CN101720935A - 包含乳酸菌的免疫刺激组合物 - Google Patents

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Abstract

通过下列步骤生产包含具有诱导IL-12产生活性的乳酸菌的免疫刺激组合物：培养属于乳杆菌属(Lactobacillus)的乳酸菌，在培养基的pH基本上停止下降的时间点立即灭活所述细菌，且然后将获得的灭活细胞加入到食品或饮料产品中。

Description

包含乳酸菌的免疫刺激组合物
发明背景
发明领域
本发明涉及生产包含具有诱导IL-12产生活性的乳酸菌的免疫刺激组合物的方法。
相关领域的描述
已知属于乳杆菌属(Lactobacillus)的乳酸菌可活化巨噬细胞以便促进IL-12(白细胞介素12)产生，其为活化天然杀伤细胞的细胞因子。属于乳杆菌属的乳酸菌为不具有任何明显的副作用的免疫刺激剂，且因此适合于定期使用并且在与其它免疫刺激剂联用时也是有效的(JP-A No.10-167972)。
通常已经提出了包含属于乳杆菌属的乳酸菌作为免疫刺激剂的产品。例如，JP-A No.11-228425中描述了诱导IL-12产生的包含属于乳杆菌属的细菌的组合物或其加工产品和具有3-O-α-D-吡喃葡糖基D-葡萄糖作为结构单元的糖。JP-A No.2002-80364中描述了包含抗坏血酸和作为免疫刺激剂的属于乳杆菌属的乳酸菌的制品。JP-A No.2007-204488中描述了包含维生素E和属于乳杆菌属的乳酸菌的免疫强化组合物。
当将乳酸菌加入到医药产品或食品中时，通常使用灭活细胞，因为它们比活细胞易于控制。然而，根据在培养过程中灭活乳酸菌的步骤的不同，获得的灭活细胞诱导IL-12产生的活性明显改变。因此，一直期望完成制备灭活细胞的方法，通过该方法始终可以获得保持高诱导IL-12产生活性的灭活细胞。
发明概述
技术问题
本发明的主要目的是提供生产包含乳酸菌的免疫刺激组合物的方法，该组合物有效诱导IL-12在体内产生，该方法包括按照这种获得的灭活细胞保持高诱导IL-12产生活性的方式制备乳酸菌的灭活细胞，和将获得的没有其活性丧失的灭活细胞加入到食品或饮料产品中。
问题的解决方案
本发明提供了生产下列包含乳酸菌的免疫刺激组合物的方法，包含乳酸菌的免疫刺激组合物和乳酸菌的灭活细胞用于生产免疫刺激组合物的用途：
(1)生产包含具有诱导IL-12产生活性的乳酸菌的免疫刺激组合物的方法，包括将属于乳杆菌属的乳酸菌的灭活细胞加入到食品或饮料产品中。
(2)上述(1)所述的方法，其中所述的乳酸菌属于植物乳杆菌(Lactobacillus plantarum)。
(3)上述(2)所述的方法，其中所述的乳酸菌为植物乳杆菌L-137。
(4)上述(1)所述的方法，其中通过下列步骤获得所述的灭活细胞：培养属于乳杆菌属的乳酸菌且然后在培养基的pH基本上停止下降的时间点立即灭活所述的乳酸菌。
(5)上述(4)所述的方法，其中通过加热灭活所述的乳酸菌。
(6)上述(1)-(5)中任意一项所述的方法，其中所述的固体食品为饮料。
(7)上述(6)所述的方法，其中所述的饮料选自能量饮料，运动员补充饮料，等渗饮料，功能性饮水，瓶装水，增香水，增香饮料，加奶的膳食替代饮品，增香乳，奶饮料，无奶的膳食替代饮品，豆奶，果汁，蜜汁饮料，果汁饮料，蔬菜汁，奶，咖啡饮料，茶饮料，绿茶饮料，乌龙茶饮料和基于混配茶的饮料。
(8)上述(1)-(5)中任意一项所述的方法，其中所述的食品或饮料产品为发酵食品。
(9)上述(8)所述的方法，其中所述的发酵食品选自酸奶，发酵乳和酸奶饮料。
(10)上述(1)-(5)中任意一项所述的方法，其中所述的固体食品为半固体食品。
(11)上述(10)所述的方法，其中所述的半固体食品选自豆腐，高密度流质饮食，果冻饮料，果冻，奶油冻和布丁。
(12)上述(1)-(5)中任意一项所述的方法，其中所述的食品或饮料产品为固体食品。
(13)上述(12)所述的方法，其中所述的固体食品选自即食的早餐谷物制的食品，压缩干粮，能量棒，营养棒，大豆棒状食品，巧克力，低脂涂抹食品和豆腐汉堡牛排。
(14)上述(1)-(5)中任意一项所述的方法，其中所述的食品或饮料产品为粉状食品。
