BRPI0809233A2

BRPI0809233A2 - Formulações farmacêuticas que contêm hidrato de propileno glicol de dapagliflozina

Info

Publication number: BRPI0809233A2
Application number: BRPI0809233-8A2A
Authority: BR
Inventors: S. Bindra Dilbir; V. Dali Mandar; V. Parab Parakash; M. Patel Jatin; Tao Li; W. Tejwani Ravindra; Vatsaraj Nipa; Wu Yongmei
Original assignee: Bristol-Myers Squibb Company
Priority date: 2007-03-22
Filing date: 2008-03-21
Publication date: 2014-09-02
Also published as: EP2139494A1; CN101686988B; MX2020009329A; BRPI0809233B1; CN102743340A; PT2139494T; EA200901277A1; HRP20200753T1; US7851502B2; JP5475636B2; KR20160013276A; US20110064801A1; DK2508188T3; EA201490477A1; CY2020022I1; US20120263786A1; EP2508188B1; LT2139494T; JP2014111636A; KR20150038555A

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "FORMULAÇÕES FARMACÊUTICAS QUE CONTÊM HIDRATO DE PROPILENO GLICOL DE DAPAGLIFLOZINA".

Este pedido reivindica prioridade para U.S. N0 de Série Provisó5 rio 60/896,286, depositado em 22 de março de 2007.

Campo da Invenção

A presente invenção refere-se a uma formação farmacêutica de liberação imediata, que inclui uma formulação de comprimido ou cápsula, que contém o inibidor de transporte de glicose dependente de sódio (SGLT2) dapagliflozina ou seu hidrato de propileno glicol.

Antecedentes da Invenção

Pelo menos 171 milhões de pessoas em todo o mundo sofrem de diabetes do tipo Il (NIDDM), que está caracterizado por hiperglicemia, devido à produção de glicose hepática excessiva e resistência à insulina pe15 riférica. A hiperglicemia é considerada como o principal fator de risco para o desenvolvimento de complicações diabéticas, e provavelmente contribui diretamente para a deterioração da secreção de insulina, verificada no NIDDM avançado. Desse modo, o controle constante dos níveis de glicose de plasma em pacientes de NIDDM pode retardar o desenvolvimento de complica20 ções diabéticas e falha de células beta observados na doença avançada. Glicose de plasma normalmente é filtrada no rim no glumérulo e reabsorvido ativamente no túbulo proximal. SGLT2 parece ser o principal transportador responsável pela reabsorção de glicose nesse local. Espera-se que um inibidor seletivo do transportador de glicose dependente de sódio SGLT2 no rim 25 normalize níveis de glicose de plasma aumentando a excreção de glicose na urina, desse modo, melhorando a sensibilidade à insulina, e retardando o desenvolvimento de complicações diabéticas.

O composto da estrutura (I) Et

OH

ou sais ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis do mesmo (doravante, dapaglifloxina), um inibidor de SGLT2 oralmente ativo está descrito na Patente U.S. N0 6.515.117 (cuja descrição está integralmente incorporada ao presente por referência).

O pedido de patente U.S. N0 de Série 11/765,481, depositado em 28 de junho de 2007, publicado como US 2008-0004336 A1 descreve dapagliglozina na forma de seu hidrato de (S)-propileno glicol ((S)-PG) e seu hidrato de (R)-propilenoglicol (R)PG). O hidrato de (S)-propileno glicol é referido como forma SC-3 e tem a estrutura mostrada como (Ia).

OEt

OH

n\\CH3 j HO HO

or '-^

CH3

OH

Ia (SC-3)

O hidrato de (R)-propileno glicol é referido como forma SD-3 e

tem a estrutura mostrada como (Ib). /V ^CH-. H2O . HO^f

Ib (SD-3)

OH

10

Métodos para preparar o hidrato de (S)-PG e o hidrato de (R)PG de dapagliflozina são apresentados no pedido de patente U.S. N0 de Série 11/765,481, depositado em 28 de junho de 2007, publicado como US

2008-0004336 A1 (cuja descrição está integralmente incorporada ao presente por referência).

Breve Descrição da Invenção

De acordo com a presente invenção, são postas à disposição formulações farmacêuticas, que podem estar na forma de uma formulação de cápsula ou uma forma de comprimido, para uso oral, destinada para liberação imediata, e inclui como medicamento dapagliflozina, que tem a estrutura (I)

15

ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, solvato misto ou completo do mesmo (que está descrito na Patente U.S. N0 6,515,117, incorporada integralmente ao presente por referência) e um veículo farmaceuticamente do mesmo.

Em uma modalidade, a dapagliflozina está forma de seu hidrato de (S)-propileno glicol ((S-PG), que é mostrado como Composto (Ia)

OEt

HO

Composto Ia

para preparação do que está descrito no pedido de patente U.S. N0 de Série 11/765,481, depositado em 28 de junho de 2007, Publicação U.S. N0 2008- 0004336 A1, e Pedido Provisório N0 60/817,118, depositado em 28 de junho de 2006, em que as descrições de ambos estão incorporadas ao presente integralmente por referência.

drato de (R)-propileno glicol((R)-PG) (SD-3) cm que é mostrado como Com

cuja preparação está descrita no pedido de patente U.S. N0 de Série 11/765,481, depositado em 28 de junho de 2007, Publicação U.S. N0 2008- 0004336 A1, e Pedido Provisório N0 60/817,118, depositado em 28 de junho de 2006, em que as descrições de ambos estão incorporados integralmente ao presente por referência.

liberação imediata da invenção está na forma de uma granulação de matéria-prima (por exemplo, granulados, contas e/ou pérolas), para carregar em cápsulas ou formar em comprimidos, que compreende

Em outra modalidade, a dapagliflozina está na forma de seu hi

posto (Ib)

OEt

HO

OH

Em uma modalidade da invenção, a formulação farmacêutica de a)dapagliflozina ou hidrato de propileno glicol de dapagliflozina;

b) um ou mais agentes de volume;

c) opcionalmente, um ou mais aglutinantes;

d) opcionalmente, um ou mais agentes de desintegração;

e) opcionalmente, um ou mais agentes aumentadores de fluxo

e/ou antiaderentes; e

f) opcionalmente, um ou mais lubrificantes.

Em uma modalidade, a granulação de matéria-prima compreende dapagliflozina e um ou mais agentes de volume. Em outra modalidade, a granulação de matéria-prima compreende hidrato de propileno glicol de dapagliflozina e um ou mais agentes de volume. Agentes de volume apropriados incluem, por exemplo, celulose microcristalina e/ou lactose, bem como outros previstos no presente e conhecidos na técnica. Em outras modalidades, a granulação de matéria-prima compreende, opcionalmente, um ou mais dos seguintes compostos: (1) um ou mais aglutinantes; (2) um ou mais agentes de desintegração; (3) um ou mais agentes aumentadores de fluxo e/ou antiaderentes; e (4) um ou mais lubrificantes. Aglutinantes apropriados incluem, por exemplo, amido pregelatinizado, bem como outros previstos no presente e conhecidos na técnica. Agentes de desintegração apropriados incluem, por exemplo, glicolato de amido de sódio, crospovidona e croscamelose sódio, bem como outros previstos no presente e conhecidos na técnica. Agentes aumentadores de fluxo e/ou antiaderentes apropriados incluem, por exemplo, dióxido de silício e talco, bem como outros previstos no presente e conhecidos na técnica. Lubrificantes apropriados incluem, por exemplo, estearato de magnésio, bem como outros previstos no presente e conhecidos na técnica.

A granulação de matéria-prima da invenção, tal como descrita acima, e cápsulas e comprimidos que contém a mesma, é preparada misturando dapagliflozina ou propileno glicol de dapagliflozina e um ou mais agen30 tes de volume, em qualquer ordem desejada, para formar a granulação de matéria-prima; e carregar as cápsulas ou formar comprimidos com quantidades desejadas da granulação de amgteéria prima. Em outras modalidades, a granulação de matéria-prima da invenção é preparada misturando dapagliflozina ou hidrato de propileno glicol de dapagliflozina e um ou mais agentes de volume; e, opcionalmente, um ou mais dos seguintes compostos: aglutinante(s); agente(s) de desintegração; agente(s) de deslizamento e/ou antia5 derente(s); e lubrificante(s) em qualquer ordem desejada, para formar a granulação de matéria-prima e carregar as cápsulas ou formar comprimidos com quantidades desejadas de granulação de matéria-prima.

Os comprimidos da invenção, tais como descritos acima, são preparados comprimindo a granulação de matéria-prima em forma de com10 primido. Em uma modalidade, os comprimidos da invenção são preparados comprimindo a granulação de matéria-prima com um ou mais aglutinante(s). Em outra modalidade, os comprimidos da invenção são preparados comprimindo a granulação de matéria-prima contendo um ou mais antiaderente(s) e/ou agente(s) de deslizamento. Em outras modalidades, os comprimidos da 15 invenção são preparados comprimindo a granulação de matéria-prima contendo um ou mais dos seguintes compostos: (1) um ou mais aglutinantes; (2) um ou mais agentes de desintegração; (3) um ou mais agentes aumentadores de fluxo e/ou antiaderentes; e (4) um ou mais lubrificantes.

Opcionalmente, os comprimidos e/ou cápsulas da invenção po20 dem incluir um revestimento protetor externo, que compreende um polímero de revestimento, tal como, por exemplo, álcool polivinílico (PVA), hidroxipropil metilcelulose e hidroxipropil celulose, e/ou um plastificante(s) e corante(s) opcional (ais). Outros componentes opcionais do revestimento protetor externo incluem antiaderente(s) e/ou agente(s) de deslizamento e agente(s) de 25 opacificação.

As formulações farmacêuticas de dapagliflozina ou hidrato de propileno glicol de dapagliflozina da invenção, incluindo a granulação de matéria-prima, cápsulas que contem as mesmas e comprimidos da invenção, são úteis no tratamento de mamíferos, tais como seres humanos, cães e 30 gatos, para doenças ou distúrbios associados à atividade SGLT2. Desse modo, a invenção põe à disposição formulações de dapagliflozina e formulações de hidrato de propileno glicol de dapagliflozina farmacêuticas, para uso no tratamento de doenças ou distúrbios associados à atividade de SGLT2, por exemplo, diabetes Tipo I e Tipo II; tolerância à glicose deficiente; resistência à insulina; e complicações diabéticas, tais como nefropatia, retinopatia, neuropatia e catarata; hiperglicemia; hiperinsulinemia; hipercolesterolemi5 a; dislipidemia; níveis elevados no sangue de ácidos graxos livres ou glicerol; hiperlipidemia; hipertrigliceridemia; obesidade; cicatrização de feridas; isquemia de tecidos; aterosclerose; hipertensão; e Síndrome X ou Síndrome Metabólica.

Em uma modalidade, a invenção fornece a formulação da invenção para uso no tratamento de diabetes tipo II. Em outra modalidade, a invenção põe à disposição a formulação farmacêutica da invenção para uso no retardamento da progressão ou início de diabetes tipo II.

A invenção fornece um método para tratar ou retardar a progressão ou o início de doenças ou distúrbios associados à atividade de SGLT2, 15 que compreende administrar a uma espécie de mamífero, que necessita desse tratamento, uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma formulação farmacêutica da invenção. Em uma modalidade, a invenção fornece um método para tratar diabetes tipo II, que compreende administrar a uma espécie de mamífero, que necessita desse tratamento, uma quantidade tera20 peuticamente eficaz de uma formulação farmacêutica da invenção. Em uma modalidade, a invenção põe à disposição um método para retardar a progressão ou o início de diabetes tipo II, que compreende administrar a uma espécie de mamífero, que necessita desse tratamento, uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma formulação farmacêutica da invenção.

Outro(s) agente(s) terapêutico(s) apropriados para combinação

com as formulações da presente invenção incluem, mas não estão limitados a, agentes terapêuticos conhecidos, úteis no tratamento dos distúrbios acima mencionados, associados à atividade de SGLT2, incluindo: agentes antidiabéticos; agentes anti-hiperglicêmicos; agentes hipolipidêmicos ou redutores 30 de lipídios; agentes antiobesidade; agentes anti-hipertensivos e supressores de apetite.

A invenção põe ainda à disposição um método para tratar ou retardar a progressão ou início de doenças ou distúrbios associados à atividade de SGLT2, que compreende administrar a uma espécie de mamífero, que necessita desse tratamento, uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma formulação farmacêutica da invenção e um ou mais dos seguintes: a5 gente(s) antidiabético(s); agente(s) anti-hiperglicêmico(s); agente(s) hipolipidêmico(s) ou redutor(es) de lipídios; agente(s) antiobesidade; agente(s) antihipertensivo(s) e supressor(es) de apetite.

Em uma modalidade, a invenção põe à disposição um método para tratar diabetes tipo II, que compreende administrar a uma espécie de 10 mamífero, que necessita desse tratamento, uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma formulação farmacêutica da invenção e um ou mais agentes antidiabéticos. Em uma modalidade, a invenção põe à disposição um método para retardar a progressão ou o início de diabetes tipo II, que compreende administrar a uma espécie de mamífero, que necessita desse tra15 tamento, uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma formulação farmacêutica da invenção e um ou mais agentes antidiabéticos. Em uma modalidade, a invenção põe à disposição um método para retardar a progressão ou o início de diabetes tipo II, que compreende administrar a uma espécie de mamífero, que necessita desse tratamento, uma quantidade terapeuticamen20 te eficaz de uma formulação farmacêutica da invenção e um ou mais dos seguintes: agente(s) anti-hiperglicêmico(s); agente(s) hipolipidêmico(s) ou redutor(es) de lipídios; agente(s) antiobesidade; agente(s) antihipertensivo(s) e supressor(es) de apetite.

Descrição Detalhada da Invenção A invenção põe à disposição formulações farmacêuticas de libe

ração imediata, que incluem, entre outros, formulações de comprimidos e cápsulas, que contêm o inibidor de transportador de glicose dependente de sódio (SGLT2) dapagliflozina ou seu hidrato de propileno glicol.

Tal como usado no presente, o termo "dapagliflozina" pretende significar a estrutura mostrada como estrutura I ou Composto I. O termo "hidrato de propileno glicol de dapagliflozina" pretende referir-se e abranger tanto hidrato de (S)-propileno glicol de dapagliflozina (estrutura Ia ou Composto Ia) como hidrato de (R)-propileno glicol de dapagliflozina (estrutura Ib ou Composto Ib). Tais como usados no presente, os termos "formulação farmacêutica", "formulação farmacêutica da invenção" e "formulação" pretendem referir-se a formulações que contem dapagliflozina, bem como a 5 formulações que contem hidrato de propileno glicol de dapagliflozina. Igualmente, o termo "medicamento", no presente pedido, pretende referir-se a dapagliflozina e hidrato de propileno glicol de dapagliflozina.

Tais como usados no presente, os termos "liberação imediata" e "formulação farmacêutica de liberação imediata" pretendem significar que as 10 formulações farmacêuticas da invenção não são produzidas usando excipientes que interferem na absorção do ingrediente farmacêutico ativo, por exemplo, dapagliflozina ou hidrato de propileno glicol de dapagliflozina, quando administradas a um mamífero ou humano.

A formulação farmacêutica da invenção pode estar na forma de 15 uma cápsula, comprimido, glóbulo, perolo, granulado ou pílula, todos os quais são coletivamente designados como formulações farmacêuticas e contem medicamento, a saber, dapagliflozina ou hidrato de propileno glicol de dapagliflozina. Em uma modalidade, o medicamento é dapagliflozina. Em uma modalidade, o medicamento é(S)-propileno glicol de dapagliflozina. Em 20 outra modalidade, o medicamento é (R)-propileno glicol de dapagliflozina. Em uma modalidade da invenção, a formulação farmacêutica de liberação imediata da invenção está na forma de uma granulação de matéria-prima (por exemplo, granulados, glóbulos e/ou pérolas), para carregar em cápsulas ou formar em comprimidos.

Em uma modalidade, a dapagliflozina ou hidrato de propileno

glicol de dapagliflozina está em uma quantidade dentro do âmbito de cerca de 0,1% a cerca de 70% em peso da granulação de matéria-prima e, de preferência, em uma quantidade dentro do âmbito de cerca de 0,1% a cerca de 30% em peso da granulação de matéria-prima.

A formulação farmacêutica da invenção pode incluir excipientes

farmacêuticos,t ais como descrito no presente, para ajudar na formação de uma granulação de matéria-prima apropriada, na forma de granulados, glóbulos ou pérolas, para carregar cápsulas e para comprimidos da invenção. Em uma modalidade, a formulação farmacêutica está na forma de uma cápsula ou comprimido, que contém uma granulação de matéria-prima, que compreende:

a)dapagliflozina ou hidrato de propileno glicol de dapagliflozina;

b) pelo menos um agente de volume ou material de enchimento;

c) opcionalmente, pelo menos um aglutinante;

d) opcionalmente, pelo menos um agente de desintegração;

e) opcionalmente, pelo menos um agente aumentador de fluxo e/ou antiaderente; e

f) opcionalmente, pelo menos um lubrificante.

Nas modalidades descritas das formulações farmacêuticas da invenção, as quantidades de medicamento (dapagliflozina ou hidrato de propileno glicol de dapagliflozina) e cada um dos excipientes estão expressas 15 como porcentagem em peso do peso total da granulação de matéria-prima, que é equivalente em medida à porcentagem em peso do peso total do comprimento ou da preenchimento da cápsula.

