CN101541194B - 口服益生菌剂型 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了在多种储存条件下具有增强稳定性的益生菌组合物。通过加入多种试剂和赋形剂增强益生菌组合物的稳定性。可用于增强益生菌组合物稳定性的试剂和赋形剂的例子包括益菌素，如糖醇甘露醇，山梨糖醇，和乳糖醇，和/或植物营养素，如原青花素(OPCs)。益生菌组合物可以制备成口服剂型，如药片，囊片和胶囊，或制备成咀嚼胶或可以溶解于水，牛奶，果汁和酸乳液体的粉末形式。
Description
技术领域
本发明通常涉及益生菌制剂，更具体地为在储存条件下维持稳定的益生菌口服剂量形式。
背景技术
胃肠(”GI”)道是一种复杂的微-生态系统，其中宿主粘膜内层有数十亿的微生物，在其中生活或与内层接触共生。居住在胃肠道中的微生物是”益生菌”细菌，其帮助维持宿主胃肠道的健康。宿主胃肠道提供益生细菌所需的场所和支持，和多种食物，作为回报，它们提供宿主多种潜在的治疗，通过抗生素改变胃肠细菌的破坏作用；助消化并抑制引发-疾病的细菌；防止和治疗腹泻，包括感染性腹泻，特别是轮状病毒(一种通常导致儿童腹泻的病毒)；治疗胃肠道中”有害”生物的过度生长的情况(一种导致腹泻并可以导致抗生素的使用)；缓解极性肠综合征的症状，并且，可以是，炎症肠疾病(如Crohn’s疾病和溃疡性结肠炎)；预防和/或减少阴道酵母感染的复发，尿道感染，和膀胱炎(膀胱炎症)；改善乳糖不耐受人群的乳糖吸收消化；并增强编译应答。因为益生菌具有许多有益作用，需要对益生菌进行补充。
可以补充的益生菌包括，嗜酸乳酸菌，L.保加利亚乳酸杆菌，干酪乳酸杆菌(L.casei)，L.酵母，植物乳杆菌(L.plantarum)，鼠李糖乳杆菌(L.rhamnosus)，唾液乳杆菌(L.salivarius)，两歧双歧杆菌(Bifidobacterium bifidum)，婴儿双歧杆菌(B.infantis)，动物双歧杆菌乳酸亚种(B.animalis subsp，lactis)，长双歧杆菌(B.longum)，嗜热链球菌(Streptococcusthermophilis)，粪产肠球菌(Enterococcus faecalis)，和屎肠球菌(E.faecium)，所有都在人类胃肠道和阴道中发现。乳酸菌是革兰氏阳性乳酸细菌，其吸收乳糖和其他肠道内的单糖并产生乳酸，有助于降低器官的pH，使器官环境不利于有害细菌的生产。双歧杆菌是第一种移殖至由其母亲照料的新生婴儿的无菌直肠中的微生物。双歧杆菌利用集群机制分解营养物质，而其可以被有害菌利用繁殖。提供的益生菌可以为最高至100亿菌落形成单位每剂量。
嗜酸乳酸菌具有额外的产生抗-微生物物质的效应(例如，自然抗生素)嗜酸乳菌素，acidolphilin，乳酸杀菌素，和细菌素，其可以增强对于真菌，如白假丝酵母，和有害细菌埃希氏菌属大肠杆菌，金黄葡萄球菌，和沙门氏菌的免疫系统抗性。
保加利亚乳杆菌增强蛋白质和奶制品的消化，产生自然抗生素，并已经用于治疗胃肠失调，如小肠结肠炎。
干酪乳酸杆菌(L.casei)已经发现具有抵抗致病性李斯特氏菌的保护活性。
乳酸杆菌已经发现在婴儿中可以预防感染免疫细胞中的人类免疫缺陷病毒(”HIV”)(来源于Reuters Health，2004年5月25日，作者Karla Gale，http://pronutrition.org/archive/20040 6/msg00002.php)。
植物乳杆菌有助于产生乳醇菌素，一种自然抗生素，并合成L-赖氨酸。
唾液乳杆菌是一种在口腔和齿龈中大量生存的兼性细菌(例如，一种在无氧和有氧环境下都能存活和生长的细菌)。唾液乳杆菌作为一种益生菌具有几种优点：其具有分解未消化蛋白的能力并消除由蛋白腐败产生的毒素；有助于防止和抵抗幽门螺杆菌，而其是引发溃疡的因素)；并且由于其每20分钟扩增一代，对病人给药仅需较少数量的益生菌使得益生菌的使用具有经济优势。
鼠李糖乳杆菌(L.rhamnosus)具有大范围的温度和pH良好稳定性；其减轻湿疹和食物过敏个体的超敏反应和肠内炎症。
动物型双歧杆菌(B.animalis)是一种在肠内粘膜防御中起重要作用的益生菌。动物型双歧杆菌(B.animalis)有两种亚种：动物型双歧杆菌(B.animalis)亚种，animalis和动物型双歧杆菌(B.animalis)亚种lactis，两者在2004年之前被称为动物型双歧杆菌(B.animalis)和动物型双歧杆菌(B.animalis)亚种lactis。Masco等，INT’L J SYST EVOL BIOL 54：1137-1143(2004)。由于动物型双歧杆菌(B.animalis)亚种animalis仅在厌氧环境下生长并且不能在牛奶培养基中生长，其不能作为一种益生菌。相反，动物型双歧杆菌(B.animalis)亚种lactis，其是一种具有氧高度耐受并产生足够量甲酸盐，在牛奶培养基中生长良好特征的有用的益生菌。动物型双歧杆菌(B.animalis)亚种lactis加入婴儿配方中以确保未受照料的新生儿具有足够量的双歧杆菌，并且其是酸奶发酵剂中发现的唯一双歧杆菌物种。
B.bifidum通过消耗营养，例如许多有害微生物生长需要的亚铁离子，抑制有害细菌的生长，例如沙门氏菌，李斯特菌，志贺氏菌，大肠杆菌，和clostridium perfringen。B.bifidum也合成一些维生素并帮助吸收矿物质，如钙，镁，和锌。
婴儿双歧杆菌(B.infantis)是第一种在母亲喂养的新生儿无菌消化道中增殖的益生菌。对于配方食物喂养的婴儿，该益生菌可以以补充形式施用以确保新生儿具有何时的肠道内菌群。
长双歧杆菌(B.longum)biovar longum(指长双歧杆菌(B.longum))已经发现可以肠道内的硝酸盐。
嗜热链球菌(S.thermophilis)可产生乳糖酶活性，促进牛奶中乳糖的消化。
E.faecalis和屎肠球菌(E.faecium)都是具有抑制肠道致病菌，如大肠杆菌，沙门氏菌，志贺氏菌，梭菌效果的乳酸菌。
Gehrman等申请的美国专利号4518696讲授了使用向日葵油作为液体分散剂制备室温稳定的干燥活性乳酸菌。
Ford等申请的美国专利号5466463讲授了包括一种抗生素和一种微囊包装的活性乳酸菌的阴道栓剂；该菌是微囊包装的以保护其不受抗生素影响。
Ford等申请的美国专利号5614209；5633012；5635202；和5733568讲授了哺乳动物口服和局部给药的微囊包裹乳酸菌，每单位剂量含有103活性微囊化乳酸菌。
