CN103436461B - 新颖乳酸菌株及其调节免疫反应的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明是关于新颖乳酸菌株MP137及MP108，及其调节免疫反应的用途。特定而言，本发明的乳酸菌株可促进Th1反应及抑制Th2反应。

Description

新颖乳酸菌株及其调节免疫反应的用途
本申请是发明创造名称为新颖乳酸菌株及其调节免疫反应的用途，申请号为201110404611.9，申请日为2011年12月7日的发明专利申请的分案申请。
技术领域
本发明是关于新颖乳酸菌株及其用于调节免疫反应的用途。
背景技术
免疫系统是身体用来抵抗外来微生物或毒素的防御系统。在免疫系统中，T细胞受刺激后可能分化成第1型辅助T细胞（Th1）、第2型辅助T细胞（Th2）、以及调控型T细胞（Treg）。其中，Th1细胞主导细胞调节的免疫反应，可分泌干扰素-γ（IFN-γ），以及促进树突细胞和巨噬细胞分泌细胞激素-12（IL-12）与细胞毒杀T淋巴细胞的增生，有助于对抗病毒感染及癌细胞。Th2细胞则主导体液免疫反应，可分泌细胞激素-4（IL-4）、细胞激素-5（IL-5）及细胞激素-13（IL-13），促使B细胞增生及刺激免疫球蛋白E（IgE）的产生，可对抗游离的病菌；但过度的Th2反应可能导致发炎及过敏反应，例如，气喘、过敏性鼻炎、湿疹、荨麻疹、及胃肠疾病等。另，调控型T细胞是负责调节Th1及Th2细胞的平衡，可透过分泌TGF-β或IL-10来执行此调节能力。已有报导指出调控型T细胞可抑制自体免疫与过敏或气喘反应，目前认为可用于过敏疾病的预防与治疗。
许多研究显示乳酸菌（Lactobacillus sp.）具免疫调节功效，可抑制发炎或缓和异位性皮肤炎、过敏性鼻炎或气喘等过敏疾病，其作用机制包括调节细胞激素的分泌、控制Th1与Th2反应的平衡及影响抗体的产生等。然而，乳酸菌功效具有菌株特异性（strain-specific effects），根据菌株种类的不同而有不同表现，且自然界尚有许多乳酸菌株尚未被发现或予以充分地研究。
发明内容
本发明是从台湾健康幼儿粪便检体分离出新颖乳酸菌株MP137及MP108，其与现有已知的菌株不同。本发明的新颖乳酸菌株具有免疫调节功效，特别是使个体的免疫反应趋向于Th1免疫反应，抑制Th2免疫反应，有助于对抗病菌感染及降低过敏反应。
因此，在一方面，本发明提供一种经分离的乳酸菌株，其中该乳酸菌株具有选自以下所组成的群的菌株的特性：MP137菌株，寄存于中国台湾财团法人食品工业发展研究所，寄存编号为BCRC910484；以及MP108菌株，寄存于中国台湾财团法人食品工业发展研究所，寄存编号为BCRC910483。特定而言，本发明提供新颖的乳酸菌株MP137及MP108。
在另一方面，本发明提供一种包含前述乳酸菌株的组合物。该组合物可为药物或食品，可用于调节个体的免疫反应，特别是促使个体的免疫反应趋向于Th1免疫反应，避免Th2免疫反应，更特别是降低个体的过敏反应。本发明的组合物具治疗气喘或过敏性鼻炎或对抗肠道致病菌感染的功效。
在又一方面，本发明亦提供一种此处所描述的乳酸菌株的用于制备用于调节个体的免疫反应、治疗气喘或过敏性鼻炎或对抗肠道致病菌感染的药物或食品的用途。
本发明亦包括一种于所需个体调节免疫反应、提升肠道免疫力、抑制免疫反应、治疗气喘或过敏性鼻炎、或对抗肠道致病菌感染的方法，其包括将有效量的所述乳酸菌株投与至该个体中。
本发明的各个具体实施例的细节说明如后。本发明的其他特征将会经由以下各个具体实施例中的详细说明及申请专利范围而清楚呈现。