Em uma modalidade, a dapagliflozina ou hidrato de propileno glicol de dapagliflozina está em uma quantidade dentro do âmbito de cerca 20 de 0,1% a cerca de 70% em peso da granulação de matéria-prima. Em outra modalidade, a dapagliflozina ou hidrato de propileno glicol de dapagliflozina está em uma quantidade dentro do âmbito de entre cerca de 0,1% a cerca de 30% em peso da granulação de matéria-prima.

Em uma modalidade, o agente de volume ou material de enchi25 mento está presente em uma quantidade dentro do âmbito de cerca de 1% a cerca de 95% em peso da granulação de matéria-prima. Em outra modalidade, o agente de volume ou material de enchimento está presente em uma quantidade dentro do âmbito de entre cerca de 10% a cerca de 85% em peso da granulação de matéria-prima.

Em uma modalidade, o aglutinante, quando presente, está pre

sente em uma quantidade dentro do âmbito de cerca de 0% a cerca de 20% em peso da granulação de matéria-prima. Em outra modalidade, o aglutinante, quando presente, está presente em uma quantidade dentro do âmbito de entre cerca de 1% a cerca de 10% em peso da granulação de matéria-prima. Em outra modalidade, o aglutinante, quando presente, está presente em uma quantidade dentro do âmbito de entre cerca de 2% a cerca de 4% em 5 peso da granulação de matéria-prima.

Em uma modalidade, o agente de desintegração, quando presente, está presente em uma quantidade dentro do âmbito de cerca de 0% a cerca de 20% em peso da granulação de matéria-prima. Em outra modalidade, o agente de desintegração, quando presente, está presente em uma 10 quantidade dentro do âmbito de entre cerca de 0,25% a cerca de 10% em peso da granulação de matéria-prima.

Em uma modalidade, o agente aumentador de fluxo e/ou antiaderente, quando presente, está presente em uma quantidade dentro do âmbito de cerca de 0% a cerca de 20% em peso da granulação de matéria15 prima. Em outra modalidade, o agente aumentador de fluxo e/ou antiaderente, quando presente, está presente em uma quantidade dentro do âmbito de entre cerca de 1% a cerca de 15% em peso da granulação de matéria-prima.

Em uma modalidade, o lubrificante, quando presente, está presente em uma quantidade dentro do âmbito de cerca de 0% a cerca de 5% 20 em peso da granulação de matéria-prima. Em outra modalidade, o lubrificante, quando presente, está presente em uma quantidade dentro do âmbito de entre cerca de 0,1% a cerca de 5% em peso da granulação de matériaprima. Em outra modalidade, o lubrificante, quando presente, está presente em uma quantidade dentro do âmbito de entre cerca de 0,2% a cerca de 2% 25 em peso da granulação de matéria-prima.

Em uma modalidade, a formulação farmacêutica está na forma de uma cápsula ou comprimido, que contém uma granulação de matériaprima, que compreende

a)dapagliflozina ou hidrato de propileno glicol de dapagliflozina; b) pelo menos um agente de volume ou material de enchimento;

c) opcionalmente, pelo menos um aglutinante;

d) opcionalmente, pelo menos um agente de desintegração; e) opcionalmente, pelo menos um agente aumentador de fluxo e/ou antiaderente; e

f) opcionalmente, pelo menos um lubrificante,

em que

a) a dapagliflozina ou hidrato de propileno glicol de dapagliflozi

na está presente em uma quantidade dentro do âmbito de cerca de 0,1% a cerca de 70% em peso;

b) o agente de volume ou material de enchimento está presente em uma quantidade dentro do âmbito de cerca de 1% a cerca de 95% em

peso;

c) o aglutinante, quando presente, está presente em uma quantidade dentro do âmbito de cerca de 0% a cerca de 20% em peso;

d) o agente de desintegração, quando presente, está presente em uma quantidade dentro do âmbito de cerca de 0% a cerca de 20% em

peso;

e) o agente aumentador de fluxo e/ou antiaderente, quando presente, está presente em uma quantidade dentro do âmbito de cerca de 0% a cerca de 20% em peso; e

f) o lubrificante, quando presente, está presente em uma quanti

dade dentro do âmbito de cerca de 0% a cerca de 5% em peso, em que todos os % em peso acima estão baseados no peso da granulação de matéria-prima.

Em uma modalidade, a formulação farmacêutica está na forma de uma cápsula ou comprimido, que contem uma granulação de matéria

prima, que compreende

a)dapagliflozina ou hidrato de propileno glicol de dapagliflozina;

b) pelo menos um agente de volume ou material de enchimento;

c) opcionalmente, pelo menos um aglutinante;

d) opcionalmente, pelo menos um agente de desintegração;

e) opcionalmente, pelo menos um agente aumentador de fluxo

e/ou antiaderente; e

f) opcionalmente, pelo menos um lubrificante, em que

a) a dapagliflozina ou hidrato de propileno glicol de dapagliflozina está presente em uma quantidade dentro do âmbito de cerca de 0,1% a cerca de 30% em peso;

b) o agente de volume ou material de enchimento está presente

em uma quantidade dentro do âmbito de cerca de 10% a cerca de 85% em peso;

c) o aglutinante, quando presente, está presente em uma quantidade dentro do âmbito de cerca de 1% a cerca de 10% em peso;

d) o agente de desintegração, quando presente, está presente

em uma quantidade dentro do âmbito de cerca de 0,25% a cerca de 10% em peso;

e) o agente aumentador de fluxo e/ou antiaderente, quando presente, está presente em uma quantidade dentro do âmbito de cerca de 1% a

cerca de 15% em peso; e

f) o lubrificante, quando presente, está presente em uma quantidade dentro do âmbito de cerca de 0,2% a cerca de 2% em peso, em que todos os % em peso acima estão baseados no peso da granulação de matéria-prima.

Em uma modalidade, o medicamento nas formulações farma

cêuticas tem 90% da partículas menores do que 200 micrômetros. Em outra modalidade, o medicamento tem 90% de suas partículas menores do que 100 micrômetros. Em outra modalidade, o medicamento tem 90% de suas partículas menores do que 50 micrômetros. Dapagliflozina ou hidrato de pro

pileno glicol de dapagliflozina pode ser triturada ou micronizada conforme necessário para obter as características acima mencionadas.

Exemplos de agentes de volume ou material de enchimento apropriados para uso no presente incluem, mas não estão limitados a, derivados de celulose, tais como celulose microcristalina ou celulose de madeira,

lactose, sacarose, amido, amido pregelatinizado, dextrose, manitol, frutose, silitol, sorbitol, amido de milho, amido de milho modificado, sais inorgânicos,m tais como carbonato de cálcio, fosfato de cálcio, fosfato dicálcico, sulfato de cálcio, dextrina/dextratos, maltodextrina, açúcares compressíveis e outros agentes de volume ou material de enchimento, e/ou misturas de dois ou mais dos mesmos. Diversos tipos de celulose microcristalina são apropriados para uso nas formulações descritas no presente, por exemplo, celulose 5 microcristalina selecionada do grupo que consiste em tipos Avicel®: PH101, PH102, PH103, PH105, PH 112, PH113, PH200, PH301, e outros tipos de celulose microcristalina, tal como celulose microcristalina silicificada. Diversos tipos de Iactose são apropriados para uso nas formulações descritas no presente, por exemplo, Iactose selecionada do grupo que consiste em Iacto10 se anidra, monoidrato de lactose, Iactose fast fio, Iactose anidra diretamente compressível, e monoidrato de lactose modificado. Em uma modalidade da invenção, o agente de volume da granulação de matéria-prima é celulose microcristalina e/ou lactose. Lactose á particularmente útil para formulação de comprimidos.

Exemplos de aglutinantes apropriados para uso no presente in

cluem, mas não estão limitados a, hidroxipropil celulose, amido de milho, amido pregelatinizado, amido de milho modificado, polivinil pirrolidona (PVP) (peso molecular típico variando de cerca de 5.000 a cerca de 1.000.000, de preferência, cerca de 40.000 a 50.000), hidroxipropil metilcelulsoe (HPMC), 20 lactose, goma acácia, etilcelulose, acetato de celulose, bem como um aglutinante de cera, tal como cera de carnaúba, parafina, espermacete, polietileno ou cera microcristalina, bem como outros agentes aglutinantes convencionais e/ou misturas de dois ou mais dos mesmos. Em uma modalidade da invenção, o aglutinante da granulação de matéria-prima, quando presente, é 25 amido pregelatinziado.

Exemplos de agente de desintegração, apropriados para uso no presente, incluem, mas não estão limitados a, croscarmelose de sódio, crospovidona, amido, amido de batata, amido pregelatinziado, amido de milho, glicolato de amido de sódio, celulose microcristalina, celulose de hidroxipro30 pil baixo substituído e outros agentes de desintegração conhecidos. Diversos tipos específicos de agentes de desintegração são apropriados para uso nas formulações descritas no presente. Por exemplo, pode ser usada qualquer categoria de crospovidona, incluindo, por exemplo, crospovidona XL-10 e inclui membros selecionados do grupo que consiste em Kollidon CL®, Polyplasdone XL®, Kollidon CL-M®, Polyplasdone XL-10®, and Polyplasdone INF10®. Em uma modalidade, o agente de desintegração é glicolato de amido 5 de sódio. Emn outra modalidade, o agente de desintegração é croscarmelose de sódio e/ou crospovidona, que são particularmente úteis para formulação de comprimidos. Em uma modalidade específica, o agente de desintegração é crospovidona XL-10, com níveis de peróxido abaixo de 400 partes por milhão. Esses materiais também são referidos como polividona insolúvel, 10 PVP insolúvel, PVP reticulado e PVPP. A crospovidona pode ser substituída com croscarmelose de sódio, glicolato de amido de sódio ou amido pregelatinziado (a uma concentração de, por exemplo, 5-10%).

Exemplos de lubrificantes apropriados para uso no presente incluem, mas não estão limitados a, estearato de magnésio, estearato de zin15 co, estearato de cálcio, talco, cera de carnaúba, ácido esteárico, ácido palmítico, fumarato de estearil sódio, sulfato de Iaurel sódio, palmitoestearato de glicerila, ácido palmítico, ácido mirístico e óleos e gorduras vegetais hidrogenados, bem como outros lubrificantes conhecidos, e/ou misturas de dois ou mais dos mesmos. Em uma modalidade, o lubrificante, quando pre20 sente, da granulação de matéria-prima é estearato de magnésio.

Exemplos de agentes aumentadores de fluxo e/ou antiaderentes, apropriados para uso no presente, incluem, mas não estão limitados a, dióxido de silício (em geral), dióxido de silício coloidal, silicato de magnésio, trissilicato de magnésio, talco e outras formas de dióxido de silício, tais como silicatos agregados e sílica hidratada.

Em uma modalidade de granulação de matéria-prima, o agente de volume é celulose microcristalina e/ou monoidrato de lactose, o aglutinante, caso presente, é amido pregelatinizado, o agente de desintegração, quando presente, é glicolato de amido de sódio, croscarmelose de sódio 30 e/ou crospovidona, o lubrificante, quando presente, é estearato de magnésio, e o agente aumentador de fluxo e/ou antiaderente, quando presente, é dióxido de silício e/ou talco. Em uma modalidade, o comprimido ou cápsula tem uma camada protetora externa. A camada protetora externa do comprimido ou cápsula, quando presente, pode incluir de cerca de 10% a cerca de 95% de polímero, com base no peso da camada de revestimento, e pode ser preparada usan5 do procedimentos convencionais. Em uma modalidade, a camada externa do comprimido ou cápsula inclui de cerca de 20% a cerca de 90% de polímero, com base no preso da camada de revestimento. A formulação pode conter pelo menos um polímero de camada de revestimento e um solvente de revestimento, por exemplo, água, que é usada para processamento e é remo10 vida por secagem. Exemplos apropriados de polímero para a camada de revestimento incluem, mas não estão limitados a, hidroxipropil metilcelulose, álcool polivinílico (PVA), etil celulose, polímeros metacrílicos, hidroxipropil celulose e amido. Em uma modalidade, o polímero de camada de revestimento é PVA. em outra modalidade, o polímero de camada de revestimento 15 é hdiroxipropil celulose. O uso de PVA possibilita maior definição do logo, aderência do filme, e facilita um revestimento mais rápido da droga, em que este último pode ser importante para formulações de dapagliflozina, devido à sensibilidade à temperatura do composto.

O revestimento também pode incluir, opcionalmente, um plastifi20 cante, em cerca de 0% a cerca de 30% em peso, com base no peso da camada de revestimento. Em uma modalidade, o plastificante é de cerca de 15% a cerca de 25% em peso da camada de revestimento. Plastificantes aprorpiados incluem, mas não estão limitados a, triacetina, ftalato dietílico, sebacato tributílico, polietileno glicol (PEG), glicerina, triacetina e citrato tri25 metílico, por exemplo. Em uma modalidade, o plastificante é polietileno glicol, do peso molecular 200 a 20.000. Em outra modalidade, o plastificante é polietileno glicol do peso molecular 400 a 4.000. Em outra modalidade, o plastificante é polietileno glicol do peso molecular 400.

Em outra modalidade, o revestimento também 'pode incluir, opcionalmente, um antiaderente ou agente aumentador de fluxo, tal como talco, sílica defumada, ou estearato de magnésio, por exemplo. Em outra modalidade, o revestimento também pode incluir, opcionalmente, um agente de opacificação, tal como, por exemplo, dióxido de titânio. Em ainda outra modalidade, a camada de revestimento também pode incluir, opcionalmente, um ou mais corantes, por exemplo, corante(s) baseado(s) em óxido de ferro. Exemplos de material de revestimento, comercialmente disponíveis, incluem 5 Opadry® HP e Opadry®ll branco.

As formulações farmacêuticas descritas no presente podem compreende, ainda, antioxidantes e agentes de quelação. Por exemplo, as formulações farmacêuticas podem compreender hidroxianisol butilado (BHA), hdiroxitolueno butilado (BHT), propilgalato (PG), metabissulfito de sódio, palmitato de ascorbila, metabissulfito de potássio, EDTA dissódico (ácido etilendiamina tetraacético; também conhecido como edentado dissódico), EDTA, ácido tartárico, ácido cítrico, monoidrato de ácido cítrico e sulfito de sódio. Em uma modalidade, os compostos acima estão incluídos nas formulações farmacêuticas em quantidades no âmbito de cerca de 0,01% a cerca de 5% em peso. Em uma modalidade específica, a formulação farmacêutica inclui BHA, BHT ou PG, usado em um âmbito de cerca de 0,02% a cerca de 1%, e EDTA dissódico, ácido cítrico ou monoidrato de ácido cítrico, usado em um âmbito de cerca de 2% a cerca de 5%. Em uma modalidade preferida, a formulação farmacêutica inclui BHA, usado a cerca de 0,05% em peso.

As formulações farmacêuticas da invenção,t ais como descritas acima, são preparadas misturando dapagliflozina ou hidrato de propileno glicol de dapagliflozina e um ou mais dos excipientes desejados descritos no presente, em qualquer ordem desejada, para formar a granulação de maté25 ria-prima; e carregando as cápsulas ou formando comprimidos com quantidades desejadas da granulação de matéria-prima. A granulação de matériaprima, cápsulas e comprimidos da invenção podem ser preparados por uma pluralidade de processos e ordem de adição dos excipientes. A utilidade dessas formulações não está limitada a uma forma de dosagem ou processo 30 de produção específico. Por exemplo, comprimidos da formulação de matéria-prima podem ser produzidos por granulação a úmido, granulação a seco, mistura direta ou qualquer outro processo farmaceuticamente aceitável descrito no presente ou então conhecido na técnica.

As formulações farmacêuticas da invenção podem ser embalagem em qualquer embalagem que facilite a estabilidade da formulação da droga. Por exemplo, podem ser usados frascos de polietileno de alta densi5 dade (HPDE) vedados, contendo dessecante de gel de sílica, ou bolhas de alumínio, revestidas com PVC. O uso dessas embalagens ajuda a controlar a oxidação indesejável do produto à temperatura ambiente.

Exemplos de determinadas modalidades específicas de formulações de comprimidos e cápsulas de acordo com a invenção são apresentados abaixo.

Tabela I. Formulações de Comprimidos e Cápsu as Material Âmbito possível de % Âmbito preferido em peso de compri¬ de % em peso de mido ou preenchi¬ comprimido ou mento de cápsula preenchimento de cápsula dapagliflozina ou hidrato 0.1 a 70% 0,1 a 30% de propileno glicol de da¬ pagliflozina agente de volu- 1 a 95% 10 a 85% me/aglutinante lactose anidra 0 a 95% 20 a 75% celulose microcristalina 0 a 95% 20 a 75% amido pregelatinizado 0 a 95% 10 a 75% agente de desintegração 0 a 20% 0.25 a 10% croscarmelose de sódio 0 a 20% 2 a 10% crospovidona Oa 12% 4 a 10% glicolato de amido de só¬ 0 a 20% 2 a 10% dio lubrificante 0.1 a 5% 0.2 a 2% estearato de magnésio 0.1 a 5% 0.2 a 2% antiaderente/agente au¬ Oa 10% 1 a 10% de modo mentador de fluxo talco, particularmente pre¬ dióxido de silício ferido, 1 a 4% Cada de revestimento pro

% em peso de comprimido ou

% em peso de comprimido ou preenchitetor externa preenchimento de mento de cápsula cápsula polímero de revestimento 0,5 a 50% 1 a 5% e, opcionalmente, plastificante(s), agente(s) de des¬ lizamento, agente(s) antiaderente(s), e corante(s) Tabela II. Composição de granulação (% em peso) para comprimidos e cápsulas

Ingrediente Âmbito possível de % Âmbito preferido de % em peso em peso dapagliflozina ou hidra¬ 0,21 -40 0,1-10 to de propileno glicol de dapagliflozina celulose microcristalina q.s. q.s. lactose and ira 0-50 10-30 crospovidona 1-15 3-10 dióxido de silício 0-6 0,5-4 estearato de magnésio 0,0-4,0 0,5-2,0 q.s. refere-se à quantidade suficiente para fazer a composição de granulação 100% em peso

Um revestimento de filme para cápsulas ou comprimidos da Ta

bela Il compreende, por exemplo, álcool polivinílico (PVA), dióxido de titânio, polietileno glicol, talco e corante.