Ranganathan等申请的美国专利号讲授了微囊包裹和/包有肠溶衣的益生菌，如乳酸菌和双歧杆菌，其可以代谢尿素和氨为氨基酸。
市场上许多益生菌制剂的缺点是制剂的储存期很短；相应的，有必要提高具有活克隆益生菌的制剂的储存期，如，乳酸菌和双歧杆菌。
发明内容
本发明通过提供益生菌组合物以满足本领域的需要，所述益生菌组合物其包括一种或多种药剂和/或赋形剂使益生菌在储存条件下具有最大稳定性。
本发明的一个实施方案，提供了一种组合物，其包括至少一种载体中的益生菌和至少两种糖醇，所述糖醇选自由赤藻糖醇，乳糖醇，麦芽糖醇，甘露醇，山梨糖醇，木糖醇所组成的组中。
本发明的另一实施方案中，提供了增强益生菌组合物稳定性的方法，包括将至少一种益生菌与载体组合，其包括至少两种糖醇，其包括其包括赤藻糖醇，乳糖醇，麦芽糖醇，甘露醇，山梨糖醇，木糖醇。
本发明的组合物中，载体可以进一步包括一种分解质，一种助流剂，和/或一种润滑剂。分解质可以是任何何时的分解质，例如，从包括交联羧甲纤维素钠，交联聚维酮，胶凝糖胶，羟丙基纤维素，淀粉，和羧甲基淀粉钠的集合中选择的分解质。助流剂可以是任何合适的助流剂，例如，从包括二氧化硅，胶状二氧化硅，和滑石的集合中选择的助流剂。润滑剂可以是任何合适的润滑剂，例如，从包括硬脂酸钙，硬脂酸镁，硬脂酸，延胡索酸硬脂酰钠，和植物脂肪酸。本发明的组合物和方法中，载体在组合物中的存在范围约为30％w/w至约98％w/w；重量百分比是考虑载体中所有存在成分的累计重量。
本发明的组合物和方法中，益生菌可以是任何益生菌，例如，从包括嗜酸乳酸菌(Lactobacillus acidophilus)，保加利亚乳杆菌(L.bulgaricus)，乳酪乳杆菌(L.casei)，拟干酪乳杆菌(L.paracasei)，发酵乳杆菌(L.fermentum)，植物乳杆菌(L.plantarum)，鼠李糖乳杆菌(L.rhamnosus)，唾液乳杆菌(L.salivarius)，两歧双歧杆菌(Bifidobacterium bifidum)，婴儿双歧杆菌(B.infantis)，动物型双歧杆菌乳酸亚型(B.animalissubsp.Lactis)，长双歧杆菌(B.longum)，嗜热链球菌(Streptococcus thermophilis)，粪产肠球菌(Enterococcusfaecalis)，和屎肠球菌(E.faecium)。益生菌的联合也是本发明的组合物和方法所预期的，例如，嗜酸乳杆菌(L.acidophilus)和动物型双歧杆菌乳酸亚型(B.animalis subsp.Lactis)的组合。本发明的组合物和方法中预期的益生菌的浓度范围为约每剂量106至1010克隆；该浓度是组合物中每种益生菌的单独浓度范围。
本发明的组合物和方法中，组合物可以进一步包括一种植物营养成分，例如，从包括儿茶酚，聚酚，原花青素(OPCs)。当植物营养成分是OPC时，其可以从葡萄籽或松树皮中获得，并以0.5％w/w至10％w/w的范围整合入组合物中。
本发明的组合物和方法中，组合物可以进一步包括一种维生素，一种食用矿物，和/或一种微量矿物。维生素可以选自由维生素A(视黄醇)，维生素B1(硫胺)，维生素B2(核黄素)，维生素B3(烟酸)，维生素B5(泛酸)，维生素B6(吡哆辛)，维生素B7(生物素)，维生素B9(叶酸)，维生素B12(氰钴胺)，维生素C(抗坏血酸)，维生素D(lamisterol)，维生素D2(钙化醇)，维生素D3(dihyrotachysterol)，维生素D4(7-去氢谷甾醇)，维生素E(生育酚)，和维生素K(萘醌)所组成的组中。食用矿物可以选自由钙，氯化物，镁，磷，钾，钠，和硫所组成的组中。微量矿物选自由铬，钴，铜，氟，碘，铁，锰，钼，硒，和锌所组成的组中。
本发明的组合物可以是口服剂量形式，一种与液体混合的粉末形式，或一种口香糖形式。当组合物是一种口服剂量形式时，口服剂量形式可以从包括药片，囊片，和胶囊的集合中选择的，其中药片和囊片可以是固体或咀嚼形式。当组合物是粉末时，其可以与水，牛奶，果汁，和乳酪等液体混合。当组合物是咀嚼口香糖形式时，口香糖可以是软口香糖或硬口香糖片。
通过将益生菌和糖醇，如甘露醇，山梨糖醇单独结合，或与额外的糖醇乳糖醇和/或一种植物营养素，如OPC联合结合，本发明发现益生菌制剂在多种储存条件下的稳定性具有惊奇的和未预料的提高。
其他方面，本发明的优势和特点将由以下描述部分阐明，并且通过下述的研究，本发明的优势和特点对于本领域的技术人员是显而易见的，或通过本发明的实践所知。
附图说明
图1是显示实施例11和12(表32和34)描述的嗜酸乳杆菌(L.acidophilus)稳定性实验的结果图。
完成本实验的模型
下列是本发明示范性实施方案的描述。下述定义只起到描述示范性实施方案的目的，而并不作为对本发明范围的限制。正如这里描述的实施方案是示范性的，应当了解所描述的发明将对示范性实施方案的功能，目的，和/或结果进行预期的修正。
如详述的和附加的权利要求中使用的，除非文中明确另有表述，单数形式”一种”、“一个”，和“这个”包括复数含义。
这里使用的术语”动物”指非-人类物种，术语”生物”兼指动物和人类。当这里使用的”动物”典型的用于指哺乳动物时，该术语并不唯一指哺乳动物，合适地将包括哺乳动物和非-哺乳动物。
术语”赋形剂”指一种惰性物质，其典型地作为药物或食物补充的稀释剂或载体使用。
术语”益生菌”指在动物组织中，如人类胃肠和阴道中具有有益作用的细菌。最常用作益生菌的细菌是乳酸菌和双歧杆菌；然而，其他有益细菌，如嗜热链球菌(S.thermophilis)也可以是益生菌。在胃和小肠中增殖后，一些益生菌存活下来，并且在大肠内暂时生存，其中结肠发酵能力被正向修饰。见，例如，Roberfroid，AM J CLIN NUTR 71(SUPPL)：1682S-1687S(2000)。
本发明的组合物中使用的益生菌可以是任何已知的益生菌，例如，嗜酸乳杆菌(L.acidophilus)，保加利亚乳杆菌(L.bulgaricus)，干酪乳酸杆菌(L.casei)，拟干酪乳杆菌(L.paracasei)，发酵乳杆菌(L.fermentum)，植物乳杆菌(L.plantarum)，鼠李糖乳杆菌(L.rhamnosus)，唾液乳杆菌(L.alivarius)，两歧双歧杆菌(B.bifidum)，婴儿双歧杆菌(B.infantis)，动物型双歧杆菌乳酸亚型(B.animalis subsp.Lactis)，长双歧杆菌(B.longum)，嗜热链球菌(S.thermophilis)，粪肠球菌(E.faecalis)，和屎肠球菌(E.faecium)。应当了解上述所列仅处于描述目的，而非本发明的益生菌组合物中可能包括的益生菌限制性说明。对于此方面，任何额外的益生菌也可以用于本发明的组合物，例如，任何额外已知的和/或可用的乳酸菌或双歧杆菌。
