CN102202708A - 药物输送泵及其制造方法 - Google Patents

Abstract

可植入电解泵的实施例包括：第一可膨胀隔膜和第二柔性隔膜以及第一腔和第二腔，每个用于容纳液体，其中，第一可膨胀隔膜分隔第一腔和第二腔并提供二者之间的液体屏障，第二腔形成在第一可膨胀隔膜和第二柔性隔膜之间。泵还可包括第一腔内的电解电极，用于使得在其中产生气体并从而膨胀可膨胀隔膜，这样迫使液体从第二腔进入插管。

Description

药物输送泵及其制造方法

对相关申请的交叉引用

本发明要求以下美国临时专利申请号的优先权和权益：2008年5月8日提交的61/051,422、2008年10月30日提交的61/197,817、2008年10月30日提交的61/197,750、2008年12月8日提交的61/201,197、2008年11月3日提交的61/198,144和2009年2月6日提交的61/150,515，通过引用把这些公开的全部内容合并于此。

技术领域

各个实施例中，本发明涉及治疗液体的输送，更具体地，涉及用于把治疗液体输送到身体内治疗位置处的可植入系统和方法。

背景技术

医疗治疗通常需要把治疗药剂(例如药剂、药物等)施用至患者身体的特定部位。随着患者寿命延长并被诊断出患有慢性病和/或无力症，可能的结果将是需要将更多蛋白药品、小分子药物和其他药剂置入患者整个身体中的靶区。然而，一些疾病难以用当前可用的疗法治疗并且/或者需要把药物施用到难以触及的解剖区域。

患者眼睛是难以触及的解剖区域的最好例子，而且，许多危及视力的疾病难以用目前存在的许多疗法治疗，这些疾病包括色素性视网膜炎、老年性黄斑病变(AMD)、糖尿病视网膜病变和青光眼。例如，口服药物会给人体系统带来副作用；局部用药会引起刺痛并引起病人配合不佳；注射通常需要去医院，而且会引起痛苦，并有感染的风险；而且，持续释放药物的植入物在药物耗尽后必须取出来(通常，根据临床症状而改变剂量的能力有限)。

另一个例子是癌症，如乳腺癌或者脑膜瘤，这种情况下，通常通过静脉注射向患者施用大剂量的高毒性化学治疗药物，如雷帕霉素、贝伐珠单抗注射液(例如阿瓦斯汀)或者伊立替康(CPT-11)，这会致使在靶区以外出现很多不期望出现的副作用。药物输送难以到达的解剖区域的其他例子包括膝盖、大脑和脊柱，在膝盖处，药物难以通过无血管的软骨组织来治疗如骨关节炎的疾病。

通常，使用可植入药物输送系统的方法允许把药品溶液有控制地输送到指定靶区，这种药物输送系统可包括可重复填充的药物储存器、用于输送药物的插管等。这种方法可以使植入所需的外科切口最小，通常避免了以后或重复性的介入性外科手术或过程。在眼科应用中，可植入装置有时利用被动的药物输送机制，其中，例如在手指按在药物储存器上时把药物泵出。然而，这可能会对施用药物的剂量控制带来问题。此外，这种装置的制造可能需要繁重昂贵的手工组装工作。另外公知的是电解驱动的可植入MEMS药物输送装置，但是这种装置可能是硬性的，因而存在对植入位置(特别是有娇嫩组织之处(例如眼睛))造成损害的风险。

因而，需要改进的药物输送设备及其制造方法。

发明内容

各个实施例中，本发明涉及用于把药物输送到体内靶位置的改进的系统和方法以及制造药物输送系统的方法。根据本发明的泵的形状可以做成贴合特定解剖区域，而且可以针对多个解剖位置设定大小。这些泵可由生物兼容材料制成(例如聚对二甲苯)，以增强患者舒适程度和安全性。

本发明的一些实施例涉及电解泵，具体而言，涉及消除工作期间压力积累的设计和特征，从而消除不必要的功率损耗和长的致动时间。具体实现可包括例如渗透膜或带孔外壳；的确，可以用渗透机制代替(或者除此之外)消除内部压力来驱动泵操作。

本发明的一些实施例涉及数据遥感和无线供电以及可植入泵的编程，并涉及扩展设备功能的特定操作和控制部件。例如，可以使用在例如眼镜、眼罩、脑袋的束发带或者膝盖的护膝中实现的可佩戴遥感和/或充电设备来进行和内部植入的泵的外部通信(和/或对内部植入的泵进行无线充电)；当用户根据要求佩戴该设备时，可以强制实现通信部件间的最优对准。遥感可以是电磁的，或者一些实例中为光学遥感。

本发明的一些实施例涉及对可植入泵的有效供电以及为了安全目的的冗余电源的使用。例如，在主电池故障时冗余电池可以接管泵操作，或者可以替代执行泵的受控关闭和/或发出警报。该警报可包括音频信号、震动、光信号、冲击和/或经皮神经刺激。

本发明的一些实施例涉及如此处所述简便、自动地制造可植入泵。本发明的实施例还有助于对可植入泵进行简便的灭菌，而不损伤泵的易损部件。

因而，本发明的一方面涉及可植入电解泵，其实施例包括第一可膨胀隔膜和第二柔性隔膜以及第一腔和第二腔，每个腔用于容纳液体。第一可膨胀隔膜分隔第一腔和第二腔并提供二者之间的液体屏障，第二腔形成在第一可膨胀隔膜和第二柔性隔膜之间。泵还包括第二柔性隔膜上的有孔外壳；用于从第二腔导引液体的插管；以及第一腔内的电解电极，用于使得在其中产生(例如电解)气体并从而膨胀可膨胀隔膜，这样迫使液体从第二腔进入插管，由此，体液通过外壳的孔进入，以缓解第二腔上的真空压力。至少一个隔膜可包括聚对二甲苯(例如包括铂和聚对二甲苯的聚对二甲苯-金属-聚对二甲苯组合物)和/或复合材料，或者主要由其构成。

一个实施例中，有孔外壳基本是硬质的和/或包括至少一种生物兼容塑料材料或者金属。有孔外壳的厚度可大于0.1mm。泵可包括外罩，其可至少部分由有孔外壳构成，或者是单独的部件。外罩可包括从如包括以下材料的组中选择的材料，或者主要由这种材料构成：陶瓷、环氧树脂封装、金属(例如钛(Ti)、铌(Nb)、钽(Ta))、聚醚醚酮(PEEK)、聚丙烯、聚二甲基硅氧烷(PDMS)和聚对二甲苯。外罩可至少部分用聚对二甲苯涂敷。有孔外壳可包括多个孔，以允许体液从中流过，孔的大小和形状选择为允许体液以足够的速率从中流过以充分抵消施加在第二柔性隔膜上的真空压力。

泵可以包括其他特征，该特征包括但不限于：至少一个填充口、止回阀、传感器(例如压力传感器、化学传感器和/或流量传感器)，和/或电路，其设置在第一腔下方并电连接到电极用于操作电极。止回阀防止在泵休息或者重新填充时防止从第二腔出现液体泄漏和/或防止回流液体通过插管回流到第二腔。止回阀、压力传感器、化学传感器和/或流量传感器中的至少一个可位于插管内。电路可用于例如可调整地控制从第二腔流出的流速。电路可包括数据存储设备、诸如但不限于无线遥感电路的数据发送设备和/或数据接收设备。电路可用包括或主要由生物兼容材料(例如金或银)构成的导电环氧树脂固定到电极上。电路可向电解电极提供可调整电流或电压，以可调整地控制从第二腔流出的流速。电解电极可包括例如聚对二甲苯、陶瓷和/或生物兼容绝缘体上的铂、金或银，或者主要由这些材料构成。一个实施例中，第一腔包括重组催化剂，例如铂。至少一个可膨胀膜可包括褶皱和/或皱皮膜叠层。

第一腔可包括至少一种液体，在启动电解电极时该至少一种液体至少部分进行从液态到气态的相变(或者，更普遍地，产生气体)，在停止电解电极时，例如存在催化剂时，液体从气态回到液态。液体可包括盐水溶液、包括硫酸镁的溶液、包括硫酸钠的溶液、纯水或任何无毒溶液，或者主要由这些溶液构成。

一个实施例中，泵包括第二柔性隔膜和有孔外壳之间的渗透隔膜。一个实施例中，有孔外壳形成渗透隔膜。在第二柔性隔膜和渗透隔膜之间形成第三腔。渗透隔膜可至少部分固定到有孔外壳上。第三腔可包括渗透性腔液，如至少一种溶剂和至少一种溶质，可包括诸如但不限于盐水溶液、包括硫酸镁的溶液或者包括硫酸钠的溶液的液体。填充口可以设置成和第三腔液体连通。工作时，渗透隔膜允许周围体液以足够的速率流入第三腔，以充分抵消施加在第二柔性隔膜上的压力。

泵可包括多个第一腔和/或多个第二腔。泵可包括与一个或多个腔连通的填充口。至少一个插管可和多个第二腔中的一个或多个液体连通。每个第一腔可包括单独控制的电解电极。一个实施例中，多个插管设置为与一个第二腔液体连通。

本发明的另一方面涉及可植入电解泵，包括：电解腔、药物腔和渗透腔；渗透腔具有和药物腔接触的第一部分以及被暴露以有助于接触周围液体的第二部分。泵还包括用于导引来自药物腔的液体的插管以及电解腔内的电解电极，用于使得在电解腔内产生(例如电解)气体。电解腔和药物腔接触，这样，电解腔内的电解气体迫使药物腔内的液体流入插管。药物腔和渗透腔之间的接触允许液体从周围液体进入渗透腔，以抵消药物腔的体积减少，并防止在药物腔上形成真空压力。有孔外壳可位于渗透腔上。渗透腔可至少部分固定到有孔外壳上。

一个实施例中，渗透腔的第二部分包括渗透隔膜。渗透腔包括渗透性液体，比如至少一种溶剂和至少一种溶质(例如盐水溶液、包括硫酸镁的溶液或者包括硫酸钠的溶液)。泵可包括和渗透腔液体连通的填充口，和/或设置在电解腔下方并电连接到电极的电路，用于操作电极。电解腔、药物腔和渗透腔中的至少一个包括聚对二甲苯和/或复合材料(例如铂和聚对二甲苯)，或者主要由其构成。

本发明的另一方面涉及可植入渗透泵，包括：药物腔；渗透腔，其具有被暴露以有助于接触周围液体的第一部分；分开药物腔和渗透腔的可膨胀隔膜；以及用于导引来自药物腔的液体的插管。渗透腔优选地把周围液体吸入渗透腔，从而促使可膨胀隔膜向药物腔方向移动并迫使药物腔中的液体流入插管。

一个实施例中，渗透腔的第一部分包括渗透隔膜。药物腔、渗透腔和/或可膨胀隔膜可包括例如但不限于聚对二甲苯和/或复合材料(例如铂和聚对二甲苯)的材料，或者主要由其构成。泵可包括止回阀、压力传感器、流量传感器、化学传感器中的至少一个，和/或包括与药物腔或渗透腔液体中的至少一个连通的填充口。止回阀、压力传感器、化学传感器或流量传感器中的至少一个可位于插管内。

本发明的另一方面涉及一种施用药物的方法。该方法包括如下步骤：提供一种泵，包括电解腔、药物腔以及其上方的有孔外壳，外壳和周围液体接触；并且启动电解腔以从药物腔施配一定体积的药物。药物腔在药物施配之后体积下降，液体通过有孔外壳进入，以抵消药物腔减小的体积并防止在药物腔上形成真空压力。一个实施例中，启动步骤包括启动电解腔内的电解电极以使得在电解腔内产生(例如电解)气体。电解腔可包括至少一种引起气体电解的液体电解质。之后，气体在停止电解电极时基本回到液体状态。液体可包括盐水溶液、包括硫酸镁的溶液、包括硫酸钠的溶液、纯水或任何无毒溶液，或者主要由这些溶液构成。电解腔可包括重组催化剂(例如铂)，以助于催化气体回到液体。

工作时，在电解腔内产生(例如电解)的气体使得位于电解腔和药物腔之间的可膨胀隔膜膨胀。泵还可包括位于药物腔和有孔外壳之间的第二柔性隔膜，第一和/或第二隔膜包括聚对二甲苯和/或复合材料(例如包括铂和聚对二甲苯的聚对二甲苯-金属-聚度二甲苯组合物)或者主要由聚对二甲苯和/或复合材料构成。

有孔外壳基本可是硬质的和/或可包括至少一种生物兼容塑料材料和/或金属。有孔外壳上的孔的大小和形状选择为允许体液以足够的速率从中流过以充分抵消施加在药物腔上的真空压力。泵还可包括药物腔和有孔外壳之间的渗透隔膜，以在药物腔和渗透隔膜之间形成渗透腔，渗透隔膜允许体液从中流入渗透腔中。渗透隔膜可允许体液以足够的速率流入第三腔，以充分抵消药物腔减小的体积。

一个实施例中，通过和药物腔液体连通的一个或多个插管施配药物。可用至少一个止回阀控制药物施配和/或用传感器(例如压力传感器、化学传感器和/或流量传感器)监控药物施配。

本发明的另一方面也涉及一种施用药物的方法。该方法包括如下步骤：提供一种泵，包括电解腔、药物腔以及渗透腔。渗透腔和药物腔以及周围液体接触。启动电解腔以从药物腔施配一定体积的药物。药物腔在药物施配之后体积下降，水从周围液体进入渗透腔以抵消药物腔减小的体积并防止在药物腔上形成真空压力。泵可包括渗透腔上方的有孔外壳。

可通过和药物腔液体连通的一个或多个插管施配药物。可用至少一个止回阀控制药物施配和/或用至少一个压力传感器、化学传感器和/或流量传感器监控药物施配。

本发明的另一方面也涉及一种施用药物的方法，包括提供泵，其包括药物腔；渗透腔，其具有被暴露以有助于接触周围液体的第一部分；以及分开药物腔和渗透腔的可膨胀隔膜。把渗透腔的第一部分暴露于液体中以优选地把液体吸入渗透腔，从而促使可膨胀隔膜向药物腔方向移动并迫使药物腔中的液体流入插管。

一个实施例中，药物腔、渗透腔和/或可膨胀隔膜包括诸如但不限于聚对二甲苯和/或复合材料(例如包括铂和聚对二甲苯的聚对二甲苯-金属-聚对二甲苯组合物)的材料，或者主要由该材料构成。该方法还包括通过和药物腔液体连通的一个或多个插管施配药物。可通过和药物腔液体连通的一个或多个插管施配药物。药物适配可由至少一个止回阀控制和/或由至少一个压力传感器、化学传感器和/或流量传感器监控。

本发明的另一方面涉及一种可植入泵，包括：药物储存器；液体耦合到储存器的插管；和泵机构，用于迫使液体从储存器通过插管。泵还包括控制电路，用于操作泵机构；以及电源，其包括处于堆叠结构中的主电池和辅助电池。在正常操作期间只有主电池可操作地耦合到控制电路。检测到电故障时控制电路可操作地耦合到备份电池。密封封罩容纳控制电路和电源。密封封罩包括具有透明窗口(例如蓝宝石)的基本不透明的封罩。

一个实施例中，在操作耦合备用电池后，控制电路继续操作泵机构。或者，在操作耦合备用电池后，控制电路可执行泵关闭和/或发出警报。警报包括音频信号、震动、光学信号、冲击和/或经皮神经刺激。

本发明的另一方面涉及一种可植入泵，包括：药物储存器；液体耦合到储存器的插管；以及泵机构，用于迫使液体从储存器通过插管。泵还包括：控制电路，用于操作泵机构；电源，其包括电池(例如LiPON电池或锂聚合物电池)；以及容纳控制电路和电源的密封封罩。封罩表面的形状设置为吻合弯曲的解剖区域，电池的形状设置为吻合封罩表面。密封封罩可包括的材料诸如但不限于钛(Ti)、铌(Nb)、钽(Ta)、镍钛诺、聚丙烯、聚酰胺、聚醚醚酮(PEEK)、玻璃、陶瓷和/或环氧树脂。密封封罩可包括具有透明窗口(例如蓝宝石)的基本不透明的封罩。

密封封罩可包括至少一个缝合固定部件和/或至少一个渗透部分。泵可具有至少一个可操作地连接到控制电路的无线遥感线圈。线圈可模制成型在外壳上。封罩的形状可做成吻合如眼睛、膝盖或大脑的解剖区域。

本发明的另一方面涉及一种可植入泵，包括：药物储存器；液体耦合到储存器的插管；以及泵机构，用于迫使液体从储存器通过插管。泵还包括控制电路，用于操作泵机构；无线通信模块，可操作地耦合到控制电路，用于和外部源通信；以及容纳控制电路和通信模块的密封封罩。

通信模块可配置用于以感应方式从外部源接收电源并从而对泵电源充电。泵电源可包括一个或多个电池。泵可包括储存器，其可操作地耦合到控制电路，用于存储程序，其中(i)控制电路根据程序操作泵机构；以及(ii)可根据通过通信模块从外部源接收的信号改变程序。

一个实施例中，通信模块通过感应、远场耦合和/或光学装置和外部源通信。通信可以是单向或双向的。通信模块可向外部源传送的信息例如但不限于控制电路检测到的故障状况。

本发明的另一方面涉及一种通信设备，用于以感应方式和植入的药物泵通信。该通信设备包括：发射电路；天线或线圈；以及天线或线圈的可佩戴支撑物。佩戴所述支撑物时其使天线或线圈靠近植入的药物泵。对于眼科应用，支撑物的形式可以为眼镜或眼罩。对于头部应用，支撑物的形式可以为帽子或束发带。对于整形外科应用，支撑物的形式可以是护膝或腰带。发射电路可布置在通过线缆连接到支撑物的外壳中，或布置在无线连接到支撑物的外壳中。发射电路可发射和/或接收到达或来自植入的药物泵的数据，和/或向植入的药物泵传送电能。

