sandoz 58-035, American Cyanamid CL-277,082 i CL-277,082 CL-277,082 (disupstituisani derivati uree), nikotinska kiselina, acipimoks, acifran, neomicin, p-aminosalicilna kiselina, aspirin, derivati poli(dialilmetilamina), kao što je obelodanjeno u SAD patentu br.4,759,923, kvartenarni amin poli(dialldimetilamonijum hlorid) i joneni, kao što je obelodanjeno u SAD patentu br.4,027,009, i drugi poznati agensi za snižavanje holesterola u serumu. U jednom otelotvorenju, derivat fibratne kiseline je probukol ili gemfibrozil.
[0090] Primeri ACAT inhibitora koji se mogu koristiti u kombinaciji sa formulacijama predmetnog pronalaska uključuju, ali nisu ograničeni na, one koji su obelodanjeni u Drugs of the Future 24, 9-15 (1999), (Avasimibe); „The ACAT inhibitor, Cl-1011 is effective in the prevention and regression of aortic fatty streak area in hamsters“, Nicolosi i dr, Atherosclerosis (Shannon, Irel). (1998), 137(1), 77-85; „The pharmacological profile of FCE 27677: a novel ACAT inhibitor with potent hypolipidemic activity mediated by selective suppression of the hepatic secretion of ApoB100-containing lipoprotein“, Ghiselli, Giancarlo, Cardiovasc. Drug Rev. (1998), 16(1), 16-30; „RP 73163: a bioavailable alkylsulfinyldiphenylimidazole ACAT inhibitor“, Smith, C., i dr, Bioorg. Med. Chem. Lett. (1996), 6(1),
2
47-50; „ACAT inhibitors: physiologic mechanisms for hypolipidemic and anti-atherosclerotic activities in experimental animals“, Krause i dr, Editor(s): Ruffolo, Robert R., Jr.; Hollinger, Mannfred A., Inflammation: Mediators Pathways (1995), 173-98, Publisher: CRC, Boca Raton, Fla.; „ACAT inhibitors: potential anti-atherosclerotic agents“, Sliskovic i dr, Curr. Med. Chem. (1994), 1(3), 204-25; „Inhibitors of acyl-CoA:cholesterol O-acyl transferase (ACAT) as hypocholesterolemic agents. The first water-soluble ACAT inhibitor with lipidregulating activity. Inhibitors of acyl-CoA:cholesterol acyltransferase (ACAT). Development of a series of substituted N-phenyl-N'-[(1-phenylcyclopentyl)methyl]ureas with enhanced hypocholesterolemic activity“, Stout i dr, Chemtracts: Org. Chem. (1995), 8(6), 359-62, ili TS-962 (Taisho Pharmaceutical Co. Ltd).
[0091] Primeri pogodnih inhibitora apsorpcije holesterola za upotrebu u kombinaciji sa formulacijama predmetnog pronalaska uključuju, ali nisu ograničeni na, SCH48461 (Schering-Plough), kao i one obelodanjene u Atherosclerosis 115, 45-63 (1995) i J. Med. Chem. 41, 973
[0092] Primeri odgovarajućih inhibitora ileal Na<+>/žučna kiselina ko-transportera za upotrebu u kombinaciji sa formulacijama predmetnog pronalaska uključuju, ali nisu ograničeni na, jedinjenja koja su obelodanjena u Drugs of the Future, 24, 425-430 (1999.
[0093] Primeri inhibitora lipoksigenaze koji se mogu koristiti u kombinaciji sa formulacijama predmetnog pronalaska uključuju, ali nisu ograničeni na, inhibitore 15-lipoksigenaze (15-LO), kao što su derivati benzimidazola, kao što je obelodanjeno u WO 97/12615, 15-LO inhibitori, kao što je obelodanjeno u WO 97/12613, izotiazoloni, kao što je obelodanjeno u WO 96/38144i 15-LO inhibitori, kako je obelodanjeno u Sendobry i dr „Attenuation of dietinduced atherosclerosis in rabbits with a highly selective 15-lipoxygenase inhibitor lacking significant antioxidant properties“, Brit. J. Pharmacology (1997) 120, 1199-1206, and Comicelli i dr., „15-Lipoxygenase and its Inhibition: A Novel Therapeutic Target for Vascular Disease“, Current Pharmaceutical Design, 1999, 5, 11-20.
[0094] Primeri pogodnih anti-hipertenzivnih agenasa za upotrebu u kombinaciji sa formulacijama predmetnog pronalaska uključuju, ali nisu ograničeni na, beta adrenergičke blokatore, blokatore kalcijumovih kanala (L-tip i T-tip; npr. diltiazem, verapamil, nifedipin, amlodipin i mibefradil), diuretike (npr hlorotiazid, hidrohlorotiazid, flumetiazid, hidroflumetiazid, bendroflumetiazid, metilhlorothiazid, trihlorometiazid, politiazid, benztiazid, etakrinska kiselina tricrinafen, hlortalidon, furosemid, musolimin, bumetanid, triamtrenen, amilorid, spironolakton), inhibitore renina, ACE inhibitore (npr. kaptopril, zofenopril, fosinopril, enalapril, ceranopril, cilazopril, delapril, pentopril, kinapril, ramipril, lizinopril), antagoniste AT-1 receptora (npr., losartan, irbesartan, valsartan), antagoniste ET receptora, i jedinjenja obelodanjena u SAD patentima br.5,612,359 i 6,043,265), dvojni ET/AII antagonist (npr. jedinjenja obelodanjena u WO 00/01389), inhibitore neutralne endopeptidaze (NEP), inhibitore vazopepsidaze (dvojni inhibitori NEP-ACE) (npr. omapatrilat i gemopatrilat) i nitrate.
[0095] Primeri pogodnih agenasa protiv gojaznosti za upotrebu u kombinaciji sa formulacijama predmetnog pronalaska uključuju, ali nisu ograničeni na, beta 3 adrenergičke agoniste, inhibitore lipaze, inhibitore ponovnog uzimanja serotonina (i dopamina), lekove tireoidnog receptora beta, 5HT2C agoniste, (kao što je Arena APD-356); MCHR1 antagoniste, kao što su Synaptic SNAP-7941 i Takeda T-226926, agoniste receptora melanokortina (MC4R), antagoniste receptora hormona koji koncentrišu melanin (MCHR) (poput Synaptic SNAP-7941 i Takeda T-226926), modulatori receptora galanina, antagonisti oreksina, CCK agonisti, NPY1 ili NPY5 antagonisti, NPY2 i NPY4 modulatori, agonisti faktora koji oslobađaju kortikotropin, modulatori receptora-3 histamina (H3), 11-beta-HSD-1 inhibitori, modulatori receptora adinopektina, inhibitori ponovnog uzimanja ili oslobađanja monoamina, cilijarni neurotrofni faktori (CNTF, kao što je AXOKINE® od Regeneron), BDNF (neurotrofni faktor izveden iz mozga), leptin i modulatori i receptori leptina, antagonisti kanabinoid-1 receptora (kao što su SR-141716 (Sanofi) ili SLV-319 (Solvay)) i anorektički agensi.
[0096] Beta 3 adrenergički agonisti koji se opciono mogu koristiti u kombinaciji sa formulacijama predmetnog pronalaska uključuju, ali nisu ograničeni na, AJ9677 (Takeda/Dainippon), L750355 (Merck), CP331648 (Pfizer,) ili druge poznate beta 3 agoniste, kao obelodanjeno u SAD patentima br.5,541,204, 5,770,615, 5,491,134, 5,776,983 i 5,488,064.
[0097] Primeri inhibitora lipaze koji se mogu koristiti u kombinaciji sa formulacijama predmetnog pronalaska uključuju, ali nisu ograničeni na, orlistat i ATL-962 (Alizyme).
1
[0098] Inhibitori ponovnog uzimanja serotonina (i dopamina) (ili agonisti receptora serotonina) koji se mogu koristiti u kombinaciji sa formulacijama predmetnog pronalaska uključuju, ali nisu ograničeni na, BVT-933 (Biovitrum), sibutramin, topiramat (Johnson & Johnson) i aksokin (Regeneron).
[0099] Primeri jedinjenja tiroidnog receptora beta koja se mogu koristiti u kombinaciji sa formulacijama predmetnog pronalaska uključuju, ali nisu ograničeni na, ligande tiroidnog receptora, kao što su oni obelodanjeni u WO 97/21993 (U. Cal SF), WO 99/00353 (KaroBio) i WO 00/039077 (KaroBio).
[0100] Primeri inhibitora ponovnog uzimanja monoamina koji se mogu primeniti u kombinaciji sa formulacijama predmetnog pronalaska uključuju, ali nisu ograničeni na, flufluramin, deksfenfluramin, fluvoksamin, fluoksetin, paroksetin, sertralin, hlorfentermin, kloforeks, klortermin, piciloreks, sibutframin fentermin, fenilpropanolamin i mazindol.
[0101] Anorektični agensi koji mogu da se koriste u kombinaciji sa formulacijama predmetnog pronalaska uključuju, ali nisu ograničena na, topiramat (Johnson & Johnson), deksamfetamin, fentermin, fenilpropanolamin i mazindol.
[0102] Kada se bilo koja formulacija predmetnog pronalaska upotrebljava u kombinaciji sa drugim terapeutskim agensima, druga terapeutski agensi mogu se koristiti, na primer, u količinama navedenim u Physician's Desk Reference, kao u patentima i patentnim prijavama citiranim iznad, ili kako je drugačije poznato i korišćeno od strane stručnjaka.
[0103] Kada se bilo koja formulacija predmetnog pronalaska koristi u kombinaciji sa drugim terapeutskim agensima, svako od jedinjenja ove kombinacije može se primeniti istovremeno ili sekvencijalno i bilo kojim redosledom, i komponente se mogu primeniti odvojeno ili kao fiksna kombinacija, u zajednički terapeutski efikasnim količinama, na primer, u dnevnim dozama kao što je ovde opisano. U jednom otelotvorenju predmetnog pronalaska, fiksna kombinacija pronalaska se može pripremiti mešanjem suve granulacije formulacije dapagliflozina ili hidrata propilen glikol dapagliflozina predmetnog pronalaska i suve granulacije drugog terapeutskog agensa, i punjenjem smeše u kapsule željene veličine, oblika, boje ili drugih karakteristika, ili kompresovanjem u tablete.
2
[0104] Naredni primeri su dati da se detaljnije opišu pronalazak. Ovi primeri, koji pružaju najbolji način koji se trenutno predviđa za izvođenje pronalaska, imaju za cilj da ilustruju, ali ne da ograniče pronalazak.
PRIMERI
[0105] Naredni radni primeri su ilustracija predmetnog pronalaska. Sve temperature su izražene u stepenima Celzijusa, osim ako nije drugačije naznačeno.
Primer 1: Priprema dapagliflozina (Jedinjenje I)
[0106] Priprema jedinjenja strukture I generalno je opisana u SAD patentu 6,414,126, i posebno opisano u Šemi 1 i Primeru 1, SAD patenta 5,515,117. Stabilni oblici jedinjenja strukture (I) mogu se kristalizovati u obliku solvata (npr. Hidrata) ili komplekasa.
Primer 2A: Priprema hidrat (S)-propilen glikola dapagliflozina (Ia)
[0107] Priprema strukture Ia je šematski opisana i prikazana u nastavku.