术语”益菌素”指通过选择性刺激一种或多种大肠中益生菌，如乳酸菌和/或双歧杆菌的生长和/或活性，有利地影响宿主的不消化食物成分。由于益菌素具有消化道的消化抗性的化学结构，其完整分子到达结肠，可以促进系统生理功能并作为结肠微生物的发酵底物。益菌素的例子包括低聚果糖，如菊粉，其可以从菊苣，朝鲜蓟，芦笋，蒲公英，大丽花，菊苣，大蒜，韭，莴苣，洋葱提取；转-半乳糖寡糖；半乳糖乳糖；异麦芽糖寡糖；棉子糖；乳果糖；乳糖醇(一种糖醇)；和部分水解的瓜尔胶。最常使用的益菌素是菊粉。菊粉已经发现是细菌和双歧杆菌的良好底物(除了两歧双歧杆菌(B.bifidum)和长双歧杆菌(B.longum))，但其不是其他益生菌的良好底物。Roberfroid等，NUTR.REV.51：137-146(1993)。当益菌素与益生菌结合时，该形式有时被称为”synbiotic”。
可用于本发明的益生菌组合物的益菌素实施例是糖醇乳糖醇，其目前商业化用于低卡路里食物的甜味剂替代品。乳糖醇具有2卡路里(9千焦耳)每克的热量，并具有蔗糖甜味的40％。美国食品药品监督管理局(”FDA”)将乳糖醇和其他糖醇，其可以是或不是益菌素，例如，赤藻糖醇，麦芽糖醇，甘露醇，山梨糖醇，和木糖醇，分类为”公认为安全的”(”GRAS”)。
如山所述，选择何种益菌素与益生菌结合将根据何种益菌素将提供特定益生菌合适的底物而决定。当到使用特别益菌素时，也因考虑一种或多种益菌素间的协同作用，和/或一种或多种益生菌和其他成分间的协同作用。乳糖醇和OPC与糖醇甘露醇和山梨糖醇间的协同作用在实施例10中描述。
实施例10中，Norman等的美国专利申请号2003/0118642A1中描述的糖类载体系统中的甘露醇和山梨糖醇，其通过在此引述全部合并于本文，与嗜酸乳杆菌(L.acidophilus)结合以形成两种益生菌批(表27)，其用于稳定性实验(表28)。作为对照，
产品(SPI Polyols，New Castle，DE)，其是一种Norman等申请专利保护的商业提供的产品，被用于制备嗜酸乳杆菌(L.acidophilus)益生菌的载体；PHARMABURST
包括糖醇甘露醇和山梨糖醇。如表28中显示，单独的甘露醇和山梨糖醇不能保护嗜酸乳杆菌(L.acidophilus)在40℃/75％RH的苛刻储存条件下保持活性，而图30中显示，PHARMABURST
可以保持嗜酸乳杆菌(L.acidophilus)在25℃/60％RH的温和储存条件下存活2周，该能力是有限的。相反，图31和32(实施例11)显示，当乳糖醇和/或OPC加入表29中的嗜酸乳杆菌(L.acidophilus)益生菌制剂中时，嗜酸乳杆菌(L.acidophilus)在40℃/75％RH的苛刻储存条件下，无干燥剂时维持高水平的2周稳定性(见表32，栏E)，表明了糖醇甘露醇和山梨糖醇与益菌素乳糖醇和/或OPC间的协同作用。前述表明包括至少糖醇甘露醇和山梨糖醇并结合乳糖醇和/或OPC的嗜酸乳杆菌(L.acidophilus)益生菌组合物具有长保存期。
为测定乳糖醇是否对于嗜酸乳杆菌(L.acidophilus)的稳定性具有明显作用，如表33(实施例12)制备三批s益生菌药片，第一批为嗜酸乳杆菌和乳糖醇(批I)，第二批为嗜酸乳杆菌(L.acidophilus)和
(批J)，第三批为嗜酸乳杆菌(L.acidophilus)，乳糖醇，和
(批K)。表34的结果(实施例12)显示在40℃/75％RH的苛刻储存条件下，单独的乳糖醇不能有效维持嗜酸乳杆菌(L.acidophilus)的稳定性，而单独的
以及与相对低重量比例的
联合的乳糖醇显示两周后仍有一些活性嗜酸乳杆菌(L.acidophilus)克隆。图1显示了批E(表32)和批I，J，和K(表34)的稳定性实验结果比较图。如图所示，在40℃/75％RH的苛刻储存条件下，两周后，100％的乳糖醇丧失嗜酸乳杆菌(L.acidophilus)稳定性；100％
显示有限的活力；10％
与90％乳糖醇组合显示有限的活力；87％
与13％乳糖醇组合显示明显的活力。图1显示的稳定性结果指示在合适的比例下，
成分与乳糖醇具有增效作用。
术语”植物营养素”指来源于植物的营养，摄取植物营养素具有有利于生物体，例如，动物或人类健康的效应。植物营养素不同于营养素，其不需要生物体的正常代谢。许多植物营养素是抗氧化剂，其给予水果和蔬菜明亮的颜色。例如，叶黄素给予玉米黄色，番茄红素给予西红柿红色，胡萝卜素给予胡萝卜橙色，花青素给予越橘蓝色。植物营养素的明亮色彩和抗氧化特性都是由于转换单一-结合和双-结合碳。可以包括于本发明的益生菌制剂中的植物营养素包括但不局限于儿茶酚，其在茶叶中被发现；聚酚，其在水果表皮中，如葡萄皮，苹果皮，和桔子皮中被发现；以及在水果，蔬菜，坚果，种子，花，树皮中发现的寡聚原花色素(”OPCs”)，但其通常从葡萄籽和/或松树皮中提取。OPC的分离见Masquelier等申请的美国专利号3436407和4698360。实施例11的表31和32(H栏)显示在所描述的嗜酸乳杆菌(L.acidophilus)益生菌组合物中加入OPC(无乳糖醇)可以在无干燥剂的情况下，在40℃/75％RH的苛刻储存条件下，二周后维持非常高的稳定性。本发明的内容中，OPCs可以以广阔的范围加入益生菌组合物中，例如，从约0.05％w/w至约25％w/w；通常；然而，0.5％w/w至约10％w/w范围可以有效显示OPC的效应。
除了上述之外，本发明还包括在至少一种益生菌中联合至少一种益菌素和至少一种OPC。如实施例7的表18所示，如此所述在嗜酸乳杆菌(L.acidophilus)和动物双歧杆菌乳酸亚种(B.animalis subsp.lactis)益生菌组合物中加入益菌素乳糖醇和植物营养素OPC，可以使益生菌组合物在有干燥剂的情况下，在25℃/60％RH的储存条件下维持6个月的高稳定性。进一步，实施例11的表31和32的I栏显示在所描述的嗜酸乳杆菌(L.acidophilus)益生菌中加入益菌素乳糖醇和植物营养素OPC可以使嗜酸乳杆菌(L.acidophilus)益生菌在无干燥剂条件下，在40℃/75％RH的苛刻储存条件下维持两周的高度稳定性。