另一方面，本发明涉及一种可植入泵，包括：药物储存器，其包括至少一个可膨胀的隔膜；插管，液体耦合到储存器；以及泵机构，用于迫使液体从储存器通过插管。泵机制包括用于膨胀可膨胀隔膜的装置，从而迫使液体从药物储存器进入插管。泵还包括：控制电路，用于操作泵机构；电源，用于为控制电路供电；以及容纳控制电路和电源的密封封罩。工作时，启动电解电极导致气体的产生(例如电解)，以膨胀可膨胀隔膜，并使液体流出泵，密封封罩的可渗透性缓解由操作引起的压力积累。

一个实施例中，药物储存器、插管、泵机构和/或密封封罩中的至少一个包括如聚对二甲苯的生物兼容材料和/或复合材料(例如包括铂和聚对二甲苯的聚对二甲苯-金属-聚对二甲苯组合物)，或者主要由这些材料构成。控制电路可耦合到电解电极。可渗透材料可位于药物储存器之上并包括渗透隔膜和/或有孔外壳。渗透材料可用于允许体液以足够的速率流入位于药物储存器上方的腔，以充分地抵消随着药物从泵中被施配而施加在药物储存器上的真空压力。

本发明的许多实施例涉及制造可植入泵的方法。这样的一种方法包括：提供包括穹顶结构的上层，用于容纳药物腔和与药物腔液体连通的插管；提供临近药物腔的中间弯曲层；提供包括电解电极的下层；并且粘合上层、中间弯曲层和下层以形成泵。

一个实施例中，该方法包括在热粘合后形成上层和中间弯曲层之间的药物腔，和/或在热粘合后形成中间弯曲层和下层之间的电解腔。可提供至少部分包围泵的外罩。外罩可包括位于至少一部分上层上方的有孔外壳。

该方法还可包括：在热粘合步骤中保持层之间的开口，以为药物腔和电解腔中的至少一个提供填充口；通过开口对药物腔和电解腔中的至少一个进行填充，并密封入口。开口可以热密封。可提供和电解腔和/或药物腔液体连通的至少一个填充口。一个实施例中，该方法包括在热粘合之前在夹具组件上对准上层、中间弯曲层和下层。对准步骤和/或粘合步骤中可以是至少部分自动化的。

该方法还包括如下步骤：在对准过程中并在热粘合发生之前把管子插入至少两个邻接层之间，以为热粘合之后在两个邻接层之间形成的腔提供填充口；通过管子把液体填充到腔中；以及在填充后移去管子并热密封移去管子后留下的孔。

上层、中间层和/或下层可通过光刻工艺形成。光刻工艺包括如下步骤：顺序形成结构材料和光阻剂材料的层；蚀刻结构材料和光阻剂材料中的至少一个，以提供所需形状；以及让这些层经受光阻剂去除剂，从而除去光阻剂材料并在原位置留下经成型的结构材料。或者，上层、中间层和/或下层可通过模制工艺形成。上层、中间层和/或下层可包括聚对二甲苯和/或复合材料(例如包括铂和聚对二甲苯的聚对二甲苯-金属-聚对二甲苯组合物)，或主要由聚对二甲苯和/或复合材料构成。

一个实施例中，形成上层的步骤包括：在穹顶结构的壁上形成孔；并使用生物兼容粘合剂把插管的近端部分粘合到孔的壁上。可通过蚀刻和/或插入加热后的金属探针来形成孔。可通过以下步骤制造穹顶结构：提供具有穹顶形状的模具；把一层材料贴合地涂敷在模具上；在材料凝固后，从模具把形成的穹顶结构剥离下来。或者，可根据如下步骤制造穹顶结构：提供具有穹顶形状的第一模具元件；提供互补的第二模具元件；在第一模具元件和互补的第二模具元件之间贴合地沉积材料薄片；加热第一模具元件、互补的第二模具元件和贴合的材料薄片以退火材料层；并且从经退火的材料薄片除去第一模具元件和互补的第二模具元件。

可根据如下步骤制造插管：把第一光阻剂层涂敷在硅衬底上作为牺牲层；在光阻剂层上沉积第一聚对二甲苯层以形成插管的下表面；在第一聚对二甲苯层中形成通孔；在第一聚对二甲苯层上涂敷第二光阻剂层。然后把第二聚对二甲苯层沉积在第二光阻剂层上，这样第二聚对二甲苯层形成插管的上部和侧面。然后图案化第一和第二聚对二甲苯层以形成插管形状；以及，除去第一和第二光阻剂层，从而留下形成的插管。图案化步骤包括用光阻剂材料作为蚀刻掩模的反应离子蚀刻，和/或使用光阻剂掩模在RIE氧等离子体中图案化第一聚对二甲苯层和第二聚对二甲苯层。至少一个涂敷步骤包括旋涂。

通过如下步骤一体地形成插管和穹顶结构：在穹顶结构的边缘部分形成孔；把插管的近端部分插入孔中；以及将插管的近端部分和形成在穹顶结构中的孔壁相粘合。另一个实施例中，根据如下步骤一体地形成穹顶结构和插管：(i)在硅衬底上涂敷第一光阻剂层作为牺牲层；(ii)把包括第一聚对二甲苯薄片的第一聚对二甲苯层沉积在光阻剂层上，第一聚对二甲苯薄片形成穹顶结构；(iii)把第二光阻剂层涂敷在第一聚对二甲苯层上；(iv)用光刻在第二光阻剂层中打开粘合区域；(v)把第二聚对二甲苯层沉积在第二光阻剂层上，其中第二聚对二甲苯层形成插管的底部并在粘合区域粘合到第一聚对二甲苯层；(vi)在第一聚对二甲苯层中形成通孔；(vii)把第三光阻剂层涂敷在第二聚对二甲苯层上；(viii)把第三聚对二甲苯层沉积在第三光阻剂层上，第三聚对二甲苯层形成插管的顶部和侧面；(ix)图案化第二聚对二甲苯层和第三聚对二甲苯层以形成插管形状；(x)除去第一、第二和第三光阻剂层，从而留下所形成的粘合到平面聚对二甲苯薄片的插管；并且(xi)模制平面聚对二甲苯薄片以形成穹顶结构。图案化步骤包括用光阻剂材料作为蚀刻掩模的反应离子蚀刻和/或使用光阻剂掩模在RIE氧等离子体中图案化第一聚对二甲苯层和第二聚对二甲苯层。至少一个涂敷步骤包括旋涂。

该方法还包括把止回阀、压力传感器、化学传感器和/或流量传感器集成在泵中，并且，例如集成在插管中。一个实施例中，根据如下步骤一体化形成集成止回阀和传感器(例如压力传感器、化学传感器和/或流量传感器)的上层：(i)把第一光阻剂层涂敷在硅衬底上作为牺牲层；(ii)把包括平面聚对二甲苯薄片的第一聚对二甲苯层沉积在光阻剂层上以形成插管的下层；(iii)图案化在第一聚对二甲苯层上的一层第二材料，以形成至少一个止回阀环；(iv)在第一聚对二甲苯层上沉积一层第二材料以形成流量传感器；(vi)图案化第一聚对二甲苯层以形成插管形状；(vii)在第一聚对二甲苯层上涂敷第二光阻剂层；(viii)在第二光阻剂层上沉积第二聚对二甲苯层，其中第二聚对二甲苯层形成止回阀隔膜和流量传感器的保护层；(ix)图案化止回阀系链；(x)图案化第二光阻剂层以形成止回阀腔和微通道；(xi)沉积第三聚对二甲苯层以形成聚对二甲苯通道的上部和侧面；(xii)通过蚀刻通过第一、第二和第三聚对二甲苯层来图案化插管通道；(xiii)通过经受光阻剂去除剂去除光阻剂层，从而留下形成的具有止回阀和流量传感器的插管；以及(xiv)模制平面聚对二甲苯薄片以形成穹顶结构。第一材料和/或第二材料中可包括金属或者主要由金属构成。金属可选自包括Cr/Au、Ti/Au和Pt的组。

一个实施例中，中间弯曲层包括褶皱隔膜，其根据如下步骤形成：把第一光阻剂层涂敷在硅衬底上；使用第一光阻剂层作为掩模蚀刻硅衬底；除去第一光阻剂层，从而留下由硅衬底形成的模具；把聚对二甲苯层涂敷在硅衬底上；在聚对二甲苯层凝固后，把聚对二甲苯层从硅衬底上取下来，从而形成褶皱隔膜。包括填充孔的基本硬质的间隔物可位于中间弯曲层和下层之间。

中间弯曲层可包括皱皮膜结构。根据如下步骤形成皱皮膜结构：(i)把第一光阻剂层涂敷在硅衬底上作为牺牲层；(ii)在第一光阻剂层上沉积第一聚对二甲苯层以形成皱皮膜结构的第一层；(iii)在第一聚对二甲苯层上涂敷第二光阻剂层；(iv)用蚀刻在第二光阻剂层上打开粘合区域；(v)在第二光阻剂层上沉积第二聚对二甲苯层以形成皱皮膜结构的第二层，其中第二聚对二甲苯层在粘合区域粘合到第一聚对二甲苯；(vi)图案化第一和第二聚对二甲苯层；(vii)在第二聚对二甲苯层上涂敷第三光阻剂层；(viii)在第三光阻剂层上沉积第三聚对二甲苯层以形成皱皮膜结构的第三层；(ix)通过蚀刻穿过第二和第三聚对二甲苯层以图案化皱皮膜结构；以及(x)通过经受光阻剂去除剂除去光阻剂层，从而留下聚对二甲苯皱皮膜结构。

一个实施例中，根据如下步骤形成下层：把第一光阻剂层涂敷在硅衬底上作为牺牲层；在第一光阻剂层上沉积第一聚对二甲苯层以形成下层的第一层；在第一聚对二甲苯层上沉积金属电极层；在金属电极层上沉积第二聚对二甲苯层；蚀刻第二聚对二甲苯层以暴露电极的至少一部分；以及，通过经受光阻剂去除剂除去光阻剂层，从而留下下层。金属电极层可用电子束蒸发沉积并用剥离工艺或者蚀刻工艺图案化。蚀刻步骤可包括利用光阻剂材料掩模作为掩模的RIE氧等离子体蚀刻。可退火下层以改善聚对二甲苯层和金属电极层之间的粘附。金属电极层包括铂或者主要由铂构成。

本发明的另一方面包括一种制造可植入泵的方法。该方法包括：提供包括穹顶结构的上层，用于容纳药物腔和与药物腔液体连通的插管；提供临近药物腔的中间弯曲层；提供包括可渗透膜的下层；并且热粘合上层、中间弯曲层和下层以形成泵。

可根据如下步骤形成下层：把第一光阻剂层涂敷在硅衬底上作为牺牲层；在第一光阻剂层上沉积第一聚对二甲苯层以形成下层的第一层；在第一聚对二甲苯层上沉积第二光阻剂层，并图案化第二光阻剂层；在第二光阻剂层上沉积第二聚对二甲苯层；蚀刻第二聚对二甲苯层；以及，除去光阻剂层，从而留下下层。仅包括第一聚对二甲苯层的部分下层至少部分是可渗透的，而且/或者，既包括第一聚对二甲苯层又包括第二聚对二甲苯层的部分下层基本是不可渗透的。

本发明的另一方面包括一种制造用于可植入电解泵的药物腔的方法。该方法包括：(i)把第一光阻剂层涂敷在硅衬底上作为牺牲层；(ii)在第一光阻剂层上沉积第一聚对二甲苯层以形成泵的第一层；(iii)在第一聚对二甲苯层上涂敷第二光阻剂；(iv)用光刻的方式，通过有区别地曝光图案化第二光阻剂层，以形成多个同心脊；(v)在第二光阻剂层上沉积第二聚对二甲苯层；(vi)图案化第一和第二聚对二甲苯层；以及(vii)除去光阻剂层，从而留下药物腔。

本发明的另一方面涉及对泵进行灭菌。一个实施例中，对可植入电解泵执行灭菌方法，该可植入电解泵具有电解腔、药物腔和容纳电子部件的封闭封罩。该方法包括：在组装之前，对电解腔和药物腔进行灭菌；把电解腔和药物腔连接到封闭封罩以形成其上方的密封腔；以及对电解腔和药物腔的内部进行灭菌。该方法还包括把至少一种工作液体注入电解腔；把至少一种药物注入药物腔；以及对可植入电解泵进行最终灭菌。可在组装之前通过辐射灭菌和/或暴露在灭菌气体中对电解腔和药物腔进行灭菌。灭菌气体包括氧化乙烯或者主要由氧化乙烯构成。

一个实施例中，在组装之后通过引入灭菌气体对电解腔和药物腔的内部进行灭菌。可通过和电解腔与药物腔中的以个或每个相关联的填充口引入灭菌气体。需要的话，在引入灭菌气体之前，可通过电解腔和药物腔的填充口使电解腔和药物腔内部经受负压力。最终灭菌包括把泵暴露在灭菌气体中，灭菌气体可包括氧化乙烯或者主要由氧化乙烯构成。一个实施例中，泵还包括安装在药物储存器膜上的储存器壁。可在灭菌状态下密封包装泵。

本发明的另一方面包括一种在组装密封腔设备的过程中对其灭菌的方法。所述方法包括如下步骤：以不损坏一对热敏边界膜的方式对其进行灭菌；将灭菌后的膜连接到支撑物，以形成每个由至少一个膜限定边界的密封腔，这样填充口和每个密封腔液体连通。通过经由填充口在腔内引入灭菌气体对腔灭菌；以及，经由填充口用工作液体代替每个腔中的气体。通过在连接前把膜暴露在辐射和/或灭菌气体(例如氧化乙烯)中对膜灭菌。该方法还包括在替代步骤之后通过暴露在灭菌气体中对设备灭菌。

通过参考下面的说明书、附图以及权利要求会使这里公开的本发明的这些及其他目的以及益处和特征更加显而易见。此外，应该理解，此处所述的各个实施例的特征不是互斥的，而是可以各种组合和互换存在。

通过参考下面的说明书、附图以及权利要求会使这里公开的本发明实施例的这些及其他目的以及益处和特征更加显而易见。此外，应该理解，此处所述的各个实施例的特征不是互斥的，而是可以各种组合和互换存在。

附图说明

附图中，类似的参考符号通常指所有不同视图中的相同部件。而且，附图不必是按比例的，相反，通常重点在于表现出本发明的原则。下面的说明中，参考下列附图描述本发明的各个实施例。

图1示出根据本发明的一个实施例植入在患者眼中的药物输送泵的截面示意图；

图2示出图1的具有褶皱膜的泵的截面示意图；

图3示出图1的泵在膜膨胀时的截面示意图；

图4A示出植入患者眼中的图1的泵的另一个截面示意图；

图4B示出根据本发明的一个实施例植入在患者眼中的另一个药物输送泵的截面示意图；

图5示出根据本发明的一个实施例的另一个可植入药物输送泵的平面示意图；

图6示出根据本发明的一个实施例的另一个可植入药物输送泵的透视示意图；

图7示出图6的泵的分解透视示意图；

图8示出根据本发明的一个实施例具有带孔外壳的可植入药物输送泵的截面示意图；

图9示出根据本发明的一个实施例的渗透驱动的可植入药物输送泵的截面示意视图；

图10示出根据本发明的一个实施例具有渗透腔的可植入药物输送泵的截面示意图；

图11示出在启动电解电极期间图10的泵的截面示意图；

图12示出在停止电解电极后图10的泵的截面示意图；

图13示出根据本发明的一个实施例的泵的外壳的透视示意图；

图14示出图13的泵的正视图；

图15示出根据本发明的一个实施例用于泵的具有缝合小孔的外壳的透视示意图；

图16示出图15的泵的侧视示意图；

图17示出图15的泵的另一个透视示意图；

图18示出根据本发明的一个实施例用于泵的具有缝合小孔和线圈的外壳的透视示意图；

图19示出图18的泵的侧视示意图；

图20示出根据本发明的一个实施例的泵的另一个外壳的平面示意图；

图21示出图20的把插管重定向的泵的平面示意图；

图22示出图20的泵的侧视示意图；

图23示出图20的泵的另一个侧视示意图；

图24示出根据本发明的一个实施例的封装在外壳中的泵的截面透视示意图；

图25A-25F示出根据本发明的实施例制造药物腔顶层的步骤；

图26示出用图25A-25F的过程形成的包括一体式插管的药物腔顶层的透视图；

图27A-27F示出根据本发明的实施例制造另一个药物腔顶层的步骤；

图28示出与用图27A-27F的过程形成的药物腔顶层一体的插管的透视图；

图29A-29H示出根据本发明的实施例制造具有一体插管的另一个药物腔顶层的步骤；

图30示出根据本发明的一个实施例的止回阀的截面透视图；

图31A-31J示出根据本发明的一个实施例制造具有一体止回阀和传感器的插管的步骤；

图32A示出结合有止回阀和流量传感器(flow sensor)的插管的平面示意图；

图32B示出图32A所示的止回阀的放大平面示意图；

图32C示出图32B所示的止回阀的正视截面图；

图33A-33E示出根据本发明的一个实施例制造具有褶皱的泵的中间隔膜层的步骤；

图34A-34H示出根据本发明的一个实施例制造具有皱皮膜叠层(bellowsfolds)的泵的中间隔膜的步骤；

图35A-35E示出根据本发明的一个实施例制造包括电解电极的药物腔下层的步骤；

图36A-36E示出根据本发明的一个实施例制造泵的渗透腔的步骤；

图37示出根据本发明的一个实施例制造泵的电解腔的步骤；

图38示出根据本发明的一个实施例制造泵的褶皱隔膜的步骤；

图39示出根据本发明的一个实施例制造具集成有止回阀和流量传感器的插管的步骤；

图40是使用图39的过程制造的改进插管的正视示意图；以及

图41示出根据本发明的一个实施例具有一体化的药物泵的青光眼抽液装置的平面示意图。

具体实施方式

总体而言，本发明的实施例涉及电解致动的可植入药物输送泵，比如但不限于，基于微电机系统(MEMS)的泵。一些实施例中，根据本发明的装置可在多个聚合物层上一体微加工。聚对二甲苯(对二甲苯的聚合物)或者其他生物兼容材料可用于实现具有完全生物兼容性的活性装置。例如，可植入药物输送泵的药物储存器、电解腔、插管、止回阀和/或缝合结构每个都可至少部分用聚对二甲苯制造。可植入药物输送泵可以例如用于把液体(例如液体形式的药物)、细胞、生物制剂和/或无机和/或有机颗粒的悬浮液输送到人体或动物体内。