无须进一步的阐述，皆相信本发明所属技术领域技术人员基于前述说明即可利用本发明至最广的程度。因此，可以理解以下的说明仅仅是作为例示说明的用，而非以任何方式限制其余的揭露内容。
附图说明
为说明本发明的目的，图式中显示的具体实施例是目前最佳的。然而，应理解的是本发明不限于所示的具体实施例。
图1系本发明分离株MP137在显微镜下观察到的型态。
图2系本发明分离株MP108在显微镜下观察到的型态。
图3显示实施例3.2的小鼠试验流程。
图4A和图4B显示经本发明的MP108菌株及MP137处理的小鼠呼吸道阻力变化测定的结果。
图5显示小鼠的肺冲洗液中发炎细胞种类分析结果，Mon表示单核细胞、Eos表示是酸性白血球、Neu表示是中性白血球以及Lym表示淋巴球细胞。
图6A和图6B显示实施例4的排除实验结果，其中图4A针对沙门氏菌的实验结果，以及图4B是针对大肠杆菌的实验结果。
图7A和图7B显示实施例4的置换实验结果，其中图7A针对沙门氏菌的实验结果，以及图7B是针对大肠杆菌的实验结果。
具体实施方式
除非另有说明，否则此处使用的全部技术和科学名词与本发明所属技术领域技术人员通常所了解的意义相同。
此处所使用的冠词“一”是指该冠词的一或一个以上（即，至少一个）的文法受词。
本发明提供新颖乳酸菌株MP137及MP108，其具免疫调节功效。MP137菌株于2010年11月19日寄存于德国微生物保藏中心（DeutscheSammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH，DSMZ，Inhoffenstraβe7B，38124布伦瑞克市，德国），寄存编号为DSM24230。MP108菌株于2010年11月19日寄存于德国微生物保藏中心（DeutscheSammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH，DSMZ，Inhoffenstraβe7B，38124布伦瑞克市，德国），寄存编号为DSM24229。
本发明的乳酸菌株MP137及MP108系由台湾健康幼儿粪便来源经分离取得。经初步试验，此等菌株为革兰氏阳性杆菌（图1及2），且不具触酶、氧化酶活性及运动性，不产生内生孢子，于好氧及厌氧环境下皆会生长，再进一步进行16S rDNA序列分析及API50CHL系统鉴定，结果如SEQ ID NO:3及SEQ ID NO:4以及表1及表2（实施例2）所示。综合鉴定结果，MP137确认为一种新颖的酪乳杆菌副干酪亚种（Lactobacillusparacasei subsp.paracasei）菌株，而MP108确认为一种新颖的鼠李糖乳酸杆菌（Lactobacillus rhamnosus）菌株。
本发明的MP137及MP108菌株可以任何方式存在，包括活菌或死菌形式，亦包括具相同特征的等同菌株及由该等菌株衍生所得的菌体或产物。
本文所使用的“免疫调节”一词，当用于形容一物质时，是指该物质具有改变或调整至少一种免疫系统的功能的能力，包括但不限于，改变或调整免疫系统的成员细胞或作用分子（例如，细胞激素及抗体）的数量（或含量）及/或活性。相关领域已发展各种测试方法，评估一种物质的免疫调节功能。
本文所使用的“治疗”一词包括为了治愈、愈合、减轻、舒缓、改变、矫正、改善、改进或影响该疾病、该疾病的症状、该疾病引起的残疾或罹患该疾病的倾向的目的，而将包含一或多种活性剂的组合物施用或投与至患有该疾病、该疾病的症状或有罹患该疾病的倾向的个体，或对该等个体进行其他处理。例如，根据本发明，治疗气喘或过敏性鼻炎包括施予需要的个体一活性成分，以达到降低或减缓气喘或过敏性鼻炎的症状，例如，降低呼吸道收缩现象、减少肺部发炎及改善鼻部症状（如流鼻水、鼻塞、鼻子痒、打喷嚏等）或非鼻部症状（如眼睛或耳朵痒、喉咙痒、眼睛红、流眼泪等）。