上述益生菌组合物中可以包括的额外成分包括维生素，食用矿物，微量矿物，和其他植物营养素。见实施例8，表20-22。
本发明的益生菌组合物中包括的维生素包括但不局限于，维生素A(视黄醇)，维生素B1(硫胺)，维生素B2(核黄素)，维生素B3(烟酸)，维生素B5(泛酸)，维生素B6(吡哆辛)，维生素B7(生物素)，维生素B9(叶酸)，维生素B12(氰钴胺)，维生素C(抗坏血酸)，维生素D(lamisterol)，维生素D2(钙化醇)，维生素D3(dihyrotachysterol)，维生素D4(7-去氢谷甾醇)，维生素E(生育酚)，和维生素K(萘醌)。上述所列包括维生素盐，例如，视黄醇醋酸盐，视黄醇棕榈酸盐，和硫胺一硝酸盐。
本发明的益生菌组合物中包括的食用矿物包括但不局限于，钙，氯化物，镁，磷，钾，钠，和硫。
本发明的益生菌组合物中包括的微量矿物包括但不局限于，铬，钴，铜，氟，碘，铁，锰，钼，硒，和锌。
本发明的益生菌组合物可以制备成多种形式，例如，口服剂量形式，例如药片，或囊片，或胶囊；口香糖；或溶于液体的粉末。
如上所述，本发明的益生菌组合物可以制备成口服剂量形式，例如药片，或囊片，或胶囊。本发明的益生菌药片和囊片可以制备成吞咽或咀嚼形式。后者中，药片和囊片应当含有调味剂。需要时，具良好口感的咀嚼药片和囊片可以包括一种甜味剂，其可以是一种人工或自然甜味剂或兼而有之。本发明的益生菌胶囊可以主要制备成吞咽形式。
制备药片，囊片，和胶囊的方法是本领域中普通技术人员已知的，并且包括但不局限于湿粒化，干粒化，和直接压缩(药片和囊片)。
湿粒化和干粒化被用于制备药片，囊片，或胶囊。在颗粒化技术中，高密度压缩技术被用于制备粉末剂型。压缩槽，带有以水压相互紧密挤压的滚筒。未加工的材料放入压缩槽的漏斗中，并通过输送系统水平和垂直压榨入滚筒。当材料经过滚筒中的槽时，在高压下变紧密并称为紧密薄片形式。使用Fitz压榨机将薄片碾压成均匀粉末，随后通过过筛制备均衡的自由流动颗粒。压缩压力可以制备比初始材料高2倍至4倍密度的粉末，使成分具有适于制备成期望剂型的特性。
干粒化时，粉末可以装入明胶胶囊或其可以与明胶混合形成药片或囊片。湿粒化时，粉末经加湿制备成大”块”，随后经干燥和碾压使大块变为可用于生产的期望大小的颗粒。一旦获得期望大小的颗粒，粉末可以装入明胶胶囊或其可以与明胶混合形成药片或囊片。
许多直接压缩方法包括三种类型的成分：提供最终剂型体积的内部载体；有助于压力的润滑剂；和活性成分。载体剂型的存在范围可以非常广阔，从0.5％w/w至95％w/w。根据本发明的内容，本发明用于制备益生菌组合物的载体范围可以为约30％w/w至约98％w/w。实施例中使用的载体是
载体(SPI Polyols，New Castle，DE)。
直接加压中，成分在分批混合机中混合，如双-室或V-搅拌机，并装入一个箱柜(通常是手提式的)，随后送至斜道进行药片制造过程。作为可选择的分批搅拌，也可以使用箱内搅拌。对于箱内搅拌，未混合的材料放置入便携箱中，其可以包括内部挡板，并可翻转；箱内搅拌避免了材料从搅拌器至便携式容器的转运过程。在直接加压形式中，活性药物通常在末端范围具有颗粒大小的广泛分布。为避免颗粒的隔离，箱柜中必需时刻保持合适的流动。为确保所有药片都是高质量的，药片在制造过程中规定间隔必需进行活性成分浓度，药片硬度，和溶出率实验。
直接加压可以用于制备吞咽药片和囊片以及咀嚼药片和囊片。对于后者，药片和囊片的硬度需要降低，药片和囊片中的成分需要调整以确保药片和囊片具有良好的味道和良好的口感。咀嚼药片和囊片的味道可以通过使用多种调味剂和甜味剂调节，咀嚼药片和囊片的口感可以通过使用多种益菌素调节，如菊粉，乳糖醇，甘露醇等。咀嚼药片的口感必需调整以确保药片或囊片压碎时，其含有良好复合口感；如果药体过于脆弱，在使用者口腔中易于破碎造成不舒服的感觉。对于咀嚼药片，当其味道是使用者可接受时，其产品还应当在打开包装时具有良好的气味。咀嚼药片的每个特点可以通过调节赋形剂而获得期望的特点。
基于药片和囊片的最终大小和特点，例如，大小，硬度，脆度，咀嚼口感等，可以用两种不同的直接压力装置制备剂型。单冲床压力典型地显示低压力速度，而旋转压力显示高压速度。实施例描述了使用单冲床压力(实施例1和2)和旋转压力(也称为旋转机械；实施例2-4和7-10)。
本发明的益生菌组合物也可以整合入口香糖中。口香糖合适地包括调味剂，并且可以是硬口香糖或软口香糖。需要时，调味的硬或软口香糖可以包括一种甜味剂，其可以是人工或自然甜味剂或兼而有之。制备口香糖的过程是本领域中的技术人员已知的。
口香糖通常使用始终成分制造：口香糖基质，如从松树中获得的树胶；一种自然甜味剂，如蔗糖，或人工甜味剂；软化剂，如甘油；和调味剂。未加工的材料在混合器中混合，在规定的制备时间内保持恒定的温度。混合的口香糖材料送入装料斗中并用双螺杆压制成胶片层。胶片层的内外表面涂上粉末以防止卷起和包装中粘连器具。挤压过程中，胶片层的厚度由滚筒控制。挤压后，胶片层经刻划切割成合适大小，通过冷却通道，堆积在盘中进行包装。当口香糖是硬咀嚼口香糖时，如咀嚼口香糖药片，口香糖在切割和冷却步骤间进行包装过程。特别设计的机械可以用于每一步骤；这样，口香糖可以由混合机械生产，挤压机械，成型机械，冷却机械，和包装机械。
口香糖也可以根据Norman和Amin申请的美国专利号2004/0013767中描述的直接压力方法制备，其通过在此引述全部整合于本文。该方法中，口香糖基质，颗粒状药剂，加工助剂，和一种或多种润滑剂被混合并送至常规药片机械进行直接加压。甜味剂，着色剂，和调味剂也可以加入混合物。商业可提供的口香糖基质中的糖和/或蔗糖混合物可以从
(SPIPolyols，Inc.，New Castle，Delaware)购买。直接加压方法典型地用于制备咀嚼口香糖药片。
上述的两种方法中，益生菌在挤压或直接压力前的最初的混合阶段加入。
除上述之外，本发明的益生菌可以制备成粉末形式，并期望溶液于液体中，如水，牛奶，果汁，和酸乳。应当了解单独的液体可以合适地混合。例如，益生菌制剂可以联合果汁和酸乳或牛奶和酸乳以制备益生菌酸乳冰沙。益生菌制剂也可以联合牛奶和冰淇淋以制备益生菌牛奶冰沙。益生菌液体的合适期望剂型的调味剂是本领域的技术人员已知的。