(15)上述(14)所述的方法，其中所述的粉状食品选自饮料粉，能量饮料粉，运动员补充饮料粉，等渗饮料粉，功能性饮水粉，瓶装水粉，增香水粉，增香饮料粉，可可粉，麦芽饮料粉，汤粉，餐桌用人工甜味剂，稀奶油粉，婴儿配方，比萨饼粉，章鱼烧煎饼(日式章鱼水饺)粉，日式烧饼(日式煎面饼)粉，薄煎饼混合料，脱脂乳，茶粉，绿茶粉，酸梅汁粉，海藻茶粉，果汁粉和速溶咖啡。
(16)免疫刺激组合物，包含通过上述(1)-(5)中任意一项所述方法获得的具有诱导IL-12产生活性的乳酸菌。
(17)属于乳杆菌属的乳酸菌的灭活细胞用于生产包含具有IL-12产生活性的乳酸菌的免疫刺激组合物的用途。
本发明的有利效果
本发明可以提供生产包含乳酸菌的免疫刺激组合物的方法，该方法包括制备保持高诱导I L-12产生活性的乳酸菌的灭活细胞，和将获得的灭活细胞在不丧失其活性的情况下加入到食品或饮料产品中。通过定期服用上述包含乳酸菌的免疫刺激组合物，诱导体内IL-12产生得到改善，免疫活性得以增强且健康促进可以实现。
优选实施方案的描述
在下文中将详细描述本发明。
(I)生产包含乳酸菌的免疫刺激组合物的方法
生产包含乳酸菌的免疫刺激组合物的本发明方法为包括将属于乳杆菌属的乳酸菌的灭活细胞加入到食品或饮料产品中的方法。
乳酸菌
属于乳杆菌属的乳酸菌的实例包括嗜酸乳杆菌(Lactobacillusacidophilus)，短乳杆菌(Lactobacillus brevis)，布氏乳杆菌(Lactobacillus buchneri)，干酪乳杆菌(Lactobacillus casei)，德氏乳杆菌(Lactobacillus delbrueckii)，发酵乳芽孢杆菌(Lactobacillus fermentum)，瑞士乳芽孢杆菌(Lactobacillushelveticus)，高加索酸奶乳杆菌(Lactobacillus kefir)，类干酪乳杆菌(Lactobacillus paracasei)，植物乳杆菌，鼠李糖乳杆菌(Lactobacillus rhamnosus)，唾液乳杆菌(Lactobacillussalivarius)等。这些乳酸菌中的每一种类均为公知的且可以获自已知的细胞供应机构，诸如ATCC(美国典型培养物保藏中心(AmericanType Culture Collection))。特别地，就诱导IL-12产生的活性而言优选植物乳杆菌，并且更优选植物乳杆菌L-137(FERM BP-08607；International Patent Organism Depository，National Instituteof Advanced Industrial Science and Technology)。
在本发明中，可以使用单独的乳酸菌的一个种类或两个或多个种类的任意组合。
可以通过在不同培养基上，诸如天然培养基，合成培养基和半合成培养基上培养使上述乳酸菌增殖。所述的培养基包含氮源和碳源。氮源可以为，例如肉膏，胨，谷蛋白，酪蛋白，酵母提取物，氨基酸等，且碳源可以为，例如葡萄糖，麦芽糖，木糖，果糖，肌醇，淀粉糖浆，曲汁，淀粉，甘蔗渣，麦麸，糖蜜，甘油等。此外，可以加入矿物质，诸如硫酸铵，磷酸钾，氯化镁，氯化钠，铁，锰和钼；维生素等。培养温度可以在约25-40℃，优选约27-35℃，且培养持续时间可以约为12-48小时，任选地附带充气振摇。
灭活细胞
可以在培养基中，或在通过离心等从培养物中分离后灭活培养的乳酸菌。灭活方法的实例包括，例如，加热，紫外线照射，福尔马林处理等。特别地，优选加热，因为可以维持高诱导IL-12产生活性。灭活乳酸菌的温度优选约65-100℃，更优选约70-90℃且更优选约75-85℃。灭活乳酸菌的加热持续时间优选约5-90分钟，更优选约10-60分钟且更优选约15-30分钟。在上述范围内，可以灭活乳酸菌，同时抑制诱导IL-12产生活性的下降。
可以以糊状形式或干粉形式使用乳酸菌的灭活细胞。优选以粉末形式使用以便易于操作。不应进一步研磨、粉碎、酶促分解或提取分离的细胞，因为这类过程使诱导IL-12产生活性降低。
培养基的pH