本发明的乳酸菌株具免疫调节功效。在一具体实施例中，本发明的乳酸菌株可调节细胞激素的产生，例如，提升个体的IL-12、IL-10或IFN-γ的产生，以及抑制个体的IL-4、IL-5或IL-13的产生。在另一具体实施例中，本发明的乳酸菌株可调节个体的免疫球蛋白的产生，例如，提升个体的IgG2a及抑制IgE的产生。本领域具通常知识者可了解细胞激素IL-12及IFN-γ与免疫球蛋白IgG2a的产生代表Th1免疫反应；细胞激素IL-4、IL-5及IL-13与免疫球蛋白IgE的产生代表Th2免疫反应；以及细胞激素IL-10的产生代表调节型T细胞的活化，其负责调节Th1及Th2反应的平衡，可用于过敏疾病的预防与治疗。
因此，本发明的乳酸菌株可促使个体的免疫反应趋向于Th1免疫反应，抑制Th2免疫反应，有助于对抗病菌感染及降低过敏反应。
又在本发明的特定实施例中，本发明的乳酸菌株可提升个体的IgA的产生。本领域具通常知识者已知IgA在肠道免疫系统扮演重要角色，其会被分泌至肠道黏膜外，与抗原形成免疫复合体（immune complex），以此种方式防止细菌侵入。因此，本发明的乳酸菌株可提升个体肠道免疫力。
在又一具体实施例中，本发明的乳酸菌株可对抗肠道致病菌的感染，包括但不限于沙门氏菌及大肠杆菌。在特定实施例中，本发明的乳酸菌株可抑制或取代肠道致病菌吸附于肠道上，因此，具有预防或治疗肠道致病菌感染的功效。
此外，在另一具体实施例中，本发明的乳酸菌株可降低呼吸道阻力的产生及/或降低肺部发炎。因此，本发明的乳酸菌株尚可用于治疗气喘。气喘是一种呼吸道发炎疾病，支气管因发炎细胞及黏液增加，且管壁水肿，因此，造成呼吸道阻力增加，病患呼吸困难、胸闷，严重时造成猝死。本领域已发展出标准动物模式测试呼吸道阻力，可参见以下实施例。
再者，本领域技术人员已知，过敏性鼻炎呈现Th2细胞增多的趋势，而且，近年来Th1/Th2免疫调节剂已为预防与治疗过敏性鼻炎的重点研究之一。根据本发明，此处所描述的乳酸菌株尚可用于对抗过敏性鼻炎。
在一具体实施例中，本发明的乳酸菌株可与其他抗过敏药物并用。此处所述抗过敏药物可为此领域已知可用于治疗过敏的药物，特别是治疗过敏性鼻炎药物，包括但不限于抗组织胺、去充血剂及抗发炎药物（如，白三烯素拮抗剂、类固醇、肥大细胞稳定剂、色甘酸钠、酮替芬等）。在一特定实施例中，本发明的乳酸菌株与抗组织胺并用。本发明的乳酸菌株可视需要与抗过敏药物同时使用或依序先后使用。
在另一方面，本发明亦提供一种包含前述乳酸菌株的组合物。在一实施例中，本发明的组合物包括MP137菌株。在另一实施例中，本发明的组合物包括MP108。
特定而言，本发明的组合物可用于调节个体的免疫反应。在一具体实施例中，本发明的组合物可调节细胞激素的产生，例如，提升个体的IL-12、IL-10或IFN-γ的产生，以及抑制个体的IL-4、IL-5或IL-13的产生。在另一具体实施例中，本发明的组合物可调节个体的免疫球蛋白的产生，例如，提升个体的IgG2a及抑制IgE的产生。因此，本发明的组合物可促使个体的免疫反应趋向于Th1免疫反应，抑制Th2免疫反应，有助于对抗病菌感染及降低过敏反应。
另，本发明的组合物尚可抑制个体呼吸道阻力的产生及/或降低肺部发炎，可用以治疗气喘。本发明的组合物也可用以治疗过敏性鼻炎。
在又一具体实施例中，本发明的组合物可提升个体的IgA的产生，具提升个体肠道免疫力的功效。
本发明的组合物还可用于对抗肠道致病菌的感染，包括但不限于沙门氏菌及大肠杆菌。
