CN101918031A - 皮肤外用剂 - Google Patents

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Abstract

提供一种皮肤外用剂，其通过控制油溶性药剂(视黄醇、生育酚乙酸酯等)的初期渗透速度以进行缓释，从而降低了皮肤刺激，具有水润的感触，安全性优异，且稳定性也优异。一种皮肤外用剂，所述皮肤外用剂含有含油溶性药剂的蜡的微细分散组合物，前述含油溶性药剂的蜡的微细分散组合物含有固体～半固体的蜡、非离子表面活性剂、水系分散介质和油溶性药剂，非离子表面活性剂/蜡的质量比为1.0以上，其通过蜡内包油溶性药剂并以固体～半固体状微细分散于水系分散介质中而成。

Description

皮肤外用剂
技术领域
本发明涉及一种皮肤外用剂，其含有：将内包有油溶性药剂的蜡以固体～半固体状微细分散于水系分散介质中而成的含油溶性药剂的蜡的微细分散组合物。本发明尤其涉及通过控制油溶性药剂的释放速度以提高缓释性效果从而抑制了皮肤刺激、安全、使用性(水润性)优异且稳定性优异的皮肤外用剂。
背景技术
以往，在皮肤外用剂、化妆品等中配合视黄醇(＝维生素A)、视黄醇衍生物等油溶性药剂时，仅限于高粘度且常温下为液状的高油分配方的剂型。例如专利文献1中记载了：将含有水溶性或水分散性的有效物质的固体相以微粒状态分散于油相中而成的油性组合物，记载了前述油相中可含有油溶性有效物质(生育酚、维生素A等)。但该专利文献1的油性组合物中油相(乳化剂、油性成分)为高度配合，存在无法获得水润的使用感触的问题。另一方面，降低体系中的油分量时，水润的使用感触方面得到改良，但油溶性药剂对皮肤的分配量相对地增多，在皮肤刺激性方面存在问题。更具体而言，视黄醇、视黄醇衍生物等油溶性药剂具有皮肤刺激性，在低油分配方的体系中，难以控制油溶性药剂在油分中的分配，担心向皮肤中的渗透量变多而对皮肤的刺激增大，安全性方面存在问题。
另一方面，本申请人提出了如下技术：在化妆品中，为了消除配合蜡导致的发粘、刺眼等缺点，而将蜡微细分散于溶剂中作为蜡乳液来使用，从而获得消除了上述缺点且稳定性、安全性也优异的蜡的微细分散组合物(例如参照专利文献2～4)。但是，专利文献2～4中记载的蜡的微细分散组合物均是为了利用蜡自身所具有的抛光、保形性等效能而应用于固发液、发用摩丝等毛发化妆品、抛光剂中，这些专利文献中没有记载并暗示本发明那样的通过控制油溶性药剂的释放速度来提高缓释性、抑制对皮肤的刺激的效果。
另外专利文献5～6中也记载了含有蜡的微分散体的毛发化妆组合物，但这些专利文献5～6中公开的技术也是为了利用蜡自身所具有的抛光、保形性等效能来应用于固发液、发用摩丝等毛发化妆品、抛光剂中，没有记载并暗示本发明那样的通过控制油溶性药剂的释放速度来提高缓释性、抑制对皮肤的刺激的方案。
专利文献1：日本特开平11-113487号公报(段落号[0012]等)
专利文献2：日本特开平10-324617号公报
专利文献3：日本特开平11-286418号公报
专利文献4：日本特开平11-263915号公报
专利文献5：日本特开平4-230616号公报
专利文献6：日本特开平3-2112号公报
发明内容
发明要解决的问题
本发明是鉴于上述以往的问题而进行的，其目的在于提供一种皮肤外用剂，所述皮肤外用剂通过控制油溶性药剂的初期渗透速度进行缓释来降低皮肤刺激，且具有水润的感触，安全性优异，且稳定性也优异。
用于解决问题的方案
本发明人等为了解决上述问题而重复进行了深入研究，结果发现，通过使油溶性药剂内包于微细蜡中，并将其分散于水系分散介质中，换言之将油溶性药剂用微细蜡包覆，控制这种结构即被微细蜡内包的油溶性药剂向蜡外部的渗透速度，使油溶性药剂成分进行缓释，由此，可获得对皮肤没有刺激性、安全且具有水润的感触的组合物，从而完成了本发明。
即，本发明提供一种皮肤外用剂，所述皮肤外用剂含有含油溶性药剂的蜡的微细分散组合物，前述含油溶性药剂的蜡的微细分散组合物含有固体～半固体的蜡、非离子表面活性剂、水系分散介质和油溶性药剂，非离子表面活性剂/蜡的质量比为1.0以上，其通过蜡内包油溶性药剂并以固体～半固体状微细分散于水系分散介质中而成。
上述中，优选的方案是，油溶性药剂为选自维生素A及其衍生物、维生素B2衍生物、维生素B6衍生物、维生素D及其衍生物、维生素E及其衍生物、必需脂肪酸、泛醌及其衍生物、维生素K类、间苯二酚衍生物、甘草亭酸及其衍生物、油溶性的维生素C衍生物、甾族化合物、烟酸苄酯、三氯均二苯脲、三氯羟基二苯基醚、甘草亭酸硬脂酸酯、γ-谷维素及二丁基羟基甲苯中的1种或2种以上。
此外，优选的方案是，含油溶性药剂的蜡的微细分散组合物中的全部非离子表面活性剂的加权平均HLB为10～15。
此外，优选的方案是，作为非离子表面活性剂，含有选自聚氧乙烯烷基醚类、聚氧乙烯聚氧丙烯烷基醚类、聚氧乙烯甘油醚脂肪酸酯类及聚氧乙烯蓖麻油或聚氧乙烯氢化蓖麻油及其衍生物中的1种或2种以上。
此外，优选的方案是，作为非离子表面活性剂，含有聚氧乙烯烷基醚类和/或聚氧乙烯聚氧丙烯烷基醚类、和聚氧乙烯甘油醚脂肪酸酯类。
此外，优选的方案是，聚氧乙烯烷基醚类、聚氧乙烯聚氧丙烯烷基醚类为选自下述式(Ⅰ)和/或下述式(Ⅱ)所示的化合物中的1种或2种以上。
Figure GPA00001151346800041
〔式(Ⅰ)、(Ⅱ)中，R表示碳原子数12～24的烷基或链烯基，m表示5～30的数，n表示0～5的数。〕
此外，上述中，优选的方案是，含油溶性药剂的蜡的微细分散组合物如下获得：将含有常温下为固体～半固体的蜡、非离子表面活性剂、水系分散介质和油溶性药剂且非离子表面活性剂/蜡的质量比为1.0以上的体系加热至蜡的熔点以上、熔化温度范围内，经历熔化状态后，冷却至常温而获得。
发明的效果
根据本发明，可提供一种皮肤外用剂，其通过控制油溶性药剂的释放速度以提高缓释性效果来抑制皮肤刺激，安全，使用性(水润性)优异，且稳定性优异。
附图说明
图1是表示实施例4的油溶性药剂的渗透量控制效果的图表。
具体实施方式
以下，对本发明进行详细说明。
另外，以下的记载中，“POE”表示聚氧乙烯，“POP”表示聚氧丙烯。
[含油溶性药剂的蜡的微细分散组合物]