本发明的各个实施例中，如电解电极、专用集成电路(ASIC)或者标准微控制器芯片、电池、用于电能接收和两路数据传输的线圈、流量传感器、化学传感器和压力传感器等部件可以嵌入并集成在药物输送装置内，并且例如位于装置包括的聚对二甲苯膜内。一个实施例中，设备是柔性的，易于置于具有优化的三维(3D)植入几何外形的保护外壳中。

可植入泵的一部分或多部分可以用生物兼容材料薄膜制成，例如但不限于聚对二甲苯(例如聚对二甲苯C)。可以用纯分子前体(单体蒸汽)形成聚对二甲苯薄膜，其通常没有污染性内含物，没有“排气”，并且形成防止污染物进入患者体内和周围环境中的有效屏障。聚对二甲苯薄膜通常相对薄，没有小孔、没有液体(没有新月效应)、不产生固化力(在室温施加)，而且基本不包含添加剂(催化剂、增塑剂、溶剂)。聚对二甲苯薄膜可以提供适当的屏障(防湿气、液体和气体)，是惰性的(即不溶于大部分溶剂)、光滑的、介电性高、生物兼容且生物稳定的、可承受灭菌并且和大部分真空稳定的材料(例如但不限于硅、塑料、金属、陶瓷、织物、纸和颗粒材料)兼容。替代实施例中，除聚对二甲苯薄膜之外或代替聚对二甲苯薄膜可使用其他生物兼容、防水聚合物，例如但不限于聚二甲基硅氧烷(PDMS)、聚偏氟乙烯(PVDF)和/或各种压电聚合物。另一个实施例中，代替聚对二甲苯和/或其他生物兼容聚合物，或者除此之外，可在隔膜中使用生物兼容复合材料(例如包括铂和聚对二甲苯的聚对二甲苯-金属-聚对二甲苯组合物)。

本发明的实施例可用于把经测量的药物剂量输送到身体内多个位置处的治疗位置，例如但不限于，眼睛、大脑或者膝盖。例如，用药物泵直接对大脑的软组织给药可有助于治疗如帕金斯症、阿尔茨海默氏症、癌症、中风后遗症和脑积水的疾病。一个示例实施例中，可以在大脑的蛛网膜下腔空间中植入泵，以向大脑提供化学治疗或提供另一种类型的治疗，或者靠近患者身体任何位置处的肿瘤植入泵，以提供化学治疗，或者在对葡萄糖代谢不好的胰腺中植入泵，以提供触发胰岛素释放的药剂(例如蛋白质、病毒载体等)，或者植入在其他部分。类似地，使用可植入泵向膝盖内的组织直接注射一种或多种药物-例如消炎性药物(例如，类固醇、S-腺苷基蛋氨酸)、透明质酸、氨基酸(例如降钙素)-有助于治疗如软骨的组织，众所周知，这种组织的血管供血较差。泵还可用于治疗如脊柱的身体其他身体部位，用于在常规疗法昂贵或无效的情况下输送止痛药(例如吩坦尼、吗啡)和/或输送消炎性药物。

图1示出植入患者眼中的示例药物输送泵。本实施例中，可植入的MEMS药物输送泵100包括一对腔130、140(例如聚对二甲苯袋)和插管120。上腔130限定药物储存器，其包括要施用的液体形式的一种或多种药物，下腔140包括液体(例如电解液)，当该液体被电解时产生包括一种或多种气态产物的气体(例如，一个实施例中，电极腔中的液体电解产生两种气体H₂和O₂)。两个腔被隔膜150分开。隔膜150可以是弹性的并/或可以被褶皱以响应于下腔140中的液体从液态到气态的相变而膨胀。隔膜150可以用一种或多种聚对二甲苯膜和/或复合材料制造。腔130、140可以位于经成型的保护外罩或外壳160内，外罩或外壳160由相对硬质的生物兼容材料(例如，医疗级的聚丙烯、金属和/或生物兼容塑料)制成。外壳160提供硬的表面，药物储存器腔130的外侧侧壁110对该硬表面施加压力，该硬表面保护泵免受意外的外力。外壳160可以包括涂敷在聚对二甲苯上的固体的穿孔或未穿孔生物兼容材料。例如包括电池和用于电能和数据传输的感应线圈的控制电路170嵌在下腔140之下(例如在下部的电解腔140的底壁180和外壳160的底板之间)。一个实施例中，控制电路170嵌入在保护性封装175中，保护性封装175例如但不限于硅和/或聚对二甲苯封装。控制电路170为位于下腔140中的一个或多个电解电极240供电，并且可以用比如但不限于包括生物兼容材料(例如金或银)的导电环氧树脂固定到电解电极240上。电解电极240可以在形成电解腔140的底表面的聚对二甲苯膜之上或之内形成。(例如包括钛或由钛构成的)粘合层可用于把电解电极240粘到电解腔140的底表面上。或者，电解电极240与之耦合或嵌入其中的电解腔140的底表面可以包括由包括但不限于氧化铝、氧化锆和/或蓝宝石的材料形成的衬底。启动这些电解电极240，通过把液体从液态变到气态(即通过电解产生气体)在下腔140中产生电解液的相变。

插管120把药物腔130和治疗位置190连接在一起。止回阀200、一个或多个流量传感器(未示出)以及/或一个或多个化学传感器或压力传感器(也未示出)可以位于插管120内，以控制和/或监控从药物腔130经过插管120到治疗位置190的药物流。止回阀200例如可以防止在电解电极240没有启动时和/或填充过程中药物从药物腔130内泄漏出来和/或防止药物通过插管到药物腔130的液体回流。治疗位置可以是患者的眼睛210，或者是其他身体靶部位。例如，泵100可以植入在大脑的蛛网膜下腔空间内，以为大脑提供化学治疗或者提供其他类型的治疗，或者植入在靠近患者身体任何部位的肿瘤附近，以提供化学治疗，或者在对葡萄糖代谢不好的胰腺中植入泵，以提供触发胰岛素释放的药剂(例如蛋白质、病毒载体等)，或植入其他位置。

一个或多个流量传感器(例如但不限于基于热效应、计时和/或压力的那种)可以沿插管120长度插入任何位置以监控药物流量，并且从而使得可测量通过插管120的药物体积。作为替代，或者除此之外，压力传感器可以被集成到插管120的远端，以测量给药部位190(例如玻璃体腔、肩关节囊、膝关节囊、脑室、椎管等)的压力。可以沿插管120集成其他压力传感器，或者将压力传感器置于泵100中其他位置，例如但不限于，位于药物腔130和/或下部的电解腔140中。化学传感器例如可用于监控治疗位置内一种或多种化学成分(例如，监控脑部脑脊液(CSF)处的化学物质，如渗透压度、糖分和感染)。传感器向控制电路170提供足够的反馈，以允许通过闭坏控制过程计量药物流量。例如，周围区域施加的压力增加会使得从泵流出的药物流量增加，以保持闭环控制。

一个实施例中，如图2所示，隔膜150包括多个褶皱230。电路170向电解电极240提供电流时，下腔140中的电解液变成气体。该相变增加了下腔140的体积，从而如图3所示膨胀隔膜150，并把液体挤出药物储存器130，通过插管120到达治疗部位190。停止电解电极240的电流时，下腔140中的气体消散并变回成液体，电解腔的隔膜150恢复其空间高效的褶皱230。在隔膜150松弛时，褶皱230允许隔膜150的较大程度膨胀而不会在隔膜150松弛时牺牲药物储存器130中的体积。一个实施例中，电路170为电解电极240提供可调整的电流或电压，以可调整地控制隔膜150的膨胀，从而控制从药物腔130流出的药物流速。

替代实施例中，除了褶皱230外，或者替代褶皱230，隔膜150包括皱皮膜结构和/或高弹性材料。例如，如图1所示，隔膜150的侧壁具有形成皱皮膜结构的叠层250，这样，隔膜150在折叠结构下基本是平的。本实施例中，在下腔140中形成气体时，叠层250打开，隔膜150膨胀。因而，皱皮膜结构250可以实现大的隔膜弯曲。要强调的是，实质上可以使用任何节省空间的、可膨胀叠层结构。此处所述任何实施例的隔膜150的材料可包括聚对二甲苯和/或其他适当材料，或者主要由聚对二甲苯和/或其他适当材料构成。

参看图4A和4B，一个实施例中，一个或多个填充口220设置成与药物储存器130液体连通。如图4A所示，填充口220可以和药物储存器130组装在一起，并用密封剂(例如生物兼容环氧树脂)225密封到界定药物储存器130的壁110和保护外壳160上。或者，如图4B所示，可以形成通过保护外壳160的孔，并把填充口220置于孔中。另一个实施例中，填充口220可形成在泵100上其他位置出并通过管子连接到药物储存器130。例如，填充口220可以用生物兼容材料模制而成，耦合到图4B所示的密封外罩235上的配合凹口上并通过管子连接到药物储存器130。一个实施例中，管子通过在围绕药物储存器130的壁110上形成的流体连通口插入，并通过生物兼容环氧树脂胶与之粘结。两种情况下，填充口220和药物储存器130液体连通，并允许泵100的操作者(例如医生)原位(例如，在泵100植入在患者眼睛210中时)填充药物储存器130。总体而言，可以通过把填充针插入通过填充口220而填充药物储存器130。在某些示例实施例中，可以设置另外的药物填充口与下腔140液体连通。

仍然参看图4A和4B，可以通过控制电路170来控制包括闭环控制过程的泵吸动作。一个实施例中，感应线圈260使得可和外部控制器(例如便携控制手台)进行无线(例如射频(RF))通信，外部控制器还可例如对控制电路170的电池进行充电。外部控制器可用于向控制电路170发送无线信号，以编程、重新编程、操作、校准或者是配置泵100的操作。例如，控制电路170可以通过在电解腔140的底壁延伸的金属互连部件280和下部电解腔140中的电解电极240进行电通信。一个实施例中，电解电极240是铂。或者，可以使用任何其他适当的导电材料(例如，聚对二甲苯、陶瓷或者生物兼容绝缘体上的铜、金或银)。附加的催化剂元件290(例如由铂构成)可位于下部电解腔140中，用作重组催化剂，以在电解电极240关闭时促使电解质从气态向液态的相变。下部电解腔140中包括的电解液可以是盐水(即NaCl和H₂O)溶液，包括硫酸镁或硫酸钠的溶液，或者是纯水或者任何无毒溶液。在重组过程中，一些气体会扩散到第一腔之外。

一个实施例中，泵100的外壳160中包括多个缝合孔295，以提供快速和稳定地把泵100连接到治疗位置处的身体部分的方法。缝合孔295可包括例如但不限于聚对二甲苯的材料环，其从外壳160的一个或多个部分延伸，提供固定位置，在这些位置外科大夫可以把泵100缝合在治疗位置，以稳定地把泵100固定在原位。一个实施例中，除缝合/缝合孔295固定结构之外或者代替缝合/缝合孔295固定结构，可使用胶和/或其他固定方法把泵100保持在治疗位置处。

图5示出具有插管120、缝合孔295和用于固定止回阀的止回阀连接器300的示例泵100的平面图。连接器300有助于通过机械和/或粘合方式把插管120固定到单独的止回阀组件。所示泵100包括位于外壳160的边缘并沿着插管120长度的六个缝合孔295，以助于把泵100固定到治疗部位。缝合孔295的内径可以例如为400μm，外径为800μm，虽然可以使用更大或更小的缝合孔。此外，可以使用更多或更少数量的缝合孔295，缝合孔295可位于泵100的外壳160上及/或插管120上的任何适当位置。

示例实施例中，用于形成隔膜150和/或其他泵层的聚对二甲苯层的厚度为20μm。如图5所示，药物腔130的外部尺寸可形成尺寸为9mmx6mm的大致椭圆的形状，褶皱隔膜150的外部尺寸可形成尺寸为7mmx6mm的椭圆的形状。输送插管120可以为6mm长400μm宽，内部管道尺寸为20μmx100μm。替代实施例中，可使用更大或更小的泵和/或泵部件，泵100可具有任何适当的几何形状，这包括但不限于椭圆形、圆形、正方形或者长方形。

图6示出示例可植入泵310的透视图，图7示出泵310的分解透视图。本实施例中，泵310包括上层320，其包括穹顶形部分330，插管120连接到穹顶形部分330。中部弯曲层340形成分隔药物腔和电解腔的隔膜150。如上所述，隔膜150可包括褶皱350，以有助于隔膜150响应于电解腔中的电解液形成的气体电解而膨胀或收缩。替代实施例中，除了褶皱350外，或者替代褶皱350，隔膜150可包括皱皮膜结构。形成泵310的多层可包括聚对二甲苯，或者主要由聚对二甲苯构成。

泵310还包括下层360，电解电极380耦合到下层360或嵌入其中。电解电极380耦合到集成的控制电路370，用于为电解电极380供电，从而控制液体从药物腔的泵出。电路370可以和电解电极380位于同一平面，或者可以位于电解电极380下方。三个聚对二甲苯层320、340和360可以通过使用热粘合或者通过其他适当的粘合技术粘合在一起，其他适当的粘合技术包括但不限于化学粘合、环氧树脂粘合和/或压力粘合。在上层320和中间弯曲层340之间形成药物腔，电解腔形成在中间弯曲层340和下层360之间。

可留出一个或多个开口(未示出)，用于把电解液和药物分别填充到电解腔和药物腔内。然后，可通过例如热粘合粘合开口并密封腔。或者，如上所述，可以包括使用单向阀的一个或多个填充口，以允许药物腔和/或电解腔的填充/再填充和冲洗。

如果需要，泵100、310可包括设置为从泵100、310上的一个或多个位置延伸到围绕泵100、310的多个治疗位置的多个插管120。一个实施例中，每个插管具有与之相关的单独止回阀220、压力传感器、化学传感器和/或流量传感器205。替代实施例中，止回阀200可用于控制通过多个插管120的流量，而且/或者，一个压力传感器和/或流量传感器205可监控多个插管120内的状况。例如，插管120可包围近期融合的脊柱的背部神经根，泵100、310在外科手术后的一段时间(例如六个月)内推送类固醇，以减少炎症、改善愈合时间并减少疼痛(可能地，还消除对另一次外科手术的需求)。此外，设备可较浅地置于脂肪垫之下，允许执行侵入性最小的过程从而让患者以有限的风险和花费来取出设备(和取出较大的药物输送设备或长导管相比)。替代实施例中，不需要插管，药物从药物腔130的一个或多个壁上的一个或多个孔/开口直接泵入周围身体中。

本发明的一个实施例包括的泵100包括多个药物腔130，每个药物腔130可以和单独的电解腔140关联，或者由一个电解腔140驱动。单独的插管120和/或填充口220可以和多个药物腔130中的每一个相关联。本发明的一个实施例可以包括多个电解腔140，单独的电解电极240与这些电解腔140相关联。填充口220可设置为与一个或多个腔130、140液体连通。

一个实施例中，除了由电解腔内容纳的液体得到的气体电解膨胀隔膜150之外，或者作为替代，使用其他种方法使隔膜150可控制地向药物腔130膨胀。这些方法可包括但不限于，机械驱动装置(例如丝杆马达)、电磁驱动装置、气动装置或者其组合。

参看图8，本发明的一个实施例包括可植入药物输送泵100，其具有药物腔130和电解腔140，带孔的外壳400位于药物腔130上方。带孔的外壳400对泵部件提供保护，同时允许体液流过带孔外壳400，以抵消随着药物腔130中的药物的体积的减少而在药物腔130的表面上产生的真空压力，药物的体积的减少是通过把药物泵吸通过插管120并输送到治疗位置而形成的。

具体而言，随着把药物从药物储存器130泵吸出来，药物储存器130中留下的药物变少，通常在药物腔130的外壁110上产生真空压力。该压力阻止药物腔130中的液体流出，从而增加了膨胀膜150为了把药物挤出药物腔130而必须施加的力。此外，由于给药后药物腔130中容纳的药物体积减少而且插管120中闭合的止回阀200防止液体从插管120回到药物腔130，随着电解腔140的隔膜150回到其原始位置，也会在药物腔130上产生真空压力。通过提供具有一个或多个孔410的保护外壳400以允许周围体液进入外壳400和药物腔130的外壁110之间的空间，由流入的体液自动平衡了施加在药物腔130上的真空压力，从而保持一致的致动时间并节约电池电量。

保护外壳400可以是基本固态的壳，孔410可为提供从周围体液到外壳400和药物腔130之间的空腔的足够流速所需的任何大小、形状和/或数量。孔410可覆盖盖着药物腔130的全部外壳400，或者仅覆盖外壳的一部分。

外壳400可包括聚丙烯，或者主要由聚丙烯构成。或者，外壳400可包括或者主要由任何适当的材料构成，例如但不限于生物兼容塑料材料、金属(例如钛、铌、钽)，或者提供足够刚性和机械强度以保护泵100同时具有足够的生物兼容性以长时间放置在患者体内的其他材料。一个实施例中，外壳400或其一部分的厚度大于0.1mm。带孔的外壳400可以至少部分用涂层涂敷，涂层包括但不限于生物兼容材料(例如聚对二甲苯)。

带孔的外壳400有三个主要功能：机械保护、平衡药物腔130中的真空压力以及结合填充口220。具体而言，硬外壳400在植入、填充或者泵暴露于大的压力(压力传给药物腔130的话会造成不希望的药物输送)期间提供保护而免受机械损伤。可通过选择不同材料、外壳厚度、3-D轮廓和几何形状(例如形状、大小等)以及孔410的分布设计和优化外壳400的机械强度。

孔410可以足够大，以对流入和流出的液体产生最小的阻力，但又足够小，以提供防止机械损害的充足保护。例如，一些实施例中，孔410的直径小于填充针的直径，从而防止填充针进入。其他实施例中，孔410较大但是被覆盖，从而对接近泵100的外物呈现均匀的硬性外表。例如，每个孔410可具有覆盖的盖子，盖子的直径比孔410大，通过柱子或其他适当结构支撑在孔410上方。或者，可以用网格或遮蔽屏把盖子支撑在孔410之上。一个实施例中，外壳400包括网格和/或编织结构。