Comprimidos ou cápsulas de diversas concentrações (0,1-50 mg) podem ser preparados usando pesos diferentes das granulações de

matéria-prima descritas no presente.

A formulação farmacêutica na forma de um comprimido pode ser obtida por um processo, que compreende as etapas de:

a) misturar os ingredientes inativos com o medicamento (dapagliflozina ou hidrato de propileno glicol de dapagliflozina), usando uma com

binação de processo de mistura e trituração;

b) formular granulados;

c) secar e/ou peneirar os granulados; d) misturar os granulados;

e) e comprimir a mistura obtida em (d) em comprimidos.

Em uma modalidade, a etapa a) do processo usa equipamento de trituração de impacto e/ou classificação. Em uma modalidade, os granu5 lados na etapa b) do processo são formulados por granulação a seco, granulação a úmido ou compressão direta. Em uma modalidade, os granulados são formulados por granulação a seco. Em uma modalidade, os granulados na etapa d) do processo são misturados com um adjuvante de compressão para comprimidos ou um lubrificante e um material de enchimento.

A formulação farmacêutica na forma de uma cápsula pode ser

obtida por um processo, que compreende as etapas de:

a) misturar os ingredientes inativos com o medicamento usando uma combinação de processo de mistura e trituração;

b) formular granulados;

c) secar e/ou peneirar os granulados;

d) carregar os granulados em cápsulas.

Em uma modalidade, a etapa a) do processo usa equipamento de trituração de impacto e/ou classificação. Em uma modalidade, os granulados na etapa b) do processo são formulados por granulação a seco, granulação a úmido ou compressão direta. Em uma modalidade, os granulados são formulados por granulação a seco.

O hidrato de propileno glicol de dapagliflozina (Forma (S) e forma (R)) pode ser preparado, por exemplo, por um processo tal como descrito no pedido de patente U.S. N0 de Série 11/765,481 m depositado em 28 de junho de 2007, Publicação U.S. N0 2008-0004336 A1, e pedido provisório N0 60/817,118, depositado em 28 de junho de 2006. OEt

H0'^v"°'y

ho\''Vv//oh

XH3

OH

Composto Ia

Por exemplo, hidrato de (S)-propileno glicol de dapagliflozina

(Composto Ia) pode ser preparado pelas seguintes etapas: obter um composto A (preparado, tal como descrito no pedido de patente U.S. N0 de série 10/745,075, depositado em 23 de dezembro de 2003, Exemplos 17 a 20, da estrutura (A);

tratar o composto A com um solvente de álcool, tal como metanol ou etanol, e base aquosa, tal como hidróxido de sódio e água, caso necessário, sob uma atmosfera inerte e temperatura elevada, se necessário; adicionar um ácido, tal como ácido hidroclórico, para neutralizar a mistura de reação, para formar o composto I da estrutura;

OHt

OAc

Composto A 10

Composto I

tratar a mistura de reação, que contém o composto I, com um solvente orgânico, tal como metil-t-butil éter, um acetato de alquila, tal como acetato de etila, acetato de metila, acetato de isopropila ou acetato de butila, e (S)propileno glicol; opcionalmente, adicionar porções de composto Ia de (S)propileno glicol (SC-3) à mistuira, para formar composto Ia de (S)-propileno glicol de dapagliflozina (forma SC-3).

Em outro exempllo, hidrato de propileno glicol de dapagliflozina pode ser preparado em um ,processo, que compreende a etapa de reduzir um composto da estrutura (B)

HO

^V/0

"OMe

HO\Vk"V^V//OH

OH

OEt

B

para remover o grupo metóxi; tratar o composto B com um agente redutor, tal como hidreto de trietilsilila e um grupo de ativação, que é um ácido de Lewis, tal como BF3-Et2O1 e um solvente orgânico, tal como CH3CN, e água; separar o composto da estrutuira (I); e tratar o composto I com (S)-propileno glicol na presença de um solvente, tal como t-butilmetil éter, e, opcionalmente, , com porções do composto Ia (S)-propileno glicol de dapagliflozina), para formar uma massa cristalina do composto Ia (S)-propileno glicol de dapagliflozina) e separar o composto Ia (S)-propileno glicol de dapagliflozina).

O processo da invenção acima é uma operação em um recipiente, que minimiza a produção de intermediários, resultando em rendimento aperfeiçoado e prioridade do compostos cristalino final Ia (S)-propileno glicol de dapagliflozina.

Na realização d formação do composto Ia, o (S)-propileno glicol

é usado em uma relação molar para o composto I com o âmbito de cerca de

0,9:1 a cerca de 1,5:1. Em uma modalidade, o (s)-propileno glicol é usado em uma relação molar para o composto I com o âmbito de cerca de 0,98:1 a cerca de 1,2:1.

Hidrato de (R )-propileno glicol de dapagliflozina (Composto Ib)

pode ser preparado pelas seguintes etapas: obter um composto A (preparado, tal como descrito no pedido de patente U.S. N0 de série 10/745,075, depositado em 23 de dezembro de 2003, Exemplos 17 a 20, da estrutura (A); Composto A

Composto I

tratar a mistura de reação, que contém o composto I, com um solvente orgânico, tal como metil-t-butil éter, um acetato de alquila, tal como acetato de 10 etila, acetato de metila, acetato de isopropila ou acetato de butila, e (R)propileno glicol; opcionalmente, adicionar porções de (R)-propileno glicol Composto Ib (SD-3) à mistura, para formar composto Ib de (R)-propileno glicol de dapagliflozina (forma SD-3). OEt

HO

H2O . HO"^^

CH3

OH

A atividade de dapagliflozina ou hidrato de propileno glicol de

dapagliflozina pode ser determinada usando, por exemplo, o sistema de análise descrito abaixo ou qualquer sistema de análise apropriado conhecido na técnica.

#M95549) é clonada por transcrição inversa e amplificação de mRNA de rim humano, usando técnica de biologia molecular comuns. A seqüência de cDNA é transfectada estavelmente em células de CHO, e os clones são analisados para atividade de SGLT2 essencialmente tal como descrito em Ryan 10 et ai, "HK-2: an immortalized proximal tubule epithelial cell Iine from normal adult human kidney", Kidney International, 45:48-57 (1994). A avaliação da inibição da atividade de SGLT2 em uma linha de células selecionada clonalmente é realizada, essencialmente, tal como descrito em Ryan et al. (1994), com as seguintes modificações. As células são cultivadas em placas 15 de 96 cavidades por 2-4 dias, a 75.000 ou 30.000 células por cavidade, em mistura de nutrientes F-12 (Ham’s F-12), 10% de soro bovino fetal, 300 μg/ml de Geneticin e penicilina-estreptomicina. Na confluência, as células são lavadas duas vezes com 10 mM de Hepes/Tris, pH 7.4, 137 mM de Nmethyl-D-glucamine, 5.4 mM de KCI, 2.8 mM de CaCh, 1.2 mM de MgSO4. 20 As células são depois incubadas com 10 μΜ de [14CJAMG, e 10 μΜ de inibidor (DMSO final =0.5%) em 10 mM de Hepes/Tris, pH 7.4, 137 mM de NaCI1 5.4 mM de KCI, 2.8 mM de CaCh, 1.2 mM de MgSO4 a 37°C oor 1.5 horas Testes de absorção são resfriados bruscamente com 1X PBS gelado, contendo 0,5 mM de florizina, e depois as células são Iisadas com 0,1% de Na25 OH. Depois da adição de fluido de cintilação MicroScint, as células são deixadas sacudir por 1 hora, e depois [14C]AMG (análogo de glicose, a-metil-D

5

A seqüência de mRNA para SGLT2 humano (GenBank glucopiranosida) é quantificado em um contador de cintilação TopCount. Controles são realizados com e sem NaCI. Para determinação de valores de EC5O, 10 concentrações de inibidor (dapagliflozina são usados sobre 2 intervalos de Iog no âmbito de resposta apropriado e as placas triplicadas tem a 5 média determinada sobre as placas.

As formulações farmacêuticas da presente invenção, que contem dapagliflozina ou hidrato de propileno glicol de dapagliflozina, possui atividade como um inibidor dos transportadores de glicose dependentes de sódio no intestino e rim de mamíferos, é um inibidor da atividade de SGLT2 10 enal, e, portanto, pode ser usada no tratamento de doenças ou distúrbios associadas à atividade de SGLT2.

Consequentemente, as formulações farmacêuticas de dapagliflozina ou hidrato de propileno glicol de dapagliflozina da presente invenção podem ser administradas a mamíferos, de preferência, humanos para o tra15 tamento de uma pluralidade de estados e distúrbios associados à atividade de SGLT2, que incluem, mas não estão limitados a, tratar ou retardar a progressão ou início de diabetes (incluindo diabetes Tipo I e Tipo II, tolerância à glicose deficiente, resistência à insulina, e complicações diabéticas, tais como nefropatia, retinopatia, neuropatia e catarata), hiperglicemia, hiperinsuli20 nemia, hipercolesterolemia, dislipidemia, níveis elevados no sangue de ácidos graxos livres ou glicerol, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, obesidade, cicatrização de feridas, isquemia de tecidos, aterosclerose e hipertensão. As formulações da presente invenção também podem ser utilizadas para aumentar os níveis no sangue de lipoproteína de alta densidade (HDL). Além 25 disso, os estados, doenças e moléstias, referidas coletivamente como "Síndrome X" ou Síndrome Metabólica, tal como detalhado em Johannsson, J. Clin. Endocrínol. Metab., 82, 727-34 (I997), podem ser tratados usando as formulações da presente invenção.

Em uma modalidade, a invenção põe à disposição as formulações farmacêuticas de dapagliflozina ou hidrato de propileno glicol de dapagliflozina da invenção para uso no tratamento de diabetes tipo II. Em outra modalidade, a invenção põe à disposição as formulações farmacêuticas de dapagliflozina ou hidrato de propileno glicol de dapagliflozina da invenção para uso em retardar a progressão ou início de diabetes tipo II.

A invenção põe, ainda, à disposição um método para tratar ou retardar a progressão ou início de doenças ou distúrbios associados à atividade de SGLT2, que compreende administrar a uma espécie de mamífero, que necessita desse tratamento, uma quantidade terapeuticamente eficaz da formulação farmacêutica de dapagliflozina ou hidrato de propileno glicol de dapagliflozina da invenção. Em uma modalidade, a invenção põe à disposição um método para tratar diabetes tipo II, que compreende administrar a uma espécie de mamífero, que necessita desse tratamento, uma quantidade terapeuticamente eficaz da formulação farmacêutica de dapagliflozina ou hidrato de propileno glicol de dapagliflozina da invenção. Em outra modalidade, a invenção põe à disposição um método para retardar a progressão ou início de diabetes tipo II, que compreende administrar a uma espécie de mamífero, que necessita desse tratamento, uma quantidade terapeuticamente eficaz da formulação farmacêutica de dapagliflozina ou hidrato de propileno glicol de dapagliflozina da invenção.

Em uma modalidade, a invenção põe à disposição o uso da formulação farmacêutica dapagliflozina ou hidrato de propileno glicol de dapa20 gliflozina da invenção (incluindo a granulação de matéria-prima, cápsulas que contem a mesma e comprimidos da mesma) na produção de um medicamento para o tratamento de diabetes tipo II. Em outra modalidade, a invenção põe à disposição o uso da formulação farmacêutica dapagliflozina ou hidrato de propileno glicol de dapagliflozina da invenção, na produção de um 25 medicamento para retardar a progressão ou início de diabetes tipo II. A invenção também põe à disposição a formulação farmacêutica dapagliflozina ou hidrato de propileno glicol de dapagliflozina da invenção, para uso em terapia, no tratamento ou retardamento da progressão ou início de diabetes tipo II.

Outro(s) agente(s) terapêutico(s), apropriados para combinação

com as formulação da presente invenção incluem, mas não estão limitados

a, agentes terapêuticos conhecidos, úteis no tratamento dos distúrbios citados acima, associados à atividade de SGLT2, incluindo; agentes antidiabéticos; agentes anti-hiperglicêmicos; agentes hipolipidêmicos ou redutores de lipídios; agentes antiobesidade; agentes anti-hipertensivos e supressores de apetite.

A invenção põe à disposição, ainda, um método para tratar ou

retardar a progressão ou início de doenças ou distúrbios associados à atividade de SGLT2, que compreende administrar a uma espécie de mamífero, que necessita desse tratamento, uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma formulação farmacêutica da invenção e um ou mais dos seguintes: a10 gente(s) antidiabético(s); agente(s) anti-hiperglicêmico(s); agente(s) hipolipidêmico(s) ou redutor(es) de lipídios; agente(s) antiobesidade; agente(s) antihipertensivo(s) e supressor(es) de apetite.

Em uma modalidade, a invenção põe à disposição um método para tratar diabetes tipo II, que compreende administrar a uma espécie de 15 mamífero, que necessita desse tratamento, uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma formulação farmacêutica da invenção e um ou mais agentes antidiabéticos. Em outra modalidade, a invenção põe à disposição um método para retardar a progressão ou o início de diabetes tipo II, que compreende administrar a uma espécie de mamífero, que necessita desse tra20 tamento, uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma formulação farmacêutica da invenção e um ou mais agentes antidiabéticos.

Em outra modalidade, a invenção põe à disposição um método para tratar ou retardar a progressão ou o início de diabetes tipo II, que compreende administrar a uma espécie de mamífero, que necessita desse tra25 tamento, uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma formulação farmacêutica da invenção e um ou mais dos seguintes: agente(s) antihiperglicêmico(s); agente(s) hipolipidêmico(s) ou redutor(es) de lipídios; agente(s) antiobesidade; agente(s) anti-hipertensivo(s) e supressor(es) de apetite. Por exemplo, a invenção põe à disposição um método para tratar ou 30 retardar a progressão ou o início de diabetes tipo II, que compreende administrar a uma espécie de mamífero, que necessita desse tratamento, uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma formulação farmacêutica da invenção e (um) agente(s) anti-hiperglicêmico(s). Em outra modalidade, a invenção põe à disposição um método para tratar ou retardar a progressão ou o início de diabetes tipo II, que compreende administrar a uma espécie de mamífero, que necessita desse tratamento, uma quantidade terapeuticamen5 te eficaz de uma formulação farmacêutica da invenção e (um) agente(s) hipolipidêmico(s). Em outra modalidade, a invenção põe à disposição um método para tratar ou retardar a progressão ou o início de diabetes tipo II, que compreende administrar a uma espécie de mamífero, que necessita desse tratamento, uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma formulação 10 farmacêutica da invenção e (um) agente(s) antiobesidade. Em outra modalidade, a invenção põe à disposição um método para tratar ou retardar a progressão ou o início de diabetes tipo II, que compreende administrar a uma espécie de mamífero, que necessita desse tratamento, uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma formulação farmacêutica da invenção e (um) 15 agente(s) hipertensivo(s). Em outra modalidade, a invenção põe à disposição um método para tratar ou retardar a progressão ou o início de diabetes tipo II, que compreende administrar a uma espécie de mamífero, que necessita desse tratamento, uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma formulação farmacêutica da invenção e (um) supressor(es) de apetite.

A invenção põe à disposição o uso das formulações farmacêuti

cas dapagliflozina ou hidrato de propileno glicol de dapagliflozina da invenção (incluindo a granulação de matéria-prima, cápsulas que contem a mesma e comprimidos da mesma) na produção de um medicamento para o tratamento de doenças ou distúrbios associados à atividade de SGLT2, por 25 exemplo, diabetes Tipo I e Tipo II; tolerância à glicose deficiente; resistência à insulina; e complicações diabéticas, tais como nefropatia, retinopatia, neuropatia e catarata; hiperglicemia; hiperinsulinemia; hipercolesterolemia; dislipidemia; níveis elevados no sangue de ácidos graxos livres ou glicerol; hiperlipidemia; hipertrigliceridemia; obesidade; cicatrização de feridas; isque30 mia de tecidos; aterosclerose; hipertensão; e Síndrome X ou Síndrome Metabólica.

A invenção põe à disposição a combinação das formulações farmacêuticas dapagliflozina ou hidrato de propileno glicol de dapagliflozina da invenção e um ou mais agentes, selecionados do grupo que consiste em agentes antidiabéticos, agentes anti-hiperglicêmicos,agentes hipolipidêmicos ou redutores de lipídios, agentes antiobesidade, agentes anti-hipertensivos e 5 supressores de apetite como um medicamento para o tratamento de doenças ou distúrbios associados à atividade de SGLT2, por exemplo, diabetes Tipo I e Tipo II; tolerância à glicose deficiente; resistência à insulina; e complicações diabéticas, tais como nefropatia, retinopatia, neuropatia e catarata; hiperglicemia; hiperinsulinemia; hipercolesterolemia; dislipidemia; níveis ele10 vados no sangue de ácidos graxos livres ou glicerol; hiperlipidemia; hipertrigliceridemia; obesidade; cicatrização de feridas; isquemia de tecidos; aterosclerose; hipertensão; e Síndrome X ou Síndrome Metabólica.