在生产包含乳酸菌的免疫刺激组合物的本发明方法中，优选使用通过培养属于乳杆菌属的乳酸菌且然后在培养基的pH基本上停止下降的时间点立即灭活所述细菌获得的灭活细胞。原因在于按照这种方式获得的灭活细胞保持高诱导IL-12产生活性。
“在培养基的pH基本上停止下降的时间点”是指培养基的pH下降速率变得相对低时的时间点，其中定期测定pH。即，尽管在超出该点培养在继续，pH也基本上不再有任何改变。例如，标准可以是下降达到低于0.1/3小时时的时间点，但不限于此。优选进行预试验以便根据所用乳酸菌、培养基、培养条件等的不同确定标准。为了给出一个确切的实例，在32℃下的200ml改良的GYP培养基中培养植物乳杆菌L-137的情况中，在接种后18小时培养基的pH基本上停止下降(参见实施例)。
此外，“立即”是指应通过在从培养基的pH基本上停止下降时开始约30分钟内开始加热灭活乳酸菌。不包括防止细菌增殖(例如在低温下)的条件下储存后灭活乳酸菌的情况。
添加到食品或饮料产品中
可以在生产食品或饮料产品的过程中将灭活细胞与其它材料混合加入，或在生产食品或饮料产品结束时加入。
所述的食品或饮料产品是指口服摄入的，并且其实例包括饮料，发酵食品，半固体食品，固体食品，粉状食品等。
饮料的实例包括能量饮料，运动员补充饮料，等渗饮料，功能性饮水，瓶装水，增香水，增香饮料，加奶的膳食替代饮品，增香乳，奶饮料，无奶的膳食替代饮品，豆奶，果汁，蜜汁饮料，果汁饮料，蔬菜汁，奶，咖啡饮料，茶饮料，绿茶饮料，乌龙茶饮料，基于混配茶的饮料等。
发酵食品的实例包括酸奶，发酵乳，酸奶饮料等。
半固体食品的实例包括豆腐，高密度流质饮食，果冻饮料，果冻，奶油冻，布丁等。
固体食品的实例包括即食的早餐谷物制的食品，压缩干粮，能量棒，营养棒，大豆棒状食品，巧克力，低脂涂抹食品，豆腐汉堡牛排等。
粉状食品的实例包括饮料粉，能量饮料粉，运动员补充饮料粉，等渗饮料粉，功能性饮水粉，瓶装水粉，增香水粉，增香饮料粉，可可粉，麦芽饮料粉，汤粉，餐桌用人工甜味剂，稀奶油粉，婴儿配方，比萨饼粉，章鱼烧煎饼粉，日式烧饼粉，薄煎饼混合料，脱脂乳，茶粉，绿茶粉，酸梅汁粉，海藻茶粉，果汁粉，速溶咖啡等。
待加入的灭活细胞的量
优选考虑吸收率后确定加入到固体食品中的灭活细胞的量，如此一来体重约为60kg的成年人每天将摄入约0.5-200mg，更优选约1-100mg且更优选约2-50mg的干燥的灭活细胞。
(II)包含乳酸菌的免疫刺激组合物
本发明的包含乳酸菌的免疫刺激组合物为包含通过上述方法获得的具有诱导I L-12产生活性的乳酸菌的免疫刺激组合物。
对哺乳动物或禽类给予本发明的包含乳酸菌的免疫刺激组合物诱导该哺乳动物或禽类体内的IL-12产生。给予了本发明的包含乳酸菌的免疫刺激组合物的哺乳动物或禽类的免疫系统被活化且由此可以实现促进健康。所述的哺乳动物可以为人，小鼠，大鼠，山羊，绵羊，猪，牛，马，狗，猫等。所述的禽类可以为鸽子，麻雀，鸭子，鸵鸟，鹌鹑，火鸡，鹅等。对给予途径没有限制且通常通过口服给予该组合物。
实施例
下文通过实施例更详细地描述本发明，但本发明不限于此。
试验例1
不同乳酸菌的诱导IL-12产生活性的比较
向200ml为乳酸菌的培养基的改良的GYP培养基中各自单独接种1％重量的用量的长双歧杆菌(Bifidobacterium longum)，双岐双岐杆菌(Bifidobacterium bifidum)，干酪乳杆菌，德氏乳杆菌，嗜酸乳杆菌，植物乳杆菌JCM1149和植物乳杆菌L-137作为引子并且在32℃下培养24小时。培养后，在80℃下灭菌20分钟且随后以3000rpm离心20分钟。然后除去上清液以便细胞收集。将收集的细胞糊状物充分分散于生理盐水中，以3000rpm离心20分钟且然后除去上清液以便细胞收集。在重复此操作3次后，将细胞分散于蒸馏水中并且冷冻干燥以得到每一种类的干燥的灭活细胞。
使用按照这种方式制备的干燥的灭活细胞，研究了小鼠脾细胞中每类乳酸菌的干燥的灭活细胞诱导IL-12产生的活性。摘除出小鼠(BALB/c，雌性，12周龄)的脾，在RPMI 1640培养基中破碎并且通过#200目滤器过滤以得到脾细胞混悬液。在使用自动血细胞计数器对脾细胞混悬液中的细胞计数后，将该混悬液调整至在RPMI 1640培养基中的浓度为5×106个细胞/ml并且以100μl/孔的体积在96-孔平板中铺板。将100μl体积的单独的RPMI 1640培养基或包含0.2μg/ml分散的上述制备的乳酸菌的干燥的灭活细胞的RPMI 1640培养基加入到上述平板的各孔中并且在37℃和5％CO2下的培养箱内培养24小时和4天。在培养后，通过ELISA方法测定培养物上清液中的IL-12浓度。