[0108] Jedinjenje A može da se dobije kao što je opisano u Primeru 1, Deo E, SAD patenta 6,515,117.
[0109] Stakleni reaktor od 10 L opremljen termospojnicom i dovodom azota napunjen je sa MeOH (1,25 L), dejonizovanom vodom (3,6 L), i zatim sa 50% vodenim NaOH (205,9 ml, 3,899 mol). Preostali rastvor NaOH u mernom cilindru je prenesen sa vodom (94 ml) u reakcioni sud. Dodaje se jedinjenje A (503,11 g, 0,872 mol) i smeša je mešana i zagrevana do ∼68°C tokom 1,5 sata. Posle 1 sata temperatura cirkulacione kade je snižena sa 80°C na 70°C; unutrašnja temperatura je postala 65°C. Nakon ukupno 3 sata, HPLC je pokazala završetak reakcije, Jedinjenje I AP ∼99.5. (HPLC: Kolona: YMC ODS-A (C-18) S3, 4,6 x 50 mm. Rastvarač A: 0,2% vod. H3PO4. Rastvarač B: 90% CH3CN/10%H2O Početni %B=0, konačni %B=100 Vreme gradijenta 8 min; vreme zadržavanja 3 minuta. Vreme zaustavljanja integracije 11,0 minuta. Brzina protoka 2,5 ml/minut. Dužina UV talasa 220 nm.)
[0110] Nakon što se smeša ohladila do 25°C, dodat je izopropil acetat (2,5 L). Smeša je mešana tokom 10 minuta, i zatim je vodeni sloj razdvojen (pH=12,5), i organski sloj ispran vodom (1 L). Za vreme ovog pranja, pH dvofaznog sistema je prilagođen na 6,0 koncentrovanom HCl (5,0 ml), i zatim je vodeni sloj razdvojen. Neutralizacija pre podele faze je izvršena da se spreči kontaminacija proizvoda NaOH. Struktura (S)-propilen glikola pripremljena bez neutralizacije bila je neznatno bazna [pH 8,3 suspenzije sonifikovane u vodi (∼20 mg/ml)].
[0111] Organski sloj je sakupljen u posebnoj posudi. Reaktor je ispran vodom (2 L), MeOH (2 L) i ispran sa gasom azota. Vlažni rastvor jedinjenja B ponovo je napunjen u reaktor i uveden je (S)-propilen glikol ((S)-PG) (67,03 g, 0,872 mola). Opciono, semenski kristali od (S)-PG Ia mogu se dodati u ovoj fazi. Semenski kristali mogu se pripremiti rastvaranjem jedinjenja I u rastvaraču kao što je MTBE, i tretiranjem dobijenog rastvora sa (S)-propilen glikolom i postupkom kao što je opisano iznad bez upotrebe sejanja.
[0112] Trenutnom kristalizacijom nastala je gusta suspenzija. Nakon mešanja tokom 1 sata, brzo se dodaje cikloheksan (2,5 L) tokom 10 minuta i mešanje je nastavljeno tokom 21 sata. Proizvod je filtriran kroz filter papir (Whatman # 5, Buchner levak prečnika 24"). Filtracija je bila brza i trajala je oko 15 minuta. Filter kolač je ispran sa smešom (1:1) MTBE/cikloheksana (2 x 1 L) i osušen pod sukcijom tokom 0,5 sata. Čvrsta supstanca je prenesena u pireks ležište i sušena pod vakuumom (25 mm Hg) u rerni na 25-30°C tokom dva dana, dok analiza vode pomoću K.F. nije odgovarala monohidratu (3,6% težine). (S)-PG proizvod Ia je dobijen (0,425 kg, prinos 97%) kao snežno bela čvrsta supstanca, tačka topljenja 71°C, HPLC AP 99,7. (HPLC postupak: Mobilna faza A: 0,05 TFA u H2O. Mobilna faza B: 0,05% TFA u CAN. Kolona: YMC hidrosfera 4,6 x 150 (3µ). Gradijent: 30-90%B tokom 45 minuta, držano 5 minuta; vraćeno na 30% B i ponovo uravnoteženo tokom 10 minuta. Talasna dužina: 220 nm. Injekciona zapremina: 10 μl. Temperatura: ambijent).
4
[0113] (R) oblik dapagliflozina može se pripremiti korišćenjem ovih postupaka i zamenom (S)-propilen glikola sa (R)-propilen glikolom.
Primer 2B: Priprema hidrat (S)-propilen glikola dapagliflozina (Jedinjenje Ia)
[0114] Struktura Ia se alternativno može pripremiti kao što je opisano i prikazano u nastavku.
[0115] 20g jedinjenja A je napunjeno u reaktor na sobnoj temperaturi i pritisku.30mL metanola i 49,75mL 3N NaOH su dodati u reaktor i reakciona smeša je zagrevana do 80°C ili refluksa, i održavana oko 2-3 sata za završetak reakcije <0,5 AP. Serija je ohlađena do 20°C i neutralizovana do pH 6,0-7,5 koristeći IN sirćetnu kiselinu (zahteva unos ∼ 1mL/gm).
[0116] Ekstrakcija: Proizvod je ekstrahovan iz reakcione smeše u 100 mL izopropil acetata, vodena faza je razdvojena i organska faza je isprana vodom do provodnosti <10 mS (ulaz 4mL/gm). Vodena faza je razdvojena.
[0117] Kristalizacija: U reakcionu smešu je dodato 2,8 g (1,05 ekvivalenta) (S)-(+)-1,2 propannediola 96%+. Serija je posejana sa 0,1 g semena jedinjenja I. Dodato je 160mL cikloheksana i serija je ohlađena do 5°C. Serija je ostavljena da se meša na 5°C najmanje 1 sat pre izolacije.
[0118] Izolacija i sušenje: Svaka količina izolovanog kolača je isprana sa 50/50 zapremine izopropil acetat/cikloheksan smeše. Kolač je osušen na 30°C u vakuumskoj peći pod punim vakuumom. (Kolač je suv kada je KF=3,6% - 4,1%).
Prinos=84% (neispravljeno)
Tipična čistoća=99,81 AP
Tipični sadržaj PG=15,1 - 15,8% od GC
[0119] Kapsule koje sadrže SGLT2 inhibitor Formule I (dapagliflozin) ili Formule Ia (hidrat (S)-propilen glikol dapagliflozina) pripremljene su pri jačinama od 2,5 mg (Primer 3), 10 mg (Primer 4) i 100 mg (Primer 5) kao dvodelne, sive neprozirne tvrde želatinske kapsule veličine #0 (2,5 mg i 10 mg) i veličine #00 (za 100 mg).
Primer 3 - Priprema 2,5 mg kapsule dapagliflozina/hidrata propilen glikol dapagliflozina
[0120] Pripremljeno je 25,0 mg osnovne granulacije koja sadrže 10% dapagliflozina ili hidrata propilen glikol dapagliflozina, i napunjena je u sive neprozirne kapsule veličine #0.
A. Sastav osnovne granulacije
[0121]
Sastojci Iznos (% w/w) Dapagliflozin ili hidrat propilen glikol dapagliflozina 10,0
(ili ekvivalentna količina hidrata propilen glikol dapagliflozina)
Preželatinirani skrob 15,0 Mikrokristalna celuloza 68,75
Natrijum skrob glikolat 3,0
Silicijum dioksid 2,0
Magnezijum stearat 1,25
[0122] Količina dapagliflozina je teoretski ekvivalentna 81,29% hidrata propilen glikol dapagliflozina, od kojih se može koristiti bilo koji. Stvarna količina hidrata propilen glikol dapagliflozina zavisiće od čistoće. Mikrokristalna celuloza je kompenzacioni ekscipijens čija količina može varirati u zavisnosti od stvarne količine upotrebljenog hidrata propilen glikol dapagliflozina i magnezijum stearata. Poželjna količina magnezijum stearata je 1,25% (w/w).
Korisni raspon je 1,25-1,50% (w/w).
[0123] Granulacija Dela A i kapsula iz Primera 3 pripremljene su u skladu sa narednim procedurama.
B. Primer 3 Procedura osnovne granulacije
[0124]
1. Pregledati dapagliflozin ili hidrat propilen glikol dapagliflozina.
2. Pregledati silicijum dioksid.
3. Pomešati silicijum dioksid sa dapagliflozinom ili hidratom propilen glikol dapagliflozina u odgovarajućem blenderu.
4. Pregledati preželatinirani skrob i mikrokristalnu celulozu, po potrebi.
5. Dodati sastojke iz Koraka 4 u odgovarajući blender.
6. Dodati smešu iz Koraka 3 u smešu iz Koraka 5 i pomešati.
7. Pregledati natrijum skrob glikolat.
8. Dodati sastojak iz Koraka 7 mešavini iz Koraka 6 i pomešati.
9. Pregledati mešavinu iz Koraka 8 i pomešati.
10. Pregledati deo magnezijum stearata.
11. Dodati sastojak iz Koraka 10 u smešu iz Koraka 9 i pomešati.
12. Zgusniti smešu iz Koraka 11.
13. Redukovati zgusnutu smešu iz Koraka 12.
14. Pregledati preostali deo magnezijum stearata.
15. Dodati sastojak iz Koraka 14 granulaciji iz Koraka 13, i pomešati.
C. Primer 3 Proizvod: 2,5 mg kapsula dapagliflozina/hidrata propilen glikol dapagliflozina
[0125]
1. Napuniti prazne školjke kapsula osnovnom granulacijom za kapsule Primera 3, Deo A, (10,0%) w/w (kao ne-solvatirani oblik), kako bi se dobile 2,5 mg kapsule.
2. Očistiti kapsule.
Primer 4 - Priprema 10 mg kapsule dapagliflozina/hidrata propilen glikol dapagliflozina
A. Sastav osnovne granulacije
[0126] Sastav osnovne granulacije je pripremljen kao što je opisano u Primeru 3A.
B. Primer 4 Procedura osnovne granulacije
[0127] Procedura osnovne granulacije izvedena je kao što je opisano u Primeru 3B.
C. Primer 4 Proizvod: 10 mg kapsula dapagliflozina
[0128]
1. Napuniti prazne školjke kapsula osnovnom granulacijom za kapsule Primera 3, Deo A, (10,0%) w/w (kao ne-solvatirani oblik), kako bi se dobile 10 mg kapsule.
2. Očistiti kapsule.
3. Sortirati kapsule po težini.
Primer 5: Priprema 100 mg kapsule dapagliflozina/hidrata propilen glikol dapagliflozina
[0129] Sastav: Pripremljeno je 438,6 mg osnovne granulacije dapagliflozina (Primer 5, deo A) za kapsule (22,8% w/w), i napunjeno je u sive, neprozirne kapsule veličine #0.
A. Sastav osnovne granulacije
[0130]
[0131] Količina dapagliflozina je teoretski ekvivalentna 81,29% hidrata propilen glikol dapagliflozina, i može se koristiti bilo koji od njih. Stvarna količina hidrata propilen glikol dapagliflozina zavisiće od čistoće. Mikrokristalna celuloza je kompenzacioni ekscipijens čija količina može varirati u zavisnosti od stvarne količine upotrebljenog hidrata propilen glikol dapagliflozina i magnezijum stearata. Poželjna količina magnezijum stearata je 1,25% (w/w).
Korisni raspon je 1,25-1,50% (w/w).