参看图9，本发明的一个实施例包括可植入药物输送系统，其包括由基于渗透的被动机构驱动的泵450。使用被动机构进行药物输送的可植入药物输送系统可以消除或限制对控制电子电路及电源的需要，从而可能减小大小、成本、复杂度、安全性、生物兼容性方面的顾虑。这种泵输送系统可以在外科手术过程后放在外科手术位置附近，使得在局部区域可通过一个或多个插管120来进行靶向的药物施配。具体而言，主动或被动渗透泵可通过相对于现有的泵减小大小、成本和电源需求同时向前房或者后房或者视网膜下区域直接输送活性药物而对眼科应用有益。

此外，一些传统的药物泵插管可能会产生生物污染或者组织和细胞在插管中的堵塞，这阻止了药物外流，特别是在团注之间经过相当长时间的设备中。例如，如果药物泵每24小时才推送一次药物，药物泵基本总是处于未使用状态，因而垃圾和细胞会堵住系统，使得系统效率更低或者堵住流出物。通过提供具有连续流出药物的渗透泵，由于设备的连续操作可以防止生物垃圾的堆积。

一个实施例中，渗透驱动的泵450包括有源电子电路，其由电池或者感应遥感来供电，用于控制有源止回阀200的开启和关闭，从而实现对渗透设备的脉冲式输送的有源控制，同时还保持整体系统功率需求低于基于电解的泵的功率。

在图9所示的示例实施例中，渗透药物输送泵450包括药物腔/储存器130，其包括一种或多种药物或者其他治疗输送药剂。插管120或者其他管子或开口和药物腔130液体连通，以有助于把容纳在药物腔130中的药物准确输送到患者体内的靶向治疗位置。泵450还包括渗透腔460，其包括溶剂(例如水)和溶质(例如NaCl)。隔膜150(例如褶皱的、弹性的和/或皱皮膜)分开了渗透腔460和药物腔130。

渗透腔460外壁的至少一部分包括渗透膜或者半透膜470，其例如允许渗透腔460中容纳的溶剂通过但是不允许(或者允许很少的)溶质通过。一个实施例中，渗透膜470作为渗透腔460的一部分来制造。替代实施例中，渗透膜470单独制造，并用另外的步骤和腔460结合在一起。

工作时，将泵450置于溶剂中(例如把泵450植入身体，溶剂包括包围泵450的生物液体)造成通过渗透膜或半透膜470的溶剂净通量。通量的大小部分由膜470对溶剂的渗透性程度确定。该净通量造成溶剂(例如水)从周围的身体流入渗透腔460，这进而增加渗透腔460中的压力。压力增加使得膜450向药物腔130弯曲，从而减小药物腔的容积，迫使药物腔130中容纳的药物通过插管120流出到靶向治疗位置。

一个实施例中，泵450包括其他(例如生物兼容)部件，比如保护外壳、外壳、封罩或盖子，其为泵450的结构完整性提供保护，和/或有助于保持泵450的结构完整性。泵450可包括的其他部件包括一个或两个腔130、460的填充口、一个或多个流量传感器和/或压力传感器205、以及/或者一个或多个防止回流的止回阀200。泵450还可包括有源电子部件，例如，用于监控药物流速、记录给药安排和/或保证正常功能。

如下文所述，可以使用多个聚合物层一体化微加工渗透药物输送泵450，随后使用多种普通封装技术(例如把层热粘合)中的任一种把这些层粘合在一起。一个实施例中，泵450使用聚对二甲苯或者其他生物兼容材料实现具有完全生物兼容性的活性装置。例如，药物腔130、插管120和止回阀200可以都用一张或多张聚对二甲苯薄片形成。一个实施例中，泵450是柔性的，易于置于具有优化的3D植入几何外形的保护外壳中。

参看图10-12，本发明的另一个实施例包括可植入药物输送系统，其包括泵500，泵500具有渗透腔510，以如上所述地防止在药物腔130中积累真空压力。渗透腔510可用于在每次电解给药后自动平衡药物腔130上的真空压力，从而保持一致的致动时间并节约电池电量。如图10-12所示，泵500包括如上所述的电解腔140和电解电极240。

渗透腔510位于药物腔130之上，这两个腔由诸如但不限于褶皱隔膜520的液体屏障分隔开。渗透腔510的顶层530可包括薄膜、半透渗透膜540，一个实施例中，其与带孔的保护性硬外壳550结合在一起(例如均匀贴附其上)。孔使渗透膜540暴露于周围液体之中。替代实施例中，不需要渗透性硬外壳550，半透渗透膜540自身构造成具有足够强度和硬度，以为泵500提供保护盖子。一个实施例中，腔130、140、510中的一个或多个包括与腔液体连通的填充口。例如，填充口560可以耦合到渗透腔510，并且例如可以通过硬外壳550安装。渗透腔510可以用液体填充，液体比如但不限于溶质和溶剂(例如NaCl溶于水)。渗透腔510中可使用的液体还包括盐溶液、包括硫酸镁的溶液、包括硫酸钠的溶液、纯水或者任何无毒溶液。

同样地，工作时，向电解电极240提供电流时，电解质产生电解气体，使隔膜150膨胀，迫使液体通过插管120流出药物腔130。停止电解电极240的电流时，电解腔140中的气体消散变回成液体，电解腔140上方的褶皱隔膜150恢复其空间高效的褶皱。由于给药后药物体积减少而且插管120中止回阀200闭合，随着电解腔140上方的隔膜150回到其原始位置，会对药物腔130产生真空压力。

为了抵消该真空压力，周围体液中的液体(例如水)流过渗透膜540流入渗透腔510。具体而言，渗透腔510最初可以充满相对于外部体液具有高渗性的液体。这样，水趋向于穿过渗透膜540流入渗透腔510。进来的水使上部药物腔膜520两侧的压力相等，药物腔130中均衡的压力有助于减少产生止回阀破裂压力所需的隔膜变形，从而节省了泵的工作电能。

一个实施例中，泵100处于休息状态时，渗透压与药物腔130压力达到平衡，该平衡压力小于止回阀破裂压力，直到在药物腔130中产生较低压力的下一次给药为止，此后，将达到新的平衡状态。渗透腔的浓度选择为使得最终给药后的平衡压力不会超过止回阀破裂压力。

驱动流的渗透压取决于渗透腔510中的溶质浓度(相对于周围液体)以及膜540的渗透性的程度。一个实施例中，渗透腔510中溶质浓度足够低，以保持渗透压远低于插管止回阀200的破裂压力(这样液体绝不会被错误地从药物腔130中挤出)。

随着水填充渗透腔510，实际上代替每次用药后泵出药物腔130的药物体积，渗透溶质的浓度下降。相应地，虽然初始溶质浓度不能高到使得液体被挤出药物腔130，但是应该足够高，这样，虽然溶质逐步被稀释，仍保持足以通过渗透膜540吸取液体，直到药物被完全施配为止。这时，可以通过填充口220重新填充药物腔130，清洗渗透腔510并通过渗透腔填充口560重新用高渗性液体填充渗透腔510。一个实施例中，在渗透腔填充口560打开时填充药物腔130可以实现渗透腔510的必要清洗。

另一个实施例中，本发明包括外包装，以为至少部分泵提供保护封罩。图13到19示出示例包装600。至少部分包装600可以用诸如但不限于金属(例如钛、钽、铌)、合金(例如镍钛诺(TiNi)聚丙烯、聚酰胺、聚醚醚酮(PEEK)、玻璃、陶瓷和或环氧树脂的材料制成。取决于所用材料及希望的形状，外壳可以用诸如但不限于计算机数字控制(CNC)轧制、冲压、挤出和/或注入成型的技术制造。至少部分外壳600可以用涂层涂敷，涂层诸如但不限于生物兼容材料(例如聚对二甲苯)。

图13和14示出可植入药物输送泵的第一示例包装600。本实施例中，包装600包括密封封罩635和具有凹陷形状的穹形保护外壳160(包括凹的下部610)，凹陷形状可通过例如液压冲压或CNC加工而获得。设备的尺寸和高度取决于功能、位置、电子部件和电源的大小等，并且可以针对具体应用和/或患者而定做。一个实施例中，包装600设计用于眼内应用，尺寸大约为14mm(长)×10mm(宽)×4mm(高)。替代实施例中，可以使用更小、更大或者不同比例的外壳。密封封罩635可以提供容纳元件的外壳，这些元件包括但不限于此处所述的控制电子电路、电源和/或通信装置。如电子电路和电源的元件可以堆叠结构设置在密封封罩635内，以提供较小的占地面积，或者并排排列，以提供较矮的外形因子。

一个实施例中，密封封罩635包括围绕凹陷区域的端板620，其可用适用于其材料的方式与之连接，例如焊接或粘合，以提供密封。密封封罩635(或封罩的另一表面)可包括馈通元件，以允许电连接来跨接内部电子电路和从密封泵外部接触的外部元件。这些外部元件例如可包括用于无线充电/遥感连接的线圈、泵中的电解电极和传感器连接和/或激励设备中的电极等。拿下端部620有助于接触这些“外部”部件。线圈可以模制成型在包装600上。或者，密封封罩635可以用注入成型的塑料或者密封环氧树脂制成，这样，所有电子电路和电源在制造时都密封置于密封封罩635内，从而不需要单独的端板。例如，一个实施例中，密封封罩635包括上表面和下表面，在把电路170和其他部件放入其中后，把上表面和下表面密封在一起。

一个或多个插管120可以延伸通过外壳并与包装600罩着的一个或多个药物腔液体连通。插管120可以具有把药物输送到特定治疗部位所需的任何适当长度、直径和曲率半径。一个实施例中，围绕插管120增加硅树脂管或者类似管(并用硅树脂类粘合剂填充)，以增加强度/耐久性并/或形成圆的边，以使对周围组织以及切口/插入处(例如插入玻璃体腔)的刺激最小。

包装600的形状和大小由其功能决定，可以设计为适用于任何特定几何形状。例如，一个实施例中，包装600容纳眼内药物泵，包装的形状被设计成和通过外科手术将其置于其上的眼球的曲率吻合。这可通过例如轧制、注入成型(在如聚丙烯的聚合物的情况下)或者例如使用液压压制和模具(在如钛的金属的情况下)使结构成穹形而实现。端板620的形状可以设计成和包装600的曲率吻合，这样，包装600的内部体积保持不变。另一个实施例中，包装600的厚度和/或宽度是逐渐变小的，提供了泪滴形状。包装600的轮廓和边缘可以做成圆的，以使和组织直接接触时损害组织的风险最小，并使患者舒适程度最大以及使外科医生植入最容易。例如，眼内药物泵的圆角和圆边(仅这些或者和前述泪滴形状相结合)可以在插入到眼睛的结膜或者巩膜中的切口或者插入大脑的软组织时使外科植入更容易，并且还减小植入部位的刺激和炎症。

一个实施例中，设备是具有保护外壳160的小药物泵，保护外壳160覆盖药物储存器和电解腔。外壳160可以由耐久材料制成，诸如但不限于如上所述的钛、镍钛诺、钽、铌、聚丙烯、聚酰胺、玻璃、陶瓷、PEEK和/或环氧树脂，并且可以增加该外壳以保护泵的部件，诸如但不限于一个或多个药物腔。外壳160可以具有穿孔或孔，以允许流入液体，来实现泵的药物腔的压力均衡。

外壳160(以及封装在其中的药物腔130和电解腔140)可以耦合到围着电子电路和电池的密封封罩635并位于其上。药物腔130、电解腔和/或保护外壳160可以用适于密封封罩635的材料的方式连接，这种方式例如但不限于粘合方式。替代实施例中，外壳160、泵元件(例如药物腔130和电解腔)可以位于靠近密封封罩635而不是位于密封封罩635之上，从而减小整体高度。图20到23示出具有靠近电子电路和电源子组件660的外壳160的示例包装600(包括装入其中的药物腔130和电解腔140)。使用粘合剂固定的好处例如为允许两步灭菌过程。例如，可能不能让包装600受到伽马辐射(例如，由于其内有脆弱的电子部件或者自身会受到损坏)，但是可以用乙烯氧化物气体来对包装600灭菌。然而，外壳160和泵部件可能不受乙烯氧化物气体的影响但是经得起伽马射线照射灭菌。这种实现中，可以用伽马射线照射对外壳160和泵部件进行灭菌，在灭菌环境中将其连接到密封封罩635，然后用乙烯氧化物对整个包装600灭菌。

一个实施例中，插管120穿过外壳160，而且插管120和外壳160之间的接口用硅树脂或者如环氧树脂的其他适当材料密封。该结构对于为泵结构提供保护是有益的，而且无需泵的穹顶上方的额外外壳来增加结构支撑。类似地，外壳160可以和其他子组件一起封装在注入成型或者密封环氧树脂封罩中。插管120可以包括在管套管内，其由例如硅树脂或类似材料制成，以为插管120提供额外的结构完整性和保护。套管可以用硅树脂或类似粘合剂填充。

在对药物泵进行重复填充的情况下，这时药物储存器通过针来填充，硬质封罩可用作安全“停止标志”，以防止针进入太深而损害设备或者损伤患者和/或有助于把针引导进填充口内。如图18-19所示，外壳可包括用硅树脂或类似材料制造的填充口690。填充口690可位于包装600上的任何适当位置，在植入后为外科医生提供方便的入口，使用硬质外壳来防止针插入过深或者引导针(例如，硬外壳中的通道)。

如图15-19所示，外壳可包括孔眼670或者其他从密封封罩635延伸的结构，以通过缝合把设备固定到治疗位置。一个实施例中，孔眼670是圆形的，以防止对周围组织造成刺激或损伤，并且位于设备之上，以助于挨着眼睛植入并固定设备。这对于大脑、脊柱和膝盖也是有益的。替代实施例中，一个或多个缝合孔眼670可以位于包装600外部周围的任何位置，以允许外科医生易于把设备固定到位。如上所述，一个实施例中，包装可包括一个或多个带孔的部分，以使液体通过外壳进入其内部部分，以提供压力均衡、渗透泵中的溶液渗透等。

一个实施例中，如图18和19所示，外壳制造成包括一个或多个一体的线圈680，以提供无线遥感和/或充电。例如，这可通过把包装600和线圈680原位注入成型而实现。

图24示出另一个泵100实施例的截面示意图，泵100具有包括容纳电子部件和电池的密封封罩635的包装600。此处，具有电馈通685的陶瓷顶盖675被铜焊到生物兼容金属(例如钛、铌、钽或镍钛诺)容器上以形成密封封罩。然而，可以仅用金属或者陶瓷形成整个密封封罩635，其上铜焊有绝缘的馈通685。馈通685用于控制电解电极、传感器并/或用于连接到模制成型在外壳160上的遥感线圈/天线(未示出)。包括电解电极的陶瓷电解芯片665位于密封封罩635之上。可以在隔膜150边缘周围及下方放置具有固定厚度的隔离物670，以产生体积。一个实施例中，在隔离物670上形成开口，以形成电解腔140的填充口，在把电解质注入电解腔140后可把该开口密封。可以把填充管耦合到填充口，并在填充后密封。隔离物670可以用诸如但不限于金属(例如钛)、陶瓷、塑料和/或其他生物兼容材料形成。上方药物储存器壁160可以具有两个液体口。一个口655要和用于药物输送的插管耦合，另一个口220用于通过管子(未示出)和填充口连接。

A、用于可植入泵的电子子系统

可以用若干种不同技术为设备供电，这些技术包括标准的基于化学物质的电池和/或存储电场中的电荷的电容器。还可通过无线感应连接而不是板上安装的电源存储功能来供电。(或者，如下所述，感应连接可用于为板上安装的电池或电容器充电/再充电)。电源可包括感应连接中的线圈，其可包括铁磁芯。

一些实施例中，通过基于锂(例如锂离子、锂聚合物或者锂磷氧氮(LiPON)电池)的一次电池(即不可充电)或二次电池(即可充电的)提供电源。一个实施例中，设备利用LiPON薄膜固态电池，其以非常薄和小的外形因子提供高的电荷密度。此外，LiPON的固态结构从本质上比许多其他基于锂以及基于液体/化学物质的电池更安全，这些电池可能出现漏气、泄漏甚至爆炸。提供非常薄的电源例如允许实现柔性设计，这种设计可以配合为眼睛、大脑和脊柱设计的外壳的曲率。为了增加存储能力，可以在外壳内堆叠多层薄膜电池。

由于安全考虑，可充电锂电池和其他电池，尤其是可植入医疗设备中使用的电池，通常装入金属罩中以实现保护和生物兼容。一个实施例中，硬质外封罩或外壳(例如由诸如但不限于钛、钽、镍钛诺或铌的生物兼容材料形成)可以包围泵的部件，以为部件提供保护。由于保护外壳可能容纳泵部件及诸如但不限于电池的电子部件，设备电子电路和电池技术可以封在一个密封的外壳中，而无需为不同部件提供单独外壳。一个实施例中，电池和电源以及药物泵的控制部件由聚对二甲苯制成。相关实施例中，LiPON电池沉积在一层聚对二甲苯上或者聚对二甲苯薄片上，该层可与聚对二甲苯泵结构结合在一起或者不结合。

适用于药物泵的储能源可包括结合在可植入设备中的电池和/或电容器。一个实施例中，电池使用LiPON薄膜作为锂电解质。由于例如可提供比某些其他技术有所改进的大小/几何形状、安全性和/或充电能力，所以LiPON是有益的。使用LiPON技术，例如，可以用小的外形因子实现高电荷密度，小外形因子对于可植入设备是很重要的。还可把LiPON电池制造的非常薄，从而允许柔性设计，其可配合设计成平贴例如眼睛或者大脑的可植入设备的曲率。由于这种电池本来就薄，所以可以把几个电池堆叠起来以增加电压(通过串联电池)或增加容量(通过并联电池)，同时依然保持薄的外观。