结果如表1中所示。正如表中清楚显示的，属于乳杆菌属的乳酸菌表现出诱导IL-12产生的活性。特别地，植物乳杆菌，尤其是植物乳杆菌L-137表现出强的活性。
表1
试验例2：pH对诱导IL-12产生的活性下降的影响
预试验
向200ml为乳酸菌的培养基的改良的GYP培养基中接种1％重量的用量的植物乳杆菌L-137作为引子并且在32℃下培养24小时。在接种后3，6，9，12，15，18和24小时时测量培养基的pH。
结果如表2中所示。正如表2清楚显示的，在经过18小时后，培养基的pH基本上停止下降。
表2
预试验
  培养持续时间(小时)   pH
  0   6.8
  3   6.5
  培养持续时间(小时)   pH
  6   5.7
  9   4.7
  12   4.2
  15   4.0
  18   3.9
  24   3.8
主试验
向200ml为乳酸菌的培养基的改良的GYP培养基中接种4％重量的用量的植物乳杆菌L-137作为引子并且在32℃下培养3，6，9，12，15，18或24小时。在每次测量培养基的pH后，在80℃下灭菌20分钟且随后以3000rpm离心20分钟。然后除去上清液以便细胞收集。将收集的细胞糊状物充分分散于生理盐水中，以3000rpm离心20分钟且然后除去上清液以便细胞收集。在重复此操作3次后，将细胞分散于蒸馏水中并且冷冻干燥以得到每一种类的干燥的灭活细胞。
使用按照这种方式制备的干燥的灭活细胞，研究了制备乳酸菌的干燥的灭活细胞中的培养条件对诱导小鼠脾细胞中IL-12产生的活性的影响。摘除出小鼠(BALB/c，雌性，29周龄)的脾，在RPMI 1640培养基中破碎并且通过#200目滤器过滤以得到脾细胞混悬液。在使用自动血细胞计数器对脾细胞混悬液中的细胞计数后，将该混悬液调整至在RPMI 1640培养基中的浓度为5×106个细胞/ml并且以100μl/孔的体积在96-孔平板中铺板。将100μl体积的单独的RPMI 1640培养基或包含培养不同时间持续时间的1μg/ml植物乳杆菌L-137的分散的干燥的灭活细胞的RPMI 1640培养基加入到上述平板的各孔中并且在37℃和5％CO2下的培养箱内培养23小时。在培养后，通过ELISA方法测定培养物上清液中的IL-12浓度。
结果如表3中所示。正如表3清楚显示的，在经过18小时后，连续培养降低了植物乳杆菌L-137的干燥的灭活细胞诱导IL-12产生的活性。在pH 3.8下停止的培养中获得的干燥的灭活细胞的诱导IL-12产生的活性比在pH 4.0下培养停止的情况下的活性降低了26％。因此，揭示出在制备热灭活的乳酸菌细胞的过程中，必须在培养基的pH基本上停止下降的阶段停止培养。
表3
主试验
  培养持续时间(小时)   pH   IL-12浓度(ng/ml)
  15   4.0   5.4
  培养持续时间(小时)   pH   IL-12浓度(ng/ml)
  18   3.9   4.9
21 3.9 4.6
  24   3.8   4.0
试验例3：培养后静置的乳酸菌诱导IL-12产生的活性的下降
向为乳酸菌的培养基的改良的GYP培养基中接种1％重量的用量的植物乳杆菌L-137作为引子并且在32℃下培养18小时。培养后立即在80℃下灭菌20分钟且随后以3000rpm离心20分钟。然后除去上清液以便细胞收集。将收集的细胞糊状物充分分散于生理盐水中，以3000rpm离心20分钟且然后取出上清液用于细胞收集。在重复3次后，将细胞分散于蒸馏水中并且冷冻干燥而得到植物乳杆菌L-137的干燥的灭活细胞。