典型地，本发明的组合物包含有效量的乳酸菌株，以达此处所述功效。该有效量可视各种因素而变动，例如，投用途径、个体的体重及种类，以及投予目的。技术人员可根据此处的揭示及此现有技术已建立的方法依经验决定个案的剂量。较佳地，本发明的组合物含有108cfu以上的乳酸菌株。在一具体实施例中，本发明的组合物含有109-1012cfu的乳酸菌株；特定而言，本发明的组合物含有2.5x109-5x1011cfu的乳酸菌株；更特定而言，本发明的组合物含有5x109cfu的乳酸菌株（cfu代表菌落形成单位（colony-forming unit））。
为有利于达到所述功效及/或传输目的，本发明的组合物可进一步与生理上可接受的载剂调配成所需形式。此处“生理上可接受的载剂”系指该载剂与本发明组合物内所含有效成分兼容，其较佳为能稳定该活性成分并且对欲投予的个体或欲施用的环境无害。本发明的组合物可利用各种已知的常规方法与适当载剂调配成所需形式。
生理上可接受的载剂的实施例包括但不限于赋形剂或稀释剂，例如，羧甲基纤维素钠、山梨糖醇、滑石、葡聚糖、乳糖、蔗糖、甘露醇及其类似物；黏结剂，例如，阿拉伯胶、海藻酸钠、乙基纤维素、洋菜、明胶、淀粉、羟基纤维素、羟丙基纤维素及其类似物；润滑剂，包括硬脂酸、硬脂酸钙、硬脂酸镁、滑石、氢化油、蜡及其类似物；湿润剂；乳化和悬浮剂等。
本发明组合物的形式可为锭剂、丸剂、粉末、糖锭、片剂、悬浮液、乳剂、溶剂、糖浆及软和硬明胶胶囊。在一特定实施例中，本发明的组合物系粉末形式。在另一特定实施例中，本发明的组合物系胶囊形式。此外，本发明组合物较佳以口服方式投予。
本发明的组合物可被制成药物或食品，例如，优格、奶酪及乳酸菌粉等。本发明的组合物亦可包括其他添加物，包括但不限于，抗氧化剂，例如，生育醇、二丁基羟基甲苯、丁基羟基甲氧苯、抗坏血酸；甜味剂，例如，甜菊糖、代糖、糖精；着色剂，例如，甜菜红、栀子蓝、姜黄素；以及防腐剂，例如，钠苯酸盐、亚硫酸盐、苯甲酸、己二稀酸等。
在一具体实施例中，本发明的组合物进一步包括一或多种其他抗过敏药物，包括但不限于抗组织胺、去充血剂及抗发炎药物（如，白三烯素拮抗剂、类固醇、肥大细胞稳定剂、色甘酸钠、酮替芬等）。
本发明亦提供一种套组，其包括一或多个第一剂量单位，其包括有效量的本发明的乳酸菌株，以及一或多个第二剂量单位，其包括有效量的其他抗过敏药物。特定而言，其中的乳酸菌株可与抗过敏药物同时使用或依序先后使用。
本发明亦包括一种于所需个体调节免疫反应、提升肠道免疫力、抑制免疫反应、治疗气喘或过敏性鼻炎、或对抗肠道致病菌感染的方法，其包括将有效量的所述乳酸菌株投与至该个体中。在一实施例中，所述乳酸菌株是MP137菌株。在另一实施例中，所述乳酸菌株是MP108。较佳地，所述乳酸菌株系以口服投与至所需个体中。在本发明的方法中，服用剂量可视需要予以调整。较佳地，服用剂量为每日108cfu以上的乳酸菌株。在一具体实施例中，服用剂量为每日109-1012cfu的乳酸菌株；在另一具体实施例中，服用剂量为每日2.5x109-5x1011cfu的乳酸菌株；在又一具体实施例中，服用剂量为每日5x109cfu的乳酸菌株。
本领域的技术人员可基于本文揭示的内容，使用任何公知方法及技术依需要调配本发明的组合物。
本发明将由下列实施例做进一步的说明，但实际发明并不局限于此说明书所陈述的实施例。
现在将参考下列作为说明而非限制目的的具体实施例而更明确地描述本发明。
实施例1：菌株的分离及培养
采集台湾健康幼儿粪便检体，于37℃下，以乳酸杆菌（Lactobacillus）选择性培养基的Rogosa平板培养基培养48至72小时，培养得乳酸杆菌疑似菌株的各菌落。取该培养物涂布于MRS平板上，于37℃下厌氧培养48至72小时，挑选生长于平板上的单一菌落进一步纯化，并依实施例2的叙述进行菌株鉴定，获得分离菌株MP137及MP108。