A invenção põe à disposição a combinação das formulações farmacêuticas dapagliflozina ou hidrato de propileno glicol de dapagliflozina da invenção e um ou mais agentes antidiabéticos como um medicamento para o tratamento de diabetes tipo II. Em outra modalidade, a invenção põe à disposição a combinação das formulações farmacêuticas dapagliflozina ou hidrato de propileno glicol de dapagliflozina da invenção e um ou mais agentes antidiabéticos como um medicamento para retardar a progressão ou início de diabetes tipo II. Em outra modalidade, a invenção põe à disposição a combinação das formulação farmacêutica dapagliflozina ou hidrato de propileno glicol de dapagliflozina da invenção e um ou mais agentes antihiperglicêmicos como um medicamento para o tratamento de diabetes tipo II. Em outra modalidade, a invenção põe à disposição a combinação das formulações farmacêuticas dapagliflozina ou hidrato de propileno glicol de dapagliflozina da invenção e um ou mais agentes anti-hiperglicêmicos como um medicamento para retardar a progressão ou início de diabetes tipo II. Em outra modalidade, a invenção põe à disposição a combinação das formulação farmacêutica dapagliflozina ou hidrato de propileno glicol de dapagliflozina da invenção e um ou mais agentes hipolipidêmicos ou agentes redutores de lipídios como um medicamento para o tratamento de diabetes tipo II. Em outra modalidade, a invenção põe à disposição a combinação das formulações farmacêuticas dapagliflozina ou hidrato de propileno glicol de dapagliflozina da invenção e um ou mais agentes hipolipidêmicos ou agentes redutores de lipídios como um medicamento para retardar a progressão ou início de diabetes tipo II. Em outra modalidade, a invenção põe à disposição a 5 combinação das formulação farmacêutica dapagliflozina ou hidrato de propileno glicol de dapagliflozina da invenção e um ou mais agentes antiobesidade como um medicamento para o tratamento de diabetes tipo II. Em outra modalidade, a invenção põe à disposição a combinação das formulações farmacêuticas dapagliflozina ou hidrato de propileno glicol de dapagliflozina 10 da invenção e um ou mais agentes antiobesidade de lipídios como um medicamento para retardar a progressão ou início de diabetes tipo II. Em outra modalidade, a invenção põe à disposição a combinação das formulação farmacêutica dapagliflozina ou hidrato de propileno glicol de dapagliflozina da invenção e um ou mais agentes anti-hipertensivos como um medicamento 15 para o tratamento de diabetes tipo II. Em outra modalidade, a invenção põe à disposição a combinação das formulações farmacêuticas dapagliflozina ou hidrato de propileno glicol de dapagliflozina da invenção e um ou mais agentes anti-hipertensivos como um medicamento para retardar a progressão ou início de diabetes tipo II. Em outra modalidade, a invenção põe à disposição 20 a combinação das formulação farmacêutica dapagliflozina ou hidrato de propileno glicol de dapagliflozina da invenção e um ou mais supressores de apetite como um medicamento para o tratamento de diabetes tipo II. Em outra modalidade, a invenção põe à disposição a combinação das formulações farmacêuticas dapagliflozina ou hidrato de propileno glicol de dapagliflozina 25 da invenção e um ou mais agentes supressores de apetite como um medicamento para retardar a progressão ou início de diabetes tipo II.

A invenção põe à disposição o uso da formulação farmacêutica dapagliflozina ou hidrato de propileno glicol de dapagliflozina da invenção, na produção de um medicamento para tratar ou retardar a progressão ou 30 início de diabetes tipo II, tolerância à glicose deficiente, resistência à insulina, nefropatia, retinopatia, neuropatia e catarata, hiperglicemia, hiperinsulinemia, hipercolesterolemia, dislipidemia, níveis elevados no sangue de ácidos graxos livres ou glicerol, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, obesidade, cicatrização de feridas, isquemia de tecidos, aterosclerose, hipertensão, ou Síndrome X (Síndrome Metabólica), no qual esse tratamento compreende uma combinação com um ou mais agentes, selecionados do grupo que con5 siste em agentes antidiabéticos, agentes anti-hiperglicêmicos, agentes hipolipidêmicos ou redutores de lipídios, agentes antiobesidade, agentes antihipertensivos e supressores de apetite, para uso concomitante ou seqüencial, em qualquer ordem.

Em uma modalidade, a invenção põe à disposição o uso da formulação farmacêutica dapagliflozina ou hidrato de propileno glicol de dapagliflozina da invenção, na produção de um medicamento para o tratamento de diabetes tipo II, em que esse tratamento compreende uma combinação com um ou mais agentes antidiabéticos, para uso concomitante ou seqüencial, em qualquer ordem. Em outra modalidade, a invenção põe à disposição o uso da formulação farmacêutica dapagliflozina ou hidrato de propileno glicol de dapagliflozina da invenção, na produção de um medicamento para retardar a progressão ou início de diabetes tipo II, em que esse tratamento compreende uma combinação com um ou mais agentes antidiabéticos, para uso concomitante ou seqüencial, em qualquer ordem. Em outra modalidade, a invenção põe à disposição o uso da formulação farmacêutica dapagliflozina ou hidrato de propileno glicol de dapagliflozina da invenção na produção de um medicamento para o tratamento de diabetes tipo II, em que esse tratamento compreende uma combinação com ou mais agentes antihiperglicêmicos, para uso concomitante ou seqüencial, em qualquer ordem. Em outra modalidade, a invenção põe à disposição o uso da formulação farmacêutica dapagliflozina ou hidrato de propileno glicol de dapagliflozina da invenção, na produção de um medicamento para retardar a progressão ou início de diabetes tipo II, em que esse tratamento compreende uma combinação com um ou mais agentes anti-hiperglicêmicos, para uso concomitante ou seqüencial, em qualquer ordem. Em outra modalidade, a invenção põe à disposição o uso da formulação farmacêutica dapagliflozina ou hidrato de propileno glicol de dapagliflozina da invenção na produção de um medicamento para o tratamento de diabetes tipo II, em que esse tratamento compreende uma combinação com ou mais agentes hipolipidêmicos ou redutores de lipídios, para uso concomitante ou seqüencial, em qualquer ordem. Em outra modalidade, a invenção põe à disposição o uso da formulação 5 farmacêutica dapagliflozina ou hidrato de propileno glicol de dapagliflozina da invenção, na produção de um medicamento para retardar a progressão ou início de diabetes tipo II, em que esse tratamento compreende uma combinação com um ou mais agentes hiperlipidêmicos ou redutores de lipídios, para uso concomitante ou seqüencial, em qualquer ordem. Em outra modali10 dade, a invenção põe à disposição o uso da formulação farmacêutica dapagliflozina ou hidrato de propileno glicol de dapagliflozina da invenção na produção de um medicamento para o tratamento de diabetes tipo II, em que esse tratamento compreende uma combinação com ou mais agentes antiobesidade, para uso concomitante ou seqüencial, em qualquer ordem. Em 15 outra modalidade, a invenção põe à disposição o uso da formulação farmacêutica dapagliflozina ou hidrato de propileno glicol de dapagliflozina da invenção, na produção de um medicamento para retardar a progressão ou início de diabetes tipo II, em que esse tratamento compreende uma combinação com um ou mais agentes antiobesidade, para uso concomitante ou 20 seqüencial, em qualquer ordem. Em outra modalidade, a invenção põe à disposição o uso da formulação farmacêutica dapagliflozina ou hidrato de propileno glicol de dapagliflozina da invenção na produção de um medicamento para o tratamento de diabetes tipo II, em que esse tratamento compreende uma combinação com ou mais agentes anti-hipertensivos, para uso 25 concomitante ou seqüencial, em qualquer ordem. Em outra modalidade, a invenção põe à disposição o uso da formulação farmacêutica dapagliflozina ou hidrato de propileno glicol de dapagliflozina da invenção, na produção de um medicamento para retardar a progressão ou início de diabetes tipo II, em que esse tratamento compreende uma combinação com um ou mais agen30 tes anti-hipertensivos, para uso concomitante ou seqüencial, em qualquer ordem. Em outra modalidade, a invenção põe à disposição o uso da formulação farmacêutica dapagliflozina ou hidrato de propileno glicol de dapagliflozina da invenção na produção de um medicamento para o tratamento de diabetes tipo II, em que esse tratamento compreende uma combinação com ou mais supressores de apetite, para uso concomitante ou seqüencial, em qualquer ordem. Em outra modalidade, a invenção põe à disposição o uso 5 da formulação farmacêutica dapagliflozina ou hidrato de propileno glicol de dapagliflozina da invenção, na produção de um medicamento para retardar a progressão ou início de diabetes tipo II, em que esse tratamento compreende uma combinação com um ou mais supressores de apetite, para uso concomitante ou seqüencial, em qualquer ordem.

As formulações da invenção na forma de cápsulas ou comprimi

dos, que contem dapagliflozina ou hidrato de propileno glicol de dapagliflozina, podem ser administradas em dosagens de cerca de 0,1 mg a cerca de 750 mg por dia, em doses únicas ou divididas ou doses múltiplas, que podem ser administradas 1 a 4 vezes ao dia. Em uma modalidade, as formula15 ções da invenção na forma de cápsulas ou comprimidos, que contem dapagliflozina ou hidrato de propileno glicol de dapagliflozina, são administradas em dosagens de cerca de 0,2 mg a cerca de 6000 mg por dia, em doses únicas ou divididas ou doses múltiplas, que podem ser administradas 1 a 4 vezes ao dia. Em outra modalidade, as formulações da invenção na forma 20 de cápsulas ou comprimidos, que contem dapagliflozina ou hidrato de propileno glicol de dapagliflozina, são administradas em dosagens de cerca de

0,5 mg a cerca de 1000 mg por dia, em doses únicas ou divididas ou doses múltiplas, que podem ser administradas 1 a 4 vezes ao dia.

A presente invenção inclui dentro de seu objetivo formulações 25 farmacêuticas, que contém como um ingrediente ativo uma quantidade terapeuticamente eficaz de dapagliflozina ou hidrato de propileno glicol de dapagliflozina, sozinho ou em combinação com um veículo farmacêutico ou um diluente, tal como descrito. Opcionalmente, as formulações da presente invenção podem ser utilizadas como um tratamento individual, ou utilizadas 30 em combinação com um ou mais outro(s) agente(s) terapêutico(s) na mesma forma de dosagem (dosagem fixa) ou formas de dosagem separadas.

Outro(s) agente(s) terapêutíco(s), apropriados para combinação com as formulações da presente invenção, incluem, mas não estão limitados

a, agentes terapêuticos conhecidos, úteis no tratamento dos distúrbios citados acima, incluindo: agentes antidiabéticos; agentes anti-hiperglicêmicos; agentes hipolipidêmicos ou redutores de lipídios; agentes antiobesidade;

agentes anti-hipertensivos e supressores de apetite.

Exemplos de agentes antidiabéticos apropriados para uso em combinação com as formulações da presente invenção incluem, mas não estão limitados a, biguanidas (por exemplo, metformina ou fenformina), inibidores de glucosidase (por exemplo, acarbose ou miglitol), insulinas (incluin10 do secretagogos de insulina ou sensibilizantes de insulina), meglitinidas (por exemplo, repaglinida), sulfiniluréais (por exemplo, glimepirida, bliburida, blicazida, cloropropamida e glipizida), combinações de biguanida/gliburida (por exemplo, Glucovance®), tiazolidinedionas (por exemplo, troglitazona, rosiglitazona e pioglitazona), agonistas de PPAR-alfa, agonistas de PPAR-gama, 15 agonistas duais de PPAR alfa/gama, inibidores de fosforilase de glicogênio, inibidores de proteína aglutinante de ácido graxo (aP2), peptídeo-1 similar a glucagônio (GLP-1) e outros agonistas do receptor de GLP-1, e inibidores de peptidase de dipeptidila IV (DPP4).

Outras tiazolidindionas incluem, mas não estão limitadas a, 20 MCC-555 (descrito na Patente U.S. N0 5,594,016, Mitsubishi), faraglitazar (GI-262570, Glaxo-Wellcome), englitazona (CP-68722, Pfizer) ou darglitazona (CP-86325, Pfizer; isaglitazone, MIT/Johnson& Johnson), reglitazar (JTT501, (JPNT/Pharmacia & Upjohn), rivoglitazona (R-119702, Sankyo/WL), Iiraglutida (NN-2344, Dr. Reddy/NN), and (Z)-1,4-bis-4-[(3,5-dioxo-1,2,4- 25 oxadiazolidin-2-il-metil)]fenoxibut-2-eno (YM-440, Yamanouchi).

Exemplos de agonistas de PPAR-alfa, agonistas de PPARgama, agonistas duais de PPAR-alfa/gama incluem, mas não estão limitados

a, muraglitazar, peliglitazar, tesaglitazar AR-H039242 (Astra/Zeneca), GW501516 (Glaxo-Wellcome), KRP297 (Kyorin Merck), bem como os descritos por Murakami et al, "A Novel Insulin Sensitizer Acts As a Coligand for Peroxisome Proliferation - Activated Receptor Alpha (PPAR alpha) and PPAR gamma. Effect on PPAR alpha Activation on Abnormal Lipid Metabolism in Liver of Zucker Fatty Rats", Diabetes 47, 1841-1847 (1998); WO 01/21602 e na Patente U.S. N0 6,414,002 e Patente U.S. N0 6,653,314, cujas descrições estão incorporadas integralmente ao presente, por referência, usando dosagens tais como especificadas nos mesmos. Em uma modalidade, os com5 postos designados como preferidos nas referências são preferidos para uso no presente.

Inibidores de aP2 apropriados incluem, mas não estão limitados aos descritos no pedido de patente U.S. N0 de Série 09/391,053, depositado em 7 de setembro de 1999, e na Patente U.S. N0 6,548,529, cujas descrições estão incorporadas integralmente ao presente, por referência, usando dosagens tais como especificadas nos mesmos.

Inibidores de DPP4 apropriados incluem, mas não estão limitados aos descritos nos documentos W099/38501, W099/46272, W099/67279 (PROBIODRUG), W099/67278 (PROBIODRUG), W099/61431 (PROBIODRUG), NVP-DPP728A (1-[[[2-[(5-cianopiridin-2- il)amino]etil]amino]acetil]-2-ciano-(S)-pirrolidina) (Novartis), tais como descritos por Hughes et al, Biochemistry, 38(36), 11597-11603, 1999, TSL-225 (triptofil-1,2,3,4-tetraidroisoquinolina-3-ácido carboxílico (descrito por Iamada et al, Bioorg. & Med. Chem. Lett. 8 (1998) 1537-1540), 2-cianopirrolididas e 4- cianopirrolididas, tais como descritas por Ashworth et al, Bioorg. & Med. Chem. Lett., Vol. 6, N0 22, pp 1163-1166 e 2745-2748 (1996), os compostos descritos no pedido de patente U.S. Série N0 10/899,641, WO 01/68603 e patente U.S. 6,395,767, todos os quais estão incorporados integralmente ao presente, por referência, usando dosagens tais como especificadas nas referências acima. Em uma modalidade, o inibidor de DPP4 é saxagliptina.

Outras meglitinidas apropriadas incluem nateglinida (Novartis) ou KAD1229 (PF/Kissei).

Exemplos de agentes anti-hiperglicêmicos apropriados, para uso em combinação com as formulações da presente invenção, incluem, mas não estão limitados a, peptídeo similar a glucagônio-1 (GLP-1), tais como GLP-1 (1-36) amida, GLP-1 (7-36) amida, GLP-1 (7-37) (tais como descritos na Patente U.S. N0 5,614,492, incorporada integralmente ao presente, por referência, bem como exenatida (Amylin/Lilly), LY-315902 (Lilly), MK-0431 (Merck), Iiraglutida (NovoNordisk), ZP-10 (Zealand Pharmaceuticals A/S), CJC-1131 (Conjuchem Inc), e os compostos descritos em WO 03/033671, incorporado integralmente ao presente, por referência.

5 Exemplos de gentes hipolipidêmciso/redutores de lipídios apro

priados, para uso em combinação com as formulações da presente invenção, incluem um ou mais inibidores de MTP, inibidores de redutase de HMG Côa, inibidores de sintetase de esqualeno, derivados de ácido fíbrico, inibidores de ACAT, inibidores de lipoxigenase, inibidores de absorção de coles10 terol, inibidores do co-transportador de Na+/biliar ileais, reguladores para cima da atividade do receptor de LDL, sequestrantes de ácido biliar, proteína de transferência de éster de colesterol (por exemplo, inibidores de CETP, tais como torcetrapib (CP-529414, Pfizer) e JTT-705 (Akros Pharma)), agonsitas de PPAR (tais como descritos acima) e/ou ácido nicotínico e derivados 15 do mesmo. O agente hipolipidêmcio pode ser um regulador para cima da atividade do receptor de LD2, tal como 1(3H)-isobenzofuranona,3-(13- hidroxi-10-oxotetradecil)-5,7-dimetoxi- (MD-700, Taisho Pharmaceutical Co. Ltd) e colestan-3-ol,4-(2-propenil)-(3a,4a,5a)- (LY295427, Eli Lilly). Agentes hipolipidêmicos preferidos incluem pravastatina, lovastatina, simvastatina, 20 atorvastatina, fluvastatina, cerivastatina, atavastatina e rosuvastatina (ZD4522), por exemplo.