按照相同的方式，向为乳酸菌的培养基的改良的GYP培养基中接种1％重量的用量的植物乳杆菌L-137作为引子并且在32℃下培养18小时，并且在18℃下静置7小时30分钟。然后在80℃下灭菌20分钟且随后以3000r pm离心20分钟。然后除去上清液以便细胞收集。使收集的细胞糊状物充分分散于生理盐水中，以3000rpm离心20分钟且然后除去上清液以便细胞收集。在重复此操作3次后，将细胞分散于蒸馏水中并且冷冻干燥以得到在培养后保留并且加热的植物乳杆菌L-137的干燥的灭活细胞。
使用按照这种方式制备的干燥的灭活细胞，研究了制备乳酸菌的干燥的灭活细胞中的加热条件对诱导小鼠脾细胞中IL-12产生的活性的影响。摘除出小鼠(BALB/c，雌性，12周龄)的脾，在RPMI 1640培养基中破碎并且通过#200目滤器过滤以得到脾细胞混悬液。在使用自动血细胞计数器对脾细胞混悬液中的细胞计数后，将该混悬液调整至在RPMI 1640培养基中的浓度为5×106个细胞/ml并且以100μl/孔的体积在96-孔平板中铺板。将100μl体积的单独的RPMI 1640培养基或包含培养不同时间持续时间的1μg/ml植物乳杆菌L-137的分散的干燥的灭活细胞的RPMI 1640培养基加入到上述平板的各孔中并且在37℃和5％CO2下的培养箱内培养24小时。在培养后，通过ELISA方法测定培养物上清液中的IL-12浓度。
结果如表4中所示。正如表4清楚显示的，当使培养基在培养后在低温下静置且然后加热时，获得的干燥的灭活细胞诱导IL-12产生的活性降低。在培养后静置的干燥的灭活细胞诱导IL-12产生的活性比培养后立即加热的干燥的灭活细胞的活性降低了37％。因此，揭示出在制备乳酸菌的热灭活细胞过程中，在培养停止后必须立即进行加热。还证实在提供包含乳酸菌的免疫刺激组合物的过程中，优选以灭活细胞的形式包含乳酸菌，因为如果将活的乳酸菌用于生产，那么预计在本试验中观察到的诱导IL-12产生的活性的下降发生在生产过程或储存期中。
表4
  使用的干燥的灭活细胞   IL-12浓度(ng/ml)
  在培养后立即加热的L-137干燥的灭活细胞   12.6
  在培养后静置且然后加热的L-137干燥的灭活细胞 8.0
试验例4：诱导IL-12产生的活性的耐热性
向为乳酸菌的培养基的改良的GYP培养基中接种1％重量的用量的植物乳杆菌L-137作为引子并且在32℃下培养18小时。培养后立即在80℃下灭菌20分钟且随后以3000rpm离心20分钟。然后除去上清液以便细胞收集。将收集的细胞糊状物充分分散于生理盐水中，以3000rpm离心20分钟且然后除去上清液以便细胞收集。在重复此操作3次后，将细胞分散于蒸馏水中并且冷冻干燥而得到植物乳杆菌L-137的干燥的灭活细胞。
将使用按照这种方式制备的乳酸菌干燥的灭活细胞以40％重量的浓度分散于蒸馏水中并且在121℃下使用高压蒸汽灭菌器灭菌10，20或40分钟，将以40％重量的浓度分散于蒸馏水中的乳酸菌干燥的灭活细胞在100℃下灭菌10，20或40分钟。
使用分散于水中并且加热的乳酸菌干燥的灭活细胞，研究了小鼠腹膜细胞中乳酸菌干燥的灭活细胞诱导IL-12产生的活性的热稳定性。在由小鼠(C57BL/6，雌性，16周龄)制备腹膜细胞并且使用自动血细胞计数器计数后，将该混悬液调整至在RPMI 1640培养基中的浓度为1.0×106个细胞/ml并且以100μl/孔的体积在96-孔平板中铺板。将单独的RPMI 1640培养基或包含相当于0.2μg/ml的植物乳杆菌L-137的干燥的灭活细胞的加热的植物乳杆菌L-137的RPMI 1640培养基以100μl体积加入到上述平板的各孔中并且在37℃和5％CO2下的培养箱内培养24小时。在培养后，通过ELISA方法测定培养物上清液中的IL-12浓度。
结果如表5中所示。正如表5清楚显示的，植物乳杆菌L-137的干燥的灭活细胞在水溶液中121℃下的热处理显著降低了诱导IL-12产生的活性。同时，在100℃下的水溶液中热处理几乎不会降低该活性。因此，证实了即使将植物乳杆菌L-137加入到产品，诸如在约110-130℃下经过高压蒸汽灭菌过程约30-60分钟的杀菌包装食品中，也无法预计免疫刺激作用。同时，在生产常用饮料的热灭菌条件下，例如，在生产奶中在63℃下30分钟，在75℃下15秒或在120℃下3秒；或在生产pH 4或4以上的软饮料过程中在85℃下30分钟，诱导IL-12产生的活性得以维持。结果证实了在提供包含乳酸菌的免疫刺激组合物的过程中，掺混到饮料中是合适的。