将分离菌株接种于MRS平板上，厌氧培养48至72小时后，挑取单一菌落接种至新鲜MRS培养液中，待菌株生长状况良好（肉眼可判断的浊度），再取1﹪菌液转移至另一新鲜MRS培养液中，于适合温度培养18至24小时，重复该步骤活化菌体二次，培养所得菌液供进行后续试验。实施例2：菌株鉴定
2.1初步分析
依标准方式进行初步分析，结果显示本发明的分离菌株MP137及MP108为革兰氏阳性杆菌（图1及2），且不具触酶、氧化酶及运动性，不产生内生孢子，于好氧及厌氧环境下皆会生长。
2.216S rDNA PCR分析
针对本发明的分离菌株MP137及MP108进行16S rDNA PCR分析。使用商业套组（AxyPrep Bacterial Genomic DNA Miniprep Kit，AnxygenBioscience）抽取菌株的基因组DNA作为模版，在PCR离心管中添加正反引子（16S-F：GGAGTTTGATCCTGGCTCAG（SEQ ID NO:1）；及16S-R2：AAGGAGGTGAT CCAGCCGCA（SEQ ID NO:2））、DNA聚合酶、缓冲液、dNTPs等试剂，含量如下：
基因组DNA                   1-2 　L(100ng)
Taq DNA聚合酶(Takara Co.)   0.5 　L
10x缓冲液                   10 　L
dNTP混合物(2.5mM)           8 　L
正向引子16S-F(100　M)       1 　L
反向引子16S-R2(100　M)      1 　L
H2O                         77.5 　L
总体积                      100 　L
16S rDNA PCR反应条件包括步骤1：95℃，3分钟；步骤2：95℃，30秒；60℃，30秒，72℃，45秒，进行30个循环；以及步骤3：72℃°，10分钟，最后置于4℃终止反应。PCR反应结束后，以琼脂胶体电泳分析PCR产物，再将含有预测大小的PCR产物片段的胶体切下，以商业套组Gel/PCR DNA Fragments Extraction Kit（Geneaid Co.）纯化，再进行定序分析。
将由定序所得DNA序列，经由商业上可获得的计算机程序（VectorNTI的config程序，Invitrogen Co.）整理组合，得到正确的DNA序列，再传送到NCBI（http://www.ncbi.nim.nih.gov/）网站上，以核苷酸BLAST程序进行比对分析，选取16S rDNA序列比对相似度最高的菌种名称做为菌株的初步鉴定结果。
SEQ ID NO:3及SEQ ID NO:4为分离菌株MP137及MP108的16SrDNA部分序列。比对结果显示，分离株MP108最接近鼠李糖乳酸杆菌（Lactobacillus rhamnosus）、玉米乳杆菌（Lactobacillus zeae）、凯氏乳杆菌（Lactobacillus casei）、酪乳杆菌副干酪亚种（Lactobacillus paracasei subsp.paracasei）与类干酪乳杆菌坚韧亚种（Lactobacillus paracasei subsp.tolerans），相似性达98％以上；而分离株MP137最接近酪乳杆菌副干酪亚种、类干酪乳杆菌坚韧亚种、玉米乳杆菌、凯氏乳杆菌与鼠李糖乳酸杆菌，相似性达98％以上。2.3API50CHL系统鉴定