本发明的皮肤外用剂中使用的含油溶性药剂的蜡的微细分散组合物含有常温下为固体～半固体的蜡、非离子表面活性剂、水系分散介质和油溶性药剂，其通过蜡内包油溶性药剂并以固体～半固体状微细分散于水系分散介质中而成。
<蜡>
本发明中使用的蜡在常温下呈固体～半固体的性状，作为具体例子，可列举出蜂蜡、小烛树蜡、棉蜡、巴西棕榈蜡、杨梅蜡、白蜡、鲸蜡、褐煤蜡、米糠蜡、羊毛脂、木棉蜡、木蜡、乙酰化羊毛脂、液状羊毛脂、甘蔗蜡、羊毛脂脂肪酸异丙酯、月桂酸己酯、还原羊毛脂、霍霍巴蜡、硬质羊毛脂、紫胶蜡、蜂蜡、微晶蜡、石蜡、POE羊毛脂醇醚、POE羊毛脂醇醋酸酯、POE胆固醇醚、羊毛脂脂肪酸聚乙二醇、脂肪酸甘油酯、氢化蓖麻油、凡士林、POE氢化羊毛脂醇醚等。但并不限定于这些例子。
另外，这些蜡可以混合使用，即使混合其他固体状或液状油分等也能以在常温下为固体～半固体状的范围内使用。
作为这种油分，可列举出以下物质。但并不限定于这些例子。
作为液体油脂，有鳄梨油、山茶油、海龟油、澳洲坚果油、玉米油、貂油、橄榄油、菜籽油、蛋黄油、芝麻油、桃仁油、小麦胚芽油、山茶花油、蓖麻油、亚麻子油、红花油、棉籽油、紫苏子油、大豆油、花生油、茶籽油、榧子油、米糠油、泡桐油、日本桐油、霍霍巴油、胚芽油、三甘油(triglycerol)、三辛酸甘油酯、季戊四醇四辛酸酯、三异棕榈酸甘油酯等。
作为固体油脂，有可可脂、椰子油、氢化椰子油、棕榈油、棕榈仁油、木蜡核油、氢化油等。作为烃油，有液体石蜡、地蜡、角鲨烯、姥鲛烷、石蜡、角鲨烷等。
本发明中的蜡的配合量优选在含油溶性药剂的蜡的微细分散组合物总量中为0.01～25质量％，特别优选为0.1～15质量％。不到0.01质量％时，难以内包充分量的油溶性药剂，另一方面，配合超过25质量％时，难以调制制剂。
另外，从水润的使用感触的方面出发，油分在含油溶性药剂的蜡的微细分散组合物中优选为0.1～5质量％左右。
<非离子表面活性剂>
作为非离子表面活性剂，只要是化妆品中通常能够使用的非离子表面活性剂，则没有特别限定，本发明中，含油溶性药剂的蜡的微细分散组合物中的全部非离子表面活性剂的加权平均HLB(hydrophile lipophile balance，亲水亲油平衡值)优选为10～15，更优选HLB为11～14，特别优选HLB为12～13。通过使用HLB在上述范围的非离子表面活性剂，可获得在高温状态(例如蜡的熔点以上的熔化温度范围)下熔化的透明的组合物。HLB通过下述数学式1所示的川上式进行计算。
[数学式1]
HLB＝7+11.7·log(MW/MO)
(其中，MW表示亲水基部分的分子量，MO表示亲油基部分的分子量)。
本发明中，作为非离子表面活性剂，尤其优选使用选自POE烷基醚类、POE-POP烷基醚类、POE甘油醚脂肪酸酯类、及POE蓖麻油或POE氢化蓖麻油及其衍生物中的1种或2种以上。其中，若使用POE烷基醚类、POE-POP烷基醚类，则所调制的内包有油溶性药剂的蜡的微细分散物经时稳定性良好，随着时间的推移微细颗粒的聚集等引起的外观变化(透明性的降低)、分散颗粒的分层得到改善，因此更优选。
另外，如后所述，优选通过下述方法获得本发明中使用的含油溶性药剂的蜡的微细分散组合物：加热将蜡熔化后，冷却至常温，得到蜡的微细分散物，作为非离子表面活性剂，通过同时使用选自POE烷基醚类、POE-POP烷基醚类中的1种或2种以上以及POE甘油醚脂肪酸酯类，从而能够格外提高蜡的熔化速度，可实现制造效率的提高。
作为上述POE烷基醚类、POE-POP烷基醚类，优选使用选自下述式(Ⅰ)和/或下述式(Ⅱ)所示的化合物中的1种或2种以上。
Figure GPA00001151346800071
〔式(Ⅰ)、(Ⅱ)中，R表示碳原子数12～24的烷基或链烯基，m表示5～30的数，n表示0～5的数。〕
作为这种POE烷基醚类、POE-POP烷基醚类，可列举出例如POE月桂醚、POE鲸蜡醚、POE硬脂醚、POE油基醚、POE山嵛醚、POE癸基十四烷基醚、POE单丁基醚、POE2-癸基十四烷基醚、POE氢化羊毛脂、POE甘油醚、POE-POP月桂醚、POE-POP鲸蜡醚、POE-POP硬脂醚、POE-POP油基醚、POE-POP山嵛醚、POE-POP癸基十四烷基醚、POE-POP单丁基醚、POE-POP2-癸基十四烷基醚、POE-POP氢化羊毛脂、POE-POP甘油醚等。
作为上述POE甘油醚脂肪酸酯类，可列举出例如POE甘油醚单硬脂酸酯、POE甘油醚单异硬脂酸酯、POE甘油醚三异硬脂酸酯等。
作为上述POE蓖麻油或POE氢化蓖麻油及其衍生物，可列举出例如POE蓖麻油、POE氢化蓖麻油、POE氢化蓖麻油单异硬脂酸酯、POE氢化蓖麻油三异硬脂酸酯、POE氢化蓖麻油单焦谷氨酸单异硬脂酸二酯、POE氢化蓖麻油马来酸酯等。
本发明中除上述以外的非离子表面活性剂也可任意使用，可列举出例如POE山梨糖醇酐单油酸酯、POE山梨糖醇酐四油酸酯等POE山梨糖醇酐脂肪酸酯类；POE山梨糖醇POE山梨糖醇单月桂酸酯、POE山梨糖醇单油酸酯、POE山梨糖醇五油酸酯、POE山梨糖醇单硬脂酸酯等POE山梨糖醇脂肪酸酯类；POE单油酸酯、二硬脂酸乙二醇酯等POE脂肪酸酯类；POE辛基苯基醚、POE壬基苯基醚、POE二壬基苯基醚等POE烷基苯基醚类；Pluronic等Pluronic类；Tetronic等四POE-四POP乙二胺缩合物类；POE山梨糖醇蜂蜡等POE蜂蜡/羊毛脂衍生物；椰子油脂肪酸二乙醇酰胺、月桂酸单乙醇酰胺、脂肪酸异丙醇酰胺等链烷醇酰胺；POE丙二醇脂肪酸酯、POE烷基胺、POE脂肪酸酰胺、蔗糖脂肪酸酯、POE壬基苯基甲醛缩合物、烷基乙氧基二甲基氧化胺、三油基磷酸等。
本发明中的非离子表面活性剂/蜡的配合比率优选在含油溶性药剂的蜡的微细分散组合物总量中为1.0以上(质量比)，更优选为1.1以上。该质量比小于1.0时，难以获得稳定性良好的组合物。另外，上述质量比的上限没有特别限定，优选为5.0左右以下，更优选为3.0左右以下。若该质量比的值过大，则使用感触容易变差。
<水系分散介质>
本发明中，上述蜡以微粒的形式微细分散于水系分散介质中。作为该水系分散介质，可以单独使用水，或者，也可以使用水与乙醇、甘油、聚乙二醇、丙二醇、二丙二醇、1，3-丁二醇、木糖醇、山梨糖醇、麦芽糖醇、硫酸软骨素、透明质酸、硫酸粘多糖(mucoitin sulfate)、栝楼仁酸、去端肽胶原、胆甾醇基-12-羟基硬脂酸酯、乳酸钠、胆汁酸盐、短链可溶性胶原、二甘油(EO)PO加成物、刺梨提取液、欧蓍草提取液、草木樨提取液等的混合液。另外，蜡微粒(＝微细的蜡)优选以粒径500nm以下的微细蜡分散于水系溶剂中。