Exemplos de inibidores de MTP, que podem ser usados tal como descrito acima, incluem, mas não limitados aos descritos na Patente U.S. N0 5,595,872, Patente U.S. N0 5,739,135, Patente U.S. N0 5,712,279, Patente 25 U.S. N0 5,760,246, Patente U.S. N0 5,827,875, Patente U.S. N0 5,885,983 e Patente U.S. N0 5,962,440, todos os quais estão incorporados integralmente ao presente, por referência.

Exemplos de inibidores de redutase de HMG Coa, que podem ser usados em combinação com as formulações da invenção, incluem, mas não estão limitados a, mevastatina e compostos relacionados, tais como descritos na Patente U.S. N0 3,983,140, lovastatina (mevinolina) e compostos relacionados, tais como descritos na Patente U.S. N0 4,231,938, pravastatina e compostos relacionados, tais como descritos na Patente U.S. N0 4,346,227, simvastatina e compostos relacionados, tais como descritos nas Patentes U.S. Nos. 4,448,784 e 4,450,171. Outros inibidores de redutase de HMG CoA apropriados, que podem ser usados no presente, incluem, ms não 5 estão limitados a, fluvastatina, descrita na Patente U.S. N0 5,354,772, cerivastatina, tal como descrita nas Patentes U.S. Nos. 5,006,530 e 5,177,080, atorvastatina, tal como descrita nas Patentes U.S. Nos. 4,681,893, 5,273,995, 5,385,929 e 5,686,104, atavastatina (Nissan/Sankyo’s nisvastatina (NK-104)), tal como descrita na Patente U.S. N0 5,011,930, rosuvastatina 10 (Shionogi-Astra/Zeneca (ZD-4522)), tal como descrita na Patente U.S. N0 5,260,440, e compostos de estatina relacionados, descritos na Patente U.S. N0 5,753,675, análogos de pirazol de derivados de mevalonolactona, tais como descritos na Patente U.S. N0 4,613,610, análogos de indeno de derivados de mevalonolactona, tais como descritos no pedido PCT WO 15 86/03488, 6-[2-(pirrol-1-il substituída)-alquill)piran-2-onas e derivados das mesmas, tais como descritos na Patente U.S. N0 4,647,576, Searle’s SC45355 ( um derivado de ácido pentanodióico 3-substituído) dicloroacetato, análogos de imidazol de mevalonolactona, tais como descritos no pedido PCT WO 86/07054, derivados de ácido 3-carboxi-2-fosfônico, tais como des20 critos na Patente Francesa N0 2,596,393, pirrol 2,3-dissubstituído, derivados de furano e tiofeno, tais como descritos no Pedido de Patente Europeu N0 0221025, análogos de naftila de mevalonolactona, tais como descritos na Patente U.S. N0 4,686,237, octaidronaftalenos, tais como descritos na Patente U.S. N0 4,499,289, análogos de ceto de mevinolina (lovastatina), tais co25 mo descritos no Pedido de Patente Europeu No.0142146 A2, e derivados de quinolina e piridina, tais como descritos nas Patentes U.S. N0 5,506,219 e 5,691,322. Todas as referências citadas estão incorporadas integralmente ao presente, por referência. Além disso, compostos de ácido fosfínico, úteis para inibir redutase de HMG Côa, tais como descritos no documento GB 30 2205837, são apropriados para uso em combinação com as formulações da presente invenção.

Exemplos de inibidores de sintetase de esqualeno, apropriados para uso no presente, incluem, mas não estão limitados a, sulfonatos de afosfono, descritos na Patente U.S. N0 5,712,396, os descritos por Biller et al., J. Med. Chem., 1988, Vol. 31, N0 10, pp. 1869-1871, incluindo isoprenoide (fosphinil-metil)fosfonatos, bem como outros inibidores de sintetase de es5 qualeno conhecidos, por exemplo, tais como descritos nas Patentes U.S. N0 4,871,721 e 4,924,024 e em Biller, S.A., Neuenschwander, K., Ponpipom, M.M., e Poulter, C.D., Current Pharmaceutical Design, 2, 1-40 (1996). Outros inibidores de sintetase de esqualeno, apropriados para uso no presente, incluem os pirofosfatos de terpenoide descritos por P. Ortiz de Montellano et 10 al, J. Med. Chem., 1977, 20, 243-249; o análogo A de disfosfato de farnesila e análogos de pirofosfato de presqualeno (PSQ-PP), tais como descritos por Corey e Volante, J. Am. Chem. Soc., 1976, 98, 1291-1293; fosfonilfosfonatos, descritos por McCIard, R.W. et al, J.A.C.S., 1987, 109, 5544; e ciclopropanos, descritos por Capson, T.L., PhD dissertation, junho de 1987, Dept. 15 Med. Chem. U of Utah, Abstract, índice, pp 16, 17, 40-43, 48-51, Resumo. Todas as referências citadas estão incorporadas integralmente ao presente, por referência.

Exemplos de derivados de ácido fíbrico, que podem ser usados em combinação com as formulações da invenção incluem, mas não estão limitados a, fenofibrato, gemfibrozil, clofibrato, bezafibrato, ciprofibrato, clinofibrato e similares, probucol, e compostos relacionados, tais como descritos na Patent U.S. N0 3,674,836 , sequestrantes de ácido biliar, tais como colestiramina, colestipol e DEAE-Sephadex (Secholex®, Policexide®), bem como lipoestável (Rhone-Poulenc), Eisai E-5050 (um derivado de etanolamina substituído com N), imanixil (HOE-402), tetraidrolipstatina (THL), forilcolina de istigmastanilfos (SPC, Roche), aminociclodextrina (Tanabe Seiyoku), Ajinomoto AJ-814 (derivado de azuleno), melinamida (Sumitomo), Sandoz 58- 035, American Cyanamid CL-277,082 e CL-283,546 (derivados de uréia dissubstituída), ácido nicotínico, acipimox, acifran, neomicina, ácido paminossalicílico, aspirina, derivados de poli(dialilmetilamina), tais como descritos na Patente U.S. N0 4,759,923, amina quaternária poli(cloreto de dialildimetilamônio) e ionenos, tais como descritos na Patente U.S. N0 4,027,009, e outros agentes redutores de colesterol no soro. Em uma modalidade, o derivado de ácido fíbrico é probucol ou gemfibrozil. Todas as referências citadas estão incorporadas integralmente ao presente, por referência.

Exemplos de inibidores de ACAT, que podem ser usados em combinação com as formulações da invenção, incluem, mas não estão limitados aos descritos em Drugs of the Future 24, 9-15 (1999), (Avasimibe); "The ACAT inhibitor, CI-1011 is effective in the prevention and regression of aortic fatty streak area in hamsters", Nicolosi et al, Atherosclerosis (Shannon, Irei). (1998), 137(1), 77-85; "The pharmacological profile of FCE 27677: a novel ACAT inhibitor with potent hypolipidemic activity mediated by selective suppression of the hepatic secretion of ApoBI OO-containing lipoprotein", Ghiselli, Giancarlo, Cardiovasc. Drug Rev. (1998), 16(1), 16-30; "RP 73163: a bioavailable alkylsulfinyl-diphenylimidazole ACAT inhibitor", Smith, C., etal, Bioorg. Med. Chem. Lett. (1996), 6(1), 47-50; "ACAT inhibitors: physiologic mechanisms for hypolipidemic and anti-atherosclerotic activities in experimental animais", Krause et al, Editor(es): Ruffolo, Robert R., Jr.; Hollinger, Mannfred A., Inflammation: Mediators Pathways (1995), 173-98, Publisher: CRC, Boca Raton, Fla.; "ACAT inhibitors: potential anti-atherosclerotic agents", Sliskovic et al, Curr. Med. Chem. (1994), 1(3), 204-25; "Inhibitors of acyl-CoA:cholesterol O-acyl transferase (ACAT) as hypocholesterolemic agents. The first water-soluble ACAT inhibitor with lipid-regulating activity. Inhibitors of acyl-CoA:cholesterol acyltransferase (ACAT). Development of a series of substituted N-phenyl-N’-[(1-phenylcyclopentyl)methyl]ureas with enhanced hypocholesterolemic activity", Stout et al, Chemtracts: Org. Chem. (1995), 8(6), 359-62, or TS-962 (Taisho Pharmaceutical Co. Ltd). Todas as referências citadas estão incorporadas integralmente ao presente, por referência.

Exemplos de inibidores de absorção de colesterol apropriados, para uso em combinação com as formulações da invenção, incluem, mas não estão limitados a, SCH48461 (Schering-Plough), bem como os descritos em Atherosclerosis 115, 45-63 (1995) e J. Med. Chem. 41, 973 (1998), incorporados integralmente ao presente por referência. Exemplos de inibidores de co-transportador de Na+/ácido biliar ileais, para uso em combinação com as formulações da invenção incluem, mas não estão limitados a, compostos, tais como descritos em Drugs of the Future, 24, 425-430 (1999), incorporados integralmente ao presente por refe5 rência.

Exemplos de inibidores de lipoxigenase, que podem ser usados em combinação com as formulações da invenção, incluem, mas não estão limitados a, inibidores de 15-lipoxigenase (15-LO), tais como derivados de benzimidazol, tais como descritos em WO 97/12615, inibidores de 15-LO, 10 tais como descritos em WO 97/12613, isotiazolonas, tais como descritas em WO 96/38144, e inibidores de 15-LO, tais como descritos por Sendobry et al "Attenuation of diet-induced atherosclerosis in rabbits with a highly selective 15-lipoxygenase inhibitor Iacking significant antioxidant properties", Brit. J. Pharmacology (1997) 120, 1199-1206, e Cornicelli et al., "15-Lipoxygenase 15 and its lnhibition: A Novel Therapeutic Target for Vascular Disease", Current Pharmaceutical Design, 1999, 5, 11-20. Todas as referências citadas estão incorporadas integralmente ao presente, por referência.

Exemplos de agentes anti-hipertensivos apropriados, que podem ser usados em combinação com as formulações da invenção, incluem, mas não estão limitados a, bloqueadores beta-adrenérgicos, bloqueadores de canal de cálcio (tipo L e tipo T; por exemplo, diltiazem, verapamil, nifedipina, amlodipina e mibefradil), diuréticos (por exemplo, clorotiazida, hidroclorotiazida, flumetiazida, hidroflumetiazida, bendroflumetiazida, metlclorotiazida, triclorometiazida, polrtiazida, benztiazida, ácido etacrínico, tricrinafeno, clortalidona, furosemida, musolimina, bumetanida, triamtreneno, amilorida, espironolactona), inibidores de renina, inibidores de ACE (por exemplo, captopril, zofenopril, fosinopril, enalapril, ceranopril, cilazopril, delapril, pentopril, quinapril, ramipril, lisinopril), antagonistas de receptor de AT-1 (por exemplo, losartan, irbesartan, valsartan), ET receptor antagonistas de receptor de ET (por exemplo, sitaxsentano, atrsentano e compostos descritos nas Patentes U.S. Nos. 5,612,359 e 6,043,265), antagonista dual ET/AII (por exemplo, compostos descritos em WO 00/01389), inibidores de endopeptidase neutros (NEP), inibidores de vasopepsidase (inibidores duais NEP-ACE) (por exemplo, omapatrilat e gemopatrilat), e nitratos. Todas as referências citadas estão incorporadas integralmente ao presente, por referência.

Exemplos de agentes antiobesidade apropriados, que podem ser usados em combinação com as formulações da invenção, incluem, mas não estão limitados a, agonistas adrenérgicos beta 3, inibidores de lípase, inibidores de reabsorção de serotonina (e dopamina) drogas beta de receptor de tireoide, agonistas de 5HT2C, (tal como Arena APD-356); antagonistas de MCHR1, tais como Synaptic SNAP-7941 e Takeda T-226926, agonistas de receptor de melanocortina (MC4R), antagonistas de receptor de hormônio concentrador de melanina (MCHR) (tais como Synaptic SNAP-7941 e Takeda T-226926), moduladores de receptor de galanina, antagonistas de orexina, agonistas de CCK, antagonista de NPY1 ou NPY5, moduladores de NPY2 e NPY4, agonistas de fator de liberação de corticotropina, moduladores de receptor-3 de histamina (H3), inibidores de 11-beta-HSD-1, moduladores de receptor de adinopectina, inibidores ou agentes de liberação de reabsorção de monoamina, fatores neurotróficos ciliares (CNTF, tal como AXOKINE® por Regeneron), BDNF (fator neurotrófico derivado do cérebro), moduladores de Ieptina e receptor de leptina, antagonistas de receptor de canabinoide-1 (tal como SR-141716 (Sanofi) ou SLV-319 (SoIvay)), e agentes anoréticos.

Agonistas beta 3 adrenérgicos, que podem ser opcionalmente usados em combinação com formulações da presente invenção, incluem, mas não estão limitados a, AJ9677 (Takeda/Dainippon), L750355 (Merck), 25 CP331648 (Pfizer,) ou outros agonistas beta 3 conhecidos, tais como descritos nas Patentes U.S. Nos. 5,541,204, 5,770,615, 5,491,134, 5,776,983 e 5,488,064, todas as quais estão incorporadas integralmente ao presente, por referência.

Exemplos de inibidores de lipase, que podem ser usados em combinação com formulações da presente invenção, incluem, mas não estão limitados a, orlistat e ATL-962 (Alizyme).

Inibidores de reabsorção de serotonina (e dopamina) ou agonistas de receptor de serotonina), que podem ser usados em combinação com as formulações da presente invenção, incluem, mas não estão limitados a, BVT-933 (Biovitrum), sibutramina, topiramato (Johnson & Johnson) e axoquina (Regeneron).

Exemplos de compostos beta receptores de tireoide, que podem

ser usados em combinação com formulações da presente invenção, incluem, mas não estão limitados a, Iigantes de receptor de tireoide, tais como descritos em WO 97/21993 (U. Cal SF), WO 99/00353 (KaroBio) e WO 00/039077 (KaroBio), incorporados integralmente ao presente, por referência.

Exemplos de compostos inibidores de reabsorção de monoami

na, que podem ser usados em combinação com formulações da presente invenção, incluem, mas não estão limitados a, fenfluramina, dexfenfluramina, fluvoxamina, fluoxetina, paroxetina, sertralina, clorfentermina, cloforex, clortermina, picilorex, sibutramina, dexamfetamine, fentermina, fenilpropanolamina e mazindol.

Agentes anoréticos que podem ser usados em combinação com as formulações da presente invenção, incluem, mas não estão limitados a, topiramato (Johnson & Johnson), dexamfetamina, fentermina, fenilpropanoIamina e mazindol.

As patentes e pedidos de patente citados acima estão incorpo

rados ao presente por referência.

Quando quaisquer das formulações da invenção são usadas em combinação com outro(s) agente(s) terapêutico(s), o(s) outro(s) agente(s) terapêutico(s) podem ser usados, por exemplo, nas quantidades indicadas 25 no Physician’s Desk Reference, tal como nas patentes e pedidos de patente citados, apresentados acima, ou tal como conhecido e usado de outro modo por alguém versado na técnica.

Quando quaisquer das formulações da invenção são usadas em combinação com outro(s) agente(s) terapêutico(s), cada um dos compostos da combinação pode ser administrado simultaneamente ou seqüencialmente e em qualquer ordem, e os componentes podem ser administrados separadamente ou como uma combinação fixa, em quantidades conjuntas terapeuticamente eficazes, por exemplo, em dosagens da invenção e uma granulação seca do(s) ouro(s) agente(s) terapêutico(s) e carregando a mistura em cápsulas de tamanho, formato, cor desejados, ou outras características, ou comprimindo a mesma para formar comprimidos.

Embora essa invenção tenha sido mostrada e descrita, particu

larmente, , com referência a modalidades preferidas da mesma, é entendido pelos que são versados na técnica que diversas mudanças em forma e detalhes podem ser feitas na mesma, sem afastar-se do âmbito da invenção, abrangido pelas reivindicações anexas. Também fixa claro que a invenção 10 pode ser praticada de outra maneira do que descrito, particularmente, na descrição e exemplos precedentes. Numerosas modificações e variações da presente invenção são possíveis, à Iuz dos ensinamentos acima e, portanto, estão dentro do âmbito das reivindicações anexas.

Os exemplos abaixo são fornecidos para descrever a invenção em mais detalhes. Esses exemplos, que apresentam o melhor modo atualmente considerado para realizar a invenção, destinam-se a ilustrar e não limitar a invenção.

EXEMPLOS

Os seguintes exemplos de trabalho são ilustrativos da presente

invenção. Todas as temperaturas são expressas em graus centígrados, a não ser quando indicado de outro modo.

Exemplo 1: Preparação de dapagliflozina (composto P

A preparação de compostos da estrutura I está descrita, em ge25 ral, na Patente U.S. 6.414.126, e, descrita especificamente no Esquema 1 e Exemplo 1 da Patente U.S. 5.515.117, ambas as quais estão incorporadas integralmente ao presente, por referência. Formas estáveis de compostos da estrutura (I) podem ser cristalizadas como solvatos (por exemplo, hidratos) ou complexos.