用于制备合适剂型的赋形剂的实施例包括结合剂，分解剂，润滑剂，包裹剂，可塑剂，压缩剂，湿粒化剂，和甜味剂，其都是本领域中的普通技术人员已知的。下述实施例为说明性而非限制性。结合剂用于帮助剂型成分牢固结合。结合剂的实施例包括卡伯波(carbopol)，聚维酮，和黄原胶。润滑剂通常用于在直接加压制备剂型时的压片和包裹过程中防止压实的粉末粘连机械。润滑剂的实施例包括硬脂酸钙，硬脂酸镁，硬脂酸，硬脂酸钠fumerate，和蔬菜脂肪酸。分解剂有助于流动环境中压实的块状物的分解。分解剂的实施例包括交联羧甲基纤维素钠，交联聚维酮，结冷胶，羟丙基纤维素，淀粉，和羧甲基淀粉钠。包裹剂用于控制药物的溶解性。包裹剂的实施例包括角叉菜胶，邻苯二甲酸乙酸纤维素，ethylcelulose，结冷胶，matodextrin，甲基丙烯酸，甲基纤维素，微晶纤维素，和虫漆。可塑剂用于控制药物从剂型中的释放速度。可塑剂的实施例包括柠檬酸酯，癸二酸二丁酯，二乙基邻苯二甲酸酯，聚乙酸邻苯二甲酸酯，和乙酸甘油酯。压缩剂包括碳酸钙，葡萄糖，果糖，瓜尔胶，蜂蜜，乳糖；麦芽糖糊精，麦芽糖，甘露糖，微晶纤维素，蜂蜜，山梨醇，淀粉，和蔗糖。湿粒化剂包括碳酸钙，乳糖，麦芽糖糊精，甘露糖，微晶纤维素，聚维酮，和淀粉。甜味剂包括阿斯巴甜，葡萄糖，果糖，蜂蜜，乳糖，麦芽糖糊精，麦芽糖，甘露糖，糖蜜，单铵甘利欣，山梨醇，三氯蔗糖，和蔗糖。在制备咀嚼药片的方法中的赋形剂包括但不局限于，葡萄糖，果糖，瓜尔胶，乳糖，麦芽糖糊精，麦芽糖，甘露糖，微晶纤维素，山梨醇。如上所列，许多相同的成分可以在不同剂型中用于不同的目的。
上述的每种益生菌组合物中，益生菌的数量范围应当在每剂量单位106克隆至每剂量单位1010克隆，虽然更高的数量也可以接受。当益生菌组合物施用于成年人类时，例如，大于16岁的人类，益生菌合适地为至少109，更合适地为1010或更高。当益生菌组合物施用于儿童时，例如，小于16岁，益生菌合适的范围为106至108。实施例阐述了不同研究，测定本发明的益生菌组合物具有的最长储存期的条件。如实施例10所述，正如期望，储存条件对于益生菌组合物的储存期有巨大差异，例如，益生菌在25℃/60％RH，30℃/65％RH，40℃/75％RH条件下的稳定性(表16-18，20-22和24-26)。此外，储存包装中干燥剂的存在也可以在相同储存条件下获得不同结果，虽然其不总是如此；表13，13，16-18。可用于本发明的干燥剂的实施例包括但不局限于，硅胶(二氧化硅)，指示硅胶(氯化钴染色的硅胶)，高岭土，氧化钙，硫化钙，活化氧化铝珠，和分子筛网(例如，铝矽酸盐材料或合成化合物如黏土，多孔玻璃，微孔炭，或活性炭)。
本发明的益生菌组合物已经应用于多种商业产品的制造，通过人类或动物的摄入确保消化道中含有活性益生菌群从而调节消化系统。由于益生菌在通过消化后必需保持活性，本发明的益生菌组合物中的生菌的增强的稳定性确保益生菌组合物具有减少结肠中致病菌数量的能力。通过摄入本发明的益生菌组合物可以减少的致病菌的例子包括，但不局限于，空肠弯曲菌(Campylobacter jejuni)，大肠杆菌，酿酒酵母，Vibrio cholera，类菌体，梭菌，克氏杆菌，李斯特菌，变形菌，沙门氏菌，志贺氏菌，和veilloniella。通过摄入本发明的益生菌组合物可以减少的致病酵母的例子包括，但不局限于白色念珠菌(C.albicans)。如上所述，益生菌，入乳酸菌和双歧杆菌保持这些潜在的致病菌处于受控，预防疾病-相关功能紊乱。
这里提到的所有病人和非病人群体，无论上文和下文，通过在此引述全部合并于本文。
本发明的益生菌制剂的优势是其是具有良好的味道并且不需要水冲服。此外，本发明的益生菌基质在室温下是稳定的，因此不需要维持产品储存期的特别条件。
实施例
以下发表的实施例提供了本领域中的普通技术人员关于如何制备和使用本发明的组合物的描述和说明。本发明的实施例是非限制性的。
除非另有说明，以下实施例将使用领域中的技术人员常用的药物制备，药物化学和类似技术。这些技术在文献中被完整地说明。多种类型的药物制剂的制备见，例如，REMINGTON：THESCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY，20th edtion(Lippincott Williams&Wilkins，2000)和Ansel等，PHARMACEUTICAL DOSAGE FORMS AND DRUG DLIVERYSYSTEMS，6thEd。(Media，PA：Williams&Wilkins，1995)。
下列实施例中，努力保证数字的精确度(例如，数量，温度等)，但是在进行实验操作时应考虑实验误差和偏离。除非另有说明，以重量进行比例分配，温度为摄氏度，压力是或接近于大气压。除非另有说明，所有成分都从商业获得。
实施例中描述的每个稳定性实验，每次使用5片药片以嗜酸乳杆菌(L.acidophilus)单独进行嗜酸乳杆菌(L.acidophilus)稳定性实验；每次使用5片药片以动物型双歧杆菌乳酸亚型(B.animalis subsp.Lactis)单独进行动物型双歧杆菌乳酸亚型(B.animalis subsp.Lactis)稳定性实验；每次使用5片药片以嗜酸乳杆菌(L.acidophilus)和动物型双歧杆菌乳酸亚型(B.animalissubsp.Lactis)联合进行稳定性实验。每次使用6片药片对嗜酸乳杆菌(L.acidophilus)和动物型双歧杆菌乳酸亚型(B.animalissubsp.Lactis)组合产品中分别进行稳定性实验。对于稳定性实验，进行每周，每二周，或每月延时，直至观察到数量小于1×106(除了实施例中说明的例外情况)。
实施例1
制备嗜酸乳杆菌(L.ACIDOPHILUS)药片
使用表1列出的成分制备一批20片嗜酸乳杆菌(L.acidophilus)益生菌药片。
表1
使用3/8”标准凹形工具单冲床机械以直接加压制备嗜酸乳杆菌(L.acidophilus)药片。药片的硬度为8-10kp(千克力＝千克/牛顿＝1千克质量在地球重力作用下产生的力)。加压的药片放置入60cc高密度聚乙烯(”HDPE”)瓶，随后置于受控的25℃/60％RH条件下。以下时间段进行制品的微生物稳定性实验：0时间，1月，2月，4.5月，6月，8.5月。表2显示稳定性实验结果。
表2
| 实验时间段 | 嗜酸乳杆菌(L.acidophilus)稳定性(厌氧微生物的存在，革兰氏阳性菌)全部数量/gm |
| 0时间 | 1.08×1010 |