[0132] Osnovna granulacije kapsula iz Dela 5A i iz Primera 5 pripremljene su u skladu sa narednim procedurama.
B. Procedura osnovne granulacije
[0133]
1. Pregledati silicijum dioksid.
2. Pomešati silicijum dioksid sa dapagliflozinom ili hidratom propilen glikol dapagliflozina u odgovarajućem blenderu.
3. Pregledati mešavinu iz Koraka 2 i ponovo mešati.
4. Pregledati preželatinirani skrob i mikrokristalnu celulozu, po potrebi.
5. Dodati sastojke iz Koraka 4 u mešavinu iz Koraka 3 i pomešati.
6. Pregledati natrijum skrob glikolat.
7. Dodati sastojak iz Koraka 6 u smešu iz Koraka 5 i pomešati.
8. Pregledati deo magnezijum stearata.
9. Dodati sastojak iz Koraka 8 u smešu iz Koraka 7 i pomešati.
10. Zgusniti smešu iz Koraka 9.
11. Redukovati zgusnutu smešu iz Koraka 10.
12. Pregledati preostali deo magnezijum stearata.
13. Dodati sastojak iz Koraka 12 u granulaciju iz Koraka 11 i pomešati.
C. Primer 5 Proizvod: 100 mg kapsula dapagliflozina/hidrata propilen glikol dapagliflozina
[0134]
1. Napuniti prazne školjke kapsule osnovnom granulacijom za kapsule iz Primera 5 (22,8% w/w kao ne-solvatirani oblik).
2. Očistiti kapsule.
3. Sortirati kapsule po težini.
[0135] Formirane kapsule iz Primera 3 (2,5 mg), Primera 4 (10 mg) i Primera 5 (100 mg) koriste se u tretmanu metaboličkih poremećaja, uključujući gojaznost.
Primer 6 - Tretman metaboličkih poremećaja
[0136] Oralni rastvor (0,5 mg/ml) je pripremljen rastvaranjem dapagliflozina ili hidrata propilen glikol dapagliflozina u smeši polietilen glikola 400, NF i vode (USP ili prečišćena voda) 30: 70% v/v. Oralni rastvor je bio bistar i bezbojan.
[0137] Glukozurni efekti hidrata propilen glikol dapagliflozina rezultuju značajnim gubitkom kalorija u urinu nasuprot poznatom SGLT2 inhibitoru (GSK 869,682). Opisani su rezultati indirektnog poređenja studije dve pojedinačne uzlazne doze inhibitora SGLT2. Količina lučenja glukoze dnevno kod zdravih ispitanika koji su uzimali 50, 100, 200 ili 500 mg GSK 869,682 bila je otprilike 5 g, 6 g, 12 g, i 16 g, respektivno. Količina lučenja glukoze/dan kod zdravih ispitanika koji su uzimali 5, 20, 50 ili 100 mg hidrata propilen glikol dapagliflozina bila je otprilike 30 g, 55 g, 60 g i 70 g, respektivno. Rezultati studije hidrata propilen glikol dapagliflozina potvrđeni su u 14-dnevnoj studiji faze 2a višestruke uzlazne doze kod ispitanika sa dijabetesom tipa 2. Pacijenti sa dijabetesom tipa 2 tretirani su sa placebom, 5 mg hidrata propilen glikol dapagliflozina, 25 mg hidrata propilen glikol dapagliflozina ili 100 mg hidrata propilen glikol dapagliflozina. Rezultati 24-časovnog lučenja glukoze pokazuju da su pacijenti koji su uzimali 5 mg, 25 mg i 100 mg hidrata propilen glikol dapagliflozina imali značajno veće lučenje glukoze u urinu u odnosu na ispitanike koji su uzimali placebo.
Gojaznost izazvana ishranom kod pacova
[0138] Gojaznost je indukovana kod muških Sprague-Dawley pacova (srednja osnovna težina=220 g) putem ad libitum pristupa dve ishrane: uobičajena ishrana (Harlan Teklad hrana za pacove; 3,5 kcal/gm, 5% biljne masti) i visoko saharozna/visoko masna ishrana (Research Diets D12327; 4,6 kcal/gm, 40% saharoze i 40% biljne masti). Pacovi u tim uslovima obično konzumiraju oko 30 g/dan visoko saharozne/visoko masne hrane i 2 g/dan normalne Harlan Teklad hrazne za pacove. Pacov od 220 g koji ima pristup obema ishranama imaće otprilike 750 g nakon 10 nedelja.
Studija akutne glukozurije
[0139] hidrat propilen glikol dapagliflozina (1, 5 ili 10 mg/kg) ili placebo (nosač) oralno su primenjeni pacovima ugojenim ishranom (DIO), nakon što su sakupljeni 24-časovni osnovni uzorci urina. Zapremina urina i koncentracija glukoze korišćeni su za određivanje ukupnog gubitka glukoze u urinu tokom 24 sata nakon doze.
[0140] Ukupna glukoza u urinu određena je posle 24 sata primene hidrata propilen glikol dapagliflozina. Ukupna izgubljena glukoza izračunata je kao zapremina urina x koncentracija
4
glukoze. Rezultati su pokazali da je ukupna količina izgubljene glukoze tokom 24 sata nakon doze značajno povećana sa povećanjem doza hidrata propilen glikol dapagliflozina na doznozavisan način.
Studija hroničnog mršavljenja
[0141] DIO pacovi su sortirani u grupe za tretman na osnovu telesne težine, ukupnih konzumiranih kilokalorija i telesnog sastava (putem MRI ehoa). Hidrat propilen glikol dapagliflozina (0,5, 1 ili 5 mpk) ili placebo oralno su primenjeni DIO pacovima tokom 28 dana. Kako bi se procenila važnost kompenzacionog prejedenja kod životinja koje su tretirane lekovima, podgrupa pacova koja je primila 5 mg/kg hidrata propilen glikol dapagliflozina bila je ograničena na unos hrane placebo grupe. Telesna težina i težina obe ishrane određivani su svakodnevno. Podaci respiratornog količnika dobijeni su na dane 2 i 15 studije, MRI ehoa je dobijena na dan 22, i krv je sakupljena za testove kliničke hemije gladovanja na dan 27.
[0142] Hronično primenjivani hidrat propilen glikol dapagliflozina (koji se primenjuje svakodnevno tokom 25 dana) doveo je do značajnog gubitka težine (p <0,05 u odnosu na nosač) kod gojaznih pacova. Ako je sprečeno prejedanje izazvano jedinjenjem (hidrat propilen glikol dapagliflozina mg/kg par primenjen grupi sa nosačem), tada je gubitak težine bio veći. Procentualne promene težine su izračunate kao dnevna težina - dan 0 težine x 100.
Gubitak kilograma kod pacijenata sa dijabetesom tipa II
[0143] Naivnim pacijentima sa dijabetes melitus tipom II, n=389, sa neadekvatnom kontrolom glikemije u krvi i niskom srednjom glukozurijom u početnoj fazi, jednom dnevno su primenjeni oralni tretmani hidrata propilen glikol dapagliflozina (2,5, 5, 10, 20 ili 50 mg) metformina XR® (750 mg titra do 1500 mg) ili placeba, tokom 12 nedelja.
[0144] Tretman hidratom propilen glikol dapagliflozina rezultovao je stalnim i trajnim povećanjem lučenja glukoze u urinu, povećavajući se do srednjih vrednosti glukozurije između 51,8 g/dan do 85,0 g/dan u nedelji 12, od početnih vrednosti između 5,8 grama/dan do 10,9 grama/dan. Srednja glukozurija sa placebom i metforminom ostala je niska, 5,7 grama/dan i 5,6 grama/dan dnevno u nedelji 12. Veći udeo pacijenata u svakoj grupi hidrata propilen glikol dapagliflozina postigao je 5% smanjenje težine u odnosu na one koji su uzimali placebo. Srednje procentualno smanjenja telesne mase i apsolutne promene indeksa telesne mase (BMI) tokom 12 nedelja prikazani su u Tabeli III.
Tabela III
Primer 7 – Priprema 2,5 mg tablete dapagliflozina/hidrata propilen glikol dapagliflozina [0145] Tablete koje sadrže SGLT2 inhibitor dapagliflozin ili hidrat propilen glikol dapagliflozina pripremljene su u jačinama od 2,5 mg (Primer 7), 10 mg (Primer 8) i 50 mg (Primer 9), kao što je opisano u daljem tekstu.
Proizvod: 2,5 mg tableta dapagliflozin/hidrata propilen glikol dapagliflozina
A. Sastav tablete
[0146]
Sastojci Količina
Hidrat propilen glikol dapagliflozina 3,08 mg
(Ili ekvivalentna količina dapagliflozina)
Mikrokristalna celuloza 67,11 mg Nevodena laktoza 25,00 mg Krospovidon 8,75 mg Natrijum kroskarmeloza 3,75 mg
Talk 12,50 mg Silicijum dioksid 2,88 mg
Magnezijum stearat 1,94 mg
[0147] Količina dapagliflozina je teoretski ekvivalentna 81,29% hidrata propilen glikol dapagliflozina, i može se koristiti bilo koji od njih. Stvarna količina hidrata propilen glikol dapagliflozina zavisiće od čistoće. Mikrokristalna celuloza je kompenzacioni ekscipijens čija količina može varirati u zavisnosti od stvarne količine upotrebljenog hidrata propilen glikol dapagliflozina i magnezijum stearata. Poželjna količina magnezijum stearata je 1,94 mg. Prihvatljivi raspon je oko 1,55 do oko 2,33 mg.
[0148] Granulacija dela iz Dela 7A i tableta iz Primera 7 pripremljene su u skladu sa narednim procedurama.
B. Procedura osnovne granulacije
[0149]
1. Razdvojiti hidrat propilen glikol dapagliflozina ili dapagliflozin i magnezijum stearat zasebno koristeći odgovarajuće sito.
2. Pomešati hidrat propilen glikol dapagliflozina ili dapagliflozin sa delom mikrokristalne celuloze u pogodnom mešaču; provući kroz mlin; i prebaciti u odgovarajući blender.
3. „Suvo ispiranje“ miksera koji se koristi za mešanje Koraka 2 sa delom mikrokristalne celuloze.
4. Dodati smešu iz Koraka 3 smeši iz Koraka 2.
5. Pomešati smešu iz Koraka 4 sa preostalom mikrokristalnom celulozom, delom krospovidona, delom natrijuma kroskarmeloze, delom silicijum dioksida i nevodenom laktozom.