Exemplo 2A: Preparação de hidrato de (SV-propileno glicol de dapagliflozina A preparação da estrutura Ia é descrita e mostrada esquematicamente abaixo. Composto A

OAc

Composto A

bOllipuUIIU M

1) 4-4,5 eq. de NaOAc (como solução de 1N)

euiuuuiij

—Metanol

iinsuiai lui

OEt

4 - 4.5 eq. NaOAc

1) Acetato de Isopropila, 1 eq. de (S)-PG

IJ isuprupyi uuuimt*, i ut|. io/tu

"2) Ciclo-hexano *"

(S)-propileno glicol “

forma SC-3

IV· II# WWtI

O composto A pode ser preparado tal como descrito no Exemplo

1, Parte E, da Patente U.S. 6.515.117.

Um reator de vidro de 10 L1 equipado com uma pilha termoelétrica e uma entrada de nitrogênio, foi carregado com MeOH (1,25 L), água desionizada (3.6 L) seguida de 50% de NaOH aquoso (205,9 ml, 3,899 mois). A solução residual de NaOH no cilindro de medição foi transferida com água (94 ml) para o recipiente de reação. O composto A (503,11 g, 0,872 mol) foi adicionado e a mistura foi agitada e aquecida para ~68°C por 1,5 hora. Depois de 1 hora, a temperatura do banho de circulação foi baixada de 80°C para 70°C; a temperatura interna ficou em 65°C. Depois de um total de 3 horas, HPLC indicou que a reação estava completa, Composto AP -99,5. (HPLC: Coluna: YMC ODS-A (C-18) S3, 4,6 x 50 mm. Solvente A: 0,2% de H3PO4 aq. Solvente B: 90% de CH3CN/10%H20 Início %B = 0, final %B = 100 Tempo de gradiente 8 min; tempo de retenção 3 minutos. Tempo de parada de integração 11,0 minutos. Velocidade de corrente 2,5 ml/minuto. Comprimento de onda de UV 220 nm.)

Depois de a mistura ter esfriado para 25°C, foi adicionado acetato de isopropil (2,5 L). A mistura foi agitada por 10 minutos e depois a cama20 da aquosa foi seaprada (pH = 12,5) e a camada orgânica foi lavada com água (1 L). Durante essa lavagem, o pH do sistema bifásico foi ajustado para 6,0 com HCI concentrado (5,0 ml) e depois a camada aquosa foi separada. Foi feita a neutralização antes da separação das fases, para evitar contaminação do produto com NaOH. A estrutura de (S)-propileno glicol preparada sem neutralização era ligeiramente básica [pH 8.3 de uma suspensão sonicada em água (-20 mg/ml)].

A camada orgânica foi coletada em um recipiente separado. O 5 reator foi lavado com água 92 L), MeOH (2 L) e inundado com gás de nitrogênio. A solução úmida do composto B foi recarregada no reator e (S)propileno glicol ((S)-PG) (67,03 g, 0,872 mol) foi introduzido. Opcionalmente, porções de cristais de (S)-PG Ia podem ser adicionados nesse estágio. Porções de cristais podem ser preparados dissolvendo o composto I em um sol10 vente, tal como MTBE, e tratando a solução resultante com (S)-propileno glicol e procedendo tal como descrito cima, sem o uso de distribuição de porções.

A cristalização instantânea produziu uma pasta espessa. Depois de agitar por 1 hora, ciclo-hexano (2,5 L) foi adicionado rapidamente ao Iongo de 10 minutos e a agitação foi continuada por 21 horas. O produto foi filtrado através de um papel de filtração (Whatman N°5, funil Buchner 24" de diâmetro). A filtração foi rápida e levou cerca de 15 minutos. O bolo de filtração foi lavado com uma mistura (1:1) de MTBE/ciclo-hexano (2 x 1L) e secado sob sucção por 0.5 hora. O sólido foi transferido para uma bandeja de pyrex e secado sob vácuo (25 mm Hg) em um forno a 25-30°C por dois dias, até que a análise da água por K.F. correspondesse a mono-hidrato (3,6% em peso). O produto de (S)-PG Ia foi obtido (0,425 kg, rendimento 97%), como um sólido ranço neve, pf 71 °C, HPLC AP 99,7. (Método de HPLC: Fase móvel A: 0,05% de TFA em H2O. Fase móvel B: 0,05% de TFA em CAN. Coluna: YMC Hydrosphere 4,6x150 (3μ). Gradiente: 30-90%B sobre 45 minutos, reter 5 minutos; voltar para 30%B e re-equilibrar por 10 min. Comprimento de onda: 220 nm. Volume de injeção: 10μΙ. Temperatura: Ambiente).

A forma (R ) de dapagliflozina pode ser preparada usando esses métodos e substituindo (S)-propileno glicol por (R)-propileno glicol.

Exemplo 2B: Preparação de dapagliflozina ou hidrato de (S)-propileno glicol de dapagliflozina (composto I)

A estrutura Ia pode ser preparada alternativamente, tal como descrito e mostrado esquematicamente abaixo.

AcO'

AcO1

OAc

Composto A üompouna a

OEt

1) 4-4,5 eq. de NaOAc (como solução de 3N)

—Metanol " 70-75°C

OEt

+ 4eq. NaOAc

CaHjaCIOio ExactMass: 576.18 Mol.WL: 577.02 C, 60.36! H, 5.76; Cl, 6.14; 0,27.73

1) Neutralizado por pH 6-7,5 usando ácido acético a 1N in acetic acia

2) acetato de isopropila

3) (S)-(+)-1,2 propanodiol (1eq.)

4) Ciclo-hexano

Ia

C24H35CIO9

Massa exata: 502,20

Peso molecular: 502,98

C, 57,31: H 7,01; Cl1 7,05: O, 28,63

20 g de composto A foram carregados em um reator à temperatura e pressão ambiente. 30 ml de metanol e 49.75 ml_ de NaOH de 3N foram adicionados ao reator e a mistura de reação foi aquecida para 80°C ou 5 refluxo, e mantida por cerca de 2-3 para completar a reação < 0.5 AP. O lote foi resfriado para 20°C e neutralizado para pH 6.0-7.5, usando ácido acético de 1N (necessita de introdução de ~1 mL/g).

Extração: O produto foi extraído da mistura de reação em 100 mL de acetato de isopropila, a fase aquosa foi separada e a fase orgânica foi lavada com água, até uma condutividade < 10 mS (entrada de introdução de ~4mL/gm). A fase aquosa foi separada.

Cristalização: 2,8 g (1,05 eq) de (S)-(+)-1,2-propanodiol 96%+ foram adicionados à mistura de reação. O lote foi inoculado com 0,1 g de seed de composto I. 160 mL de ciclo-hexano foram adicionados e o lote foi resfriado para 5°C. O lote foi deixado agitar a 5°C por pelo menos 1 hora, antes da isolação.

Isolação e secagem: cada carga de bola isolado foi lavada com uma mistura de 50/50 em volume de acetato de isopropila/ciclo-hexano. O bolo foi secado a 30°C em um forno a vácuo, sob vácuo total. (O bolo está seco quando KF = 3,6% - 4,1%).

Rendimento = 84% (não corrigido)

Pureza típica = 99,81AP Teor de PG típico = 15,1 - 15,8% por GC Cápsulas contendo o inibidor de SGLT2 da Fórmula I (dapagli

flozina) ou Fórmula Ia (hidrato de (S)-propileno glicol de dapagliflozina) foram preparadas em concentrações de 2,5 mg (Exemplo 3), 10 mg (Exemplo

4 e 100 mg (Exemplo 5), como cápsulas de gelatina de duas peças, cinzas, opacas, tamanho N0O (2,5 mg e 10 mg) e tamanho N0OO (para 100 mg).

Exemplo 3 - Preparação de Dapaqliflozina/Hidrato de propileno glicol de dapaqliflozina. Cápsula. 2.5 mg

Foram preparados 25.0 mg de granulação de matéria-prima, contendo 10% de dapagliflozina ou hidrato de propileno glicol de dapagliflozina, carregados em um envoltório de cápsula cinza, opaco, tamanho N0O.

A. Composição de Granulação de Matéria-prima

Ingrediente Quantidade

(% em peso)

dapagliflozina ou hidrato de propileno glicol de dapagliflozina 10,0 (ou quantidade equivalente de hidrato de propileno

glicol de dapagliflozina amido pregelatinizado 15,0

celulose microcristalina 68,75

glicolato de amido de sódio 3,0

dióxido de silício 2,0

estearato de magnésio 1,25

A quantidade de dapagliflozina é teoricamente equivalente a

81,29% do hidrato de propileno glicol de dapagliflozina, qualquer um dos quais pode ser usado. A quantidade efetiva de hidrato de propileno glicol de dapagliflozina depende da pureza. A celulose microcristalina é o excipiente de compensação, cuja quantidade pode variar, dependendo da quantidade 30 efetiva de hidrato de propileno glicol de dapagliflozina e estearato de magnésio usada. A quantidade preferida de estearato de magnésio é de 1,25% (peso/peso). Um âmbito útil é de 1,25-1,50% (peso/peso). A granulação de matéria-prima da parte A e as cápsulas do Exemplo 3 foram preparadas de acordo com os procedimentos seguintes.

B. Exemplo 3 Procedimento de granulação de matéria-prima

1. Peneirar dapagliflozina ou hidrato de propileno glicol de dapa

gliflozina.

2. Peneirar dióxido de silício.

3. Misturar dióxido de silício com dapagliflozina ou hidrato de propileno glicol de dapagliflozina em um misturador apropriado.

4. Peneirar amido pregletinizado e celulose microcristalina, caso

necessário.

5. Adicionar os ingredientes da etapa 4 a um misturador apropriado.

6. Adicionar a mistura da etapa 3 à mistura da etapa 5 e misturar.

7. Peneirar glicolato de amido de sódio.

8. Adicionar o ingrediente da etapa 7 à mistura da etapa 6 e misturar.

9. Peneirar a mistura da etapa 8 e misturar.

10. Peneirar parte do estearato de magnésio.

11. Adicionar ingrediente da etapa 10 à mistura da etapa 9, e

misturar.

12. Densificar a mistura da etapa 11.

13. Reduzir a mistura densificada da etapa 12.

14. Peneirar a parte restante de estearato de magnésio.

15. Adicionar o ingrediente da etapa 14 à granulação da etapa

13 e misturar.

C. Produto do Exemplo 3: Cápsula de dapagliflozina/hidrato de propileno glicol de dapagliflozina. 2.5 mg

1. Carregar envoltórios de cápsula vazios com granulação de matéria-prima do Exemplo 3, Parte A, suficiente para cápsulas (10.0%) peso/peso (como forma de não-solvato), para obter cápsulas de 2,5 mg.

2. Remover o pó das cápsulas. Exemplo 4 - Preparação de Cápsula de dapagliflozina/hidrato de propileno glicol de dapagliflozina, 10,0 mg

A. Composição da Granulação de Matéria-Prima

A composição de granulação de matéria-prima foi preparada tal como descrito no Exemplo 3A.

B. Exemplo 4 Procedimento de granulação de matéria-prima

O procedimento de granulação de matéria-prima foi realizado tal como descrito no Exemplo 3B.

C. Produto do Exemplo 4: Cápsula de dapagliflozina, 10 mg

1. Carregar envoltórios de cápsula vazios com granulação de

matéria-prima do Exemplo 3, Parte A, suficiente para cápsulas (10.0%) em peso (como forma de não-solvato), para obter cápsulas de 10 mg.

2. Remover o pó das cápsulas.

3. Separar as cápsulas por peso.

Exemplo 5: Preparação de Cápsula de dapagliflozina/hidrato de propileno glicol de dapagliflozina, 100 mg

Composição: 438,6 mg de dapagliflozina (Exemplo 5, Parte A) Foi preparada a Granulação de Matéria-prima para Cápsulas (22,8% em peso), carregada em envoltório de cápsula cinza, opaco, tamanho N0O.

A. Composição de Granulação de Matéria-prima

Ingrediente Quantidade (% em peso)

dapagliflozina ou hidrato de propileno glicol de dapagliflozina 22,8

(ou quantidade equivalente de hidrato de propileno glicol de dapagliflozina

amido pregelatinizado 15,0

celulose microcristalina 55,95

glicolato de amido de sódio 3,0

dióxido de silício 2,0

estearato de magnésio 1,25

A quantidade de dapagliflozina é teoricamente equivalente a 81,29% do hidrato de propileno glicol de dapagliflozina, qualquer um dos quais pode ser usado. A quantidade efetiva de hidrato de propileno glicol de dapagliflozina depende da pureza. A celulose microcristalina é o excipiente de compensação, cuja quantidade pode variar, dependendo da quantidade efetiva de hidrato de propileno glicol de dapagliflozina e estearato de mag5 nésio usada. A quantidade preferida de estearato de magnésio é de 1,25% (peso/peso). Um âmbito útil é de 1,25-1,50% (peso/peso).

A granulação de matéria-prima da parte 5A e as cápsulas do Exemplo 5 foram preparadas de acordo com os procedimentos seguintes.

B. Procedimento de granulação de matéria-prima 1. Peneirar dióxido de silício.

2. Misturar dióxido de silício com dapagliflozina ou hidrato de propileno glicol de dapagliflozina em um misturador apropriado.

3. Peneirar a mistura da Etapa 2, e misturar novamente.

4. Peneirar amido pregletinizado e celulose microcristalina, caso

necessário.

5. Adicionar os ingredientes da etapa 4 à mistura da etapa 3, e

misturar.

6. Peneirar glicolato de amido de sódio.

7. Adicionar o ingrediente da etapa 6 à mistura da etapa 5 e mis

8. Peneirar uma parte de estearato de magnésio.

9. Adicionar ingrediente da etapa 8 à mistura da etapa 7, e mis

10. Densificar a mistura da etapa 9.

11. Reduzir a mistura densificada da etapa 10.

12. Peneirar a parte restante de estearato de magnésio.

13. Adicionar o ingrediente da etapa 12 à granulação da etapa

11 e misturar.

C. Produto do Exemplo 5: Cápsula de dapagliflozina hidrato de propileno glicol de dapagliflozina. 100 mg

1. Carregar envoltórios de cápsula vazios com granulação de matéria-prima do Exemplo 5 para cápsulas (28,0% peso/peso como a forma

turar. turar.

25 de não-solvato).

2. Remover o pó das cápsulas.

3. Separar as cápsulas por peso.

As cápsulas formadas do Exemplo 3 (2,5 mg), Exemplo 4 (10 mg), e Exemplo 5 (100 mg) são usadas para tratar distúrbios metabólicos, incluindo obesidade.

Exemplo 6 - Tratamento de Distúrbios Metabólicos

Uma solução oral (0,5 mg/mL) foi preparada dissolvendo dapagliflozina ou hidrato de propileno glicol de dapagliflozina em uma mistura de polietileno glicol 400, NF e água (USP ou água purificada) 30:70% v/v. A solução oral era transparente e incolor.

Os efeitos glucosúricos de hidrato de propileno glicol de dapagliflozina resulta em uma perda significativa de calorias na urina versus um inibidor de SGLT2 conhecido (GSK 869.682). São descritos os resultados de um comparação indireta de dois estudos de dose única ascendente de inibidores de SGLT2. A quantidade de excreção de glicose/dia em indivíduos saudáveis que tomaram 50, 100, 200 ou 500 mg de GSK 869.682 foi, em cada caso, de, aproximadamente, 5g, 6g, 12g e 16g. A quantidade de excreção de glicose/dia em indivíduos saudáveis que tomaram 5, 20, 50 ou 100 mg de hidrato de propileno glicol de dapagliflozina foi, em cada caso, de, aproximadamente, 30g, 55g, 60g e 70g. Os resultados do estado de hidrato de propileno glicol de dapagliflozina foram confirmados adicionalmente em um estudo de 14 dias de fase 2a de dose ascendente múltipla em indivíduos com diabetes tipo 2. Os pacientes com diabetes tipo 2 foram tratados com placebo, 5 mg de hidrato de propileno glicol de dapagliflozina, 25 mg de hidrato de propileno glicol de dapagliflozina, ou 100 mg de hidrato de propileno glicol de dapagliflozina. Os resultados da excreção de glicose em 24 horas mostram que os indivíduos que tomaram 5 mg, 25 mg e 100 mg de hidrato de propileno glicol de dapagliflozina, tiveram uma excreção de glicose significativamente mais alta, comparada a indivíduos que tomaram placebo. Obesidade induzida por dieta em ratos

Obesidade foi induzida em ratos Sprague-Dayley machos (peso de linha de base média = 220 g) por meio de acesso ad Iibitum a 2 dietas (comida para ratos Harlan Teklad; 3,5 kcal/gm, 5% de gordura vegetal) e dieta de alta sacarose/alta gordura (Research Diets D12327; 4.6 kcal/gm, 40% de sacarose e 40% de gordura vegetal). Ratos sob essas condições 5 tipicamente consome aproximadamente 30 g/dia da comida de alta sacarose/alta gordura e 2 g/dia da comida para ratos Harlan Teklad normal. Um rato de 220 g que tem acesso às duas dietas, irá pesar aproximadamente 750 g depois de 10 semanas.

Estudo de qlicosúria aguda Hidrato de propileno glicol de dapagliflozina (1, 5 ou 10 mg/kg)

ou placebo (veículo) foi administrado oralmente a ratos obesos induzidos por dieta (DIO), depois de terem sido coletadas amostras de urina de linha de base. O volume de urina e concentração de glicose foram usados para determinar a perda de glicose total pela urina ao longo de 24 horas pós-dose.

A glicose total na urina foi determinada depois de 24 horas da

administração de hidrato de propileno glicol de dapagliflozina. A perda total de glicose foi calculada como volume de urina x concentração de glicose. Os resultados mostraram que a quantidade total de glucose perdida ao longo de

24 horas pós-dose foi significativamente aumentada com doses crescentes de hidrato de propileno glicol de dapagliflozina de uma maneira dependente de dose.