<油溶性药剂>
作为本发明中通过内包于微细蜡中从而具有缓释效果而被皮肤吸收的油溶性药剂，可列举出例如油溶性的美白剂、保湿剂、抗炎症剂、抗菌剂、激素剂、维生素类、各种氨基酸及其衍生物、酶、抗氧化剂、生毛剂、紫外线吸收剂等药剂成分。具体而言，可列举出维生素A(＝视黄醇)及其衍生物(例如视黄醇乙酸酯、视黄醇棕榈酸酯等)、维生素B2衍生物(例如核黄素醋酸酯等)、维生素B6衍生物(例如吡哆醇二辛酸酯、吡哆醇二棕榈酸酯、吡哆醇二月桂酸酯等)、维生素D(＝钙化醇)及其衍生物(例如麦角钙化醇、胆钙化醇等)、维生素E(＝生育酚)及其衍生物〔例如维生素E乙酸酯(＝生育酚乙酸酯)等〕、必需脂肪酸〔例如亚油酸、亚麻酸、花生四烯酸、二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸、及含有它们的植物提取物(例如柏子仁等)等〕、泛醌(＝辅酶Q10)及其衍生物、维生素K类(例如叶绿醌、维生素K2(menaquinone)、甲萘醌等)、间苯二酚衍生物(例如4-烷基间苯二酚衍生物和/或其盐等)、甘草亭酸及其衍生物(例如甘草亭酸硬脂酸酯等)、油溶性的维生素C衍生物〔例如维生素C二棕榈酸酯(＝二棕榈酸抗坏血酸酯)、硬脂酸抗坏血酸酯等〕、甾族化合物(例如女性激素、男性激素等)、烟酸苄酯(生毛剂成分)、三氯均二苯脲(杀菌剂成分)、三氯羟基二苯基醚(防腐剂成分)、γ-谷维素(抗氧化剂成分)、二丁基羟基甲苯(抗氧化剂成分)、作为紫外线吸收剂的辛基甲氧基肉桂酸酯、4-(1，1-二甲基乙基)-4’-甲氧基苯甲酰基甲烷及2-氰基-3，3-二苯基丙烯酸-2-乙基己酯(Octocrylene)等。但并不限定于这些例子。油溶性药剂可以使用1种或2种以上。
本发明中的油溶性药剂的配合量，优选在含油溶性药剂的蜡的微细分散组合物总量中为0.0001～10质量％，特别优选为0.001～5质量％。小于0.0001质量％时，难以充分发挥油溶性药剂的效果，另一方面，即使配合超过10质量％，也不能期待与配合量的增加相当的效果的进一步提高。
<制造方法>
在本发明中使用的含油溶性药剂的蜡的微细分散组合物中，蜡内包油溶性药剂并以固体～半固体状微细分散于水系分散介质中。这种蜡组合物的制造方法没有特别限定，可列举出以下所示的制造方法作为优选例。
即，为如下制造方法：将含有蜡、非离子表面活性剂、水系分散介质、油溶性药剂的体系加热至蜡的熔点以上、熔化温度范围内，经历熔化状态后，冷却至常温而获得。作为更具体的优选方案，例如，将非离子表面活性剂、根据期望的多元醇溶解于离子交换水中，加热至85～95℃，再添加蜡(例如巴西棕榈蜡等)，螺旋桨式搅拌30分钟～2小时左右，确认到熔化状态后，添加油溶性药剂，然后用冰冷却，得到含油溶性药剂的蜡的微细分散组合物。此时，如上所述，作为非离子表面活性剂，可以将选自POE烷基醚类、POE-POP烷基醚类中的1种或2种以上与POE甘油醚脂肪酸酯类同时使用，从而可格外提高蜡的熔化速度，可实现制造效率的提高。由此，在水分散介质中以油溶性药剂被内包于微细蜡内的形态分散。另外，该具体例子中所示的条件当然并不限定制造方法。
除上述制造方法以外，也可以在蜡的熔点以上用高剪切力乳化机来调制含有蜡、非离子表面活性剂、水系分散介质、油溶性药剂的体系。使用可赋予强有力的剪切力的乳化机、例如高压均化器时，优选在400个大气压以上的压力下进行乳化，进一步优选在蜡的熔点以上的温度下在600个大气压以上的压力下进行乳化。
[皮肤外用剂]
本发明的皮肤外用剂含有上述含油溶性药剂的蜡的微细分散组合物。发明的皮肤外用剂中，除含油溶性药剂的蜡的微细分散组合物以外，还可根据需要适当配合通常皮肤外用剂等化妆品中可添加的成分。作为这样的任意添加成分，可列举出例如多元醇(甘油等)等保湿剂、香料、pH调节剂、防腐剂、各种粉末、水溶性高分子(例如天然的水溶性高分子、半合成的水溶性高分子、合成的水溶性高分子、无机的水溶性高分子等)、硅酮系化合物等，但并不限定于这些例子。
具体而言，本发明皮肤外用剂适合用作化妆水、乳液状美容液、凝胶状美容液、护肤膏等。剂型可以列举出透明～半透明的微分散化妆水、增稠了的凝胶等作为优选例。但并不限定于这些例子。
实施例
以下列举出实施例对本发明进行更详细的说明，但本发明并不限定于这些实施例。关于配合量，只要没有特别说明，以该成分相对于所配合的体系的质量％表示。
[实施例1：非离子表面活性剂的合适的HLB]
在下述基本配方1中，按照表1所示改变非离子表面活性剂的HLB，调查其乳化状态，对非离子表面活性剂的合适的HLB进行研究。
<基本配方1>
巴西棕榈蜡            10质量％
视黄醇                0.1质量％
非离子表面活性剂(表1所示的各非离子表面活性剂)
                      13.5质量％
离子交换水            剩余部分
总计                  100质量％
(试验方法)
调制下述表1所示组成的含油溶性药剂的蜡的微细分散组合物。即，将表面活性剂溶解于离子交换水中，加热至85～95℃，添加巴西棕榈蜡，螺旋桨式搅拌约2小时。进而添加视黄醇，螺旋桨式搅拌约10分钟。其后，用冰冷却，得到组合物。
将这些组合物在室温下静置1小时后，目视观察外观(乳化状态)。结果示于表1中。
[表1]
由表1的结果可知，非离子表面活性剂的HLB为10以上且小于等于15时，可形成均匀的乳化体系。另外，非离子表面活性剂的HLB为11～14时，可获得透明～半透明的单液相(singleliquid phase)体系，特别是确认到：为了获得透明体系，HLB为12～13。
[实施例2：非离子表面活性剂的种类和体系的分散状态]
上述基本配方1中，作为非离子表面活性剂，使用POE直链烷基醚、POE支链烷基醚，通过改变其POE加成摩尔数，从而使HLB在9～15之间变化，根据下述评价基准评价体系的分散状态。结果示于表2中。
(试验方法)