6. Dodati talk i intragranularni magnezijum stearat u smešu iz Koraka 5 i pomešati.
7. Sabiti praškastu smešu iz Koraka 6.
8. Redukovati proizvod iz Koraka 7 kako bi se dobile granule.
9. Pomešati granule iz Koraka 8 sa preostalim količinama krospovidona, natrijum kroskarmeloze i silicijum dioksida.
10. Pomešati granule iz Koraka 9 sa preostalom količinom magnezijum stearata.
C. Primer 7 Proizvod: 2,5 mg tableta dapagliflozina/hidrata propilen glikol
4
dapagliflozina
[0150]
1. Podesiti opremu za tabletiranje.
2. Sabiti osnovnu granulaciju Primera 7 u tablete.
Primer 8- Priprema 10 mg tablete dapagliflozina/hidrata propilen glikol dapagliflozina
Proizvod: 10 mg tableta dapagliflozina/hidrata propilen glikol dapagliflozina
A. Sastav tablete
[0151]
Sastojci Količina Hidrat propilen glikol dapagliflozina 12,30 mg
(Ili ekvivalentna količina dapagliflozina)
Nikrokristalna celuloza 57,89 mg Nevodena laktoza 25,00 mg Krospovidon 8,75 mg Natrijum kroskarmeloza 3,75 mg
Talk 12,50 mg Silicijum dioksid 2,88 mg Magnezijum stearat 1,94 mg
[0152] Količina dapagliflozina je teoretski ekvivalentna 81,29% hidrata propilen glikol dapagliflozina, i može se koristiti bilo koji od njih. Stvarna količina hidrata propilen glikol dapagliflozina zavisiće od čistoće. Mikrokristalna celuloza je kompenzacioni ekscipijens čija količina može varirati u zavisnosti od stvarne količine upotrebljenog hidrata propilen glikol dapagliflozina i magnezijum stearata. Poželjna količina magnezijum stearata je 1,94 mg. Prihvatljivi raspon je oko 1,55 do oko 2,33 mg.
[0153] Granulacija Dela 8A i tableta iz Primera 8 pripremljene su u skladu sa narednim procedurama.
B. Procedura osnovne granulacije
[0154]
1. Razdvojiti hidrat propilen glikol dapagliflozina ili dapagliflozin i magnezijum stearat zasebno koristeći odgovarajuće sito.
2. U odgovarajućem blenderu pomešati mikrokristalnu celulozu, hidrat propilen glikol dapagliflozina ili dapagliflozin, deo krospovidona, deo natrijum kroskarmeloze, deo silicijum dioksida i nevodenu laktozu.
3. Dodati talk i intragranularni magnezijum stearat u smešu iz Koraka 2 i pomešati u odgovarajućem blenderu.
4. Sabiti praškastu smešu iz Koraka 3.
5. Redukovati proizvod iz Koraka 4 kako bi se dobile granule.
6. Pomešati granule iz Koraka 5 sa preostalim količinama krospovidona, natrijum kroskarmeloze i silicijum dioksida.
7. Pomešati granule iz Koraka 6 sa preostalom količinom magnezijum stearata.
C. Primer 8- Proizvod: 10 mg tableta dapagliflozina/hidrata propilen glikol dapagliflozina
[0155]
1. Podesiti opremu za tabletiranje.
2. Sabiti osnovnu granulaciju Primera 8 u tablete.
Primer 9 - Priprema 50mg tablete dapagliflozina/hidrata propilen glikol dapagliflozina
Proizvod: 50 mg tableta dapagliflozina/hidrata propilen glikol dapagliflozina
A. Sastav tablete
[0156]
Sastojci Količina
Hidrat propilen glikol dapagliflozina 61,66 mg
(Ili ekvivalentna količina dapagliflozina)
Mikrokristalna celuloza 114,09 mg Nevodena laktoza 62,60 mg Krospovidon 21,91 mg
Natrijum kroskarmeloza 9,39 mg
Talk 31,30 mg
Silicijum dioksid 7,20 mg
4
Magnezijum stearat 4,85 mg
[0157] Količina dapagliflozina je teoretski ekvivalentna 81,29% hidrata propilen glikol dapagliflozina, od kojih se može koristiti bilo koji. Stvarna količina hidrata propilen glikol dapagliflozina zavisiće od čistoće. Mikrokristalna celuloza je kompenzacioni ekscipijens čija količina može varirati u zavisnosti od stvarne količine upotrebljenog hidrata propilen glikol dapagliflozina i magnezijum stearata. Ciljana količina magnezijum stearata je 4,85 mg. Prihvatljivi raspon je od 3,76 do oko 5,95 mg.
[0158] Osnovna granulacije Dela 9A i tableta iz Primera 9 pripremljene su u skladu sa narednim procedurama.
B. Procedura osnovne granulacije
[0159]
1. U odgovarajućem blenderu pomešati hidrat propilen glikol dapagliflozina ili dapagliflozin, mikrokristalnu celulozu, nevodenu laktozu, krospovidon, natrijum kroskarmelozu, talk i silicijum dioksid.
2. Provući smešu iz Koraka 1 kroz odgovarajući mlin.
3. Odrediti prinos iz Koraka 1 i izračunati potrebnu količinu magnezijum stearata.
4. Pomešati smešu iz Koraka 2 u odgovarajućem blenderu.
5. Pomešati smešu iz Koraka 4 sa magnezijum stearatom.
6. Suvo granulirati praškastu smešu iz Koraka 5.
7. Podesiti veličinu granula iz Koraka 6.
8. Odrediti prinos na osnovu Koraka 7.
9. Pomešati granule iz Koraka 8 sa preostalom količinom krospovidona, natrijum kroskarmeloze i silicijum dioksida.
10. Pomešati granule iz Koraka 9 sa preostalom količinom magnezijum stearata.
C. Primer 9 Proizvod: 50 mg tableta dapagliflozina/hidrata propilen glikol dapagliflozina
[0160]
1. Podesiti opremu za tabletiranje.
2. Sabiti osnovnu granulaciju Primera 9 u tablete.
4
Primer 10 - Priprema tableta (10 mg, 25 mg i 40 mg) dapagliflozina/hidrata propilen glikol dapagliflozina
Proizvod: Tablete (10 mg, 25 mg i 40 mg) dapagliflozin/hidrata propilen glikol dapagliflozina
A. Sastav granulacije (% w/w)
[0161]
B. Procedura osnovne granulacije:
[0162]
1. Pomešati hidrat propilen glikol dapagliflozina ili dapagliflozin sa mikrokristalnom celulozom.
2. Provući smešu iz Koraka 1 kroz odgovarajući mlin.
3. Smešu iz Koraka 2 pomešati sa mikrokristalnom celulozom, nevodenom laktozom, krospovidonom i silicijum dioksidom.
4. Smešu iz Koraka 3 pomešati sa magnezijum stearatom.
5. Suvo granulirati praškastu smešu iz Koraka 4.
6. Podesiti veličinu granula iz Koraka 5 koristeći odgovarajuća sita.
7. Odrediti prinos na osnovu Koraka 6.
8. Pomešati granule iz Koraka 7 sa preostalom količinom krospovidona i silicijum dioksidom.
9. Pomešati granule iz Koraka 8 sa preostalom količinom magnezijum stearata.
4
[0163] Tablete ili kapsule različite jačine (8 - 50 mg) mogu se pripremiti korišćenjem različitih težina ove granulacije korišćenjem gore opisanog postupka tabletiranja.
[0164] Operacije tabletiranja/punjenja kapsulama: Iste kao i ostale formulacije koje su date ovde.
[0165] Filmski premaz: Hidroksipropilmetil celuloza, titanijum dioksid, polietilen glikol i agens za bojenje. Alternativna filmski premaz: polivinil alkohol (PVA), titanijum dioksid, polietilen glikol, talk i agens za bojenje.
Primer 11 - Priprema tableta (1, 2,5, 5, 10 mg) dapagliflozin/hidrata propilen glikol dapagliflozina
Proizvod: 1, 2,5, 5, 10 mg tablete dapagliflozina/hidrata propilen glikol dapagliflozina A. Sastav granulacije
[0166]
B. Procedura osnovne granulacije
[0167]
1. Pomešati hidrat propilen glikol dapagliflozina ili dapagliflozin sa mikrokristalnom celulozom.
4
2. Provući smešu iz Koraka 1 kroz odgovarajući mlin.
3. Smešu iz Koraka 2 pomešati sa mikrokristalnom celulozom, nevodenom laktozom, krospovidonom, silicijum dioksidom.
4. Smešu iz Koraka 3 pomešati sa magnezijum stearatom.
5. Suvo granulirati praškaste smeše iz Koraka 4.
6. Podesiti veličinu granula iz Koraka 5 koristeći odgovarajuća sita.
7. Odrediti prinos na osnovu Koraka 6.
8. Pomešati granule iz Koraka 7 sa preostalom količinom krospovidona i silicijum dioksidom.
9. Pomešati granule iz Koraka 8 sa preostalom količinom magnezijum stearata.
[0168] Tablete ili kapsule različite jačine (1 - 20 mg) mogu se pripremiti korišćenjem različitih težina ove granulacije.
[0169] Operacije tabletiranja/punjenja kapsula: Isto kao i ostale formulacije koje su date ovde.
[0170] Filmski premaz: polivinil alkohol (PVA), titanijum dioksid, polietilen glikol, talk i agens za bojenje.
4

Claims (13)

  1. Patentni zahtevi 1. Farmaceutska formulacija sa neposrednim oslobađanjem u obliku osnovne granulacije za punjenje u kapsule ili formiranje tableta, ili u obliku kapsule ili tablete koja sadrži osnovnu granulaciju, gde osnovna granulacije sadrži: a) hidrat propilen glikol dapagliflozina koji ima formulu
    b) jedan ili više agenasa za povećanje mase; c) jedan ili više veznika; d) jedan ili više agenasa za razgradnju; e) opciono jedan ili više agenasa za pospešivanje klizanja i/ili agenasa protiv prijanjanja; i f) opciono jedan ili više lubrikanata.
  2. 2. Formulacija kako je definisano u patentnom zahtevu 1, gde a) hidrat propilen glikol dapagliflozina je prisutan u količini u rasponu od 0,1 do 70% težine osnovne granulacije ili u punjenju tablete ili kapsule; b) agens za povećanje mase je prisutan u količini u rasponu od 1 do 95% težine osnovne granulacije ili u punjenju tablete ili kapsule; c) veznik je prisutan u količini do 20% težine osnovne granulacije ili u punjenju tablete ili kapsule; d) agens za razgradnju je prisutan u količini do 20% težine osnovne granulacije ili u punjenju tablete ili kapsule; e) agens za pospešivanje klizanja i/ili agens protiv prijanjanja, ako je prisutan, u količini je u rasponu od 0 do 20% težine osnovne granulacije ili u punjenju tablete ili kapsule; i f) lubrikant, ako je prisutan, u količini je u rasponu od 0% do 5% težine tablete osnovne granulacije ili punjenja tablete ili kapsule.
  3. 3. Formulacija prema patentnom zahtevu 1, gde je agens za povećanje mase mikrokristalna celuloza i/ili monohidrat laktoze, veznik je preželatinirani skrob, agens za razgradnju je natrijum skrob glikolat, krospovidon, i/ili natrijum kroskarmeloza, agens za pospešivanje klizanja i/ili agens protiv prijanjanja je silicijum dioksid i/ili talk, i lubrikant je magnezijum stearat.
  4. 4. Formulacija kao što je definisana u patentnom zahtevu 1, u obliku kapsule koja je napunjena osnovnom granulacijom, gde kapsula sadrži količinu hidrata propilen glikol dapagliflozina koja je ekvivalentna 2,5 mg ili 10 mg dapagliflozina, i gde osnovna granulacije sadrži: a) hidrat propilen glikol dapagliflozina, gde je hidrat propilen glikol dapagliflozina prisutan u količini od 10,0% težine punjenja kapsule; b) mikrokristalnu celulozu, gde je mikrokristalna celuloza prisutna u količini od 68,75% težine punjenja kapsule; c) preželatinirani skrob, gde je preželatinirani skrob prisutan u količini od 15,0% težine punjenja kapsule; d) natrijum skrob glikolat, gde je natrijum skrob glikolat prisutan u količini od 3,0% težine punjenja kapsule; e) silicijum dioksid, gde je silicijum dioksid prisutan u količini od 2,0% težine punjenja kapsule; i f) magnezijum stearat, gde je magnezijum stearat prisutan u količini od 1,25% težine punjenja kapsule.