Estudo de perda de peso crônica

Ratos DIO foram separados em grupos de tratamento, com base em peso corporal, total de quilocalorias consumidas e composição do corpo (por meio de MRI de eco). Hidrato de propileno glicol de dapagliflozina (0,5,

1 ou 5 mpk) ou placebo foi administrado oralmente a ratos DIO por 28 dias. Para avaliar a importância de ingestão excessiva de comida compensatória em animais tratados com o fármaco, um subgrupo de ratos, que recebeu 5 mg/kg de hidrato de propileno glicol de dapagliflozina foi restringido à inges30 tão de comida do grupo de placebo. O peso corporal e o peso das duas dietas foram determinados diariamente. Dados de quociente respiratório foram obtidos nos dias 2 e 15 do estudo, MRI de eco foi obtido no dia 22 e sangue foi coletado para um teste de química clínico de jejum no dia 27.

Hidrato de propileno glicol de dapagliflozina administrado cronicamente (administrado diariamente ao longo de 25 dias) produziu uma significativa perda de peso (p<05 versus veículo) em ratos obesos induzidos por 5 dieta. Quando a ingestão excessiva de comida foi evitada, induzida pelo composto (hidrato de propileno glicol de dapagliflozina mg/kg par alimentado ao grupo de veículo), então a perda de peso foi maior. Mudanças de peso percentuais foram calculadas como peso diário-dia 0 peso x 100.

Perda de peso em pacientes com diabetes tipo Il Tratamento de pacientes com diabetes mellitus tipo Il naíve,

n=389, com controle glicêmico do sangue inadequado e baixa média de glicosúria na linha de base receberam uma vez ao dia tratamentos orais com hidrato de propileno glicol de dapagliflozina (2,5, 5, 10, 20 ou 50 mg), metformin XR® (750 mg, titulados para 1500 mg) ou placebo ao longo de 12 semanas.

O tratamento com hidrato de propileno glicol de dapagliflozina resultou em aumentos uniformes e continuados da excreção de glicose urinária, aumentando para valores de glicosúria medias entre 51,8 g/dia a 85,0 g/dia na semana 12 das medias de linha de base entre 5,8 gramas/dia a 20 10,9 gramas/dia. Glicosúria media com placebo e metformina permaneceu baixa com ambos, em cada caso, 5,7 gramas/dia e 5,6 gramas/dia, na semana 12. Uma proporção mais alta de pacientes em cada um dos grupos de hidrato de propileno glicol de dapagliflozina obteve uma redução de peso de 5% a mais do que os pacientes que tomaram placebo. Reduções percentu25 ais médias para peso corporal e mudanças absolutas no índice de massa corporal (BMI) ao longo de 12 semanas são mostradas na Tabela III.

Tabela Ill

Dapagliflozina - Dose de PGS 2,5 5 mgs 10 20 50 Placebo Metformin mgs n=58 mgs Mgs mgs n=54 n=56 n=59 n=47 n=59 n=56 Peso de 90 89 86 88 91 89 88 linha de base (kg) Redução -2,7 -2,5 -2,7 -3,4 -3,4 -1,2 -1,7 media de peso (%) BMI de 31 31 30 31 32 32 32 linha de base (kg/m2) Redução -0,9 -0,8 -0,8 -1,0 -1,1 -0,3 -0,5 média em BMI Exemplo 7 - Preparação de comprimido de dapagliflozina/hidrato de propileno glicol de dapagliflozina, 2,5 mg

Comprimidos contendo o inibidor de SGLT2 dapagliflozina ou hidrato de propileno glicol de dapagliflozina foram preparados em concentrações de 2,5 mg (Exemplo 7), 10 mg (Exemplo 8) e 50 mg (Exemplo 9), tal como descrito abaixo.

Produto: Comprimido de dapagliflozina/hidrato de propileno glicol de

dapagliflozina, 2,5 mg

A. Composição do comprimido

Ingrediente Quantidade

Hidrato de propileno glicol de dapagliflozina

(ou quantidade equivalente de dapagliflozina) 3,08 mg

Celulosemicrocristalina 67,11 mg

Lactose anidra 25,00 mg

Crospovidona 8,75 mg

Croscarmelose de sódio 3,75 mg

talco 12,50 mg

Dióxido de silício 2,88 mg

Estearato de magnésio 1,94 mg

A quantidade de dapagliflozina é teoricamente equivalente a

81,29% do hidrato de propileno glicol de dapagliflozina, qualquer um dos quais pode ser usado. A quantidade efetiva de hidrato de propileno glicol de dapagliflozina depende da pureza. A celulose microcristalina é o excipiente de compensação, cuja quantidade pode variar, dependendo da quantidade efetiva de hidrato de propileno glicol de dapagliflozina e estearato de magnésio usada. A quantidade visada de estearato de magnésio é de 1,94 mg. Um âmbito aceitável é de cerca de 1,55 a cerca de 2,33 mg.

A granulação de matéria-prima da parte 7A e os comprimidos do

Exemplo 7 foram preparados de acordo com os procedimentos seguintes.

B. Procedimento de granulação de matéria-prima

1. Desagregar hidrato de propileno glicol de dapagliflozina ou dapagliflozina e estearato de magnésio separadamente, usando uma penei

ra apropriada.

2. Misturar hidrato de propileno glicol de dapagliflozina ou dapagliflozina com uma parte de celulose microcristalina em um misturador apropriado; passar por um triturador; e transferir para um misturador apropriado.

3. "Lavar a seco" o misturador usado para misturar a etapa 2 com uma parte de celulose microcristalina.

4. Adicionar a mistura da etapa 3 à mistura da etapa 2.

5. Misturar a mistura da etapa 4 com a celulose microcristalina restante, parte de crospovidona, parte de croscarmelose de sódio, parte de dióxido de silício e Iactose anidra.

6. Adicionar talco e estearato de magnésio intragranular à mistu

ra da etapa 5 e misturar.

7. Compactar a mistura de pó da etapa 6.

8. Reduzir o produto de compactação da etapa 7 para formar

granulados.

9. Misturar os granulados da etapa 8 com as quantidades restan

tes de crospovidona, croscarmelose de sódio e dióxido de silício.

10. Misturar os granulados da etapa 9 com a quantidade restante de estearato de magnésio.

C. Produto do Exemplo 7: Comprimido de dapagliflozina/hidrato de propileno glicol de dapagliflozina. 2.5 mg

1. Montar o equipamento de formação de comprimidos.

2. Comprimir a granulação de matéria-prima do Exemplo 7 em comprimidos.

Exemplo 8 - Preparação de comprimido de dapagliflozina/hidrato de propileno glicol de dapagliflozina, 10 mg

Produto: Comprimido de dapagliflozina/hidrato de propileno

glicol de dapagliflozina, 10 mg

A. Composição do comprimido

Ingrediente Quantidade

Hidrato de propileno glicol de dapagliflozina

(ou quantidade equivalente de dapagliflozina) 12,30 mg

Celulosemicrocristalina 57,89 mg

Lactose anidra 25,00 mg

Crospovidona 8,75 mg

Croscarmelose de sódio 3,75 mg

talco 12,50 mg

Dióxido de silício 2,88 mg

Estearato de magnésio 1,94 mg

A quantidade de dapagliflozina é teoricamente equivalente a 81,29% do hidrato de propileno glicol de dapagliflozina, qualquer um dos quais pode ser usado. A quantidade efetiva de hidrato de propileno glicol de

dapagliflozina depende da pureza. A celulose microcristalina é o excipiente de compensação, cuja quantidade pode variar, dependendo da quantidade efetiva de hidrato de propileno glicol de dapagliflozina e estearato de magnésio usada. A quantidade visada de estearato de magnésio é de 1,94 mg. Um âmbito aceitável é de cerca de 1,55 a cerca de 2,33 mg.

A granulação de matéria-prima da parte 8A e os comprimidos do

Exemplo 8 foram preparados de acordo com os procedimentos seguintes.

B. Procedimento de granulação de matéria-prima

ra apropriada.

2. Misturar celulose microcristalina, hidrato de propileno glicol de dapagliflozina ou dapagliflozina, parte de crospovidona, parte de croscarmeIose de sódio, parte de dióxido de silício e Iactose anidra em um misturador apropriado.

3. Adicionar talco e estearato de magnésio intragranular à mistura da etapa 2 e misturar em um misturador apropriado.

4. Compactar a mistura de pó da etapa 3.

5. Reduzir o produto de compactação da etapa 4 para formar granulados.

6. Misturar os granulados da etapa 5 com as quantidades restantes de crospovidona, croscarmelose de sódio e dióxido de silício.

7. Misturar os granulados da etapa 6 com a quantidade restante de

estearato de magnésio.

C. Produto do Exemplo 8: Comprimido de dapagliflozina/hidrato de propileno glicol de dapagliflozina, 10 mg

1. Montar o equipamento de formação de comprimidos.

2. Comprimir a granulação de matéria-prima do Exemplo 8 em

comprimidos.

Exemplo 9 - Preparação de comprimido de dapagliflozina/hidrato de propileno glicol de dapagliflozina, 10 mg

Produto: Comprimido de dapagliflozina/hidrato de propileno glicol de dapagliflozina, 50 mg

A. Composição do comprimido

Ingrediente Quantidade

Hidrato de propileno glicol de dapagliflozina

(ou quantidade equivalente de dapagliflozina) 61,66 mg

Celulosemicrocristalina 114,09 mg

Lactose anidra 62,60 mg

Crospovidona 21,91 mg

Croscarmelose de sódio 9,39 mg

Talco 31,30 mg

Dióxido de silício 7,20 mg

Estearato de magnésio 4,85 mg

A quantidade de dapagliflozina é teoricamente equivalente a 81,29% do hidrato de propileno glicol de dapagliflozina, qualquer um dos quais pode ser usado. A quantidade efetiva de hidrato de propileno glicol de dapagliflozina depende da pureza. A celulose microcristalina é o excipiente de compensação, cuja quantidade pode variar, dependendo da quantidade 5 efetiva de hidrato de propileno glicol de dapagliflozina e estearato de magnésio usada. A quantidade visada de estearato de magnésio é de 4,85 mg. Um âmbito aceitável é de cerca de 3,76 a cerca de 5,95 mg.

A granulação de matéria-prima da parte 9A e os comprimidos do Exemplo 9 foram preparados de acordo com os procedimentos seguintes.

B. Procedimento de granulação de matéria-prima

1. Misturar hidrato de propileno glicol de dapagliflozina ou dapagliflozina, celulose microcristalina, Iactose anidra, crospovidona, croscarmelose de sódio, talco e dióxido de silício em um misturador apropriado.

2. Passar a misutra da etapa 1 através de um triturador apropri

ado.

3. Determinar o rendimento da etapa 1 e calcular a quantidade de estearato de magnésio necessária.

4. Misturar a mistura da etapa 2 em um misturador apropriado.

5. Misturar a mistura da etapa 4 com estearato de magnésio.

6. Granular a seco a mistura de pó da etapa 5.

7. Separar por tamanho a granulação da etapa 6.

8. Determinar o rendimento baseado na etapa 7.

9. Misturar os granulados da etapa 8 com a quantidade restante de crospovidona, croscarmelose de sódio e dióxido de silício.

10. Misturar os granulados da etapa 9 com a quantidade restan

te de estearato de magnésio.

C. Produto do Exemplo 9: Comprimido de dapagliflozina/hidrato de propileno glicol de dapagliflozina, 50 mg

1. Montar o equipamento de formação de comprimidos.

2. Comprimir a granulação de matéria-prima do Exemplo 9 em

comprimidos.

Exemplo 10 - Preparação de comprimidos de dapagliflozina/hidrato de propileno glicol de dapagliflozina (10, 25 e 40 mg)

Produto: Comprimidos de dapagliflozina/hidrato de propileno glicol de dapagliflozina (10 mg, 25 mg e 40 mg)

A. Composição da granulação (% peso/peso)

Ingrediente Formulação % peso/peso

Hidrato de propileno glicol de dapagliflozina (ou quantidade equivalente de dapagliflozina) 9,84

Celulose microcristalina 63,91

Lactose anidra 20

Crospovidona 4

Dióxido de silício 1,5

Estearato de magnésio 0,75

B. Procedimento de granulação de matéria-prima:

1. Misturar hidrato de propileno glicol de dapagliflozina ou dapagliflozina com celulose microcristalina.

2. Passar a mistura da etapa 1 através de um triturador apropriado.

3. Misturar a mistura da etapa 2 com celulose microcristalina, Iactose anidra, crospovidona e dióxido de silício.

4. Misturar a mistura da etapa 3 com estearato de magnésio.

5. Granular a seco a mistura de pó da etapa 4.

6. Separar por tamanho a granulação da etapa 6 usando peneirais) apropriada(s).

7. Determinar o rendimento baseado na etapa 6.

8. Misturar os granulados da etapa 7 com a quantidade restante

de crospovidona e dióxido de silício.

9. Misturar os granulados da etapa 8 com a quantidade restante de estearato de magnésio.

Comprimidos ou cápsulas de diversas concentrações 8-50 mg) podem ser preparados usando pesos diferentes dessa granulação, usando o procedimento de formação de comprimidos descrito acima.

Operações de formação de comprimidos/preenchimento de cápsulas: De modo idêntico a outras formulações apresentadas no presente.

Revestimento de filme: Hidroxipropilmetil celulose, dióxido de titânio, polietileno glicol e corante. Revestimento de filme alternativo: álcool polivinílico (PVA), dióxido de titânio, polietileno glicol, talco e corante.

Exemplo 11 - Preparação de comprimidos de dapagliflozina/hidrato de propileno glicol de dapagliflozina (1, 2,5, 5,10 mg)

Produto: Comprimidos de dapagliflozina/hidrato de propileno glicol de dapagliflozina (1, 2,5, 5,10 mg)

A. Composição da granulação___

Ingrediente Comprimido Comprimido Comprimido Comprimido de 1 mg de 2.5 mg de 5 mg de 10 mg Hidrato de pro¬ 1,23 mg 3,075 mg 6,15 mg 12,30 mg pileno glicol de dapagliflozina (ou quantidade equivalente de dapagliflozina) Celulose mi¬ 50-90 mg 60-115 mg 60-115 mg 120-230 mg crocristalina Lactose 10-30 mg 12,5-38 mg 12,5-38 mg 25-75 mg Crospovidona 2-10 mg 2,5-13 mg 2,5-13 mg 5-25 mg Dióxido de silí¬ 0,5-4 mg 0,6-m5 mg 0,6-5 mg 1-10 mg cio Estearato de 0,5-2,0 mg 0,6-2,5 mg 0,6-2,5 mg 1-5 mg magnésio Antioxidante 0-0,5 mg 0-0,6 mg 0-0,6 mg 0-1,25 mg e/ou agente de quelação B. Procedimento de granulação de matéria-prima:

2. Passar a mistura da etapa 1 através de um triturador apropriado.

3. Misturar a mistura da etapa 2 com celulose microcristalina,

Iactose anidra, crospovidona, dióxido de silício.

4. Misturar a mistura da etapa 3 com estearato de magnésio. 5. Granular a seco a mistura de pó da etapa 4.

7. Determinar o rendimento baseado na etapa 6.

8. Misturar os granulados da etapa 7 com a quantidade restante

de crospovidona e dióxido de silício.

Comprimidos ou cápsulas de diversas concentrações 1-20 mg) podem ser preparados usando pesos diferentes dessa granulação.

Revestimento de filme: álcool polivinílico (PVA), dióxido de titânio, polietileno glicol, talco e corante.

Claims

1. Formulação farmacêutica de liberação imediata, que compreende hidrato de propileno glicol de dapagliflozina e um veículo farmaceuticamente aceitável, em que a formulação de hidrato de propileno glicol de dapagliflozina está em uma forma selecionada do grupo que consiste em um comprimido, uma granulação de matéria-prima e uma cápsula, em que o hidrato de propileno glicol de dapagliflozina está presente em uma quantidade para fornecer uma dose diária dentro do âmbito de cerca de 0,1 a cerca de 750 mg por dia, em doses únicas ou divididas ou doses múltiplos, que é administrada 1 a 4 vezes.

2. Formulação farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, em que o hidrato de propileno glicol de dapagliflozina é OEt OH

3. Formulação como definida na reivindicação 1, na forma de uma granulação de matéria-prima para carga em cápsulas ou para formação de comprimidos, que compreende: a) hidrato de propileno glicol de dapagliflozina; b) um ou mais agentes de volume; c) opcionalmente, um ou mais aglutinantes; d) opcionalmente, um ou mais agentes de desintegração; e) opcionalmente, um ou mais agentes aumentadores de fluxo f) opcionalmente, um ou mais lubrificantes.

4. Formulação de acordo com a reivindicação 3, em que a) o hidrato de propileno glicol de dapagliflozina é de entre 0,1 a HO e/ou antiaderentes; e -30% em peso do comprimido ou preenchimento da cápsula; b) o agente de volume está presente em uma quantidade dentro do âmbito de entre cerca de 1% a cerca de 95% em peso do comprimido ou preenchimento da cápsula; c) o aglutinante está presente em uma quantidade dentro do âmbito de entre cerca de 0% a cerca de 20% em peso do comprimido ou preenchimento da cápsula; d) o agente de desintegração está presente em uma quantidade dentro do âmbito de entre cerca de 0% a cerca de 20% em peso do comprimido ou preenchimento da cápsula; e) o agente aumentador de fluxo e/ou antiaderente está presente em uma quantidade dentro do âmbito de entre cerca de 0% a cerca de 20% em peso do comprimido ou preenchimento da cápsula; e b) o lubrificante está presente em uma quantidade dentro do âmbito de entre cerca de 0% a cerca de 5% em peso do comprimido ou preenchimento da cápsula.