可以通过把不同的材料薄层沉积在衬底上以形成阳极、阴极和电解质来制造LiPON电池。沉积之后，通常把多个层密封(例如通过层压)以防止由和周围空气作用引起的化学反应，这会极大缩短电池寿命。可以通过把电池安装在包括惰性环境(例如氩)的密封封罩里来进一步延长电池寿命。可植入药物泵的一个实施例中，衬底包括聚酰胺薄片(例如KAPTON)或者主要由其构成。把电池沉积在聚酰胺薄片上的益处在于该衬底还可另外用作电子电路的电路板，为利用标准电子电路制造技术(焊料、导电环氧树脂等)安装在聚酰胺衬底上的不同部件之间提供电互连。因而，电池和电子电路都由一个单块衬底支撑。例如，聚酰胺薄片的底侧可以支撑多个电池层，而电子部件和集成电路可安装在顶侧。

相关实施例中，电池层沉积在聚对二甲苯薄片上，其可用来形成机械泵机构。这种方式另外的益处在于为电池和其他植入部件(这种情况下为泵机构)提供单一的集成结构。替代实施例中，电池层可以沉积在不用作其他功能的聚对二甲苯薄片上。还可以把聚对二甲苯以足够的厚度(例如3μm或更厚)沉积在暴露的电池结构上(例如阳极、电解质、阴极)，以确保保护电池结构的无针孔密封不会暴露于周围空气中。

医疗设备中，通常希望包括备用电源，比如第二电池，以防第一电池出故障。第二电池可作为第一电池的完全替代(这样第二电池继续对所有功能供电)，或者，第二电池可以提供仅够在主电源出故障时正确关闭设备、向用户发出警报或者执行一些其他重要功能的电力。LiPON电池例如非常适用于这种任务，这至少是由于它们的可堆叠特性。一个实施例中，电池实际上是两个(或多个)电池部件堆叠于彼此之上。备用电池的容量可以和主电池容量相匹敌，或者备用电池可以仅存储主电池所存储容量的一部分(例如，主电池容量的20％)。包括在可植入设备的电子子组件中的电路或者甚至是电池子组件自身中包括的电路可以检测故障(比如短路或者电源耗尽)，并在需要时切换到备用电池。

本发明的一个实施例可包括含充电电池的电源，充电电池诸如但不限于充电LiPON电池。在可植入设备中这是非常需要的，这是由于其消除或者至少是部分延缓对换电池等的额外外科手术过程的需要。一个实施例中，通过利用RF耦合的无线电源连接以及例如近场(例如感应耦合的)连接来实现充电，通常采用的是发射器和接收器中的线圈或者远场连接，其可采用接收器中的天线和线圈。工作频率可选择为适于应用，较高频率(例如10MHz)通常有助于使用较小的电子部件并可实现更深的组织穿透以及电源耦合的较高效率，而较低频率(例如400kHz)通常提供较低功耗以及较少的由于吸收而造成的可能组织加热。

一个实施例中，在其上沉积电池的衬底还包括充电电路，充电电路诸如但不限于连接形成进行感应耦合的谐振电路的线圈和电容器、把所产生的交流电(AC)转换成直流电(DC)的整流级以及对所得直流电滤波(例如通过低通滤波级)的稳压级，稳压级在充电过程中不受外部影响(线圈的移动等)保持正确的充电电压。这些部件可以是分立部件，或者可以在制造电池层的整体制造过程中使用公知的半导体技术制造。

另一个实施例中，使用和LiPON电池位于同一衬底上的光伏电池实现充电功能。对于贴近皮肤表面的植入(例如眼内应用，其中，通过外科手术把泵植入到眼睛的结膜紧下方；颅骨内应用，其中通过外科手术把泵植入到颅骨紧下方，或者神经外科应用，其中沿着神经根植入泵)，可通过光伏电池和光源(例如聚焦在植入位置处的激光)把能量耦合到设备。

适当的电子电路可以为设备提供控制和监控能力以及所需的任何其他功能。一个示例实施例中，电子电路控制泵机构并测量施用的药物量。电子电路的复杂程度取决于所需的功能，但是可以包括可封装成小外形的非常复杂的集成功能。一个实施例中，电子电路包括非定制部件，诸如但不限于，容纳在小封装中的微控制器、运算放大器、晶体管、电阻和/或电容器。这些部件可安装在提供电互连性的印刷电路板上。一个实施例在，该印刷电路板是柔性电路类型的(位于如KAPTON的聚酰胺衬底上)，以使厚度最小，并提供柔性，这样电子电路可以和外壳的曲率(其本身设计成和眼睛、膝盖或者大脑的曲率吻合)吻合。

一个实施例中，为了使大小和尺寸最小，部件一起封装在片上系统(SoC)结构上，例如使用芯片尺寸封装或者晶片/晶圆级和丝焊组件。另一个实施例中，电子电路功能可以在专用集成电路(ASIC)中定制设计。

电子电路可以涂有一薄层形状吻合的涂层(诸如但不限于环氧树脂或者聚对二甲苯)，以在导电外壳的情况下防止出现短路的可能性。或者，可以涂敷导电外壳内侧以防止短路。电子电路可以在外壳存在的情况下，被密封在环氧树脂中上，或者环氧树脂密封层自身可作为外壳。电子电路可被容纳于(例如以晶圆或晶片的形式)形成泵系统一部分的聚对二甲苯结构中。电子电路可以丝焊在一起，或者连接布线可以集成在聚对二甲苯中。

一个实施例中，可植入泵可包括在植入身体后和泵通信和/或为之充电的装置。例如，在针对植入设备使用硬连线连接到电源和/或数据通信功能不易实现的情况下，这是有益的。这样，本发明的实施例可利用无线遥感结构，利用该结构，通过包括但不限于RF连接的装置利用电磁辐射向植入泵传送电源和数据并接收来自植入泵的数据。这种实施例中，微电子植入设备可以耦合到外部设备(“读卡器/充电器”)。外部设备可以提供的功能例如但不限于，电源、电池充电和/或正向和反向遥感。例如，对于不包括内部储能能力(即电池或电容器)的设备，外部设备在靠近植入设备时可用于提供电源，而对于包括内部电池或其他储能设备的设备，外部设备可用于为储能设备充电。外部设备还可用于向植入设备传送数据和/或接收植入设备发送的数据。该数据可包括但不限于泵性能数据、药物储备信息和/或医疗读数。这些功能可以集成在一个外部设备中，或者可以分布在多个设备上。例如，一个设备可以提供电源和充电功能，而另一个设备可提供数据遥感功能。

一个实施例中，读卡器/充电器(其可以是一个设备或多个设备)由微控制器、微处理器、FPGA或者其他数字逻辑设备或者辅助电路(例如随机存取储存器、稳压设备等)控制，以支持程序存储并允许处理器执行其功能，而且允许如充电电池或者变压器以及稳压器的电源容易地连接到线电压(110V交流/220V交流)。读卡器/充电器还可包括如闪存的非易失性储存器，以存储各类数据。读卡器/充电器可具有USB或其他接口能力，以使得可进行数据下载、固件更新等。此外，读卡器/充电器还可包括用户界面，其具有用于显示信息的显示屏(例如LCD)、按钮和键盘使用户或者医生和读卡器/充电器(从而和植入的设备)交互。此外，读卡器/充电器包括线圈或天线和驱动器电路，其包括专门设计用于耦合到可植入设备中的谐振电路(即调谐到谐振频率的线圈或电容器)的功率放大级(例如C类或E类)。线圈/天线可位于容纳其他部件的同一封罩内，或者可以位于封罩之外，例如以助于充电和数据传输。

一个实施例中，可植入设备是眼内药物泵，配置成用于通过外科手术植入在眼睛的结膜下方或大脑中。该实施例中，线圈/天线可以和其余的读卡器/充电器分开，并安装在一对眼镜、眼罩、脑袋的束发带、膝盖的护膝或者甚至是帽子中，并通过线缆(或者，一些情况下无线地)连接到主读卡器/充电器电路。理想情况下，线圈策略性地位于可佩戴用具中，这样，在用具正确自然地位于用户身上时，强制实现了植入线圈和读卡器/充电器之间的最优对准。这使得能量传输最大，从而使充电时间最小。在眼镜结构中，例如，佩戴时，镜框和解剖结构有稳定对准，这对多个佩戴者基本不会不同。该结构使得患者在充电周期时(取决于多种因素，这会花费几十分钟到几个小时)舒服地佩戴着眼镜。大块头的读卡器/充电器可位于别处，诸如但不限于别到患者腰带上的单元。

一个实施例中，可植入设备可以和包括音视频部件的读卡器/充电器通信，音视频部件诸如但不限于一对“视频眼镜”或者虚拟现实眼镜。需要的话，眼镜可以具有集成的LCD显示屏，其类似于目前出售的用于和如iPod的音视频设备连接的虚拟现实眼镜或“视频眼镜”。这些眼镜可以显示视频图像。患者可以舒适地观看例如电影或电视，或者与他/她治疗有关的信息或教育视频。显示屏可以设计成显示有关充电/数据遥感周期的信息，比如过去的时间/剩余的时间、已充电的百分比等。

此外，显示屏可以相对于患者的视线偏移，这样，迫使患者以一定角度观看显示屏，例如通过向左或向右转眼睛。这对于实现和位于患者一只眼镜上的植入设备的最优耦合是有用的(例如，这样，耦合通过空气进行，这比通过太阳穴附近的骨肉的耦合有更小信号功率衰减)。

一个实施例中，根据本发明的可植入泵系统可以包括电源和/或数据遥感系统。例如，电源遥感系统可以把接收的外部设备线圈传输的AC信号转换成DC电压，DC电压可用于为泵供电和/或对泵的内部电源充电。电能传输是单向的，这可以通过把电源从外部线圈耦合到集成在泵设备封装中的内部线圈来实现。一个实施例中，内部线圈包括一股或多股(例如绞合线)导线，或者主要由其构成，这种导线具有通过热处理热成形为特定形状的聚合物绝缘体。具体而言，线圈形状可以为设计成吻合泵与之连接的解剖表面，如眼睛。另一个实施例中，通过沉积和蚀刻导电膜(例如金膜或者银膜)来制造线圈。另一个实施例中，通过光刻工艺制造线圈。更普遍地，可以根据便于整体制造工艺的任何方法制造线圈，无数替代方法(例如使用绞合线)是本领域公知的。示例实施例中，直径1cm的可植入金线圈可以用便携可佩戴的外部线圈实现＞100mW的耦合功率。

数据遥感连接可以和电源遥感连接使用同一组线圈，或者使用单独的线圈。此外，植入线圈既可作为发射线圈又可作为接收线圈。数据遥感功能可用于例如在植入之前或之后编程设备参数、验证正确编程和功能，并下载状态警报、给药计划或者泵存储(例如在非易失性储存器中)的其他相关信息。各个实施例中，天线和/或线圈可以位于或集成在泵系统的外壳材料中(在如聚丙烯的无衰减材料的情况下)，或者位于外部(在金属或其他屏蔽材料的情况下)。取决于设备的位置，线圈或天线还可位于距设备封罩一段距离，例如较深地植入的设备，其线圈位于靠近皮肤表面。一个实施例中，遥感/充电线圈可以集成在形成泵系统一部分的聚对二甲苯结构中。

如果应用不要求植入后的电源遥感或数据遥感，那么，根据本发明的可植入泵依然可以包括利用例如光电二极管或光电晶体管的简单、便宜的单向光学数据遥感系统(通常比射频或者感应遥感连接需要较少部件、较低成本和较小空间)。一个实施例中，外部设备发射已经用数据调制的光信号(例如通过激光或LED)，这些信号由光电二极管或光电晶体管检测并由泵载微控制器或其他控制电路解释。一个实施例中，光电晶体管和设备电子电路位于由诸如但不限于聚丙烯的材料制成的封罩中，这些材料对光信号的波长是透明的。另一个实施例中，电子电路和光电晶体管位于包括密封(例如通过铜焊或者焊接过程)的透明(例如蓝宝石)窗口的不透明(例如钛)封罩中。该蓝宝石窗口的一个益处在于允许位于封罩内连接到电子电路并由其控制的LED光源以信号形式向患者或者另一个用户指示一些类型的信息，比如错误光或者低电量信号。除了光之外的其他指示包括震动、音频信号或者冲击(比如经皮神经刺激)。

可以实现多种调制技术和检错/纠错方法。示例实施例中，就在植入之前用光遥感编程泵设置(例如当前日期和时间、期望的流速、给药时间安排等)，而不把设备从包装中拿出来(假定包装材料可被特定光源的波长穿透)。

可通过向泵电路增加发光二极管(LED)而使光通信成为双向的(从而使泵也可发送数据)。LED可发出红外光或可见光波段的光，例如，除了显示之外，指示LED可用于通信功能。双向通信功能使泵可和外部设备通信，例如，以在植入前验证正确编程和设置。LED还可用作光伏模式或者光电流模式的光电二极管，从而通过用一个部件来既实现发射又实现接收来节省成本和空间。

一个实施例中，此处所述控制电路可用于检测电子故障，并且例如在需要时切换到备用电池。更普遍地，控制电路可被配置用于检测任何种类的故障状况并采取适当的改善动作。例如，如果检测到泵机构的失灵或故障，控制电路可以触发给患者的警报。警报的形式可以为光信号(例如来自上述LED，在眼科应用中该信号立即就可看到)、震动、经皮电神经刺激(例如给眼睛以电击)或者音频信号。一个实施例中，警报可包括泵表面上的LED的一次或多次闪光，以在镜中向患者报警，或者是位于泵的下表面上的LED的闪光，以通过内部照明向患者眼睛报警。可用警报向患者通知诸如但不限于以下的事件，失灵、低电量、低药量。控制电路可以在靠近无线读卡器时把故障状况的细节传输给无线读卡器。可用如音频信号(如滴滴声)、噪声、震动和电击等的其他警报来代替上述光信号或除光信号之外使用这些其他警报。

B、制造方法

本发明的一个实施例中，可用诸如但不限于粘合(例如热粘合)、光刻蚀刻和/或其他适当制造技术来制造可植入药物输送泵或其部件。用于制造此处所述的各种泵部件的示例技术如下所述。应该注意，下文所述的制造方法仅作为代表示例而呈现，任何泵和/或泵部件可以用所述的任何制造方法或者其他适当方法来形成。

B.1药物腔和插管上层的制造方法

图25A-25F示出使用光刻制造工艺制造泵100的具有集成插管120的药物腔130的示例制造方法。本实施例中，具有药物腔130、电解腔140和集成的插管的泵100由多个图案化的聚对二甲苯层形成。制造过程包括如下步骤：

(a)把一薄层光阻剂(例如1μm)旋涂在硅衬底上作为牺牲层，用于把完成的设备从衬底上拿下来。

(b)沉积第一聚对二甲苯层(例如厚度为约20μm)。该层形成药物腔和输送插管的顶部。

(c)旋涂一厚层光阻剂(例如厚度为约20μm)作为牺牲层，其限定药物腔130和插管120的内部尺寸。可使用利用区别曝光(differentialexposure)的光刻图案化在光阻剂表面形成褶皱(例如间距10μm)。

(d)沉积第二聚对二甲苯层(例如厚度为约20μm)，其形成药物腔和输送插管120的下部和侧面。

(e)用厚光阻剂层作为掩模在RIE氧等离子体中对聚对二甲苯层进行图案化。

(f)用光阻剂去除剂(例如但不限于丙酮)去除牺牲光阻剂层。这使得从硅衬底上取下设备。

一个实施例中，通过用诸如但不限于聚对二甲苯的柔性生物兼容材料形成泵100的部件，药物腔130和插管120都以适当的形式植入体内，以长期、安全地使用。类似的，可以加工多个聚对二甲苯层以形成泵100的其他层，比如但不限于电解腔140的底层。

一个实施例中，可以通过分别形成泵100的分立层(例如，具有集成的插管120的药物腔130的上表面，分隔药物腔130和电解腔140的隔膜150和/或电解腔140的下层)，然后通过例如热粘合和/或化学粘合把这些层粘合在一起来制造泵100。

包括集成的插管120的药物腔130的上层700(如图26所示)可以用包括但不限于模制成型和/或光刻蚀刻技术来制造。下面描述形成上层700的示例方法。上层700的尺寸例如可以为但是不限于直径9mm、高度4mm，具有9mm的插管120，插管具有微通道(长度9mm、宽度150μm、高度20μm)。

一个实施例中，通过把预定厚度的比如但不限于聚对二甲苯的材料层涂敷在模具(例如由铝形成的金属模)上来形成上层700。在聚对二甲苯涂层凝固后，所得到的聚对二甲苯穹顶结构可以简单地从机械模具上剥离下来。然后可通过预先形成的孔把插管120插入和/或粘合到聚对二甲苯结构。可以在模制成型上层后形成上层700中预先形成的孔，例如通过用尖物刺穿上层700，也可以在模制过程中形成该孔(利用模具形成的孔特征)。

一个实施例中，使用CNC机械加工模具来制造上层700。这时，用喷涂、浸蘸和/或其他涂敷方法把释放层涂布在模具上。然后，在模具上沉积聚对二甲苯。此后，把模具浸入会溶解释放层的溶液中。

另一个实施例中，通过把材料薄片(例如聚对二甲苯)放在预先形成的模具的相对配合表面之间形成上层700。相对配合表面可以由金属(例如铝)、塑料、橡胶或者表现出所需强度、热性能和化学稳定性的另一种材料形成。然后，通过把平的聚对二甲苯薄层压在模具部分之间并在真空炉中退火(例如，在如但不限于180℃到200℃的温度下)来制造上层700的聚对二甲苯穹顶结构，此后，可以把模具分离开，取下完成的部件。

B.2用环氧树脂粘合形成并集成插管的方法

可以用两层聚对二甲苯，利用光刻工艺形成包括微通道的聚对二甲苯插管120，这如图27A-27F所示。步骤包括：

(a)把一薄层光阻剂(例如1μm)旋涂在硅衬底上作为牺牲层，用于把完成的设备从衬底上拿下来。然后在其上沉积第一聚对二甲苯层(例如厚度为约10μm)。该层形成输送插管的底部。