  5. 5. Formulacija kao što je definisana u patentnom zahtevu 1, u obliku kapsule koja je napunjena osnovnom granulacijom, gde kapsula sadrži količinu hidrata propilen glikol dapagliflozina koja je ekvivalentna 100 mg dapagliflozina, i gde osnovna granulacija sadrži: a) hidrat propilen glikol dapagliflozina, gde je hidrat propilen glikol dapagliflozina prisutan u količini od 22,8% težine punjenja kapsule; b) mikrokristalnu celulozu, gde je mikrokristalna celuloza prisutna u količini od 55,95% težine punjenja kapsule; c) preželatinirani skrob, gde je preželatinirani skrob prisutan u količini od 15% težine punjenja kapsule; d) natrijum skrob glikolat, gde je natrijum skrob glikolat prisutan u količini od 3,0% težine punjenja kapsule; e) silicijum dioksid, gde je silicijum dioksid prisutan u količini od 2,0% težine 1 punjenja kapsule; i f) magnezijum stearat, gde je magnezijum stearat prisutan u količini od 1,25% težine punjenja kapsule.
  6. 6. Formulacija kao što je definisana u patentnom zahtevu 1, u obliku tablete koja sadrži: a) hidrat propilen glikol dapagliflozina u količini od 3,08 mg; b) mikrokristalnu celulozu, gde je mikrokristalna celuloza prisutna u količini od 67,11 mg; c) nevodenu laktozu, gde je nevodena laktoza prisutna u količini od 25,00 mg; d) krospovidon, gde je krospovidon prisutan u količini od 8,75 mg; i natrijum kroskarmelozu, gde je natrijum kroskarmeloza prisutna u količini od 3,75 mg; e) talk, gde je talk prisutan u količini od 12,5 mg; i silicijum dioksid, gde je silicijum dioksid prisutan u količini od 2,88 mg; i f) magnezijum stearat, gde je magnezijum stearat prisutan u količini od 1,94 mg.
  7. 7. Formulacija kao što je definisana u patentnom zahtevu 1, u obliku tablete koja sadrži: a) hidrat propilen glikol dapagliflozina u količini od 12,30 mg; b) mikrokristalnu celulozu, gde je mikrokristalna celuloza prisutna u količini od 57,89 mg; c) nevodenu laktozu, gde je nevodena laktoza prisutna u količini od 25,00 mg; d) krospovidon, gde je krospovidon prisutan u količini od 8,75 mg; i natrijum kroskarmelozu, gde je natrijum kroskarmeloza prisutna u količini od 3,75 mg; e) talk, gde je talk prisutan u količini od 12.50 mg; i silicijum dioksid, gde je silicijum dioksid prisutan u količini od 2,88 mg; i f) magnezijum stearat, gde je magnezijum stearat prisutan u količini od 1,94 mg.
  8. 8. Formulacija kao što je definisano u patentnom zahtevu 1, u obliku tablete koja sadrži: a) hidrat propilen glikol dapagliflozina, gde je hidrat propilen glikol dapagliflozina prisutan u količini od 61,66 mg; b) mikrokristalnu celulozu, gde je mikrokristalna celuloza prisutna u količini od 114,09 mg; c) nevodenu laktozu, gde je nevodena laktoza prisutna u količini od 62,6 mg; d) krospovidon, gde je krospovidon prisutan u količini od 21,91 mg; e) natrijum kroskarmelozu, gde je natrijum kroskarmeloza prisutna u količini od 9,39 2 mg; f) talk, gde je talk prisutan u količini od 31,3 mg; g) silicijum dioksid, gde je silicijum dioksid prisutan u količini od 7,2 mg; i h) magnezijum stearat, gde je magnezijum stearat prisutan u količini od 4,85 mg.
  9. 9. Formulacija kao što je definisana u bilo kom patentnom zahtevu 1 do 3, koja dalje sadrži jedan ili više terapeutskih agenasa izabranih iz grupe koja se sastoji od anti-dijabetskih agenasa, anti-hiperglikemijskih agenasa, agenasa za snižavanje hipolipidemijije/lipida; agenasa protiv gojaznosti; anti-hipertenzivnih agenasa i agenasa za suzbijanje apetita.
  10. 10. Formulacija kao što je definisana u bilo kom patentnom zahtevu 1 do 3, koja dalje sadrži saksagliptin.
  11. 11. Formulacija kao što je definisana u bilo kom patentnom zahtevu 1 do 3, koja dalje sadrži metformin.
  12. 12. Farmaceutska formulacija prema bilo kom patentnom zahtevu 1 do 11, za primenu pri tretmanu ili odlaganju progresije ili pojave dijabetesa tipa I i tipa II, oslabljene tolerancije na glukozu, insulinske rezistencije, nefropatije, retinopatije, neuropatije, katarakte, hiperglikemije, hiperinsulinemije, hiperholesterolemije, dislipidemije, povišenog nivoa slobodnih masnih kiselina ili glicerola, hiperlipidemije, hipertrigliceridemije, gojaznosti, zarastanja rana, ishemije tkiva, ateroskleroze, hipertenzije ili sindroma X (metabolički sindrom).
  13. 13. Farmaceutska formulacija prema bilo kom patentnom zahtevu 1-12, za primenu pri tretmanu ili odlaganju progresije ili pojave dijabetesa tipa II. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5
RS20200560A 2007-03-22 2008-03-21 Farmaceutske formulacije koje sadrže hidrat propilen glikol dapagliflozina RS60258B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US89628607P 2007-03-22 2007-03-22
PCT/US2008/057888 WO2008116179A1 (en) 2007-03-22 2008-03-21 Pharmaceutical formulations containing dapagliflozin propylene glycol hydrate
EP08732695.5A EP2139494B1 (en) 2007-03-22 2008-03-21 Pharmaceutical formulations containing dapagliflozin propylene glycol hydrate

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS60258B1 true RS60258B1 (sr) 2020-06-30

Family

ID=39671801

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20200560A RS60258B1 (sr) 2007-03-22 2008-03-21 Farmaceutske formulacije koje sadrže hidrat propilen glikol dapagliflozina

Country Status (28)

Country Link
US (5) US7851502B2 (sr)
EP (3) EP4245299A3 (sr)
JP (2) JP5475636B2 (sr)
KR (5) KR101502292B1 (sr)
CN (2) CN102743340B (sr)
AR (1) AR065809A1 (sr)
AU (1) AU2008228714B2 (sr)
BR (2) BR122017015098B8 (sr)
CA (2) CA2929811C (sr)
CL (1) CL2008000823A1 (sr)
CY (3) CY1123143T1 (sr)
DK (2) DK2139494T3 (sr)
EA (2) EA020288B1 (sr)
ES (2) ES2950089T3 (sr)
FI (1) FI2508188T3 (sr)
FR (1) FR20C1042I1 (sr)
HR (2) HRP20230691T1 (sr)
HU (3) HUE062284T2 (sr)
LT (3) LT2139494T (sr)
MX (4) MX391854B (sr)
NO (1) NO2020028I1 (sr)
PE (1) PE20090185A1 (sr)
PL (2) PL2508188T3 (sr)
PT (2) PT2139494T (sr)
RS (1) RS60258B1 (sr)
SI (2) SI2139494T1 (sr)
TW (1) TW200904405A (sr)
WO (1) WO2008116179A1 (sr)

Families Citing this family (122)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA91546C2 (uk) * 2005-05-03 2010-08-10 Бьорінгер Інгельхайм Інтернаціональ Гмбх КРИСТАЛІЧНА ФОРМА 1-ХЛОР-4-(β-D-ГЛЮКОПІРАНОЗ-1-ИЛ)-2-[4-((S)-ТЕТРАГІДРОФУРАН-3-ІЛОКСИ)-БЕНЗИЛ]-БЕНЗОЛУ, СПОСІБ ЇЇ ОДЕРЖАННЯ ТА ЇЇ ЗАСТОСУВАННЯ ПРИ ПРИГОТУВАННІ ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ
US7772191B2 (en) 2005-05-10 2010-08-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Processes for preparing of glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives and intermediates therein
TW200726755A (en) * 2005-07-07 2007-07-16 Astellas Pharma Inc A crystalline choline salt of an azulene derivative
PE20080697A1 (es) * 2006-05-03 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Int Derivados de benzonitrilo sustituidos con glucopiranosilo, composiciones farmaceuticas que contienen compuestos de este tipo, su uso y procedimiento para su fabricacion
WO2008075736A1 (ja) * 2006-12-21 2008-06-26 Astellas Pharma Inc. Ｃ－グリコシド誘導体の製造方法及びその合成中間体
TW200904454A (en) 2007-03-22 2009-02-01 Bristol Myers Squibb Co Methods for treating obesity employing an SGLT2 inhibitor and compositions thereof
TW200904405A (en) 2007-03-22 2009-02-01 Bristol Myers Squibb Co Pharmaceutical formulations containing an SGLT2 inhibitor
CL2008002427A1 (es) * 2007-08-16 2009-09-11 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende 1-cloro-4-(b-d-glucopiranos-1-il)-2-[4-((s)-tetrahidrofurano-3-iloxi)bencil]-benceno combinado con 1-[(4-metilquinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(r)-aminopiperidin-1-il)xantina; y su uso para tratar diabetes mellitus tipo 2.