5. Formulação de acordo com a reivindicação 3, que compreende a) hidrato de propileno glicol de dapagliflozina, em que o hidrato de propileno glicol de dapagliflozina está presente em uma quantidade dentro do âmbito de cerca de 0,1% a cerca de 30% em peso do comprimido ou preenchimento da cápsula; b) agentes de volume, que compreendem Iactose e celulose microcristalina, em que a quantidade total de agente de volume está presente em uma quantidade dentro do âmbito de cerca de 10% a cerca de 85% em peso do comprimido ou preenchimento da cápsula, em que a Iactose está presente em uma quantidade dentro do âmbito de cerca de 220% a cerca de 75% em peso do comprimido ou preenchimento da cápsula, e em que a celulose microcristalina está presente em uma quantidade dentro do âmbito de 30 cerca de 20% a cerca de 75% em peso do comprimido ou preenchimento da cápsula; c) um aglutinante, que compreende amido pregelatinizado, em que o amido pregelatinizado está presente em uma quantidade dentro do âmbito de cerca de 10% a cerca de 75% em peso do comprimido ou preenchimento da cápsula; d) agentes de desintegração, que compreendem croscarmelose de sódio, crospovidona e glicolato de amido de sódio, em que a quantidade total de agente de desintegração está presente em uma quantidade dentro do âmbito de cerca de 0,25% a cerca de 10% do comprimido ou preenchimento da cápsula, em que croscarmelose de sódio está presente em uma quantidade dentro do âmbito de cerca de 2% a cerca de 10% em peso do comprimido ou preenchimento da cápsula, em que crospovidona está presente em uma quantidade dentro do âmbito de cerca de 4% a cerca de 10% em peso do comprimido ou preenchimento da cápsula, e em que o glicolato de amido de sódio está presente em uma quantidade dentro do âmbito de cerca de 2% a cerca de 10% em peso do comprimido ou preenchimento da cápsula; e) um ou mais agentes aumentadores de fluxo e/ou antiaderentes, que compreendem talco e/ou dióxido de silício, em que a quantidade total de agente aumentador de fluxo e/ou antiaderente está presente em uma quantidade dentro do âmbito de cerca de 1% a cerca de 10% em peso do comprimido ou preenchimento da cápsula; f) um lubrificante, que compreende estearato de magnésio, em que o estearato de magnésio está presente em uma quantidade dentro do âmbito de cerca de 0,2% a cerca de 2% em peso do comprimido ou preenchimento da cápsula; e g) opcionalmente, compreende, ainda, uma camada de revestimento protetor externa, que compreende um polímero de revestimento e, opcionalmente, compreende um ou mais dos seguintes: plastificante(s), agente(s) antiaderência, agente(s) de deslizamento e corante(s), em que a quantidade total da camada de revestimento protetor externa está presente 30 em uma quantidade dentro do âmbito de cerca de 1% a cerca de 5% em peso do comprimido ou preenchimento de cápsula.

6. Formulação de acordo com a reivindicação 3, na forma de uma cápsula carregada com granulação de matéria-prima, selecionada do grupo que consiste em 2,5 miligramas e 10 miligramas de granulação de matéria-prima, que compreende: a) hidrato de propileno glicol de dapagliflozina, em que o hidrato de propileno glicol de dapagliflozina está presente em uma quantidade de 10% em peso da preenchimento da cápsula; b) celulose microcristalina, em que a celulose microcristalina está presente em uma quantidade 68,75% em peso da preenchimento da cápsula; c) amido pregelatinizado, em que o amido pregelatinizado está presente em uma quantidade de 15% em peso da preenchimento da cápsula; d) glicolato de amido de sódio, em que o glicolato de amido de sódio está presente em uma quantidade de 3% em peso da preenchimento da cápsula; e) dióxido de silício, em que o dióxido de silício está presente em uma quantidade de 2% em peso da preenchimento de cápsula; f) estearato de magnésio, em que o estearato de magnésio está presente em uma quantidade de 1,25% em peso da preenchimento da cápsula.

7. Formulação de acordo com a reivindicação 3, na forma de uma cápsula carregada com 100 mg de granulação de matéria-prima, que compreende: a) hidrato de propileno glicol de dapagliflozina, em que o hidrato de propileno glicol de dapagliflozina está presente em uma quantidade de 22,8% em peso da preenchimento da cápsula; b) celulose microcristalina, em que a celulose microcristalina está presente em uma quantidade 55,95% em peso da preenchimento da cápsula; c) amido pregelatinizado, em que o amido pregelatinizado está presente em uma quantidade de 15% em peso da preenchimento da cápsula; d) glicolato de amido de sódio, em que o glicolato de amido de sódio está presente em uma quantidade de 3% em peso da preenchimento da cápsula; e) dióxido de silício, em que o dióxido de silício está presente em uma quantidade de 2% em peso da preenchimento de cápsula; f) estearato de magnésio, em que o estearato de magnésio está presente em uma quantidade de 1,25% em peso da preenchimento da cápsula.

8. Formulação de acordo com a reivindicação 3, na forma de um comprimido de 2,5 mg, que compreende: a) hidrato de propileno glicol de dapagliflozina, em que o hidrato de propileno glicol de dapagliflozina está presente em uma quantidade de 3,08 mg; b) celulose microcristalina, em que a celulose microcristalina está presente em uma quantidade 67,11 mg; c) Iactose anidra, em que a Iactose anidra está presente em uma quantidade de 15 mg; d) crospovidona, em que a crospovidona está presente em uma quantidade de 3 mg; e) croscarmelose de sódio, em que a croscarmelose de sódio está presente em uma quantidade de 3,75 mg; f) talco, em que o talco está presente em uma quantidade de 12,5 mg; g) dióxido de silício, em que o dióxido de silício está presente em uma quantidade de 2,88 mg; e h) estearato de magnésio, em que o estearato de magnésio está presente em uma quantidade de 1,94 mg.

9. Formulação de acordo com a reivindicação 3, na forma de um comprimido de 10 mg, que compreende: a) hidrato de propileno glicol de dapagliflozina, em que o hidrato de propileno glicol de dapagliflozina está presente em uma quantidade de 12,3 mg; b) celulose microcristalina, em que a celulose microcristalina está presente em uma quantidade 57,89 mg; c) Iactose anidra, em que a Iactose anidra está presente em uma quantidade de 25 mg; d) crospovidona, em que a crospovidona está presente em uma quantidade de 8,75 mg; e) croscarmelose de sódio, em que a croscarmelose de sódio está presente em uma quantidade de 3,75 mg; f) talco, em que o talco está presente em uma quantidade de 12,5 mg; g) dióxido de silício, em que o dióxido de silício está presente em uma quantidade de 2,88 mg; e h) estearato de magnésio, em que o estearato de magnésio está presente em uma quantidade de 1,94 mg.

10. Formulação de acordo com a reivindicação 3, na forma de um comprimido de 50 mg, que compreende: a) hidrato de propileno glicol de dapagliflozina, em que o hidrato de propileno glicol de dapagliflozina está presente em uma quantidade de 61,66 mg; b) celulose microcristalina, em que a celulose microcristalina está presente em uma quantidade 114,09 mg; c) Iactose anidra, em que a Iactose anidra está presente em uma quantidade de 62,6mg; d) crospovidona, em que a crospovidona está presente em uma quantidade de 21,91 mg; e) croscarmelose de sódio, em que a croscarmelose de sódio está presente em uma quantidade de 9,39 mg; f) talco, em que o talco está presente em uma quantidade de 31,3 mg; g) dióxido de silício, em que o dióxido de silício está presente em uma quantidade de 7,2 mg; e h) estearato de magnésio, em que o estearato de magnésio está presente em uma quantidade de 4,85 mg.

11. Formulação de acordo com a a reivindicação 3, que compreende: a) hidrato de propileno glicol de dapagliflozina, em que o hidrato de propileno glicol de dapagliflozina está presente em uma quantidade dentro do âmbito de cerca de 0,1% a cerca de 15% em peso do comprimido ou preenchimento da cápsula; b) celulose microcristalina, em que a celulose microcristalina está presente em uma quantidade suficiente para tornar o peso total do comprimido ou preenchimento da cápsula 100%; c) Iactose anidra, em que a Iactose anidra está presente em uma quantidade dentro do âmbito de cerca de 10% a cerca de 30% em peso do comprimido ou preenchimento da cápsula; d) crospovidona, em que a crospovidona está presente em uma quantidade dentro do âmbito de cerca de 3% a cerca de 10% em peso do comprimido ou preenchimento da cápsula; e) dióxido de silício, em que o dióxido de silício está presente em uma quantidade dentro do âmbito de cerca de 0,5% a cerca de 4% em peso do comprimido ou preenchimento da cápsula; e f) estearato de magnésio, em que o estearato de magnésio está presente em uma quantidade dentro do âmbito de cerca de 0,5% a cerca de 2% em peso do comprimido ou preenchimento da cápsula.

12. Formulação de acordo com a reivindicação 3, em que a dita formulação está na forma de um comprimido de 1,0 mg, que compreende: a) hidrato de propileno glicol de dapagliflozina, em que o hidrato de propileno glicol de dapagliflozina está presente em uma quantidade de 1,23 mg; b) celulose microcristalina, em que a celulose microcristalina está presente em uma quantidade de cerca de 50 mg a cerca de 90 mg; c) lactose, em que a Iactose está presente em uma quantidade de cerca de 10 mg a cerca de 30 mg; d) crospovidona, em que a crospovidona está presente em uma quantidade de cerca de 2 mg a cerca de 10 mg; e) dióxido de silício, em que o dióxido de silício está presente em uma quantidade de cerca de 0,5 mg a cerca de 4,0 mg; f) estearato de magnésio, em que o estearato de magnésio está presente em uma quantidade de cerca de 0,5 mg a cerca de 2,0 mg; e g) um antioxidante e/ou agente de quelação, em que o antioxidante e/ou agente de quelação está presente em uma quantidade de cerca de 0 mg a cerca de 0,5 mg.

13. Formulação de acordo com a reivindicação 3, em que a dita formulação está na forma de um comprimido de 2,5 mg, que compreende: a) hidrato de propileno glicol de dapagliflozina, em que o hidrato de propileno glicol de dapagliflozina está presente em uma quantidade de 3,075 mg; b) celulose microcristalina, em que a celulose microcristalina está presente em uma quantidade de cerca de 60 mg a cerca de 115 mg; c) lactose, em que a Iactose está presente em uma quantidade de cerca de 12,5 mg a cerca de 38 mg; d) crospovidona, em que a crospovidona está presente em uma quantidade de cerca de 2,5 mg a cerca de 13 mg; e) dióxido de silício, em que o dióxido de silício está presente em uma quantidade de cerca de 0,6 mg a cerca de 5,0 mg; f) estearato de magnésio, em que o estearato de magnésio está presente em uma quantidade de cerca de 0,6 mg a cerca de 2,5 mg; e g) um antioxidante e/ou agente de quelação, em que o antioxidante e/ou agente de quelação está presente em uma quantidade de cerca de 0 mg a cerca de 0,6 mg.

14. Formulação de acordo com a reivindicação 3, em que a dita formulação está na forma de um comprimido de 5,0 mg, que compreende: a) hidrato de propileno glicol de dapagliflozina, em que o hidrato de propileno glicol de dapagliflozina está presente em uma quantidade de 6,15 mg; b) celulose microcristalina, em que a celulose microcristalina está presente em uma quantidade 60 mg a cerca de 115 mg; c) lactose, em que a Iactose está presente em uma quantidade de cerca de 12,5 mg a cerca de 38 mg; d) crospovidona, em que a crospovidona está presente em uma quantidade de cerca de 2,5 mg a cerca de 13 mg; e) dióxido de silício, em que o dióxido de silício está presente em uma quantidade de cerca de 0,6 mg a cerca de 5,0 mg; f) estearato de magnésio, em que o estearato de magnésio está presente em uma quantidade de cerca de 0,6 mg a cerca de 2,5 mg; e g) um antioxidante e/ou agente de quelação, em que o antioxidante e/ou agente de quelação está presente em uma quantidade de cerca de 0 mg a cerca de 0,6 mg.

15. Formulação de acordo com a a reivindicação 3, em que a dita formulação está na forma de um comprimido de 10 mg, que compreende: a) hidrato de propileno glicol de dapagliflozina, em que o hidrato de propileno glicol de dapagliflozina está presente em uma quantidade de 12,3 mg; b) celulose microcristalina, em que a celulose microcristalina está presente em uma quantidade 120 mg a cerca de 230 mg; c) lactose, em que a lactose está presente em uma quantidade de cerca de 25 mg a cerca de 75 mg; d) crospovidona, em que a crospovidona está presente em uma quantidade de cerca de 5 mg a cerca de 25 mg; e) dióxido de silício, em que o dióxido de silício está presente em uma quantidade de cerca de 1,0 mg a cerca de 10 mg; f) estearato de magnésio, em que o estearato de magnésio está presente em uma quantidade de cerca de 1,0 mg a cerca de 5 mg; e g) um antioxidante e/ou agente de quelação, em que o antioxidante e/ou agente de quelação está presente em uma quantidade de cerca de 0 mg a cerca de 1,25 mg.

16. Uso da formulação farmacêutica como definida na reivindicação 1, na produção de um medicamento para tratar ou retardar a progressão ou início de diabetes Tipo I e Tipo li, tolerância à glicose deficiente, resistência à insulina, nefropatia, retinopatia, neuropatia, catarata, hiperglicemia, hiperinsulinemia, hipercolesterolemia, dislipidemia, níveis elevados no sangue de ácidos graxos livres ou glicerol, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, obesidade, cicatrização de feridas, isquemia de tecidos, aterosclerose, hipertensão, ou Síndrome X (Síndrome Metabólica).

17. Uso da formulação farmacêutica como definida na reivindicação 1, na produção de um medicamento para tratar ou retardar a progressão ou início de diabetes tipo II.

18. Formulação farmacêutica como definida na reivindicação 1, para uso na terapia para tratamento ou retardamento da progressão ou início de diabetes tipo II.

19. Uso da formulação farmacêutica como definida na reivindicação 1, na produção de um medicamento para tratar ou retardar a progressão ou início de diabetes Tipo I e Tipo II, tolerância à glicose deficiente, resistência à insulina, nefropatia, retinopatia, neuropatia, catarata, hiperglicemia, hiperinsulinemia, hipercolesterolemia, dislipidemia, níveis elevados no sangue de ácidos graxos livres ou glicerol, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, obesidade, cicatrização de feridas, isquemia de tecidos, aterosclerose, hipertensão, ou Síndrome X (Síndrome Metabólica), em que esse tratamento compreende uma combinação com um ou mais agentes selecionados do grupo que consiste em agentes antidiabéticos, agentes anti-hiperglicêmicos, agentes hipolipidêmicos ou redutores de lipídios, agentes antiobesidade, agentes anti-hipertensivos e supressores de apetite, agente antidiabético, para uso concomitante ou seqüencial, em qualquer ordem.

20. Uso da formulação farmacêutica como definida na reivindicação 1, na produção de um medicamento para tratar ou retardar a progressão ou início de diabetes Tipo II, em que esse tratamento compreende uma combinação com um ou mais agentes selecionados do grupo que consiste em agentes antidiabéticos, agentes anti-hiperglicêmicos, agentes hipolipidêmicos ou redutores de lipídios, agentes antiobesidade, agentes antihipertensivos e supressores de apetite, para uso concomitante ou seqüencial, em qualquer ordem.

21. Uso da formulação farmacêutica como definida na reivindicação 1, na produção de um medicamento para tratar ou retardar a progressão ou início de diabetes Tipo II, em que esse tratamento compreende uma combinação com um ou mais agentes antidiabéticos, para uso concomitante ou seqüencial, em qualquer ordem.

22. Uso da combinação da formulação farmacêutica como definida na reivindicação 1, e um ou mais agentes selecionados do grupo que consiste em agentes antidiabéticos, agentes anti-hiperglicêmicos, agentes hipolipidêmicos ou redutores de lipídios, agentes antiobesidade, agentes anti-hipertensivos e supressores de apetite como um medicamento para o tratamento de diabetes Tipo I e Tipo II, tolerância à glicose deficiente, resistência à insulina, nefropatia, retinopatia, neuropatia, catarata, hiperglicemia, 15 hiperinsulinemia, hipercolesterolemia, dislipidemia, níveis elevados no sangue de ácidos graxos livres ou glicerol, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, obesidade, cicatrização de feridas, isquemia de tecidos, aterosclerose, hipertensão, ou Síndrome X (Síndrome Metabólica).

23. Uso de acordo com a reivindicação 22, em que o agente é um ou mais agente(s) antidiabético(s).

24. Uso da combinação da formulação farmacêutica como definida na reivindicação 1, e um ou mais agentes selecionados do grupo que consiste em agentes antidiabéticos, agentes anti-hiperglicêmicos, agentes hipolipidêmicos ou redutores de lipídios, agentes antiobesidade, agentes anti-hipertensivos e supressores de apetite como um medicamento para o tratamento de diabetes Tipo II.

25. Uso da combinação da formulação farmacêutica como definida na reivindicação 2, e um ou mais agentes antidiabéticos como um medicamento para o tratamento de diabetes Tipo II.