将表面活性剂溶解于离子交换水中，加热至85～95℃，添加巴西棕榈蜡，螺旋桨式搅拌约2小时。进而添加视黄醇，螺旋桨式搅拌约10分钟。其后，用冰冷却，得到含油溶性药剂的蜡的微细分散组合物。
将这些组合物在室温下静置1小时后，目视观察外观。结果示于表2中。
(评价)
○：形成透明的单液相
△：半透明或显示均匀的膏状
×：分离。
[表2]
Figure GPA00001151346800141
由表2所示的结果可知，单独使用各非离子表面活性剂时，大概HLB为12～13时可形成透明的单液相。另外确认，也可以组合使用多种非离子表面活性剂。
[实施例3：经时稳定性]
下述基本配方2中，按照下述表3所示改变非离子表面活性剂，根据下述评价基准对体系的稳定性进行评价。
<基本配方2>
巴西棕榈蜡        10质量％
视黄醇                        (表3所示的配合量)
非离子表面活性剂(表3所示的各非离子表面活性剂)
                              15质量％
离子交换水                    剩余部分
总计                          100质量％
(试验方法)
将表面活性剂溶解于离子交换水中，加热至85～95℃，添加巴西棕榈蜡、视黄醇，螺旋桨式搅拌约2小时。其后，用冰冷却，调制透明单液相的含油溶性药剂的蜡的微细分散组合物。目视观察将该组合物(试样1～8)在50℃下放置1周后的状态，利用下述评价基准评价经时稳定性。结果示于表3中。
(评价)
○：与刚调制后没有不同，状态没有变化
×：分离。
[表3]
Figure GPA00001151346800161
由表3所示的结果可知，非离子表面活性剂/蜡(质量比)小于1的试样7产生分离，无法得到良好的稳定性。
[实施例4：油溶性药剂(生育酚乙酸酯)释放控制效果]
按照下述表4所示的配方调制含油溶性药剂的蜡的微细分散组合物(试样X～Z)，进行生育酚乙酸酯的皮肤渗透量的评价。关于生育酚乙酸酯的皮肤渗透量的评价，在刚将各试样涂布到皮肤上后～经过20小时之间，每5小时进行测量。结果示于图1中。另外，试样X～Z的稳定性均良好。
[表4]
Figure GPA00001151346800171
如图1所示，与试样X所表示的、油相在常温下为液体状态的通常的O/W乳化物相比，试样Y和试样Z的蜡的微细分散物能够有效地控制初期渗透量，渗透到皮肤中的生育酚乙酸酯量大体上保持一定。
[实施例5～8、比较例1～2：皮肤刺激和使用性的评价]
调制下述表5所示组成(实施例5～8、比较例1～2)的试样，通过20名专业评委将上述试样涂布到皮肤上，利用下述评价基准进行皮肤刺激性和使用感触的评价。结果示于表5中。另外，实施例5～8、比较例1～2的稳定性均良好。
(皮肤刺激性评价)
○：20人中15人以上回答没有皮肤刺激
△：20人中10～14人回答没有皮肤刺激
×：20人中9人以下回答没有皮肤刺激。
(水润性)
○：20人中15人以上回答水润
△：20人中10～14人回答水润
×：20人中9人以下回答水润。
[表5]
Figure GPA00001151346800181
[实施例9、比较例3：蜡的熔化速度]
将下述表6中表面活性剂、二丙二醇溶解于离子交换水中，加热至85～95℃，添加巴西棕榈蜡，进行螺旋桨式搅拌，测定至巴西棕榈蜡熔化为止的时间。结果示于表6中。
[表6]
Figure GPA00001151346800191
由表6的结果可知，同时使用POE(20)山嵛醚和POE(20)甘油醚异硬脂酸酯作为非离子性表面活性剂的实施例9，与仅使用POE(20)山嵛醚1种的比较例3相比，能够大幅度缩短蜡熔化的时间。
[实施例10～11：油溶性药剂(视黄醇)的残存率]
调制下述表7所示组成的试样，在50℃下保存2个月后，通过下述方法测定油溶性药剂(视黄醇)的残存率。结果示于表7中。
(视黄醇残存率测定法)
精密称量实施例10、11的各试样各0.5g，分别添加5mL二甲苯，在水浴上加热后，分散，添加二丁基羟基甲苯的丙酮溶液(0.5％)30mL，进一步加热至约80℃后，放置冷却至常温，分别准确量取添加5mL甘草酸硬脂酯内标溶液(＝精密称量约2g甘草酸硬脂酯，添加丙酮使其溶解，准确制成3000mL的溶液)并混合。各取样2μL该混合液作为试验溶液，求出视黄醇的峰面积相对于内标物质的峰面积的峰面积比，由预先制作的标准曲线求出质量比，利用下述数学式2所示的式子求出视黄醇的量(IU/g)。
[数学式2]
视黄醇的量(IU/g)＝(由标准曲线求得的质量比×内标溶液5mL中的甘草酸硬脂酯的量(mg)×定量用视黄醇的国际单位(IU/g))/(本品的取样量(g)×1000)
<试验条件>
检测器：紫外分光光度计(测定波长：0～10分钟：280nm，10分钟以后254nm)
柱：在内径3.0mm、长度50mm的不锈钢管中填充用硅酮树脂包覆处理后再化学键合十八烷基而得到的3μm的硅胶。
柱温度：40℃左右的恒定温度
流动相A：水
流动相B：甲醇
流动相的送液：如下所示改变流动相A及B的混合比进行浓度梯度控制。
注入后0～5分钟：流动相A 15→0、流动相B 85→100
注入后经过5分钟以后：流动相A 0、流动相B 100
另外，关于流量，注入后0～5分钟，为每分钟0.4mL左右的恒定量，经过5分钟后，为每分钟0.6mL左右的恒定量。
<标准曲线的制作>
精密称量约0.1g定量用视黄醇，添加二丁基羟基甲苯的丙酮溶液(1→200)使其溶解，准确制成200mL。分别准确取该溶液0.1mL、0.25mL、0.5mL和1mL，分别准确添加甘草酸硬脂酯内标溶液各5mL，添加二丁基羟基甲苯的丙酮溶液(1→200)，制成40mL，作为标准曲线用标准溶液。取标准曲线用标准溶液5μL，在上述试验条件下进行试验，以所得到的色谱图的峰面积比(视黄醇/内标物质)为横轴，以质量比(视黄醇/内标物质)为纵轴，制作标准曲线。
[表7]
Figure GPA00001151346800211
由表7的结果可知，同时使用POE(20)山嵛醚和POE(20)甘油醚异硬脂酸酯作为非离子性表面活性剂时，即使在50℃下保存2个月后，油溶性药剂(视黄醇)的配合量为0.01质量％、0.1质量％时均显示出良好的残存率。
以下进一步示出本发明的配方例。
[配合配方例1：化妆水]