NZ600110A (en) * 2007-09-10 2013-03-28 Janssen Pharmaceutica Nv Process for the preparation of compounds useful as inhibitors of sglt
EP2236137B1 (en) * 2008-01-31 2015-06-24 Astellas Pharma Inc. Pharmaceutical composition for treatment of fatty liver diseases
JP5820269B2 (ja) * 2008-05-22 2015-11-24 アストラゼネカ・アクチエボラーグＡｓｔｒａｚｅｎｅｃａ Ａｋｔｉｅｂｏｌａｇ Ｓｇｌｔ２阻害剤を使用する高尿酸血症の治療方法およびｓｇｌｔ２阻害剤を含有する組成物
CN102149280B (zh) 2008-07-15 2017-05-24 泰拉科斯有限公司 氘化苄基苯衍生物及其使用方法
US9056850B2 (en) * 2008-10-17 2015-06-16 Janssen Pharmaceutica N.V. Process for the preparation of compounds useful as inhibitors of SGLT
WO2010045656A2 (en) * 2008-10-17 2010-04-22 Nectid, Inc. Novel sglt2 inhibitor dosage forms
CN102387783A (zh) * 2009-02-13 2012-03-21 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 包含吡喃葡萄糖基二苯基甲烷衍生物的药物组合物、其药物剂型、其制备方法及其在患者中改善血糖控制的用途
EP4684831A3 (en) 2009-02-13 2026-03-11 Boehringer Ingelheim International GmbH Sglt2 inhibitor for improving glycemic control
HUE050287T2 (hu) 2009-02-13 2020-11-30 Boehringer Ingelheim Int SGLT2-inhibitort, DPP-IV-inhibitort és adott esetben egy további antidiabetikus hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmény és alkalmazásai
CN102639125A (zh) * 2009-05-27 2012-08-15 百时美施贵宝公司 使用sglt2抑制剂及其组合物在对先前用其它抗糖尿病药进行的治疗具有耐受的患者中治疗ii型糖尿病的方法
US20110009347A1 (en) 2009-07-08 2011-01-13 Yin Liang Combination therapy for the treatment of diabetes
US8772512B2 (en) 2009-07-10 2014-07-08 Janssen Pharmaceutica Nv Crystallisation process for 1-(β-D-glucopyranosyl)-4-methyl-3-[5-(4-fluorophenyl)-2-thienylmethyl] benzene
BR112012007085B8 (pt) * 2009-09-30 2021-05-25 Boehringer Ingelheim Int processos para a preparação de derivados de benzil-benzeno substituídos com glicopiranosila
NZ598318A (en) 2009-09-30 2014-02-28 Boehringer Ingelheim Int Method for the preparation of a crystalline form of 1-chloro-4- (beta-d-glucopyranos-1-yl)-2-(4-((s)-tetrahydrofuran-3-yloxy)benzyl)benzene
UY32919A (es) * 2009-10-02 2011-04-29 Boehringer Ingelheim Int Composición farmacéutica, forma de dosificación farmacéutica, procedimiento para su preparación, mé todos para su tratamiento y sus usos
PH12012500698A1 (en) * 2009-10-14 2016-05-27 Janssen Pharmaceutica Nv Process for the preparation of compounds useful as inhibitors of sglt2
CN102740839B (zh) 2009-11-13 2015-05-06 阿斯利康(瑞典)有限公司 立即释放片剂
AU2014218385B2 (en) * 2009-11-13 2016-02-25 Astrazeneca Ab Bilayer tablet formulations
CN105193761B (zh) * 2009-11-13 2019-12-06 阿斯利康(瑞典)有限公司 双层片剂
WO2011107494A1 (de) 2010-03-03 2011-09-09 Sanofi Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
EP2368552A1 (en) * 2010-03-25 2011-09-28 Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH 1-[(3-cyano-pyridin-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butyn-1-yl)-8-[3-(r)-amino-piperidin-1-yl]-xanthine for the treatment of a metabolic disorder of a predominantly carnivorous non-human animal
US20140088027A1 (en) 2010-03-30 2014-03-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition comprising an sglt2 inhibitor and a ppar- gamma agonist and uses thereof
ES2596291T3 (es) 2010-05-11 2017-01-05 Janssen Pharmaceutica, N.V. Formulaciones farmacéuticas que comprenden derivados de 1-(beta-d-glucopiranosil)-2-tienilmetilbenceno como inhibidores de sglt
CN106890147A (zh) * 2010-05-11 2017-06-27 田边三菱制药株式会社 含1‑(β‑D‑吡喃葡糖基)‑3‑(苯基噻吩基甲基)苯化合物的片剂
EP2582709B1 (de) 2010-06-18 2018-01-24 Sanofi Azolopyridin-3-on-derivate als inhibitoren von lipasen und phospholipasen
US8530413B2 (en) 2010-06-21 2013-09-10 Sanofi Heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201215387A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Aventis Spirocyclically substituted 1,3-propane dioxide derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as a medicament
TW201221505A (en) 2010-07-05 2012-06-01 Sanofi Sa Aryloxyalkylene-substituted hydroxyphenylhexynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament
TW201215388A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Sa (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
US20120009259A1 (en) * 2010-07-06 2012-01-12 Urbain Alfons Clementina Delaet Formulation for co-therapy treatment of diabetes
JP5167389B2 (ja) * 2010-07-07 2013-03-21 日本たばこ産業株式会社 クエン酸第二鉄を含む錠剤
MX2013002146A (es) 2010-09-03 2013-04-03 Astrazeneca Uk Ltd Formulaciones farmaceuticas que utilizan antioxidantes solubles en agua.
US20120283169A1 (en) * 2010-11-08 2012-11-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
TWI631963B (zh) * 2011-01-05 2018-08-11 雷西肯製藥股份有限公司 包含鈉－葡萄糖共同輸送體１與２之抑制劑的組合物與應用方法
RU2607480C2 (ru) * 2011-02-01 2017-01-10 Бристол-Майерс Сквибб Компани Фармацевтические композиции, содержащие аминосоединение
US20130035281A1 (en) 2011-02-09 2013-02-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
AR085689A1 (es) 2011-03-07 2013-10-23 Boehringer Ingelheim Int Composiciones farmaceuticas de metformina, linagliptina y un inhibidor de sglt-2
CN103596944B (zh) 2011-04-13 2017-02-22 詹森药业有限公司 可用作sglt2的抑制剂的化合物的制备方法
US9035044B2 (en) 2011-05-09 2015-05-19 Janssen Pharmaceutica Nv L-proline and citric acid co-crystals of (2S, 3R, 4R, 5S,6R)-2-(3-((5-(4-fluorophenyl)thiopen-2-yl)methyl)4-methylphenyl)-6-(hydroxymethyl)tetrahydro-2H-pyran-3,4,5-triol
EP2714049A1 (en) 2011-06-03 2014-04-09 Ratiopharm GmbH Pharmaceutical composition comprising dapagliflozin and cyclodextrin
EP2529742B1 (en) 2011-06-03 2013-11-20 ratiopharm GmbH Pharmaceutical composition comprising dapagliflozin and cyclodextrin
US20130137646A1 (en) 2011-06-03 2013-05-30 Boehringer Ingelheim International Gmbh Methods of treatment, pharmaceutical compositions and uses thereof
WO2013037390A1 (en) 2011-09-12 2013-03-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
WO2013045413A1 (en) 2011-09-27 2013-04-04 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
EP3763374A1 (en) * 2011-10-17 2021-01-13 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Solid dosage forms of (s)-ethyl 2-amino-3-(4-(2-amino-6-((r)-1-(4-chloro-2-(3-methyl-1h-pyrazol-1-yl)phenyl)-2,2,2-trifluoroethoxy)pyrimidin-4-yl)phenyl)propanoate
EP2597090A1 (en) 2011-11-28 2013-05-29 Sandoz AG Crystalline dapagliflozin hydrate
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
US9192617B2 (en) 2012-03-20 2015-11-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
US9145434B2 (en) 2012-07-26 2015-09-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Crystalline complex of 1-cyano-2-(4-cyclopropyl-benzyl)-4-(ss-d-glucopyranos-1-yl)-benzene, methods for its preparation and the use thereof for preparing medicaments
HK1208621A1 (en) * 2012-08-30 2016-03-11 大正制药株式会社 Combination of sglt2 inhibitor and anti-hypertension drug
HUE051406T2 (hu) 2012-11-14 2021-03-01 Grace W R & Co Biológiailag aktív anyagot és rendezetlen szervetlen oxidot tartalmazó kompozíciók
WO2014159151A1 (en) 2013-03-14 2014-10-02 Msd International Gmbh Methods for preparing sglt2 inhibitors
PT2981269T (pt) 2013-04-04 2023-10-10 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Tratamento de distúrbios metabólicos em animais equinos
US20140303097A1 (en) 2013-04-05 2014-10-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
US11813275B2 (en) 2013-04-05 2023-11-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
CA2812519A1 (en) 2013-04-05 2014-10-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
TR201901110T4 (tr) 2013-04-05 2019-02-21 Boehringer Ingelheim Int Empagliflozinin terapötik kullanımları.
HK1215378A1 (zh) 2013-04-18 2016-08-26 勃林格殷格翰国际有限公司 药物组合物、治疗方法及其用途
WO2014178040A1 (en) 2013-04-29 2014-11-06 Mapi Pharma Ltd. Co-crystals of dapagliflozin
EP3024442B1 (en) * 2013-07-22 2019-01-16 Sandoz AG Formulations containing amorphous dapagliflozin
CN105828815B (zh) * 2013-12-17 2020-03-27 勃林格殷格翰动物保健有限公司 猫科动物中代谢紊乱的治疗
BR112016013164B1 (pt) * 2013-12-27 2022-07-26 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Preparações sólidas contendo tofoglifozina e processos para produzir a mesma
WO2015104658A2 (en) * 2014-01-08 2015-07-16 Dr. Reddy’S Laboratories Limited Amorphous solid dispersion of dapagliflozin and process for the preparation of amorphous dapagliflozin
PL3485890T3 (pl) 2014-01-23 2023-08-28 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Inhibitory SGLT2 do leczenia zaburzeń metabolicznych u zwierząt psowatych
WO2015128853A1 (en) 2014-02-28 2015-09-03 Sun Pharmaceutical Industries Limited Dapagliflozin compositions
KR102662473B1 (ko) 2014-04-01 2024-05-03 베링거잉겔하임베트메디카게엠베하 말과 동물에서 대사 장애의 치료
KR20160013770A (ko) * 2014-07-28 2016-02-05 한미정밀화학주식회사 다파글리프로진의 신규 결정질 복합체 및 이의 제조방법
DK3197429T3 (da) 2014-09-25 2024-08-26 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Kombinationsbehandling med sglt2-hæmmere og dopaminagonister til forebyggelse af metaboliske lidelser af dyr i hestefamilien
WO2016055945A1 (en) * 2014-10-08 2016-04-14 Dr. Reddy’S Laboratories Limited Polymorphs of canagliflozin
CN104496952B (zh) * 2014-11-28 2017-04-19 深圳翰宇药业股份有限公司 一种达格列净的合成方法
WO2017032799A1 (en) 2015-08-27 2017-03-02 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Liquid pharmaceutical compositions comprising sglt-2 inhibitors
US20170071970A1 (en) 2015-09-15 2017-03-16 Janssen Pharmaceutica Nv Co-therapy comprising canagliflozin and phentermine for the treatment of obesity and obesity related disorders
CN105853386B (zh) * 2016-04-01 2020-01-07 北京凯莱天成医药科技有限公司 一种含有达格列净丙二醇水合物的片剂及其制造方法
WO2017203229A1 (en) * 2016-05-27 2017-11-30 Cipla Limited Dapagliflozin premixes
WO2018043463A1 (ja) 2016-08-30 2018-03-08 国立大学法人新潟大学 老化細胞除去薬
EP3528800A1 (en) 2016-10-19 2019-08-28 Boehringer Ingelheim International GmbH Combinations comprising an ssao/vap-1 inhibitor and a sglt2 inhibitor, uses thereof