(b)蚀刻通过第一聚对二甲苯层的通孔(例如直径为约140μm)。可用反应离子蚀刻(RIE)等离子体蚀刻聚对二甲苯，并用厚光阻剂作为蚀刻掩模。

(c)旋涂一厚层光阻剂(例如厚度为约20μm)作为牺牲层，其限定通道的内部尺寸；

(d)在光阻剂上沉积第二聚对二甲苯层(例如厚度为约10μm)。该层形成输送插管的顶部和侧面。

(e)用厚光阻剂层作为掩模在RIE氧等离子体中对聚对二甲苯层进行图案化。

(f)通过用光阻剂去除剂去除牺牲光阻剂层。这使得从硅衬底上取下设备。

形成插管后，可以如图28所示把聚对二甲苯穹顶结构和插管120粘合在一起。例如用热金属探针在穹顶730的边缘形成通孔，在保证穹顶结构中的通孔和聚对二甲苯插管正确对准的情况下，使用生物兼容的环氧树脂把聚对二甲苯插管120粘合到聚对二甲苯穹顶730。

B.3用光刻形成并集成插管的方法

在图29A-29H所示的示例实施例中，可以使用光刻工艺形成药物腔130上层和插管120。除了用于插管及其微通道的两层聚对二甲苯外，制造过程包括了用于制造穹顶结构(在基础制造后进行热粘合)和插管下方的粘合区域的另一层聚对二甲苯(例如厚度20μm)。和上述环氧树脂粘合方法相比，该方法使用光刻集成聚对二甲苯插管120和穹顶结构。这样，不需要对准和环氧树脂粘合工作。通过避免未对准或环氧树脂故障(例如堵住微通道或者通过环氧树脂粘合泄漏)，光刻制造方法可以增加设备的可靠性。步骤包括：

(a)把一薄层光阻剂(例如1μm)旋涂在硅衬底上作为牺牲层，用于把完成的设备从衬底上拿下来。沉积第一聚对二甲苯层(例如厚度为约20μm)。该层形成用于使用热粘合工艺制造穹顶结构的平的聚对二甲苯薄片和用于粘合在插管下方的聚对二甲苯薄片。

(b)把另一薄层光阻剂(例如1μm)旋涂在第一聚对二甲苯层上，通过光刻打开用于粘结到聚对二甲苯插管120的区域。

(c)沉积第二聚对二甲苯层(例如厚度为约10μm)，以形成插管120的下部。

(d)用厚光阻剂作为掩模并用RIE氧等离子体蚀刻通过第一和第二聚对二甲苯层的孔。

(e)旋涂作为通道牺牲层的一厚层光阻剂(例如厚度为约20μm)，并进行图案化。

(f)涂敷第三聚对二甲苯层(例如厚度为约10μm)，以形成聚对二甲苯通道的上部和侧面。

(g)由蚀刻通过第三和第二聚对二甲苯层来图案化聚对二甲苯通道。在到达第一聚对二甲苯层之前停止蚀刻过程。

(h)通过浸泡在光阻剂去除剂中除去所有光阻剂层。

B.4制造集成有止回阀以及流量传感器的插管的方法

一种制造方法包括光刻过程，以把止回阀200和流量传感器205集成在聚对二甲苯微通道插管120内部。止回阀200用于在泵休息或者填充时防止从药物腔出现药物泄漏。止回阀200还防止由于植入后的眼压而造成的回流，比如在患者打喷嚏或者飞机上的压力增加的情况下。示例止回阀200是带通止回阀。

止回阀的破裂压力防止泵休息时(以及在填充时)出现泄漏，但是在电解泵动作正常工作而产生超过破裂压力的压力时，阀门会打开以允许正向流动。然而，当药物腔130受到极高(例如非正常)压力时，例如由于药物填充引起的压力，在植入过程等中药物腔130上的出乎预料的力等，止回阀200会关闭前向流动。此外，止回阀200会防止由眼压引起的回流。一个实施例中，如图30所示，可以通过组合一个常闭止回阀和一个常开止回阀来制造带通止回阀。

微通道插管100中可使用热能型、计时型、容性或其他类型的流量传感器205。流量传感器205可以位于止回阀上游或下游，用于监控药物泵出速率和/或总体积。一个实施例中，流量传感器包括两部分：上游侧的加热器，用于在流中产生热脉冲；以及热传感器或者其他类型的传感器，用于感应并拾取脉冲。通过监控施加热脉冲和传感器检测到热脉冲之间的实际时间，可以精确确定流速，并用微控制器计算泵出的药物的总体积。

图31A-31J示出制造具有集成的止回阀200和流量传感器205的微通道插管120的示例过程。制造步骤包括：

(a)把一薄层光阻剂(例如1μm)旋涂在硅衬底上作为牺牲层，用于把完成的设备从衬底上拿下来。沉积第一聚对二甲苯层(例如厚度为约10μm)。该层形成用于使用热成型工艺制造穹顶结构的平的聚对二甲苯薄层和用于粘合在插管下方的聚对二甲苯薄层。

(b)蒸发Cr/Au、Ti/Au或者Pt

层，并用剥离或湿蚀刻工艺对金属层进行图案化以形成止回阀环。沉积用于流量传感器205的另一薄金属层(例如

的Au或Pt)并图案化。

(c)用光阻剂作为蚀刻掩模利用RIE氧等离子体蚀刻第一聚对二甲苯层而形成“过孔”。

(d)涂敷光阻剂牺牲层(例如厚度为约10μm)并进行图案化以形成止回阀200腔。

(e)涂敷第二聚对二甲苯层(例如厚度为约5μm)，用于移动止回阀200的隔膜和流量传感器205的保护层。

(f)用光阻剂作为蚀刻掩模利用RIE氧等离子体蚀刻图案化止回阀200的系链。

(g)涂敷第二光阻剂牺牲层(例如厚度为约20μm)并进行图案化，以形成止回阀200腔和微通道。

(h)涂敷第三聚对二甲苯层(例如厚度为约10μm)，以形成聚对二甲苯插管通道的上部和侧面。

(i)由蚀刻通过全部三层聚对二甲苯来图案化聚对二甲苯通道。

(j)通过浸泡在光阻剂去除剂中除去所有光阻剂层.

图32示出使用前述方法形成的包括止回阀200和流量传感器205的插管200。

B.5制造具有褶皱的中间弯曲层隔膜

一个实施例中，可以通过在模具上涂敷一层诸如但不限于聚对二甲苯的材料来形成具有褶皱的隔膜150。或者，可以通过把聚对二甲苯薄层放在两个互补的模具部分之间并在固定温度下退火模具和薄层以形成所需结构来形成具有褶皱的隔膜150。

替代实施例中，可以用如图33A-33E所示的光刻过程形成具有褶皱的隔膜150。制造步骤包括：

(a)把一厚层光阻剂(例如60μm)旋涂在硅衬底上并进行图案化。

(b)利用光阻剂作为掩模使用深RIE(Bosch工艺)来蚀刻硅(例如在100μm到200μm深的沟槽中)。

(c)通过浸泡在光阻剂去除剂中去除光阻剂层。用喷涂方法在硅沟槽结构上涂布光阻剂释放层。

(d)把某个厚度(例如10μm)的聚对二甲苯层涂敷在硅模具上。

(e)通过浸泡在光阻剂去除剂中释放聚对二甲苯层。

B.6制造具有皱皮膜的中间弯曲层隔膜

一个实施例中，可以通过在模具上涂敷一层诸如但不限于聚对二甲苯的材料来形成具有皱皮膜的隔膜150。或者，可以通过把聚对二甲苯薄片放在两个互补的模具部分之间并在固定温度退火模具和层以形成所需结构来形成具有皱皮膜的隔膜150。

一个实施例中，可以用如图34A-34H的光刻过程形成具有皱皮膜的隔膜150。制造步骤包括：

(a)把一薄层光阻剂(例如1μm)旋涂在硅衬底上作为牺牲层，用于把完成的设备从衬底上拿下来。沉积第一聚对二甲苯层(例如厚度为约10μm)。该层形成皱皮膜的第一层。

(b)把另一薄层光阻剂(例如1μm)旋涂在第一聚对二甲苯层上，通过光刻打开用于粘结到第二聚对二甲苯层的区域。

(c)然后沉积第二聚对二甲苯层(例如厚度为约10μm)，以形成皱皮膜的第二层。

(d)用厚光阻剂作为掩模并用RIE氧等离子体蚀刻出穿过第一和第二聚对二甲苯层的孔。

(e)旋涂作为通道牺牲层的一厚层光阻剂(例如厚度为约20μm)，并进行图案化。

(f)然后涂敷第三聚对二甲苯层(例如厚度为约10μm)，以形成皱皮膜的第三层。

(g)由蚀刻穿过第三和第二聚对二甲苯层来图案化皱皮膜叶片。在蚀刻过程到达第一聚对二甲苯层之前停止。

(h)通过浸泡在光阻剂去除剂中除去所有光阻剂层.

B.7包括电解电极的泵下层的制造方法

一个实施例中，可以用如图35A-35E所示的光刻过程形成具有与之连接的电解电极240的电解腔140的下层。一个实施例中，电解电极240是三明治结构，两层聚对二甲苯之间为铂层。铂层沉积在聚对二甲苯衬底层(例如厚度为约20μm)之上并对其进行图案化，并且涂敷上聚对二甲苯层并对其图案化以打开铂电极的中心区域，形成电解期间电极的保护层。制造步骤包括：

(a)把一薄层光阻剂(例如1μm)旋涂在硅衬底上作为牺牲层，用于把完成的设备从衬底上拿下来。沉积第一聚对二甲苯层(例如厚度为约20μm)。

(b)用电子束蒸发(或其他适当的沉积方法)沉积金属(例如0.2μm的铂)，并用传统剥离工艺或者蚀刻工艺来进行图案化。

(c)然后沉积第二聚对二甲苯层(例如厚度为约10μm)。

(d)用厚光阻剂层作为掩模利用RIE氧等离子体蚀刻第二聚对二甲苯层，以打开电极区域。

(e)通过浸泡在光阻剂去除剂中除去所有光阻剂层。然后进行退火过程(例如在200℃的真空炉中)，以增加聚对二甲苯层和铂层之间的粘着。

B.8制造具有渗透膜的渗透腔的方法

一个实施例中，可以通过基于光刻的加工制造泵100的渗透腔。例如，可以用聚对二甲苯层形成渗透部分；具有多层聚对二甲苯的区域基本是不可渗透的，而只有一层聚对二甲苯的区域是可渗透的或者半渗透性的。可以用薄膜层形成穹顶以形成盐水腔。或者，可以用平的聚对二甲苯膜形成膜，随后接附到基层上。如图36A-36E所示，制造步骤包括：

(a)把一薄层光阻剂(例如1μm)旋涂在硅衬底上作为牺牲层，用于把完成的设备从衬底上拿下来。然后把第一聚对二甲苯层(通常小于1μm)沉积于其上。该层形成薄的可渗透聚对二甲苯区域。

(b)旋涂并图案化第二光阻剂层(例如4μm)。该层形成第二聚对二甲苯层的蚀刻阻挡层。

(c)沉积第二聚对二甲苯层(例如20μm)。

(d)用光阻剂层作为蚀刻掩模利用RIE氧等离子体蚀刻对第二聚对二甲苯层进行图案化。监控蚀刻，在达到第二聚对二甲苯层之下的光阻剂蚀刻阻挡层时停止蚀刻。

(e)通过浸泡在光阻剂去除剂中除去所有光阻剂层。这使得从硅衬底上取下设备。

B.9制造电解腔的方法

一个实施例中，可以通过热粘合具有铂电极的聚对二甲苯膜的边缘和具有褶皱的聚对二甲苯隔膜150来形成电解腔140。隔膜在边缘上可具有台阶(例如0.4mm)，这样，将隔膜颠倒放置时，凹陷处可以填充电解质，然后，把边缘热粘合(例如仅局部加热)，以把电解质密封在腔内。图37示出用于制造具有铂电极的聚对二甲苯膜的示例过程。第一步，把一薄层光阻剂(例如1μm)旋涂在硅衬底上作为牺牲层，用于把完成的设备从衬底上拿下来。然后在其上沉积聚对二甲苯层，并把铂层沉积在聚对二甲苯层上。然后通过蚀刻对铂层进行图案化。把第二聚对二甲苯层沉积在经图案化的铂上，并用蚀刻对该层进行图案化。最后，通过用光阻剂去除剂处理来除去光阻剂层，并蚀刻露出的聚对二甲苯的背侧以用遮蔽掩模打开接触区域。在例如200℃的真空炉中进行退火10小时。

一些实施例中，膜上有两个背侧接触，因而，电引线不通过粘合边缘(这例如可使引线易受热粘合工艺造成的损伤)。因此，在薄膜是到处都有至少10μm的聚对二甲苯以使液体渗透最小的实施例中，大部分区域聚对二甲苯的总厚度大约为20μm。电解电极的材料可以是纯铂，没有粘着层(由于普通粘着层通常不能经受电解)。沉积的铂和聚对二甲苯之间的粘着层足以经受加工过程。然而，即使涂敷另一层聚对二甲苯以覆盖侧面并图案化以暴露部分顶表面，电解还是有可能在短至10分钟内把铂和聚对二甲苯分层。解决该问题的一个办法是在200℃的真空炉中把形成的膜退火10小时。

B.10制造褶皱隔膜的方法

泵的一个实施例使用圆形隔膜，直径10mm，褶皱深10μm，宽100μm。在1.2psi的差压下峰值纵向偏移是2mm。增加聚对二甲苯厚度会线性减少液体渗透，但是会使隔膜发硬。把一薄层铂沉积在电解侧可能对阻止渗透有帮助。铂还有助于电解后的气体重新组合。然而，铂的延展性不如聚对二甲苯好。图38示出用于制造褶皱隔膜150的示例过程。使用深度反应离子蚀刻对裸硅晶片进行图案化。选择性地向图案化的硅晶片上经图案化的区域之外涂敷光阻剂(例如SU-8)层，以增高轮廓，然后在整个结构上喷涂一薄层光阻剂。在光阻剂上涂布一层聚对二甲苯(例如10μm)。需要的话，可以用遮蔽掩模涂布铂以覆盖褶皱之外的区域。然和切割并释放所得的聚对二甲苯隔膜。

替代实施例中，可以通过光图案化(photopatering)硅晶片上的厚光阻剂层来形成褶皱。然后，在光阻剂上直接沉积聚对二甲苯。同样地，需要的话可以用铂涂敷隔膜。然后如前所述切割并释放隔膜。这样，用光阻剂而不是离子蚀刻的硅形成模具特征。使用光阻剂作为模具结构还消除了在聚对二甲苯沉积之前喷涂薄的光阻剂释放层的需要。

B.11制造药物储存器的方法

可以通过例如使用激光粘合把涂敷聚对二甲苯的硬外壳和具有铂电极的聚对二甲苯膜边缘粘合起来形成药物储存器130。由于粘合温度可能超过290℃，适用于外壳的一种材料可包括陶瓷，或者主要由陶瓷构成。例如由NU-SIL硅树脂形成的填充口可以集成在外壳中。

可以如下制造药物储存器130：提供具有穹顶形状的模具制造穹顶结构，把一层材料贴合涂敷在模具上，材料凝固后，从模具上剥离形成的穹顶结构。或者，可以根据如下步骤制造穹顶结构：提供具有穹顶形状的第一模具元件，提供互补的第二模具元件，在第一模具元件和互补的第二模具元件之间贴合沉积材料薄片，加热第一模具元件、互补的第二模具元件和贴合的材料薄片以退火材料薄片，从经退火的材料薄片除去第一模具元件和互补的第二模具元件。

B.12制造具有集成的止回阀以及流量传感器的插管的替代方法

一个实施例中，插管120可以形成为具有靠近入口的常闭止回阀200并且在中间某处具有计时流量传感器205的长聚对二甲苯管道(例如尺寸为10μm高、100μm宽、长度大于1cm)。图39示出类似于图31A-31J所示的用于制造插管120的示例过程。

把一薄层光阻剂(例如1μm)涂布在硅衬底上作为牺牲层，用于把完成的设备从衬底上拿下来。然后沉积第一聚对二甲苯层。沉积并图案化一层铂，然后在其上涂敷第二聚对二甲苯层。

然后沉积并图案化一层Ti/Au。图案化聚对二甲苯层以打开到阀门的入口，然后在其上涂布自组装单分子层(SAM)。涂敷并图案化光阻剂层的两个连续步骤之后，接着执行在其上沉积聚对二甲苯层的步骤。通过浸泡在光阻剂去除剂所有光阻剂层，从而释放插管。使用遮蔽掩模打开背侧接触。

如图40所示，通过增加另一层聚对二甲苯可以稍微修改设计。本实施例中，入口是水平的，可以具有长度。测试后，可以在重新使用止回阀200和设备之前剪掉入口。

泵100或其部件可以配置成允许半自动批量生产。例如，夹具组件可用于对准多层聚对二甲苯并协助热粘合。在自动化泵填充过程的实施例中，聚对二甲苯腔彼此对准，在对准过程中并在发生热粘合之前把小的喷口(例如皮下管)插入在每个腔中。然后热粘合聚对二甲苯层，通过喷口把电解质和药物配送到各自的腔，然后缩回喷口，热密封填充口。

另一个实施例中，在热粘合之前，填充口和三层聚对二甲苯对准，并在粘合过程中永久连接到药物腔和/或电解腔。如上所述，可以在粘合过程中填充电解质腔和药物腔，或者之后通过填充口填充。包括例如具有穹顶结构和插管的上部聚对二甲苯层、具有褶皱或皱皮膜的中间弯曲层以及具有电解电极的下部聚对二甲苯层的多层聚对二甲苯可以粘合在一起，以使用热粘合同时密封药物腔和电解腔。

C.药物输送泵部件的灭菌

本发明的一个实施例包括对药物输送泵或其部件进行灭菌的方法。灭菌技术可用于对此处所述的任何泵或部件进行灭菌。例如，灭菌可以包括两步灭菌过程，伽马射线仅用于聚对二甲苯结构，之后，整个组装的设备暴露在灭菌气体中。