(配合成分)                    (质量％)
(1)巴西棕榈蜡                 1.5
(2)POE(20)山嵛醚              1.8
(3)视黄醇                     0.1
(4)二丁基羟基甲苯             0.05
(5)生育酚乙酸酯               0.05
(6)甘油                    5
(7)离子交换水              剩余部分
(8)香料                    适量
(9)苯氧基乙醇              0.5
(制法)
将(1)～(5)及(8)、(6)和(7)的一部分在约95℃下搅拌混合，带有透明性后，用冰冷却，得到蜡的微细分散物后，将该蜡的微细分散物添加到(6)和(7)的剩余部分与(9)的混合物中，得到化妆水。
[配合配方例2：化妆水]
(配合成分)                   (质量％)
(1)巴西棕榈蜡                1.5
(2)POE(10)山嵛醚             0.9
(3)POE(30)山嵛醚             0.9
(4)POE(30)甘油醚异硬脂酸酯   0.05
(5)小烛树蜡                  0.5
(6)离子交换水                剩余部分
(7)视黄醇乙酸酯              0.05
(8)异丁基间苯二酚            0.3
(9)维生素C二棕榈酸酯         0.05
(10)对羟基苯甲酸酯           0.3
(11)二丙二醇                 5
(制法)
将(1)与(2)～(4)、(6)、(11)的一部分在约95℃下搅拌混合，带有透明性后添加(7)～(9)的一部分，用冰冷却，得到作为蜡的微细分散物的药剂组合物A。另一方面，将(5)与(2)～(4)的剩余部分及(6)、(11)的一部分在95℃下搅拌混合，带有透明性后添加(7)～(9)的剩余部分，用冰冷却，得到作为蜡的微细分散物的药剂组合物B。将(6)、(11)的剩余部分与(10)混合，进一步混合A和B，得到A和B的蜡组成不同的化妆水。
[配合配方例3：抗老化化妆水]
(配合成分)                    (质量％)
(1)巴西棕榈蜡                 1.5
(2)POE(10)山嵛醚              0.1
(3)POE(20)山嵛醚              2
(4)POE(30)山嵛醚              0.1
(5)POP(1)POE(15)山嵛醚        0.2
(6)POE(20)甘油醚异硬脂酸酯    0.2
(7)POE(60)氢化蓖麻油          0.2
(8)视黄醇                     0.01
(9)视黄醇乙酸酯               0.01
(10)视黄醇棕榈酸酯            0.01
(11)α-生育酚                 0.01
(12)生育酚乙酸酯              0.05
(13)二丁基羟基甲苯            0.02
(14)抗坏血酸钠                0.1
(15)抗坏血酸磷酸钠            0.01
(16)抗坏血酸-2-葡糖苷         0.5
(17)凝血酸                    2
(18)赤藓糖醇                  0.01
(19)木糖醇                    0.01
(20)甘油                      5
(21)二丙二醇                  5
(22)POE-POP二甲基醚                0.5
(23)苯氧基乙醇                     0.5
(24)乙二胺四乙酸三钠               0.02
(25)柠檬酸                         适量
(26)柠檬酸钠                       适量
(27)氢氧化钾                       适量
(28)甲基聚硅氧烷                   2
(29)山嵛醇                         0.1
(30)硬脂酰基甲基牛磺酸钠           0.05
(31)乙醇                           5
(32)香料                           适量
(33)离子交换水                     剩余部分
[配合配方例4：美白凝胶]
(配合成分)                         (质量％)
(1)巴西棕榈蜡                      0.5
(2)小烛树蜡                        0.3
(3)米糠蜡                          0.2
(4)蜂蜡                            0.1
(5)微晶蜡                          0.1
(6)石蜡                            0.1
(7)凡士林                          0.1
(8)山嵛醇                          0.1
(9)硬脂醇                          0.03
(10)POE(10)山嵛醚                  0.1
(11)POE(20)山嵛醚                  1.5
(12)POE(30)山嵛醚                  0.1
(13)POE(20)甘油醚异硬脂酸酯        0.1
(14)视黄醇棕榈酸酯                                0.01
(15)α-生育酚                                     0.01