AU2017357589B2 (en) 2016-11-10 2023-05-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
US11020412B2 (en) 2017-03-16 2021-06-01 Inventia Healthcare Limited Pharmaceutical composition comprising dapagliflozin
AU2018257901A1 (en) * 2017-04-24 2019-11-14 Samus Therapeutics, Inc. Hsp90 inhibitor oral formulations and related methods
WO2019182549A1 (en) * 2017-05-11 2019-09-26 Richard Postrel Primary methods and processes for life extension in modern-day humans
TWI797133B (zh) 2017-06-09 2023-04-01 丹麥商諾佛 儂迪克股份有限公司 用於經口投予的固體組成物
KR102025480B1 (ko) 2017-12-12 2019-09-25 영남대학교 산학협력단 다파글리플로진 유리염기를 함유하는 약제학적 조성물 및 이의 제조방법
WO2019162841A1 (en) * 2018-02-21 2019-08-29 Glenmark Pharmaceuticals Limited Pharmaceutical composition comprising remogliflozin for treatment of diabetes mellitus
AU2019254371A1 (en) 2018-04-17 2020-10-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
WO2019241568A1 (en) 2018-06-14 2019-12-19 Astrazeneca Uk Limited Methods for lowering blood sugar with a gliflozin sodium-glucose cotransporter 2 inhibitor pharmaceutical composition
WO2020039394A1 (en) 2018-08-24 2020-02-27 Novartis Ag New drug combinations
US11346786B2 (en) * 2018-10-09 2022-05-31 Sensor International, Llc High pressure sensitive color changeable indicators and methods of making such indicators
CN112955214B (zh) 2018-10-29 2024-05-07 勃林格殷格翰国际有限公司 吡啶基磺酰胺衍生物、药物组合物及其用途
CN112955215B (zh) 2018-10-29 2024-05-17 勃林格殷格翰国际有限公司 吡啶基磺酰胺衍生物、药物组合物及其用途
US11033544B2 (en) * 2019-03-25 2021-06-15 The George Institute for Global Health Low-dose triple combination formulation
KR102234154B1 (ko) 2019-06-18 2021-03-31 삼천당제약주식회사 다파글리플로진비용매화물 함유 정제 제조방법 및 그에 의해 제조된 다파글리플로진비용매화물 함유 정제
EP4021507A1 (en) * 2019-08-30 2022-07-06 AstraZeneca AB Methods of treating heart failure with reduced ejection fraction with dapagliflozin
WO2021105152A1 (en) 2019-11-28 2021-06-03 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Use of sglt-2 inhibitors in the drying-off of non-human mammals
BR112022016360A2 (pt) 2020-02-17 2022-10-04 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Uso de inibidores de sglt-2 para a prevenção e/ou tratamento de doenças cardíacas em felinos
UA128665C2 (uk) 2020-02-21 2024-09-18 Заклади Фармацеутичне Полфарма С.А. Фармацевтична композиція, яка містить аморфний дапагліфлозин
WO2021176096A1 (en) 2020-03-05 2021-09-10 Krka, D.D., Novo Mesto Pharmaceutical composition comprising sglt2 inhibitor
US20230201174A1 (en) 2020-04-22 2023-06-29 Bayer Aktiengesellschaft Combination of finerenone and a sglt2 inhibitor for the treatment and/or prevention of cardiovascular and/or renal diseases
CN115867538A (zh) 2020-06-05 2023-03-28 新梅斯托克公司 高纯的无定形达格列净的制备
SI4188389T1 (sl) * 2020-07-27 2025-11-28 Astrazeneca Ab Dapagliflozin za uporabo pri postopkih zdravljenja kronične ledvične bolezni
TW202220672A (zh) 2020-07-27 2022-06-01 瑞典商阿斯特捷利康公司 用達格列淨治療慢性腎臟病之方法
TR202019592A2 (tr) 2020-12-03 2022-06-21 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Amorf dapagliflozinin katı farmasötik formülasyonları
US20240212818A1 (en) 2021-04-01 2024-06-27 Astrazeneca Uk Limited Systems and methods for managing prediabetes with a gliflozin sodiumglucose cotransport 2 inhibitor pharmaceutical composition
WO2023006747A1 (en) 2021-07-28 2023-02-02 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Use of sglt-2 inhibitors for the prevention and/or treatment of renal diseases in non-human mammals
US20240269105A1 (en) 2021-07-28 2024-08-15 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Use of sglt-2 inhibitors for the prevention and/or treatment of hypertension in non-human mammals
EP4376829A1 (en) 2021-07-28 2024-06-05 Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH Use of sglt-2 inhibitors for the prevention and/or treatment of cardiac diseases in non-human mammals excluding felines, in particular canines
CN113648304A (zh) * 2021-09-06 2021-11-16 扬子江药业集团上海海尼药业有限公司 一种含达格列净的药物组合物及其制备方法和应用
WO2023129595A1 (en) 2021-12-30 2023-07-06 Newamsterdam Pharma B.V. Obicetrapib and sglt2 inhibitor combination
US20250108065A1 (en) * 2022-01-26 2025-04-03 Astrazeneca Ab Methods of treating prediabetes or reducing the risk of developing type 2 diabetes with dapagliflozin
CA3256728A1 (en) 2022-05-25 2023-11-30 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh AQUEOUS PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING SGLT-2 INHIBITORS
KR102490653B1 (ko) 2022-08-03 2023-01-20 진양제약주식회사 다파글리플로진 및 글리메피리드를 포함하는 약제학적 조성물
TW202500160A (zh) 2023-03-06 2025-01-01 德商百靈佳殷格翰維美迪加股份有限公司 用於遞送特別是包含一或多種ｓｇｌｔ—２抑制劑之液體醫藥組合物之系統及方法
EP4701626A1 (en) 2023-04-24 2026-03-04 NewAmsterdam Pharma B.V. Amorphous obicetrapib and sglt2 inhibitor combination
TW202508455A (zh) 2023-05-24 2025-03-01 德商百靈佳殷格翰維美迪加股份有限公司 包含一或多種sglt-2抑制劑及替米沙坦(telmisartan)之非人類哺乳動物之腎臟疾病及/或高血壓之組合治療及/或預防
WO2024240632A1 (en) 2023-05-24 2024-11-28 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Combination treatment and/or prevention of cardiac diseases in non-human mammals comprising one or more sglt-2 inhibitors and pimobendan and/or telmisartan

Family Cites Families (88)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3674836A (en) 1968-05-21 1972-07-04 Parke Davis & Co 2,2-dimethyl-{11 -aryloxy-alkanoic acids and salts and esters thereof
US4027009A (en) 1973-06-11 1977-05-31 Merck & Co., Inc. Compositions and methods for depressing blood serum cholesterol
US3970651A (en) 1974-01-07 1976-07-20 Bristol-Myers Company Crystalline cephalosporin derivative
JPS5612114B2 (sr) 1974-06-07 1981-03-18
JPS5495589A (en) 1977-12-30 1979-07-28 Sumitomo Chem Co Ltd Production of cephalosporin derivative
US4231938A (en) 1979-06-15 1980-11-04 Merck & Co., Inc. Hypocholesteremic fermentation products and process of preparation
DK149080C (da) 1980-06-06 1986-07-28 Sankyo Co Fremgangsmaade til fremstilling af derivater af ml-236b-carboxylsyre
US4450171A (en) 1980-08-05 1984-05-22 Merck & Co., Inc. Antihypercholesterolemic compounds
US4448784A (en) 1982-04-12 1984-05-15 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. 1-(Aminoalkylphenyl and aminoalkylbenzyl)-indoles and indolines and analgesic method of use thereof
US5354772A (en) 1982-11-22 1994-10-11 Sandoz Pharm. Corp. Indole analogs of mevalonolactone and derivatives thereof
US4499289A (en) 1982-12-03 1985-02-12 G. D. Searle & Co. Octahydronapthalenes
CA1327360C (en) 1983-11-14 1994-03-01 William F. Hoffman Oxo-analogs of mevinolin-like antihypercholesterolemic agents
US4613610A (en) 1984-06-22 1986-09-23 Sandoz Pharmaceuticals Corp. Cholesterol biosynthesis inhibiting pyrazole analogs of mevalonolactone and its derivatives
US4686237A (en) 1984-07-24 1987-08-11 Sandoz Pharmaceuticals Corp. Erythro-(E)-7-[3'-C1-3 alkyl-1'-(3",5"-dimethylphenyl)naphth-2'-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoic acids and derivatives thereof
US4647576A (en) 1984-09-24 1987-03-03 Warner-Lambert Company Trans-6-[2-(substitutedpyrrol-1-yl)alkyl]-pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
JPS62501009A (ja) 1984-12-04 1987-04-23 サンド・アクチエンゲゼルシヤフト メバロノラクトンのインデン同族体及びその誘導体
US4668794A (en) 1985-05-22 1987-05-26 Sandoz Pharm. Corp. Intermediate imidazole acrolein analogs
KR900001212B1 (ko) 1985-10-25 1990-02-28 산도즈 파마슈티칼스 코오포레이숀 메바로노락톤 및 그것의 유도체의 헤테로사이클릭 유사체 및 그것의 생산방법 및 약학적인 그것의 용도
FR2596393B1 (fr) 1986-04-01 1988-06-03 Sanofi Sa Derives de l'acide hydroxy-3 dihydroxyoxophosphorio-4 butanoique, leur procede de preparation, leur application comme medicament et les compositions les renfermant
US5614492A (en) 1986-05-05 1997-03-25 The General Hospital Corporation Insulinotropic hormone GLP-1 (7-36) and uses thereof
US4681893A (en) 1986-05-30 1987-07-21 Warner-Lambert Company Trans-6-[2-(3- or 4-carboxamido-substituted pyrrol-1-yl)alkyl]-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
DE3817375C2 (de) 1987-05-22 1997-04-30 Squibb & Sons Inc Phosphorhaltige HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren und ihre Verwendung
US4759923A (en) 1987-06-25 1988-07-26 Hercules Incorporated Process for lowering serum cholesterol using poly(diallylmethylamine) derivatives
JP2569746B2 (ja) 1987-08-20 1997-01-08 日産化学工業株式会社 キノリン系メバロノラクトン類
US4871721A (en) 1988-01-11 1989-10-03 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phosphorus-containing squalene synthetase inhibitors
US4924024A (en) 1988-01-11 1990-05-08 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phosphorus-containing squalene synthetase inhibitors, new intermediates and method
NO177005C (no) 1988-01-20 1995-07-05 Bayer Ag Analogifremgangsmåte for fremstilling av substituerte pyridiner, samt mellomprodukter til bruk ved fremstillingen
US5506219A (en) 1988-08-29 1996-04-09 E. R. Squibb & Sons, Inc. Pyridine anchors for HMG-CoA reductase inhibitors
US5753675A (en) 1989-03-03 1998-05-19 Novartis Pharmaceuticals Corporation Quinoline analogs of mevalonolactone and derivatives thereof
FI94339C (fi) 1989-07-21 1995-08-25 Warner Lambert Co Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi
US5177080A (en) 1990-12-14 1993-01-05 Bayer Aktiengesellschaft Substituted pyridyl-dihydroxy-heptenoic acid and its salts
JP2648897B2 (ja) 1991-07-01 1997-09-03 塩野義製薬株式会社 ピリミジン誘導体
US5595872A (en) 1992-03-06 1997-01-21 Bristol-Myers Squibb Company Nucleic acids encoding microsomal trigyceride transfer protein
US5712396A (en) 1992-10-28 1998-01-27 Magnin; David R. α-phosphonosulfonate squalene synthetase inhibitors
US5594016A (en) 1992-12-28 1997-01-14 Mitsubishi Chemical Corporation Naphthalene derivatives
WO1994016693A1 (en) 1993-01-19 1994-08-04 Warner-Lambert Company Stable oral ci-981 formulation and process of preparing same