| 1月 | 6.3×109 |
| 2月 | 5.8×109 |
| 4.5月 | 3.2×108 |
| 6月 | 8.1×105 |
| 8.5月 | 5.2×105 |
实施例2
以染色剂，调味剂，和甜味剂制备嗜酸乳杆菌(L.acidophilus)药片
使用表3所列的成分制备嗜酸乳杆菌(L.acidophilus)益生菌药片。在制备成药片之前，嗜酸乳杆菌(L.acidophilus)的为加工材料经测定发现微生物数量为1.8×1011克隆/克。
表3
桔子和泡泡糖口味的药片是使用1/2”圆形标准凹形工具在旋转机械上通过直接加压制备的，而菠萝口味的药片是使用单冲床压力胶囊-形状工具制备的。所有药片的硬度范围是7-9kp，溶出时间都为约22秒。
表3的药片置于25℃/60％RH，无干燥剂条件下进行稳定性实验，每种口味的药片取出3片作为备用样品；备用样品储存于4℃。表4显示表3剂型11个月时间段内每月的稳定性实验结果，表5显示第13月备用样品的稳定性实验；每次以5片药片进行稳定性实验。通过测定嗜酸乳杆菌(L.acidophilus)革兰氏阳性菌的存在测定嗜酸乳杆菌(L.acidophilus)剂型的稳定性。
表4
表5
如表4显示，第10月时，每种口味栏中嗜酸乳杆菌(L.acidophilus)革兰氏阳性菌数量都少于1×106；相反，4℃保存的样品在第13月其微生物数量无减少。
实施例3
制备动物型双歧杆菌(B.ANIMALIS)SUBSP.LACTIS BB12药片
使用表6所列的成分制备30片动物型双歧杆菌(B.animalis)subsp.Lactis菌株BB 12(之后指”动物型双歧杆菌(B.animalis)subsp.Lactis”)益生菌药片。
表6
使用7/16”标准凹形工具旋转机械以直接加压制备动物型双歧杆菌(B.animalis)subsp.Lactis药片。药片的硬度为10-12kp。加压的药片放置入60cc高密度聚乙烯(”HDPE”)瓶，随后置于受控的25℃/60％RH条件下。每次以5片药片在以下时间段进行制品的微生物稳定性实验：0时间，1月，2月，3月。表7显示稳定性实验结果。
表7
| 25℃/60％RH实验时间段 | 动物型双歧杆菌(B.animalis)subsp.Lactis稳定性(厌氧微生物的存在，革兰氏阳性菌)全部数量/gm |
| 0时间 | 3.8×109 |
| 1月 | 3.9×106 |
| 2月 | 2.1×105 |
| 3月 | 1.9×105 |
稳定性实验结果在2个月时低于1×106，在随后月继续进行。
实施例4
以着色剂，调味剂，和甜味剂制备嗜酸乳杆菌(L.ACIDOPHILUS)药片
使用表8所列的成分制备含有嗜酸乳杆菌(L.acidophilus)和动物型双歧杆菌乳酸亚型(B.animalis subsp.Lactis)益生菌的益生菌药(每种口味2000药片)。
表8
使用1/2”圆形标准凹形工具旋转机械以直接加压制备药片。药片的硬度为8-10kp。每100片加压的药片放置入无干燥剂的180cc HDPE瓶，随后置于受控的25℃/60％RH条件下。制品在12个月时间内每月进行卫生局稳定性实验，直至观察到数量少于1×106。在0时间和第1月取6片药片分析嗜酸乳杆菌(L.acidophilus)和动物型双歧杆菌(B.animalis)subsp.Lactis的数量总和，随后时间段取5片药片分析嗜酸乳杆菌(L.acidophilus)和动物型双歧杆菌(B.animalis)subsp.Lactis的分别数量。表9和10分别显示稳定性实验结果。
表9
表10
如表10所示，8个月后，桔子口味药片和泡泡糖口味药片中革兰氏阳性菌少于1×106/克，7个月后，菠萝口味药片中革兰氏阳性菌少于1×106/克；相应的，8个月后未继续进行稳定性实验。
实施例5
无干燥剂包装
实施例4中三种口味的样品以100片混合(每种口味33片加上任一口味一片)，包装入不含有干燥剂的180cc HDPE瓶，在受控的25℃/60％RH条件下在12个月时间内每月进行微生物稳定性实验，直至观察到数量少于1×106。第一月取出5片药片(任选口味)分析嗜酸乳杆菌(L.acidophilus)和动物型双歧杆菌(B.animalis)subsp.Lactis的总数，剩余时间取6片药片(任选口味)分别分析嗜酸乳杆菌(L.acidophilus)和动物型双歧杆菌(B.animalis)subsp.Lactis的数量(该实验中，合并益生菌数量分析时保留6片药片，独立进行益生菌数量分析时保留5片药片)。表11和12显示稳定性结果。
表11
| 25℃/60％RH时间段 | 嗜酸乳杆菌(L.acidophilus)稳定性(厌氧微生物的存在，革兰氏阳性菌)全部数量/gm |
| 1月 | 4.5×109 |
表12
稳定性结果在6个月后少于1×106，在随后月继续进行。
实施例6
带有干燥剂的组合物包装
实施例6中三种口味的样品以100片混合(每种口味33片加上任一口味一片)，包装入含有干燥剂的180cc HDPE瓶，在受控的25℃/60％RH条件下，在第3月，6月，9月，12个月，进行微生物稳定性实验，或直至观察到数量少于1×106。分别分析药片的嗜酸乳杆菌(L.acidophilus)和动物型双歧杆菌(B.animalis)subsp.Lactis的数量。表13显示稳定性结果。
表13
稳定性结果在6个月后少于1×106，相应的，6个月后停止进行实验。
实施例7
嗜酸乳杆菌(L.acidophilus)和动物型双歧杆菌(B.animalis)subsp.Lactis，乳糖醇(益菌素)，和从于葡萄籽中提取的OPC(抗氧化剂)制备益生菌剂型
以
C1，两种乳糖醇益菌素中的一种制备桔子口味的药片，例如，7.7％的CM 50或39.7％的
DC(Xyrofin Oy Corp.，Helsinki，finland)，相应减少的
C1，和葡萄籽提取物中的OPC。该批药片用于测试以下参数：(1)含有乳糖醇和OPC制品的感官特征；(2)益菌素乳糖醇对于益生菌稳定性的效应；和(3)OPC对益生菌稳定性的效应。表14列出了制备每批药片的成分；每批开头列出了使用的甜味剂乳糖醇和每批药片的数量。
表14
使用1/2”圆形标准凹形工具旋转机械以直接加压制备药片。药片的硬度为8-10kp。每100片加压的药片放置入180cc HDPE瓶，随后置于受控温度下进行微生物稳定性实验，直至观察到数量减少。表15提供了表14中第1批至第4批稳定性实验参数，并包括每次实验批：使用控制温度，实验前时间，是否使用干燥剂。表15所列时间之前，所有样品在0时间测试其稳定性。