示例灭菌技术包括具有至少两个密封腔的药物输送泵的灭菌，即填充工作液体的电解腔和填充药物的药物储存器。泵还可具有包括用于控制和/或监控泵的电子部件的密封封罩。形成至少一个密封腔的至少一个密封壁的膜例如可以是有褶皱的聚对二甲苯隔膜。

在示例实施例中，灭菌技术以不损害热敏部件的方法对泵灭菌。这例如可以通过让部分泵经受辐射灭菌(例如暴露于电子束辐射或伽马射线中)和/或让泵暴露在灭菌气体(例如但不限于氧化乙烯(EtO))中来实现。

根据本发明的该实施例，对泵灭菌可包括如下步骤。首先，用于构成泵的腔的一个或多个膜受到辐射灭菌或用灭菌气体灭菌。然后把灭菌后的膜连接到密封封罩上以在其上形成密封腔。

然后例如通过它们各自的填充口引入灭菌气体(例如EtO)来对密封腔自身进行灭菌。由于组装之后腔没有内容物，没有要排出的气体或液体，灭菌器填充到腔的工作体积。然而，如果情况并非如此，那么腔可以首先通过它们的填充口受到负压力，以在其中形成真空，之后，可以引入灭菌气体。灭菌每个腔后，用其各自的工作液体(例如药物、电解液等)填充各个腔。

在把工作液体注入腔之前或之后，对整个结构(例如包括密封封罩、密封腔，还包括安装在药物储存器膜上的任何储存器壁)应用灭菌技术，例如暴露在不损害热敏部件的灭菌气体中。然后，设备可以经灭菌的形式密封封装。

其他实施例中，取决于具体泵结构和用途，灭菌技术可以包括对泵部件灭菌的另外的或不同的方法，并/或包括不同顺序的灭菌过程。

本发明的一个实施例包括把此处所述的药物输送泵包括在诸如但不限于青光眼导液设备中的医疗设备中。图41示出包括泵810的示例青光眼导液设备800。本实施例中，药物泵810耦合到青光眼导液设备端板820，同时用于消除水样液体。两个平行的插管830、840从药物泵810/端板820结构延伸，一个插管830作为从眼睛到端板820的水样流出通路，另一个插管840作为把药物从泵810输送到后房的通路。止回阀850、860位于插管830、840中，用于控制通过插管的液体流。药物输送泵插管840中的止回阀850仅允许液体从泵810的药物腔流到眼内的靶向治疗位置。另外的插管830(具有反向止回阀860)也与靶向治疗部位液体连通，但是在眼压(IOP)增加到大于某个量-诸如17mmHG(中早期青光眼)和12mm HG(晚期青光眼)-时才打开。这允许液体在眼压超过设定极限时通过插管830流入青光眼导液设备中。两个插管830、840可以组装在一个插管套管870中，从而在植入过程中仅需要一个切口来插入插管830、840。

描述了本发明的某些实施例后，对本领域技术人员显而易见的是可以使用包括此处公开概念的其他实施例而不背离本发明的精神和范围。因而，所述实施例的各发明应理解为仅是示例性的而不是限制性的。

权利要求如下。

Claims (203)

1.一种可植入电解泵，包括：第一可膨胀隔膜和第二柔性隔膜；第一腔和第二腔，每个用于容纳液体，其中，第一可膨胀隔膜分隔第一腔和第二腔并提供二者之间的液体屏障，第二腔形成在第一可膨胀隔膜和第二柔性隔膜之间；第二柔性隔膜上的有孔外壳；用于从第二腔导引液体的插管；以及第一腔内的电解电极，用于使得在其中产生气体并从而膨胀可膨胀隔膜，这样迫使液体从第二腔进入插管，由此，体液通过外壳的孔进入，以缓解第二腔上的真空压力。

2.根据权利要求1所述的泵，其中有孔外壳基本是硬质的。

3.根据权利要求1所述的泵，其中有孔外壳包括生物兼容塑料材料或者金属中的至少一种，或主要由生物兼容塑料材料或者金属中的至少一个构成。

4.根据权利要求1所述的泵，还包括外罩。

5.根据权利要求4所述的泵，其中有孔外壳形成外罩的一部分。

6.根据权利要求4所述的泵，其中外罩包括从如包括以下材料的组中选择的材料，或者主要由从如包括以下材料的组中选择的材料构成：陶瓷、环氧树脂封装、金属、聚醚醚酮(PEEK)、聚丙烯、聚二甲基硅氧烷(PDMS)和聚对二甲苯。

7.根据权利要求6所述的泵，其中金属包括钛、铌或镍钛诺或者主要由钛、铌或镍钛诺构成。

8.根据权利要求4所述的泵，其中外罩至少部分用聚对二甲苯涂敷。

9.根据权利要求1所述的泵，其中有孔外壳的厚度大于0.1mm。

10.根据权利要求1所述的泵，其中有孔外壳包括多个孔，以允许体液从中流过。

11.根据权利要求10所述的泵，其中孔的大小和形状选择为允许体液以足够的速率从中流过以充分抵消施加在第二柔性隔膜上的真空压力。

12.根据权利要求1所述的泵，还包括至少一个填充口。

13.根据权利要求1所述的泵，其中隔膜包括聚对二甲苯或复合材料，或者主要由聚对二甲苯或复合材料构成。

14.根据权利要求13所述的泵，其中复合材料是铂和聚对二甲苯。

15.根据权利要求1所述的泵，还包括设置在第一腔下方并电连接到电极的电路，用于操作电极。

16.根据权利要求15所述的泵，其中电路可调整地控制从第二腔流出的流速。

17.根据权利要求15所述的泵，其中电路包括数据存储设备、数据发送设备或数据接收设备中的至少一个。

18.根据权利要求17所述的泵，其中数据发送设备包括无线遥感电路。

19.根据权利要求17所述的泵，其中电路用导电环氧树脂固定到电极上。

20.根据权利要求19所述的泵，其中导电环氧树脂包括生物兼容材料或者主要由生物兼容材料构成。

21.根据权利要求20所述的泵，其中生物兼容材料包括金或银，或者主要由金或银构成。

22.根据权利要求15所述的泵，其中电路向电解电极提供可调整的电流或电压，以可调整地控制从第二腔流出的流速。

23.根据权利要求1所述的泵，其中电解电极包括位于聚对二甲苯、陶瓷或生物兼容绝缘体上的铂、金或银中的至少一种，或主要由位于聚对二甲苯、陶瓷或生物兼容绝缘体上的铂、金或银中的至少一种构成。

24.根据权利要求1所述的泵，其中至少一个可膨胀膜包括褶皱。

25.根据权利要求1所述的泵，其中至少一个可膨胀膜包括周边皱皮膜叠层。

26.根据权利要求1所述的泵，其中第一腔包括至少一种液体，所述液体在启动电解电极时产生气体。

27.根据权利要求26所述的泵，其中气体在停止电解电极时回到液体状态。

28.根据权利要求26所述的泵，其中至少一种液体包括盐水溶液、包括硫酸镁的溶液、包括硫酸钠的溶液或纯水。

29.根据权利要求1所述的泵，其中第一腔包括重组催化剂。

30.根据权利要求29所述的泵，其中重组催化剂包括铂。

31.根据权利要求1所述的泵，还包括第二柔性隔膜和有孔外壳之间的渗透隔膜。

32.根据权利要求31所述的泵，其中在第二柔性隔膜和渗透隔膜之间形成第三腔。

33.根据权利要求32所述的泵，渗透隔膜至少部分固定到有孔外壳上。

34.根据权利要求32所述的泵，还包括第三腔中的至少一种渗透腔液体。

35.根据权利要求34所述的泵，其中至少一种渗透腔液体至少包括一种溶剂和至少一种溶质。

36.根据权利要求34所述的泵，其中液体包括盐水溶液、包括硫酸镁的溶液或者包括硫酸钠的溶液。

37.根据权利要求32所述的泵，还包括和第三腔中液体连通的填充口。

38.根据权利要求32所述的泵，其中渗透隔膜允许周围体液以足够的速率流入第三腔，以充分抵消施加在第二柔性隔膜上的压力。

39.根据权利要求1所述的泵，其中有孔外壳包括渗透隔膜。

40.根据权利要求1所述的泵，还包括止回阀、压力传感器或者流量传感器中的至少一个。

41.根据权利要求40所述的泵，其中止回阀、压力传感器或者流量传感器中的至少一个位于插管内。

42.根据权利要求40所述的泵，其中止回阀在泵休息或者填充时防止从第二腔出现液体泄漏。

43.根据权利要求40所述的泵，其中止回阀防止通过插管到第二腔的回流液体流。

44.根据权利要求1所述的泵，包括多个第一腔。

45.根据权利要求44所述的泵，包括多个第一腔上方的多个第二腔。

46.根据权利要求45所述的泵，其中每个第二腔包括填充口。

47.根据权利要求45所述的泵，还包括和多个第二腔中的每一个液体连通的至少一个插管。

48.根据权利要求44所述的泵，还包括位于多个第一腔中的每一个内的可单独控制的电解电极。

49.根据权利要求1所述的泵，还包括和第二腔液体连通的多个插管。

50.根据权利要求46所述的泵，其中每个插管包括止回阀或传感器中的至少一个。

51.一种可植入电解泵，包括：电解腔、药物腔和渗透腔，渗透腔具有和药物腔接触的第一部分以及被暴露以有助于接触周围液体的第二部分；用于导引来自药物腔的液体的插管；以及电解腔内的电解电极，用于使得在电解腔内产生气体，电解腔和药物腔接触，这样，电解腔内的气体电解迫使药物腔内的液体流入插管，药物腔和渗透腔之间的接触允许液体从周围液体进入渗透腔，以抵消药物腔的体积减少，并防止在药物腔上形成真空压力。

52.根据权利要求51所述的泵，还包括渗透腔上方的有孔外壳。

53.根据权利要求52所述的泵，其中渗透腔至少部分固定到有孔外壳上。

54.根据权利要求51所述的泵，其中渗透腔的第二部分包括渗透隔膜。

55.根据权利要求51所述的泵，还包括渗透腔中的至少一种渗透腔液体。

56.根据权利要求55所述的泵，其中至少一种渗透腔液体至少包括一种溶剂和至少一种溶质。

57.根据权利要求55所述的泵，其中液体包括盐水溶液、包括硫酸镁的溶液或者包括硫酸钠的溶液。

58.根据权利要求51所述的泵，还包括和渗透腔液体连通的填充口。

59.根据权利要求51所述的泵，还包括设置在电极腔下方并电连接到电极的电路，用于操作电极。

60.根据权利要求51所述的泵，其中电解腔、药物腔和渗透腔中的至少一个包括聚对二甲苯或者主要由聚对二甲苯构成。

61.一种可植入渗透泵，包括：药物腔；渗透腔，其具有被暴露以有助于接触周围液体的第一部分；分开药物腔和渗透腔的可膨胀隔膜；以及用于导引来自药物腔的液体的插管，其中渗透腔优选地把周围液体吸入渗透腔，从而促使可膨胀隔膜向药物腔方向移动并迫使药物腔中的液体流入插管。

62.根据权利要求61所述的泵，其中渗透腔的第一部分包括渗透隔膜。

63.根据权利要求61所述的泵，其中药物腔、渗透腔和可膨胀隔膜中的至少一个包括聚对二甲苯或者主要由聚对二甲苯构成。

64.根据权利要求61所述的泵，还包括止回阀或传感器中的至少一个。

65.根据权利要求61所述的泵，还包括和药物腔或渗透腔中的至少一个液体连通的填充口。

66.根据权利要求61所述的泵，还包括渗透腔中的至少一种渗透腔液体。

67.根据权利要求66所述的泵，其中至少一种渗透腔液体包括至少一种溶剂和至少一种溶质。

68.根据权利要求66所述的泵，其中液体包括盐水溶液、包括硫酸镁的溶液或者包括硫酸钠的溶液。

69.一种施用药物的方法，所述方法包括如下步骤：提供一种泵，所述泵包括电解腔、药物腔以及其上方的有孔外壳，所述外壳和周围液体接触；并且启动电解腔以从药物腔施配一定体积的药物，从而药物腔在药物施配之后体积减小，液体通过外壳上的孔进入，以抵消药物腔减小的体积并防止在药物腔上形成真空压力。

70.根据权利要求69所述的方法，其中启动步骤包括启动电解腔内的电解电极以使得在电解腔内产生气体。

71.根据权利要求70所述的方法，其中电解腔包括至少一种引起气体电解的液体电解质。

72.根据权利要求71所述的方法，其中气体在停止电解电极时基本回到液体状态。

73.根据权利要求69所述的方法，其中电解腔包括重组催化剂。

74.根据权利要求73所述的泵，其中重组催化剂包括铂。

75.根据权利要求71所述的方法，其中至少一种液体包括盐水溶液、包括硫酸镁的溶液、包括硫酸钠的溶液或纯水。

76.根据权利要求69所述的方法，其中在电解腔内产生气体使得位于电解腔和药物腔之间的第一可膨胀隔膜膨胀。

77.根据权利要求76所述的方法，所述泵还包括位于药物腔和有孔外壳之间的第二柔性隔膜。

78.根据权利要求77所述的方法，其中第一隔膜和第二隔膜中的至少一个包括聚对二甲苯或复合材料或者主要由聚对二甲苯或复合材料构成。

79.根据权利要求78所述的方法，其中复合材料包括铂和聚对二甲苯。

80.根据权利要求69所述的方法，其中有孔外壳基本是硬质的。

81.根据权利要求69所述的方法，其中有孔外壳包括生物兼容塑料材料或者金属中的至少一种，或主要由生物兼容塑料材料或者金属中的至少一种构成。

82.根据权利要求81所述的方法，其中孔的大小和形状选择为允许体液以足够的速率从中流过以充分抵消施加在药物腔上的真空压力。

83.根据权利要求69所述的方法，其中泵还包括药物腔和有孔外壳之间的渗透隔膜，以在药物腔和渗透隔膜之间形成渗透腔，渗透隔膜允许体液从中流入渗透腔中。

84.根据权利要求83所述的方法，其中渗透隔膜适于允许体液以足够的速率流入第三腔，以充分抵消药物腔减小的体积。

85.根据权利要求69所述的方法，其中通过和药物腔液体连通的至少一个插管施配药物。

86.根据权利要求69所述的方法，还包括通过和药物腔液体连通的多个插管施配药物。

87.根据权利要求86所述的方法，其中每个插管包括止回阀或传感器中的至少一个。

88.根据权利要求69所述的方法，还包括使用至少一个止回阀控制药物施配。

89.根据权利要求69所述的方法，还包括使用至少一个流量传感器监控药物施配。

90.一种施用药物的方法，所述方法包括如下步骤：提供一种泵，所述泵包括电解腔、药物腔以及渗透腔，所述渗透腔和药物腔以及周围液体接触；并且启动电解腔以从药物腔施配一定体积的药物，从而药物腔在药物施配之后体积减小，周围液体进入渗透腔以抵消药物腔减小的体积并防止在药物腔上形成真空压力。

91.根据权利要求90所述的方法，其中泵还包括渗透腔上方的有孔外壳。

92.根据权利要求90所述的方法，其中通过和药物腔液体连通的至少一个插管施配药物。

93.根据权利要求90所述的方法，还包括使用至少一个止回阀控制药物施配。

94.根据权利要求90所述的方法，还包括使用至少一个流量传感器监控药物施配。

95.一种施用药物的方法，该方法包括：提供一种泵，所述泵包括药物腔以及渗透腔，渗透腔具有被暴露以有助于接触周围液体的第一部分，所述泵还具有分开药物腔和渗透腔的可膨胀隔膜；并且把渗透腔的第一部分暴露于液体中以优选地把液体吸入渗透腔，从而促使可膨胀隔膜向药物腔方向移动并迫使药物腔中的液体流入插管。

96.根据权利要求95所述的方法，其中药物腔、渗透腔和可膨胀隔膜中的至少一个包括聚对二甲苯。

97.根据权利要求95所述的方法，还包括通过和药物腔液体连通的至少一个插管施配药物。

98.根据权利要求95所述的方法，还包括通过和药物腔液体连通的多个插管施配药物。

99.根据权利要求95所述的方法，还包括使用至少一个止回阀控制药物施配。

100.根据权利要求95所述的方法，还包括使用至少一个流量传感器监控药物施配。

101.一种可植入泵，包括：药物储存器；插管，其液体耦合到储存器；泵机构，用于迫使液体从储存器通过插管；控制电路，用于操作泵机构；电源，包括处于堆叠结构的主电池和辅助电池，在正常操作期间只有主电池可操作地耦合到控制电路，检测到电故障时控制电路可操作地耦合到备用电池；以及容纳控制电路和电源的密封封罩。

102.根据权利要求101所述的泵，其中在可操作地耦合备用电池后控制电路继续操作泵机构。

103.根据权利要求101所述的泵，其中在可操作地耦合备用电池后控制电路关闭泵。

104.根据权利要求101所述的泵，其中在可操作地耦合备用电池后，控制电路使得发出警报。

105.根据权利要求102所述的泵，其中警报包括震动、听觉信号、冲击、经皮神经刺激或者光学信号中的至少一个。

106.根据权利要求101所述的泵，其中密封封罩包括具有透明窗口的基本不透明的封罩。

107.一种可植入泵，包括：药物储存器；插管，其液体耦合到储存器；泵机构，用于迫使液体从储存器通过插管；控制电路，用于操作泵机构；电源，包括电池；以及容纳控制电路和电源的密封封罩，其中封罩表面的形状设置为吻合弯曲的解剖区域，电池的形状设置为吻合封罩表面。

108.根据权利要求107所述的泵，其中电池包括LiPON电池或者锂聚合物电池中的至少一个。

109.根据权利要求107所述的泵，其中密封封罩包括钛、镍钛诺、铌、聚丙烯、聚酰胺、聚醚醚酮(PEEK)、玻璃、陶瓷或者环氧树脂。

110.根据权利要求107所述的泵，其中密封封罩包括至少一个缝合固定部件。

111.根据权利要求107所述的泵，其中泵包括至少一个可操作地连接到控制电路的无线遥感线圈。

112.根据权利要求107所述的泵，其中封罩的表面形状配置为吻合眼睛、大脑、脊柱或者膝盖的一部分。

113.根据权利要求112所述的泵，其中封罩的表面形状配置为具有朝向外罩的凹陷，以容纳球状组织。

114.根据权利要求107所述的泵，其中密封封罩包括具有透明窗口的基本不透明的封罩。

115.一种可植入泵，包括：药物储存器；插管，其液体耦合到储存器；泵机构，用于迫使液体从储存器通过插管；控制电路，用于操作泵机构；无线通信模块，其可操作地耦合到控制电路，用于和外部源通信；以及容纳控制电路和通信模块的密封封罩。