此外，亦针对本发明的分离菌株MP137及MP108进行API50CHL系统鉴定，表1及2分别显示分离菌株MP137及MP108的生理生化测试结果。
根据API鉴定系统分析结果，在49个测试项目中，分离菌株MP137与标准菌株酪乳杆菌副干酪亚种（Lactobacillus paracasei subsp.paracasei）BCRC12248T接近，符合的项目有43项（表1）。
表1分离菌株MP137的API鉴定系统分析结果
此外，根据API鉴定系统分析结果，在49个测试项目中，分离株MP108与标准菌株鼠李糖乳酸杆菌（Lactobacillus rhamnosus）BCRC10940T接近，符合的项目有44项（表2）。
表2分离株MP108的API鉴定系统分析结果
综合上述结果显示，本发明的分离株MP108属于鼠李糖乳酸杆菌，分离株MP137则为酪乳杆菌副干酪亚种。
综合上述结果显示，本发明的分离株MP108属于鼠李糖乳酸杆菌，分离株MP137则为酪乳杆菌副干酪亚种。
实施例3：免疫调节分析
3.1细胞实验
3.1.1热杀死菌体液的制备
取前述分离株MP108及MP137的培养菌液，装入离心管中，置于水浴锅煮沸加热30分钟，制备成热杀死菌体液。菌体液浓度为1x1010cfu/ml，置于4℃供后续实验使用。
3.1.2CD3+T细胞的纯化
收集健康人体的静脉血液约100ml，取25ml稀释后血液缓慢加入装有20ml聚蔗糖-泛影葡胺（Ficoll-Hypaque）的离心管，离心400xg、40分钟，利用密度差异，将周边血液单核球细胞分离出来，再用磷酸缓冲液清洗，并计算细胞数量。将人类周边血液分离出的周边血液单核白血球（PBMCs）依适当比例加入MACS缓冲液及CD3+微珠，4℃静置15分钟后，加入10-20ml MACS缓冲液离心300xg，10分钟，洗去多余微珠，最后，用少量MACS缓冲液回溶细胞，准备开始纯化。先以MACS缓冲液3ml润湿MACS管柱，待缓冲液滴干后，加入需纯化的细胞，滴干后再用3ml MACS缓冲液冲洗管柱，可分别得到CD3-及CD3+的细胞，其中CD3+的细胞用含2%血清的RPMI-1640培养液回溶，加入10%DMSO将细胞冻在液态氮中保存、CD3-的细胞则可继续用在树突细胞的培养。
3.1.3人类树突细胞的培养
将纯化T细胞剩下的CD3-细胞使用含有10%血清的RPMI-1640培养液来培养，并另外加入800U/ml重组人类粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（rhGM-CSF）和400U/ml重组人类IL-4来促使单核球分化成未成熟树突细胞。将细胞培养在5%CO2、37℃培养箱6到7天，然后将这些悬浮细胞自培养盘冲下，可得到纯度约95%的树突细胞。
3.1.4菌体样本对于人类树突细胞免疫功能的调节
收集前述树突细胞，计算细胞数。调整菌体样本和树突细胞的细胞数比例为1:1、10:1或100:1，并以脂多糖（LPS）100ng/ml当作阳性对照组，培养48小时后收下培养液，以酵素免疫分析法（ELISA，eBiosience商业试剂）测量树突细胞所分泌的IL-10及IL-12含量。使用其他乳酸菌作为对照，包括加氏乳酸杆菌（L.gasseri）、约氏乳酸杆菌-1（L.johnsonii-1）及约氏乳酸杆菌-2（L.johnsonii-2）。
结果以平均值样本分布的标准偏差（Mean±SEM）表示，*p<0.05表示有显着差异，**p<0.01表示有非常显着的差异。统计方式为非成对t检定。
表3：菌体样本刺激树突细胞分泌的IL-12量
NC表示培养液对照组，与NC比较，若*p<0.05，**p<0.01代表有统计上意义。