(16)四异棕榈酰基抗坏血酸(＝油溶性维生素C)         0.01
(17)异丁基间苯二酚                                0.01
(18)亚油酸                                        0.03
(19)亚麻酸                                        0.02
(20)抗坏血酸磷酸钠                                0.01
(21)抗坏血酸磷酸镁                                0.01
(22)抗坏血酸2-葡糖苷                              2
(23)乙基抗坏血酸                                  0.01
(24)泛醇乙醚(panthotenyl ethyl ether)             0.01
(25)熊果苷                                        0.01
(26)凝血酸甲酰胺盐                                1
(27)甘草酸二钾                                    0.01
(28)4-甲氧基水杨酸盐                              1
(29)甘油                                          1
(30)二丙二醇                                      10
(31)聚乙二醇                                      1
(32)对羟基苯甲酸酯                                0.15
(33)苯氧基乙醇                                    0.3
(34)乙二胺四乙酸三钠                              0.02
(35)柠檬酸                                        适量
(36)柠檬酸钠                                      适量
(37)氢氧化钾                                      适量
(38)甲基聚硅氧烷                                  2
(39)苯基聚硅氧烷                                  1
(40)硬脂酰基甲基牛磺酸钠                          0.05
(41)羧基乙烯基聚合物                             2
(42)丙烯酸/丙烯酸烷基酯(C10-30)共聚物            0.5
(43)羟基乙基纤维素                               0.1
(44)甲基纤维素                                   1
(45)2-甲基丙烯酰氧基乙基磷酸胆碱/甲基丙烯酸丁酯共聚物                                                 0.1
(46)乙醇                                         10
(47)香料                                         适量
(48)离子交换水                                   剩余部分
[配合配方例5：皮肤粗糙改善膏]
(配合成分)                                       (质量％)
(1)巴西棕榈蜡                                    0.8
(2)小烛树蜡                                      0.2
(3)蜂蜡                                          0.1
(4)微晶蜡                                        0.1
(5)凡士林                                        0.1
(6)液体石蜡                                      0.1
(7)角鲨烷                                        0.1
(8)POE(20)山嵛醚                                 2
(9)POP(1)POE(15)山嵛醚                           0.2
(10)POE(20)甘油醚异硬脂酸酯                      0.8
(11)α-生育酚                                    0.01
(12)生育酚乙酸酯                                 0.01
(13)甘草亭酸硬脂酸酯                             0.01
(14)油溶性维生素B                                0.01
(15)二丁基羟基甲苯                               0.01
(16)烟酸苄酯                                     0.01
(17)凝血酸                        0.5
(18)凝血酸甲酰胺盐                0.1
(19)4-甲氧基水杨酸盐              0.5
(20)烟酸                          0.01
(21)烟酰胺                        0.01
(22)羟基脯氨酸                    0.01