116.根据权利要求115所述的泵，还包括泵电源，通信模块配置为以感应方式从外部源接收电能并从而对泵电源充电。

117.根据权利要求116所述的泵，其中泵电源包括至少一个电池。

118.根据权利要求115所述的泵，还包括存储器，其可操作地耦合到控制电路，用于存储程序，其中(i)控制电路根据程序操作泵机构；以及(ii)可根据通过通信模块从外部源接收的信号改变程序。

119.根据权利要求115所述的泵，其中通信模块以感应方式和外部源通信。

120.根据权利要求115所述的泵，其中通信模块通过远场耦合和外部源通信。

121.根据权利要求115所述的泵，其中通信模块以光学方式和外部源通信。

122.根据权利要求115所述的泵，其中通信模块和外部源单向通信。

123.根据权利要求115所述的泵，其中通信模块和外部源双向通信。

124.根据权利要求115所述的泵，其中通信模块把控制电路检测到的故障状况传送给外部源。

125.根据权利要求115所述的泵，其中密封封罩包括具有透明窗口的基本不透明的封罩。

126.一种通信设备，用于以感应方式和植入的药物泵通信，所述通信设备包括：发射电路；天线或线圈；以及用于天线或线圈的可佩戴支撑物，佩戴所述支撑物时其使天线或线圈靠近植入的药物泵。

127.根据权利要求126所述的通信设备，其中所述支撑物的形式为眼镜、眼罩、束发带、腰带、护膝或者音视频设备。

128.根据权利要求126所述的通信设备，其中发射电路布置在通过线缆连接到支撑物的外壳中。

129.根据权利要求126所述的通信设备，其中发射电路布置在无线连接到支撑物的外壳中。

130.根据权利要求126所述的通信设备，其中发射电路向植入的药物泵传送数据。

131.根据权利要求126所述的通信设备，其中发射电路还从植入的药物泵接收数据。

132.根据权利要求126所述的通信设备，其中发射电路向植入的药物泵传送电能。

133.一种可植入泵，包括：药物储存器，其包括至少一个可膨胀的隔膜；插管，其液体耦合到储存器；泵机构，用于迫使液体从储存器通过插管，所述泵机构包括用于膨胀可膨胀隔膜的装置，从而迫使液体从药物储存器进入插管；控制电路，用于操作泵机构；电源，用于为控制电路供电；以及容纳控制电路和电源的密封封罩。

134.根据权利要求133所述的泵，其中药物储存器、插管、泵机构或者密封封装中的至少一个包括生物兼容材料或者主要由生物兼容材料构成。

135.根据权利要求134所述的泵，其中生物兼容材料包括聚对二甲苯，或者主要由聚对二甲苯构成。

136.根据权利要求133所述的泵，其中启动电解电极引起气体的产生，以膨胀可膨胀隔膜。

137.根据权利要求133所述的泵，还包括位于药物储存器上方的可渗透材料。

138.根据权利要求137所述的泵，其中可渗透材料包括渗透隔膜或者有孔外壳中的至少一个。

139.根据权利要求137所述的泵，其中渗透材料适于允许体液以足够的速率流入位于药物储存器上方的腔，以充分抵消施加在药物储存器上的真空压力。

140.一种制造可植入泵的方法，所述方法包括：提供包括穹顶结构的上层，用于容纳药物腔和与药物腔液体连通的插管；提供临近药物腔的中间弯曲层；提供包括电解电极的下层；以及，粘合上层、中间弯曲层和下层以形成泵。

141.根据权利要求140所述的方法，其中粘合步骤包括热粘合或者环氧树脂粘合。

142.根据权利要求140所述的方法，还包括如下步骤：在热粘合后形成上层和中间弯曲层之间的药物腔。

143.根据权利要求140所述的方法，还包括如下步骤：在热粘合后形成中间弯曲层和下层之间的电解腔。

144.根据权利要求140所述的方法，还包括提供至少部分包围泵的外罩。

145.根据权利要求140所述的方法，其中外罩包括位于至少一部分上方的有孔外壳。

146.根据权利要求140所述的方法，还包括如下步骤：在热粘合步骤中保持层之间的开口，以为药物腔和电解腔中的至少一个提供填充口；通过开口对药物腔和电解腔中的至少一个进行填充；以及密封入口。

147.根据权利要求146所述的方法，其中开口是热密封的。

148.根据权利要求140所述的方法，还包括提供和药物腔或电解腔中的至少一个液体连通的至少一个填充口。

149.根据权利要求140所述的方法，还包括在热粘合之前在夹具组件上对准上层、中间弯曲层和下层。

150.根据权利要求149所述的方法，其中对准步骤或粘合步骤中的至少一个是至少部分自动化的。

151.根据权利要求140所述的方法，还包括如下步骤：在对准过程并在热粘合发生之前把管子插入至少两个邻接层之间，以为热粘合之后在两个邻接层之间形成的腔提供填充口；通过管子把液体填充到腔中；以及在注入后移去管子并热密封移去管子留下的孔。

152.根据权利要求140所述的方法，其中上层、中间层和下层中的至少一个通过光刻工艺形成。

153.根据权利要求152所述的方法，其中光刻过程包括如下步骤：顺序形成结构材料和光阻材料的层；蚀刻结构材料和光阻材料中的至少一个，以提供所需形状；以及让这些层经受光阻去除剂，从而除去光阻材料并在原位置留下经成型的结构材料。

154.根据权利要求140所述的方法，其中上层、中间层和下层中的至少一个通过模制工艺形成。

155.根据权利要求140所述的方法，其中上层、中间层和下层中的至少一个包括聚对二甲苯或主要由聚对二甲苯构成。

156.根据权利要求140所述的方法，其中根据以下步骤形成上层：在穹顶结构的壁上形成孔；并使用生物兼容粘合剂把插管的近端部分粘合到孔的壁上。

157.根据权利要求156所述的方法，其中通过蚀刻或者插入加热后的金属探头中的至少一种方法来形成孔。

158.根据权利要求140所述的方法，其中通过以下步骤制造穹顶结构：提供具有穹顶形状的模具；把一层材料贴合涂敷在模具上；在材料凝固后，把形成的穹顶结构从模具剥离下来。

159.根据权利要求140所述的方法，其中根据如下步骤制造穹顶结构：提供具有穹顶形状的第一模具元件；提供互补的第二模具元件；在第一模具元件和互补的第二模具元件之间贴合沉积一层材料；加热第一模具元件、互补的第二模具元件和贴合的材料层以退火材料层；并且从经退火的材料层除去第一模具元件和互补的第二模具元件。

160.根据权利要求140所述的方法，其中根据包括如下步骤的步骤制造插管：把第一光阻剂层涂敷在硅衬底上作为牺牲层；在光阻剂层上沉积第一聚对二甲苯层以形成插管的下表面；在第一聚对二甲苯层中形成通孔；在第一聚对二甲苯层上涂敷第二光阻剂层；在第二光阻剂层上沉积第二聚对二甲苯层，第二聚对二甲苯层形成插管的上部和侧面；图案化第一和第二聚对二甲苯层以形成插管形状；以及，除去第一和第二光阻剂层，从而留下形成的插管。

161.根据权利要求160所述的方法，其中图案化步骤包括用光阻剂材料作为蚀刻掩模的反应离子蚀刻。

162.根据权利要求160所述的方法，其中图案化步骤包括使用光阻剂掩模在RIE氧等离子体中图案化第一聚对二甲苯层和第二聚对二甲苯层。

163.根据权利要求160所述的方法，其中至少一个涂敷步骤包括旋涂。

164.根据权利要求140所述的方法，其中根据包括如下步骤的步骤结合插管和穹顶结构：在穹顶结构的边缘部分形成孔；把插管的近端部分插入孔中；以及将插管的近端部分与形成在穹顶结构中的孔壁粘合。

165.根据权利要求140所述的方法，其中根据包括如下步骤的步骤一体地形成穹顶结构和插管：在硅衬底上涂敷第一光阻剂层作为牺牲层；在光阻剂层上沉积包括第一聚对二甲苯薄层的第一聚对二甲苯层，第一聚对二甲苯薄层形成穹顶结构；把第二光阻剂层涂敷在第一聚对二甲苯层上；用光刻在第二光阻剂层中打开粘合区域；在第二光阻剂层上沉积第二聚对二甲苯层，其中第二聚对二甲苯层形成插管的底部并在粘合区域粘合到第一聚对二甲苯层；在第一聚对二甲苯层中形成通孔；在第二聚对二甲苯层上涂敷第三光阻剂层；在第三光阻剂层上沉积第三聚对二甲苯层，第三聚对二甲苯层形成插管的顶部和侧面；图案化第二聚对二甲苯层和第三聚对二甲苯层以形成插管形状；除去第一、第二和第三光阻剂层，从而留下所形成的粘合到平面聚对二甲苯薄层的插管；并且，模制平面聚对二甲苯薄层以形成穹顶结构。

166.根据权利要求165所述的方法，其中图案化步骤包括用光阻剂材料作为蚀刻掩模的反应离子蚀刻。

167.根据权利要求166所述的方法，其中图案化步骤包括使用光阻剂掩模在RIE氧等离子体中图案化第一聚对二甲苯层和第二聚对二甲苯层。

168.根据权利要求167所述的方法，其中至少一个涂敷步骤包括旋涂。

169.根据权利要求140所述的方法，还包括把止回阀、流量传感器、压力传感器或者化学传感器中的至少一个集成在泵中。

170.根据权利要求169所述的方法，其中根据包括如下步骤的步骤将集成有止回阀和流量传感器的上层与插管一体化形成：把第一光阻剂层涂敷在硅衬底上作为牺牲层；在光阻剂层上沉积包括平面聚对二甲苯薄层的第一聚对二甲苯层以形成插管的下表面；图案化在第一聚对二甲苯层上的一层第一材料以形成至少一个止回阀环；在第一聚对二甲苯层上沉积一层第二材料以形成流量传感器；图案化第一聚对二甲苯层以形成插管形状；在第一聚对二甲苯层上涂敷第二光阻剂层；在第二光阻剂层上沉积第二聚对二甲苯层，其中第二聚对二甲苯层形成止回阀隔膜和流量传感器的保护层；图案化止回阀系链；图案化第二光阻剂层以形成止回阀腔和微通道；沉积第三聚对二甲苯层以形成聚对二甲苯通道的上部和侧面；通过蚀刻穿过第一、第二和第三聚对二甲苯层来图案化插管通道；通过经受光阻剂去除剂去除光阻剂层，从而留下形成的具有止回阀和流量传感器的插管；以及，模制平面聚对二甲苯薄层以形成穹顶结构。

171.根据权利要求170所述的方法，其中第一材料和第二材料中的至少一种包括金属或者主要由金属构成。

172.根据权利要求171所述的方法，其中金属选自包括Cr/Au、Ti/Au和Pt的组。

173.根据权利要求140所述的方法，其中中间弯曲层包括褶皱隔膜。

174.根据权利要求173所述的方法，其中根据包括如下步骤的步骤形成褶皱隔膜：把第一光阻剂层涂敷在硅衬底上；使用第一光阻剂层作为掩模蚀刻硅衬底；除去第一光阻剂层，从而留下由硅衬底形成的模具；把聚对二甲苯层涂敷在硅衬底上；以及，在聚对二甲苯层凝固后，把聚对二甲苯层从硅衬底上取下来，从而形成褶皱隔膜。

175.根据权利要求140所述的方法，其中中间弯曲层包括皱皮膜结构。

176.根据权利要求175所述的方法，其中根据包括如下步骤的步骤形成皱皮膜结构：把第一光阻剂层涂敷在硅衬底上作为牺牲层；在第一光阻剂层上沉积第一聚对二甲苯层以形成皱皮膜结构的第一层；在第一聚对二甲苯层上涂敷第二光阻剂层；用光刻在第二光阻剂层上打开粘合区域；在第二光阻剂层上沉积第二聚对二甲苯层以形成皱皮膜结构的第二层，其中第二聚对二甲苯层在粘合区域粘合到第一聚对二甲苯；图案化第一和第二聚对二甲苯层；在第二聚对二甲苯层上涂敷第三光阻剂层；在第三光阻剂层上沉积第三聚对二甲苯层以形成皱皮膜结构的第三层；通过蚀刻穿过第二和第三聚对二甲苯层图案化皱皮膜结构；以及通过经受光阻剂去除剂除去光阻剂层，从而留下聚对二甲苯皱皮膜结构。

177.根据权利要求140所述的方法，其中根据包括如下步骤的步骤形成下层：把第一光阻剂层涂敷在硅衬底上作为牺牲层；在第一光阻剂层上沉积第一聚对二甲苯层以形成下层的第一层；在第一聚对二甲苯层上沉积金属电极层；在金属电极层上沉积第二聚对二甲苯层；蚀刻第二聚对二甲苯层以暴露电极的至少一部分；以及，通过经受光阻剂去除剂除去光阻剂层，从而留下下层。

178.根据权利要求177所述的方法，其中金属电极层用电子束蒸发沉积并用剥离工艺或者蚀刻工艺图案化。

179.根据权利要求177所述的方法，其中蚀刻步骤包括以光阻剂材料作为掩模的RIE氧等离子体蚀刻。

180.根据权利要求177所述的方法，包括退火下层以改善聚对二甲苯层和金属电极层之间的粘附。

181.根据权利要求177所述的方法，其中金属电极层包括铂或者主要由铂构成。

182.根据权利要求140所述的方法，还包括具有填充口的基本硬性的间隔物。

183.一种制造可植入泵的方法，所述方法包括：提供包括穹顶结构的上层，用于容纳药物腔和与药物腔液体连通的插管；提供临近药物腔的中间弯曲层；提供包括可渗透膜的下层；并且热粘合上层、中间弯曲层和下层以形成泵。

184.根据权利要求183所述的方法，其中根据包括如下步骤的步骤形成下层：把第一光阻剂层涂敷在硅衬底上作为牺牲层；在第一光阻剂层上沉积第一聚对二甲苯层以形成下层的第一层；在第一聚对二甲苯层上沉积第二光阻剂层，并图案化第二光阻剂层；在第二光阻剂层上沉积第二聚对二甲苯层；蚀刻第二聚对二甲苯层；以及，除去光阻剂层，从而留下下层。

185.根据权利要求183所述的方法，其中(i)仅包括第一聚对二甲苯层的部分下层至少部分是可渗透的；以及(ii)既包括第一聚对二甲苯层又包括第二聚对二甲苯层的部分下层基本是不可渗透的。

186.根据权利要求183所述的方法，还包括具有填充口的基本硬性的间隔物。

187.一种制造用于可植入电解泵的药物腔的方法，包括：把第一光阻剂层涂敷在硅衬底上作为牺牲层；在第一光阻剂层上沉积第一聚对二甲苯层以形成泵的第一层；在第一聚对二甲苯层上涂敷第二光阻剂；通过有区别地曝光，用光刻方式图案化第二光阻剂层，以形成多个同心脊；在第二光阻剂层上沉积第二聚对二甲苯层；图案化第一和第二聚对二甲苯层；以及除去光阻剂层，从而留下药物腔。

188.一种对可植入电解泵进行灭菌的方法，所述可植入电解泵具有电解腔、药物腔和容纳电子部件的封闭封罩，所述方法包括：在组装之前，对电解腔和药物腔进行灭菌；把电解腔和药物腔连接到封闭的封罩以形成其上方的密封腔；对电解腔和药物腔的内部进行灭菌；把至少一种工作液体注入电解腔；把至少一种药物注入药物腔；以及对可植入电解泵进行最终灭菌。

189.根据权利要求188所述的方法，其中在组装之前通过辐射灭菌对电解腔和药物腔进行灭菌。

190.根据权利要求188所述的方法，其中在组装之前通过暴露在灭菌气体中以对电解腔和药物腔进行灭菌。

191.根据权利要求190所述的泵，其中灭菌气体包括氧化乙烯或者主要由氧化乙烯构成。

192.根据权利要求190所述的方法，其中在组装之后通过引入灭菌气体对电解腔和药物腔的内部进行灭菌。

193.根据权利要求192所述的方法，其中通过和电解腔与药物腔的每个相关联的填充口引入灭菌气体。

194.根据权利要求193所述的方法，其中在引入灭菌气体之前，通过电解腔和药物腔的填充口使电解腔和药物腔内部经受负压力

195.根据权利要求188所述的方法，其中最终灭菌包括把泵暴露在灭菌气体中。

196.根据权利要求195所述的方法，其中灭菌气体包括氧化乙烯或者主要由氧化乙烯构成。

197.根据权利要求188所述的方法，其中泵还包括安装在药物储存器膜上的储存器壁。

198.根据权利要求188所述的方法，还包括以灭菌形式密封包装泵。

199.一种在组装密封腔设备的过程中对其灭菌的方法，所述方法包括如下步骤：以不损坏一对热敏边界膜的方式对其进行灭菌；将灭菌后的膜连接到支撑物，以形成每个由至少一个膜限定边界的密封腔，填充口和每个腔液体连通；通过经由填充口在密封腔内引入灭菌气体对腔灭菌；以及，经由填充口用工作液体代替每个腔中的气体。

200.根据权利要求199所述的方法，其中通过在连接前把膜暴露在辐射中对膜灭菌。

201.根据权利要求199所述的方法，其中通过在连接前把膜暴露在灭菌气体中对膜灭菌。

202.根据权利要求199所述的方法，其中灭菌气体包括氧化乙烯或者主要由氧化乙烯构成。

203.根据权利要求199所述的方法，还包括如下步骤：在代替步骤之后通过暴露在灭菌气体中对设备灭菌。

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