表15
| 批号 | 试验号 | 储存温度 | 取样时间段 | 干燥剂 |
| 第1批 | 试验号1 | 25℃/60％RH | 3.6.9.10月 | 有 |
| 第1批 | 试验号2 | 25℃/60％RH | 3.6.9.10月 | 无 |
| 第1批 | 试验号3 | 30℃/65％RH | 每月 | 有 |
| 第1批 | 试验号4 | 30℃/65％RH | 每月 | 无 |
| 第2批 | 试验号1 | 25℃/60％RH | 3.6.9.10月 | 有 |
| 第2批 | 试验号2 | 25℃/60％RH | 3.6.9.10月 | 无 |
| 第2批 | 试验号3 | 30℃/65％RH | 每月 | 有 |
| 第2批 | 试验号4 | 30℃/65％RH | 每月 | 无 |
| 第3批 | 试验号1 | 25℃/60％RH | 3.6.9.10月 | 有 |
| 第3批 | 试验号2 | 25℃/60％RH | 3.6.9.10月 | 无 |
| 第3批 | 试验号3 | 30℃/65％RH | 每月 | 有 |
| 第3批 | 试验号4 | 30℃/65％RH | 每月 | 无 |
| 第3批 | 试验号5 | 40℃/75％RH | 2，4，6周 | 有 |
| 第3批 | 试验号6 | 40℃/75％RH | 2，4，6周 | 无 |
| 第4批 | 试验号1 | 25℃/60％RH | 3.6.9.10月 | 有 |
| 第4批 | 试验号2 | 25℃/60％RH | 3.6.9.10月 | 无 |
| 第4批 | 试验号3 | 30℃/65％RH | 每月 | 有 |
| 第4批 | 试验号4 | 30℃/65％RH | 每月 | 无 |
| 第4批 | 试验号5 | 40℃/75％RH | 2，4，6周 | 有 |
| 第4批 | 试验号6 | 40℃/75％RH | 2，4，6周 | 无 |
表15试验号的稳定性结果描述于表16。
表16
第3，4批，试验号5，6
有或无干燥剂时，40℃/75％RH条件下2周稳定性
相比于以39.7％乳糖醇(例如，
)和/或以干燥剂储存制备的比较剂型，第3批试验号6样品第6周(7.7％乳糖醇，无OPC，无干燥剂)具有高于1×107的稳定性，表明7.7％乳糖醇(例如，CM 50)和缺少干燥剂对于剂型中益生菌的稳定性具有正向效应。第6周，第3批试验号5和第4批试验号5和6的结果都小于1×106。
表17
第1，2，3，4批，试验号3和4
30℃/65％RH，有或无干燥剂时每月试验
五个月后，所有试验号的结果都小于1×106。批号1，试验号3和4(有或无干燥剂)的稳定性试验在6个月后终止，剩余试验号的稳定性试验在5个月后终止。
表17结果显示批号1试验号4(7.7％乳糖醇，OPC，无干燥剂)的益生菌稳定性比其余试验号轻微增强。
表18
第1，2，3，4批，试验号1和2
25℃/60％RH，有或无干燥剂时每月试验
表18的结果显示直至3个月，所有试验号的试验与相对一致，第一批试验号1和2(7.7％乳糖醇，OPC，有或无干燥剂)，具有更高的数量。第6月，批号1，试验号(7.7％乳糖醇，OPC，有干燥剂)具有最高嗜酸乳杆菌(L.acidophilus)和动物双歧杆菌乳酸亚种(B.animalis subsp.lactis)的活性克隆数量。第9月，然而，批号1，试验号1，没有任何阳性克隆，而批号3和4的试验号3(无OPC，干燥剂)在10个月时仍具有两种菌的活性克隆。第9和10月，第3批试验号3(7.7％乳糖醇，无OPC，干燥剂)比第4批试验号3(39.7％乳糖醇，无OPC，干燥剂)具有明显更高数量的活性菌。
实施例8
嗜酸乳杆菌(L.acidophilus)和动物型双歧杆菌乳酸亚型(B.animalis subsp.Lactis)，维生素A棕榈酸盐，和胶囊化氧化锌制备益生菌剂型
以表19所列成分制备500片一批的含有嗜酸乳杆菌(L.acidophilus)和动物型双歧杆菌乳酸亚型(B.animalis subsp.Lactis)，维生素A棕榈酸盐，和氧化锌的芒果口味组合益生菌剂型。
表19
使用1/2”圆形标准凹形工具旋转机械以直接加压制备药片。药片的硬度为8-10kp。芒果口味药片带有干燥剂，在三种不同储存条件下：40℃/75％RH(表20)；35℃/65％RH(表21)；25℃/60％RH(表22)，不同时间点分别进行嗜酸乳杆菌(L.acidophilus)和动物型双歧杆菌乳酸亚型(B.animalis subsp.Lactis)稳定行试验。
表20
表21
表22
表21和22显示30℃/65％RH和25℃/60％RH在第3月时具有非常高的稳定性，25℃/60％RH在第6月具有更高的稳定性，表明维生素A和氧化锌在这些条件下在3至6月时间内具有对于益生菌剂型稳定性的正向效应。相比较，表21和22样品在第3月的数值明显高于表17和18样品在第3月的数值。
实施例9
嗜酸乳杆菌(L.acidophilus)和动物型双歧杆菌乳酸亚型(B.animalis subsp.Lactis)，和松树皮来源的OPC制备的益生菌剂型
以表23所列成分制备600片一批的含有嗜酸乳杆菌(L.acidophilus)和动物型双歧杆菌乳酸亚型(B.animalis subsp.Lactis)，和松树皮来源的OPC的桔子口味组合益生菌剂型。
表23
使用1/2”圆形标准凹形工具旋转机械以直接加压制备药片。药片的硬度为8-12kp。制备的药片加上干燥剂进行保存，按表24，25和26所列进行嗜酸乳杆菌(L.acidophilus)和动物型双歧杆菌乳酸亚型(B.animalis subsp.Lactis)稳定性试验。
表24
表25
表26
表25显示30℃/65％RH条件下第6月两种微生物具有高百分比的活性克隆，表26显示25℃/60％RH条件下第9月两种微生物具有更高百分比的活性克隆，表明来源于松树皮的OPC增强益生菌剂型在特定条件下的稳定。相比较，表25和26样品(来源于松树皮的OPC，
DC乳糖醇，干燥剂)第3月的数值明显高于表17和18(来源于葡萄籽的OPC，
乳糖醇，干燥剂)第2批，试验号2样品第3月的数值。
实施例10
评估带有甘露醇和/或山梨糖醇的L.ACIDPHILUS的稳定性