表5
实施例
向为乳酸菌的培养基的改良的GYP培养基中接种4％重量的用量的植物乳杆菌L-137作为引子并且在32℃下培养24小时，且通过达到80℃灭菌。然后，在使用微孔滤膜用水洗涤热灭活细胞后，将多达热灭活细胞量4倍的糊精加入到包含洗涤的细胞的液体中。通过随后的喷雾干燥，获得植物乳杆菌L-137的灭活细胞粉。获得的灭活细胞粉包含20％重量的植物乳杆菌L-137的灭活细胞。使用该粉末制备下列食品。
(1)等渗饮料
在称出表6中的每种组分后，加入具体量的水并且充分溶解和分散所述的组分。将该液体在98℃下灭菌30秒以得到含灭活细胞粉的等渗饮料的储备溶液和对照等渗饮料的储备溶液。在制备后立即将100ml每种储备溶液倾入单独的100ml透明瓶中并且用聚丙烯帽密封每个瓶。由此制备了含灭活细胞粉的等渗饮料和对照等渗饮料。将由此制备的每类等渗饮料储存在4℃和40℃下2周，并且研究了包含的灭活细胞粉的诱导IL-12产生的活性。
表6
Figure G2009102063432D0000141
摘除出小鼠(BALB/c，雌性，7周龄)的脾，在RPMI 1640培养基中破碎并且通过#200目滤器过滤以得到脾细胞混悬液。在使用自动血细胞计数器对脾细胞混悬液中的细胞计数后，将该混悬液调整至在RPMI 1640培养基中的浓度为5×106个细胞/ml并且以100μl/孔的体积在96-孔平板中铺板。
将储存在4℃下2周且然后用RPMI 1640培养基(包含500ng/ml的植物乳杆菌L-137灭活细胞粉)稀释1000-倍的含灭活细胞粉的等渗饮料，储存在40℃下2周且然后用RPMI 1640培养基稀释1000-倍的含灭活细胞粉的等渗饮料，储存在4℃下2周且然后用RPMI 1640培养基稀释1000-倍的对照等渗饮料，单独的RPMI 1640培养基或包含500ng/ml分散的植物乳杆菌L-137的灭活细胞粉的RPMI 1640培养基以100μl的体积加入到上述平板的各孔中并且在37℃下和5％CO2的培养箱中培养24小时。培养后，通过ELISA方法测定培养物上清液中的IL-12浓度。
结果如表7中所示。正如表7清楚显示的，甚至在制备等渗饮料后，也维持了植物乳杆菌L-137灭活细胞粉的诱导IL-12产生的活性。此外，甚至在其中质量劣化加速的40℃的储存条件下，诱导IL-12产生的活性的降低也是轻微的。由这些结果证实了可以将植物乳杆菌L-137灭活细胞粉掺混到在通常灭菌条件下生产并且在室温下分配的等渗饮料中而不会丧失其活性。
表7
  样品材料   IL-12浓度(ng/ml)
  RPMI 1640培养基   0.5
  对照等渗饮料   0.6
  样品材料   IL-12浓度(ng/ml)
  灭活细胞粉   4.9
  在4℃下储存2周的含灭活细胞粉的等渗饮料   5.5
  在40℃下储存2周的含灭活细胞粉的等渗饮料   4.0
(2)果汁饮料
在称出表8中的每种成分后，加入规定量的水并且充分溶解和分散所述的成分。将该液体在98℃下灭菌30秒以得到含灭活细胞粉的果汁饮料的储备溶液和对照果汁饮料的储备溶液。在制备后立即将100ml每种储备溶液倾入单独的100ml透明瓶中并且用聚丙烯帽密封每个瓶。由此制备了含灭活细胞粉的果汁饮料和对照果汁饮料。将由此制备的每类果汁饮料储存在4℃和40℃下2周，并且研究了包含的灭活细胞粉诱导IL-12产生的活性。
表8
Figure G2009102063432D0000161
摘除出小鼠(BALB/c，雌性，7周龄)的脾，在RPMI 1640培养基中破碎并且通过#200目滤器过滤以得到脾细胞混悬液。在使用自动血细胞计数器对脾细胞混悬液中的细胞计数后，将该混悬液调整至在RPMI 1640培养基中的浓度为5×106个细胞/ml并且以100μl/孔的体积在96-孔平板中铺板。
将储存在4℃下2周且然后用RPMI 1640培养基(包含500ng/ml的植物乳杆菌L-137灭活细胞粉)稀释1000-倍的含灭活细胞粉的果汁饮料，储存在40℃下2周且然后用RPMI 1640培养基稀释1000-倍的含灭活细胞粉的果汁饮料，储存在4℃下2周且然后用RPMI 1640培养基稀释1000-倍的对照果汁饮料，单独的RPMI 1640培养基或包含500ng/ml分散的植物乳杆菌L-137的灭活细胞粉的RPMI 1640培养基以100μl的体积加入到上述平板的各孔中并且在37℃下和5％CO2的培养箱中培养24小时。培养后，通过ELISA方法测定培养物上清液中的IL-12浓度。