(23)丝氨酸                        0.01
(24)硫代牛磺酸                    0.01
(25)精氨酸                        0.01
(26)三甲基甘氨酸                  0.01
(27)赤藓糖醇                      5
(28)甘油                          2
(29)丁二醇                        5
(30)二丙二醇                      5
(31)聚乙二醇                      2
(32)苯氧基乙醇                    0.5
(33)乙二胺四乙酸三钠              0.02
(34)柠檬酸                        适量
(35)柠檬酸钠                      适量
(36)氢氧化钾                      适量
(37)甲基聚硅氧烷                  2
(38)苯基聚硅氧烷                  1
(39)十甲基环五硅氧烷              5
(40)2-乙基己酸十六烷酯            1
(41)白蜂蜡                        1
(42)鲨肝醇                        1.65
(43)山嵛醇                        0.77
(44)硬脂酰基甲基牛磺酸钠            0.01
(45)聚乙烯基醇                      0.05
(46)乙醇                            5
(47)香料                            适量
(48)离子交换水                      剩余部分
[配合配方例6：保湿凝胶]
(配合成分)                          (质量％)
(1)巴西棕榈蜡                       0.5
(2)米糠蜡                           0.4
(3)石蜡                             0.1
(4)POE胆固醇醚                      0.1
(5)硬脂酸甘油酯                     0.05
(6)氢化蓖麻油                       0.1
(7)山嵛醇                           0.2
(8)鲨肝醇                           0.05
(9)硬脂酸                           0.05
(10)三甘油                          0.05
(11)三辛酸甘油酯                    0.05
(12)石蜡                            0.1
(13)POE(10)山嵛醚                   0.7
(14)POE(30)山嵛醚                   0.8
(15)POP(1)POE(15)山嵛醚             0.2
(16)POE(20)甘油醚异硬脂酸酯         0.01
(17)POE(60)氢化蓖麻油               0.5
(18)生育酚乙酸酯                    0.01
(19)甘草亭酸硬脂酯                  0.01
(20)泛醌                            0.01
(21)β-胡萝卜素                     0.01
(22)麦角钙化醇(＝维生素D2)          0.005
(23)胆钙化醇(＝维生素D3)            0.005
(24)γ-谷维素                       0.01
(25)抗坏血酸磷酸镁                  1
(26)烟酸                            0.01
(27)尿素                            2
(28)透明质酸                        0.001
(29)乙酰化透明质酸                  0.001
(30)海藻糖                          1
(31)赤藓糖醇                        1
(32)木糖醇                          1
(33)甘油                            5
(34)聚乙二醇                        5
(35)POE-POP二甲基醚                 1
(36)苯氧基乙醇                      0.5
(37)乙二胺四乙酸三钠                0.02
(38)柠檬酸                          适量
(39)柠檬酸钠                        适量
(40)氢氧化钾                        适量
(41)甲基聚硅氧烷                    1
(42)苯基聚硅氧烷                    1
(43)山嵛醇                          0.1
(44)硬脂酰基甲基牛磺酸钠            0.05
(45)琼脂                            2.5
(46)二甲基丙烯酰胺/丙烯酰基二甲基牛磺酸钠交联聚合物                                      0.1
(47)香料                                  适量
(48)离子交换水                            剩余部分