根据表27所列成分制备嗜酸乳杆菌(L.acidophilus)和甘露醇(A批)及嗜酸乳杆菌(L.acidophilus)和山梨糖醇(B批)益生菌药片，200片每批。
表27
使用1/2”圆形标准凹形工具旋转机械以直接加压制备药片。如表27所示，由于甘露醇和山梨糖醇特性的不同，药片的强度有很大区别。表28显示无干燥剂，40℃/75％RH条件下，三个时间点的稳定性试验结果。
表28
表28的结果显示药片中的益生菌在40℃/75％RH储存条件下未存活，表明单独的甘露糖和山梨糖醇对于40℃/75％RH条件下的嗜酸乳杆菌(L.acidophilus)稳定性无效应。
作为A和B批试验的对照，以载体
C1(C批；SPI Polyols，New Castle，DE)载体和STARC 
(D批；Colorcon，Inc，West Point，PA)制备益生菌制剂。表29列出制备对照制剂的成分。
表29
使用1/2”圆形标准凹形工具旋转机械以直接加压制备药片。如表27所示，由于每种制剂特性的不同，药片的强度有很大区别。表30显示无干燥剂，对照批在40℃/75％RH条件下储存2周，二个时间点的稳定性试验结果。
表30
表30结果显示单独的
有限增加益生菌剂型在25℃/60％RH条件下从0时间段至2周的稳定性。
实施例11
测试
乳糖醇，和OPC对于益生菌稳定性的协同效应
为测试乳糖醇和OPCs是否具有与表29和30中的
载体的协同作用，从而增强嗜酸乳杆菌(L.acidophilus)益生菌的稳定性，制备4批药片并在40℃/75％RH苛刻储存条件下测试。制备以下平行的剂型：(1)C1(表31和32中缩写为”PHRMBRST”)和乳糖醇及硬脂酸镁(E批)；(2)
C1和乳糖醇和硬脂酸钙(F批)；(3)
C1和松树皮OPC及乳糖醇(G批)；和(4)
C1和松树皮OPC，无乳糖醇(H批)。所有平行制剂根据表31所列进行加速稳定性试验。
表31
使用1/2”圆形标准凹形工具旋转机械以直接加压制备药片。如表27所示，由于每种制剂特性的不同，药片的强度有很大区别。所有样品不带干燥剂在40℃/75％RH条件下储存一个月并按表32描述的时间点测试嗜酸乳杆菌(L.acidophilus)稳定性。
表32
实施例12
乳糖醇和
对嗜酸乳杆菌(L.ACIDOPHILUS)在40℃/75％RH的效应
为测试乳糖醇和是否具有增强嗜酸乳杆菌(L.acidophilus)稳定性的协同效应，如表33制备3批药片(I，J，K批)；表34显示三批药片在40℃/75％RH的的稳定性结果。
表33
表34
表34的结果显示在40℃/75％RH储存2周后，单独的乳糖醇无活性嗜酸乳杆菌(L.acidophilus)克隆存在，而单独的
和联合非常低重量百分数
的乳糖醇，在40℃/75％RH的苛刻条件储存2周后仍显示活性克隆。
Claims (24)
1.一种组合物，包括至少一种益生菌和一种载体，所述益生菌选自嗜酸乳酸菌、动物双歧杆菌乳酸亚种，所述载体包括甘露醇、山梨糖醇和乳糖醇，其中，所述载体在组合物中以30％w/w到98％w/w的范围内存在。
2.根据权利要求1的组合物，进一步包括分解质，所述分解质选自由交联羧甲纤维素钠，交联聚维酮，胶凝糖胶，羟丙基纤维素，淀粉，和羧甲基淀粉钠所组成的组中。
3.根据权利要求1的组合物，进一步包括助流剂，所述助流剂选自二氧化硅和滑石所组成的组中。
4.根据权利要求1的组合物，进一步包括润滑剂，所述润滑剂是选自由硬脂酸钙，硬脂酸镁，硬脂酸，延胡索酸硬脂酰钠，和植物脂肪酸所组成的组中。
5.根据权利要求1的组合物，其中组合物中至少一种益生菌的范围是106至1010克隆每剂量单位。
6.根据权利要求1的组合物，其中进一步包括植物营养素，所述植物营养素是从多酚，原花青素(OPC)中选择的。
7.根据权利要求6的组合物，其中OPC在组合物中的存在范围是0.5％w/w至10％w/w。
8.根据权利要求1的组合物，其中进一步包括从维生素A(视黄醇)，维生素B1(硫胺)，维生素B2(核黄素)，维生素B3(烟酸)，维生素B5(泛酸)，维生素B6(吡哆辛)，维生素B7(生物素)，维生素B9(叶酸)，维生素B12(氰钴胺)，维生素C(抗坏血酸)，维生素D，维生素D2(钙化醇)，维生素D3，维生素D4，维生素E(生育酚)，和维生素K(萘醌)集合中选择的维生素。
9.根据权利要求1的组合物，其中进一步包括一种食用矿物质，该食用矿物质选自由钙，氯化物，镁，磷，钾，钠，和硫所组成的组中。
10.根据权利要求1的组合物，其中进一步包括一种微量矿物质，所述微量矿物质选自由铬，钴，铜，氟，碘，铁，锰，钼，硒，和锌所组成的组。
11.根据权利要求1的组合物，其中组合物是一种口服剂型，所述口服剂型选自由片剂，溶于液体的粉末和胶囊所组成的组中。
12.根据权利要求1的组合物，其中组合物是混合入液体的粉末，所述液体选自由水，牛奶，果汁，和酸乳所组成的组中。
13.根据权利要求1的组合物，其中组合物是一种口香糖。
14.一种增强益生菌组合物稳定性的方法，包括将至少一种益生菌与一种载体相结合，所述益生菌选自嗜酸乳酸菌、动物双歧杆菌乳酸亚种，所述载体包括甘露醇、山梨糖醇和乳糖醇，其中，所述载体在组合物中以30％w/w到98％w/w的范围内存在。
15.根据权利要求14的方法，其中所述益生菌组合物进一步包括一种分解质，所述分解质选自由交联羧甲纤维素钠，交联聚维酮，胶凝糖胶，羟丙基纤维素，淀粉，和羧甲基淀粉钠所组成的组中。
16.根据权利要求14的方法，其中所述益生菌组合物进一步包括一种助流剂，所述助流剂选自由二氧化硅和滑石所组成的组中。
17.根据权利要求14的方法，其中载体进一步包括润滑剂，所述润滑剂选自由硬脂酸钙，硬脂酸镁，硬脂酸，延胡索酸硬脂酰钠，和植物脂肪酸所组成的组中。
18.根据权利要求14的方法，其中组合物中至少一种益生菌的范围是106至1010克隆每剂量单位。
19.根据权利要求14的方法，其中所述组合物进一步包括一种植物营养素。
20.根据权利要求19的方法，其中植物营养素是一种原花青素(OPC)。
21.根据权利要求20的方法，其中OPC在组合物中的存在范围是0.5％w/w至10％w/w。
22.根据权利要求3的组合物，其中二氧化硅是胶质二氧化硅。
23.根据权利要求16的方法，其中二氧化硅是胶质二氧化硅。
24.根据权利要求6的组合物，其中所述多酚包括儿茶酚。
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