结果如表9中所示。正如表9清楚显示的，在制备后在4℃下储存的果汁饮料中，维持了植物乳杆菌L-137灭活细胞粉诱导IL-12产生的活性。同时，在其中质量劣化加速的40℃的储存条件下，诱导IL-12产生的活性的降低是显著的。由这些结果证实了可以将植物乳杆菌L-137灭活细胞粉掺混到在通常灭菌条件下生产并且在冷却温度下分配的果汁饮料中而不会丧失其活性。
表9
  样品材料   IL-12浓度(ng/ml)
  RPMI 1640培养基   0.6
  对照果汁饮料   0.6
  灭活细胞粉   4.4
  在4℃下储存2周的含灭活细胞粉的果汁饮料   3.9
  在40℃下储存2周的含灭活细胞粉的果汁饮料   1.4
(3)豆腐
将表10中所示的相应量的加工的大豆和灭活细胞粉加入到规定量的水中，充分分散并且在低热下煮沸4分钟。停止加热，加入凝结剂并且剧烈搅拌10秒。此后立即将该液体倾入带有喷口的100ml铝铂袋，在75℃下灭菌5分钟并且放置至冷却以得到含灭活细胞粉的豆腐和对照豆腐。研究了由此获得的豆腐制品诱导IL-12产生的活性。
表10
*Hon-豆腐(House Foods Corp.的豆腐混合料)
摘除出小鼠(BALB/c，雌性，20周龄)的脾，在RPMI 1640培养基中破碎并且通过#200目滤器过滤以得到脾细胞混悬液。在使用自动血细胞计数器对脾细胞混悬液中的细胞计数后，将该混悬液调整至在RPMI 1640培养基中的浓度为5×106个细胞/ml并且以100μl/孔的体积在96-孔平板中铺板。
将充分分散并且用RPMI 1640培养基(包含500ng/ml的植物乳杆菌L-137灭活细胞粉)稀释1000-倍的含灭活细胞粉的豆腐，充分分散并且用RPMI 1640培养基稀释1000-倍的对照豆腐，50μl的充分分散并且用RPMI 1640培养基稀释500-倍的对照豆腐和包含1000ng/ml浓度的植物乳杆菌L-137分散的干燥的灭活细胞粉的50μlRPMI 1640培养基的混合物或单独的RPMI 1640培养基以100μl的体积加入到上述平板的各孔中，并且在37℃下和5％CO2的培养箱中培养24小时。在培养后，通过ELISA方法测定培养物上清液中的IL-12浓度。
结果如表11中所示。正如表11清楚显示的，在豆腐制备时加入灭活细胞粉的情况与恰在测定前加入所述粉末的情况之间，未观察到诱导IL-12产生活性的显著性差异。由这些结果证实了可以将植物乳杆菌L-137的灭活细胞粉掺混到用常规方法生产的豆腐中而不会丧失其活性。
表11
  样品材料   IL-12浓度(ng/ml)
  RPMI 1640培养基   0.6
  对照豆腐   0.8
  对照豆腐+灭活细胞粉   3.3
  含灭活细胞粉的豆腐   2.7
(4)巧克力
破碎表12中所示量的巧克力，向其中加入规定量的灭活细胞粉和糊精并且分散且在30℃下将该混合物捏合10分钟。将捏合的巧克力倾入塑模且然后放置至冷却以得到含灭活细胞粉的巧克力和对照巧克力。研究了由此获得的巧克力制品诱导IL-12产生的活性。
表12
*家庭自制甜食用成分(由K′s Factory提供)
摘除出小鼠(BALB/c，雌性，7周龄)的脾，在RPMI 1640培养基中破碎并且通过#200目滤器过滤而得到脾细胞混悬液。在使用自动血细胞计数器对脾细胞混悬液中的细胞计数后，将该混悬液调整至在RPMI 1640培养基中的浓度为5×106个细胞/ml并且以100μl/孔的体积在96-孔平板中铺板。
将熔化并且用RPMI 1640培养基(包含500ng/ml的植物乳杆菌L-137灭活细胞粉)充分分散并且稀释2000-倍的含灭活细胞粉的巧克力，用RPMI 1640培养基充分分散并且稀释2000-倍的对照巧克力，50μl的熔化且然后用RPMI 1640培养基充分分散并且稀释1000-倍的对照巧克力和50μl包含1000ng/ml浓度的植物乳杆菌L-137的分散的干燥的灭活细胞粉的RPMI 1640培养基的混合物或单独的RPMI1640培养基以100μl的体积加入到上述平板的各孔中，并且在37℃下和5％CO2的培养箱中培养24小时。在培养后，通过ELISA方法测定培养物上清液中的IL-12浓度。