[配合配方例7：抗紫外线凝胶]
(配合成分)                                (质量％)
(1)巴西棕榈蜡                             0.4
(2)蜂蜡                                   0.5
(3)石蜡                                   0.1
(4)POE胆固醇醚                            0.1
(5)氢化蓖麻油                             0.1
(6)山嵛醇                                 0.5
(7)鲨肝醇                                 0.1
(8)硬脂酸                                 0.05
(9)三甘油                                 0.05
(10)四辛酸季戊四醇酯                      0.1
(11)POE(20)山嵛醚                         1.8
(12)POE(20)甘油醚异硬脂酸酯               1.5
(13)POE(60)甘油醚异硬脂酸酯               0.03
(14)生育酚乙酸酯                          0.01
(15)甘草亭酸硬脂酯                        0.01
(16)异丁基间苯二酚                        0.01
(17)2-氰基-3，3-二苯基丙烯酸-2-乙基己酯   0.05
(18)甲氧基肉桂酸辛酯                      0.05
(19)凝血酸                                1
(20)凝血酸甲酰胺盐                        1
(21)烟酰胺                                0.01
(22)羟基脯氨酸                            0.01
(23)甘油                                  10
(24)丁二醇                               5
(25)聚乙二醇                             1
(26)POE-POP二甲基醚                      5
(27)对羟基苯甲酸酯                       0.1
(28)苯氧基乙醇                           0.5
(29)乙二胺四乙酸三钠                     0.02
(30)柠檬酸                               适量
(31)柠檬酸钠                             适量
(32)氢氧化钾                             适量
(33)甲基聚硅氧烷                         3
(34)苯基聚硅氧烷                         2
(35)羧基乙烯基聚合物                     5
(36)丙烯酸/丙烯酸烷基酯(C10-30)共聚物    0.5
(37)黄原胶(KELTROL)                      0.05
(38)乙醇                                 5
(39)香料                                 适量
(40)离子交换水                           剩余部分
产业上的可利用性
本发明的皮肤外用剂通过控制油溶性药剂的初期渗透速度以进行缓释，从而降低了皮肤刺激，且具有水润的感触，安全性优异，且稳定性也优异。

Claims (7)

1.一种皮肤外用剂，所述皮肤外用剂含有含油溶性药剂的蜡的微细分散组合物，所述含油溶性药剂的蜡的微细分散组合物含有固体～半固体的蜡、非离子表面活性剂、水系分散介质和油溶性药剂，非离子表面活性剂/蜡的质量比为1.0以上，其通过蜡内包油溶性药剂并以固体～半固体状微细分散于水系分散介质中而成。
2.根据权利要求1所述的皮肤外用剂，其中，油溶性药剂为选自维生素A及其衍生物、维生素B2衍生物、维生素B6衍生物、维生素D及其衍生物、维生素E及其衍生物、必需脂肪酸、泛醌及其衍生物、维生素K类、间苯二酚衍生物、甘草亭酸及其衍生物、油溶性的维生素C衍生物、甾族化合物、烟酸苄酯、三氯均二苯脲、三氯羟基二苯基醚、甘草亭酸硬脂酸酯、γ-谷维素及二丁基羟基甲苯中的1种或2种以上。
3.根据权利要求1所述的皮肤外用剂，含油溶性药剂的蜡的微细分散组合物中的全部非离子表面活性剂的加权平均HLB为10～15。
4.根据权利要求1所述的皮肤外用剂，作为非离子表面活性剂，含有选自聚氧乙烯烷基醚类、聚氧乙烯聚氧丙烯烷基醚类、聚氧乙烯甘油醚脂肪酸酯类、及聚氧乙烯蓖麻油或聚氧乙烯氢化蓖麻油及其衍生物中的1种或2种以上。
5.根据权利要求1所述的皮肤外用剂，作为非离子表面活性剂，含有聚氧乙烯烷基醚类和/或聚氧乙烯聚氧丙烯烷基醚类、以及聚氧乙烯甘油醚脂肪酸酯类。
6.根据权利要求4或5所述的皮肤外用剂，其中，聚氧乙烯烷基醚类、聚氧乙烯聚氧丙烯烷基醚类为选自下述式(I)和/或下述式(II)所示的化合物中的1种或2种以上，
Figure FPA00001151346700022
式(I)、(II)中，R表示碳原子数12～24的烷基或链烯基，m表示5～30的数，n表示0～5的数。
7.根据权利要求1所述的皮肤外用剂，含油溶性药剂的蜡的微细分散组合物如下获得：将含有常温下为固体～半固体的蜡、非离子表面活性剂、水系分散介质和油溶性药剂且非离子表面活性剂/蜡的质量比为1.0以上的体系加热至蜡的熔点以上、熔化温度范围内，经历熔化状态后，冷却至常温而获得。
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