US5340583A (en) 1993-05-06 1994-08-23 Allergan, Inc. Antimicrobial lenses and lens care systems
US5739135A (en) 1993-09-03 1998-04-14 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
US5776983A (en) 1993-12-21 1998-07-07 Bristol-Myers Squibb Company Catecholamine surrogates useful as β3 agonists
US5488064A (en) 1994-05-02 1996-01-30 Bristol-Myers Squibb Company Benzo 1,3 dioxole derivatives
US5385929A (en) 1994-05-04 1995-01-31 Warner-Lambert Company [(Hydroxyphenylamino) carbonyl] pyrroles
US5612359A (en) 1994-08-26 1997-03-18 Bristol-Myers Squibb Company Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides
US5491134A (en) 1994-09-16 1996-02-13 Bristol-Myers Squibb Company Sulfonic, phosphonic or phosphiniic acid β3 agonist derivatives
US5541204A (en) 1994-12-02 1996-07-30 Bristol-Myers Squibb Company Aryloxypropanolamine β 3 adrenergic agonists
US5620997A (en) 1995-05-31 1997-04-15 Warner-Lambert Company Isothiazolones
AU6966696A (en) 1995-10-05 1997-04-28 Warner-Lambert Company Method for treating and preventing inflammation and atherosclerosis
US6236946B1 (en) 1995-12-13 2001-05-22 Thomas S. Scanlan Nuclear receptor ligands and ligand binding domains
US5770615A (en) 1996-04-04 1998-06-23 Bristol-Myers Squibb Company Catecholamine surrogates useful as β3 agonists
US5962440A (en) 1996-05-09 1999-10-05 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic phosphonate ester inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
US5885983A (en) 1996-05-10 1999-03-23 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
US5827875A (en) 1996-05-10 1998-10-27 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
US6077539A (en) * 1996-11-12 2000-06-20 Pozen, Inc. Treatment of migraine headache
US5760246A (en) 1996-12-17 1998-06-02 Biller; Scott A. Conformationally restricted aromatic inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
TW536540B (en) 1997-01-30 2003-06-11 Bristol Myers Squibb Co Endothelin antagonists: N-[[2'-[[(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-N,3,3-trimethylbutanamide and N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-2'-[(3,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinyl)methyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphe
GB9713739D0 (en) 1997-06-27 1997-09-03 Karobio Ab Thyroid receptor ligands
EP1520582A3 (en) 1998-02-02 2009-07-01 Trustees Of Tufts College Use of dipeptidylpetidase inhibitors to regulate glucose metabolism
JP2002506075A (ja) 1998-03-09 2002-02-26 フォンダテッヒ・ベネルクス・ナムローゼ・フェンノートシャップ セリンペプチダーゼ調節剤
DE19823831A1 (de) 1998-05-28 1999-12-02 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Neue pharmazeutische Verwendung von Isoleucyl Thiazolidid und seinen Salzen
DE19828114A1 (de) 1998-06-24 2000-01-27 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Produgs instabiler Inhibitoren der Dipeptidyl Peptidase IV
DE19828113A1 (de) 1998-06-24 2000-01-05 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Prodrugs von Inhibitoren der Dipeptidyl Peptidase IV
ATE416772T1 (de) 1998-07-06 2008-12-15 Bristol Myers Squibb Co Biphenylsulfonamide als zweifach aktive rezeptor antagonisten von angiotensin und endothelin
US6342249B1 (en) * 1998-12-23 2002-01-29 Alza Corporation Controlled release liquid active agent formulation dosage forms
GB9828442D0 (en) 1998-12-24 1999-02-17 Karobio Ab Novel thyroid receptor ligands and method II
US6548529B1 (en) 1999-04-05 2003-04-15 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic containing biphenyl aP2 inhibitors and method
US6414002B1 (en) 1999-09-22 2002-07-02 Bristol-Myers Squibb Company Substituted acid derivatives useful as antidiabetic and antiobesity agents and method
TWI260321B (en) 1999-09-22 2006-08-21 Bristol Myers Squibb Co Substituted acid derivatives useful as antidiabetic and antiobesity agents and method
PH12000002657B1 (en) 1999-10-12 2006-02-21 Bristol Myers Squibb Co C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors
US6515117B2 (en) 1999-10-12 2003-02-04 Bristol-Myers Squibb Company C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
HK1048771A1 (zh) * 2000-02-29 2003-04-17 Bristol-Myers Squibb Co. 低剂量艾替开韦制剂及其应用
US6395767B2 (en) 2000-03-10 2002-05-28 Bristol-Myers Squibb Company Cyclopropyl-fused pyrrolidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and method
ATE318272T1 (de) 2001-04-11 2006-03-15 Bristol Myers Squibb Co Aminosäurekomplexe von c-arylglycosiden zur behandlung von diabetes und verfahren
KR100431431B1 (ko) 2001-04-25 2004-05-14 한미약품 주식회사 아지트로마이신 수화물의 1,2-프로필렌글리콜 내포화합물,그의 제조방법 및 그의 약학적 조성물
HUP0700151A2 (en) 2001-10-18 2007-05-29 Bristol Myers Squibb Co Human glucagon-like-peptide-1 mimics and their use in the treatment of diabetes and related conditions
WO2004060347A2 (en) 2002-09-03 2004-07-22 Transform Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical propylene glycol solvate compositions
WO2004061433A1 (en) * 2002-12-30 2004-07-22 Transform Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions with improved dissolution
US7790905B2 (en) 2002-02-15 2010-09-07 Mcneil-Ppc, Inc. Pharmaceutical propylene glycol solvate compositions
EP1511490A4 (en) * 2002-05-31 2009-03-11 Transform Pharmaceuticals Inc NOVEL CONAZOLE CRYSTALLINE FORMS AND RELATED METHODS, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS AND METHODS
JP2006516257A (ja) 2003-01-03 2006-06-29 ブリストル−マイヤーズ　スクイブ　カンパニー Ｃ−アリールグルコシドｓｇｌｔ２阻害剤の製造法
EP1597266A4 (en) 2003-02-27 2008-02-20 Bristol Myers Squibb Co NON-CRYOGENIC PROCESS FOR THE PRODUCTION OF GLYCOSIDES
TWI354569B (en) 2004-05-28 2011-12-21 Bristol Myers Squibb Co Coated tablet formulation and method
AR051446A1 (es) 2004-09-23 2007-01-17 Bristol Myers Squibb Co Glucosidos de c-arilo como inhibidores selectivos de transportadores de glucosa (sglt2)
EP1813611B1 (en) 2004-11-18 2014-10-01 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. 1-substituted-3- beta-d-glycopyranosylated nitrogenous hetero- cyclic compounds and medicines containing the same
US7919598B2 (en) 2006-06-28 2011-04-05 Bristol-Myers Squibb Company Crystal structures of SGLT2 inhibitors and processes for preparing same
TW200904405A (en) 2007-03-22 2009-02-01 Bristol Myers Squibb Co Pharmaceutical formulations containing an SGLT2 inhibitor
KR101483259B1 (ko) 2012-08-28 2015-01-14 주식회사 아모센스 무수축 바리스타 기판 및 그 제조 방법
WO2014178040A1 (en) 2013-04-29 2014-11-06 Mapi Pharma Ltd. Co-crystals of dapagliflozin
CN104829572B (zh) 2014-02-10 2019-01-04 江苏豪森药业集团有限公司 达格列净新晶型及其制备方法
JP6575470B2 (ja) 2016-09-07 2019-09-18 トヨタ自動車株式会社 走行装置

Also Published As

Publication number Publication date
KR101532188B1 (ko) 2015-06-29
EA201490477A1 (ru) 2014-06-30
AU2008228714A1 (en) 2008-09-25
SI2139494T1 (sl) 2020-07-31
KR101502292B1 (ko) 2015-03-12
PT2508188T (pt) 2023-07-24
US20080234366A1 (en) 2008-09-25
AR065809A1 (es) 2009-07-01
HUE062284T2 (hu) 2023-10-28
US9198925B2 (en) 2015-12-01
JP2014111636A (ja) 2014-06-19
MX374797B (es) 2025-03-06
KR20140124874A (ko) 2014-10-27
JP5813147B2 (ja) 2015-11-17
EP2508188B1 (en) 2023-05-10
WO2008116179A1 (en) 2008-09-25
KR101772776B1 (ko) 2017-08-29
HRP20200753T1 (hr) 2020-07-24
EA200901277A1 (ru) 2010-02-26
KR20160013276A (ko) 2016-02-03
US7851502B2 (en) 2010-12-14
TW200904405A (en) 2009-02-01
CN101686988A (zh) 2010-03-31
MX391854B (es) 2025-03-21
CY1126112T1 (el) 2023-11-15
CY1123143T1 (el) 2020-11-25
HUS2000036I1 (hu) 2020-10-28
CY2020022I2 (el) 2020-11-25
FR20C1042I1 (fr) 2020-10-16
HUE048897T2 (hu) 2020-08-28
CN102743340A (zh) 2012-10-24
CY2020022I1 (el) 2020-11-25
KR20090123964A (ko) 2009-12-02
LT2508188T (lt) 2023-07-25
US8361972B2 (en) 2013-01-29
CA2929811C (en) 2019-04-16
HK1176004A1 (en) 2013-07-19
HRP20230691T1 (hr) 2023-10-13
US20130129819A1 (en) 2013-05-23
EA027769B1 (ru) 2017-08-31
CN101686988B (zh) 2013-12-11
US8221786B2 (en) 2012-07-17
BRPI0809233A2 (pt) 2014-09-02
JP5475636B2 (ja) 2014-04-16
SI2508188T1 (sl) 2023-09-29
MX2020009329A (es) 2022-04-26
PL2139494T3 (pl) 2020-09-21
BR122017015098B8 (pt) 2021-07-27
DK2508188T3 (da) 2023-07-31
PL2508188T3 (pl) 2023-09-11
PT2139494T (pt) 2020-05-19
MX2009010155A (es) 2009-10-12
KR20150038555A (ko) 2015-04-08
MX352480B (es) 2017-11-27
CN102743340B (zh) 2015-07-15
LT2139494T (lt) 2020-05-25
EP2139494A1 (en) 2010-01-06
ES2950089T3 (es) 2023-10-05
AU2008228714B2 (en) 2013-12-19
US20140243262A1 (en) 2014-08-28
JP2010522244A (ja) 2010-07-01
EP4245299A3 (en) 2023-12-13
BRPI0809233B1 (pt) 2017-09-26
PE20090185A1 (es) 2009-02-28
CA2681526A1 (en) 2008-09-25
KR20140069365A (ko) 2014-06-09
NO2020028I1 (no) 2020-08-12
CA2929811A1 (en) 2008-09-25
BR122017015098B1 (pt) 2018-05-15
EP2508188A1 (en) 2012-10-10
FI2508188T3 (fi) 2023-07-19
KR101454051B1 (ko) 2014-10-27
ES2791682T3 (es) 2020-11-05
US8716251B2 (en) 2014-05-06
US20120263786A1 (en) 2012-10-18
CL2008000823A1 (es) 2008-11-14
CA2681526C (en) 2016-07-19
US20110064801A1 (en) 2011-03-17
EP4245299A2 (en) 2023-09-20
EA020288B1 (ru) 2014-10-30
EP2139494B1 (en) 2020-03-11
DK2139494T3 (da) 2020-05-25
LTPA2020522I1 (lt) 2020-07-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2508188B1 (en) Pharmaceutical formulations containing dapagliflozin propylene glycol hydrate
HK40099997A (en) Pharmaceutical formulations containing dapagliflozin propylene glycol hydrate
AU2014201239B2 (en) Pharmaceutical formulations containing dapagliflozin propylene glycol hydrate
HK1177141B (en) Pharmaceutical formulations containing dapagliflozin propylene glycol hydrate
HK1177141A (en) Pharmaceutical formulations containing dapagliflozin propylene glycol hydrate
HK1176004B (en) Pharmaceutical formulations containing dapagliflozin propylene glycol hydrate