结果如表13中所示。正如表13清楚显示的，在巧克力制备时加入灭活细胞粉的情况与恰在测定前加入所述粉的情况之间，未观察到诱导IL-12产生活性的差异。由这些结果证实了可以将植物乳杆菌L-137的灭活细胞粉掺混到用常规方法生产的巧克力中而不会丧失其活性。
表13
  样品材料   IL-12浓度(ng/ml)
  RPMI 1640培养基   0.5
  对照巧克力   0.6
  对照巧克力+灭活细胞粉   1.1
  含灭活细胞粉的巧克力   1.1
由这些结果证实了包含植物乳杆菌L-137的灭活细胞粉的等渗饮料、果汁饮料、豆腐和巧克力诱导IL-12产生的活性高于未包含所述粉末的对照品的活性。上述实施例证实了甚至在制备和/或储存维持质量相对困难的高含水量食品和高脂肪食品时，植物乳杆菌L-137的灭活细胞粉诱导IL-12产生的活性也得以维持。因此，显而易见当制备和储存维持质量相对容易的干燥食品时，可以维持植物乳杆菌L-137的灭活细胞粉诱导IL-12产生的活性。即，通过将属于乳杆菌属的乳酸菌加入到饮料、发酵食品、半固体食品、固体食品、粉状食品中，可以在体内有效诱导IL-12产生。因此，通过定期服用这种食品或饮料产品，可以实现健康促进。

Claims (17)

1.生产包含具有诱导IL-12产生活性的乳酸菌的免疫刺激组合物的方法，包括将属于乳杆菌属(Lactobacillus)的乳酸菌的灭活细胞加入到食品或饮料产品中。
2.权利要求1所述的方法，其中所述的乳酸菌为属于植物乳杆菌(Lactobacillus plantarum)的细菌。
3.权利要求2所述的方法，其中所述的乳酸菌为植物乳杆菌L-137。
4.权利要求1所述的方法，其中所述的灭活细胞通过下列步骤获得：培养属于乳杆菌属的乳酸菌且然后在培养基的pH基本上停止下降的时间点立即灭活所述的乳酸菌。
5.权利要求4所述的方法，其中通过加热灭活所述的乳酸菌。
6.权利要求1-5中任意一项所述的方法，其中所述的食品或饮料产品为饮料。
7.权利要求6所述的方法，其中所述的饮料选自能量饮料，运动员补充饮料，等渗饮料，功能性饮水，瓶装水，增香水，增香饮料，加奶的膳食替代饮品，增香乳，奶饮料，无奶的膳食替代饮品，豆奶，果汁，蜜汁，果汁饮料，蔬菜汁，奶，咖啡饮料，茶饮料，绿茶饮料，乌龙茶饮料和基于混配茶的饮料。
8.权利要求1-5中任意一项所述的方法，其中所述的食品或饮料产品为发酵食品。
9.权利要求8所述的方法，其中所述的发酵食品选自酸奶，发酵乳和酸奶饮料。
10.权利要求1-5中任意一项所述的方法，其中所述的食品或饮料产品为半固体食品。
11.权利要求10所述的方法，其中所述的半固体食品选自豆腐，高密度流质饮食，果冻饮料，果冻，奶油冻和布丁。
12.权利要求1-5中任意一项所述的方法，其中所述的食品或饮料产品为固体食品。
13.权利要求12所述的方法，其中所述的固体食品选自即食的早餐谷物制的食品，压缩干粮，能量棒，营养棒，大豆棒状食品，巧克力，低脂涂抹食品和豆腐汉堡牛排.
14.权利要求1-5中任意一项所述的方法，其中所述的固体食品为粉状食品。
15.权利要求14所述的方法，其中所述的粉状食品选自饮料粉，能量饮料粉，运动员补充饮料粉，等渗饮料粉，功能性饮水粉，瓶装水粉，增香水粉，增香饮料粉，可可粉，麦芽饮料粉，汤粉，餐桌用人工甜味剂，稀奶油粉，婴儿配方，比萨饼粉，章鱼烧煎饼(日式章鱼水饺)粉，日式烧饼(日式煎面饼)粉，薄煎饼混合料，脱脂乳，茶粉，绿茶粉，酸梅汁粉，海藻茶粉，果汁粉和速溶咖啡。
16.免疫刺激组合物，包含通过权利要求1-5中任意一项所述方法获得的具有诱导IL-12产生活性的乳酸菌。
17.属于乳杆菌属的乳酸菌的灭活细胞用于生产包含具有诱导IL-12产生活性的乳酸菌的免疫刺激组合物的用途。
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