表4：菌体样本刺激树突细胞分泌的IL-10量
NC表示培养液对照组，与NC比较，若*p<0.05，**p<0.01代表有统计上意义。
表5：菌体样本刺激树突细胞产生IL-12与IL-10分泌量的比值
NC表示培养液对照组，与NC比较，若*p<0.05，**p<0.01代表有统计上意义。
如表3至5显示，本发明的分离株MP137及MP108可刺激树突细胞产生较多IL-12及IL-10，显示可促成Th1反应及诱发调节性T细胞（Treg）的生成，且IL-12/IL-10的比值较高，表示Th1反应强于Treg反应。
3.1.5菌株藉由树突细胞影响T细胞的免疫功能
接着，进一步确认菌株藉由树突细胞影响T细胞的免疫功能，分析IFN-γ、IL-10及IL-4的分泌量。
树突细胞与各菌株共同刺激48小时，将这些树突细胞利用γ-射线处理以停止其增生能力，将细胞数调整为1x104细胞/槽，同时将先前准备好的CD3+T细胞数调整为1x105细胞/槽，将两种细胞共同培养48小时，收集细胞的上清液，利用酵素免疫分析套组（ELISA，eBiosience商业试剂）来测定细胞激素IFN-γ、IL-10及IL-4的分泌量，其中以丝裂原（植物血球凝集素，PHA10　g/ml）的刺激作为对照组，亦使用其他乳酸菌作为对照组，包括加氏乳酸杆菌、约氏乳酸杆菌-1及约氏乳酸杆菌-2。统计方式与前述相同。
表6：菌株影响的树突细胞刺激T细胞产生IFN-γ的情形
NC表示培养液对照组，T表示只有T细胞，DC表示树突细胞，T+PHA表示T细胞加上植物血球凝集素。与NC比较，若*p<0.05，**p<0.01代表有统计上意义。
表7：菌株影响的树突细胞刺激T细胞产生IL-10的情形
NC表示培养液对照组，T表示只有T细胞，DC表示树突细胞，T+PHA表示T细胞加上植物血球凝集素。与NC比较，若*p<0.05，**p<0.01代表有统计上意义。
表8：菌株影响的树突细胞刺激T细胞产生IL-4的情形
NC表示培养液对照组，T表示只有T细胞，DC表示树突细胞，T+PHA表示T细胞加上植物血球凝集素。与NC比较，若*p<0.05，**p<0.01代表有统计上意义。
表9：菌株影响树突细胞刺激T细胞产生IFN-γ与L-10分泌量的比值
NC表示培养液对照组，T表示只有T细胞，DC表示树突细胞，T+PHA表示T细胞加上植物血球凝集素。与NC比较，若*p<0.05，**p<0.01代表有统计上意义。
如表6至9显示，本发明的分离株MP137及MP108可影响树突细胞刺激T细胞分泌IFN-γ及IL-10，但IL-4表现量都很低，表示可促成T细胞走向Th1反应及刺激IL-10分泌，抑制Th2反应。
3.2动物实验
3.2.1菌粉的制备
将测试菌的培养菌液予以离心后，去掉上清液，留下菌体部分，加入适当保护剂，置于-80℃预冻隔夜。再将样本置入冻干机进行冷冻干燥，获得菌粉，包括本发明的MP137菌粉（3.2x1011cfu/g）与MP108菌粉（1.8x1011cfu/g）。
3.2.2动物来源及管喂处理
选用Balb/c雌鼠，于台北医学大学动物房代养。共分10组小鼠，每组小鼠分开饲养于笼中，自由摄食饮水及饲料。以管喂方式额外给予菌粉样本，每周五天；管喂六周后则予以牺牲，以进行各项调节过敏免疫反应的功效性评估试验。
依据实验动物与人体表面积比等效剂量换算出小鼠所需管喂剂量为2.6x108cfu/次/小鼠，一天喂食一次，此剂量为1倍的剂量，称为1倍剂量组，亦进行0.5倍剂量组、5倍剂量组以及对照组，各剂量组说明如下：
0.5倍剂量组：每天管喂0.2ml含1.3x108cfu的菌量的菌粉（相当于成人剂量5x1010）；
1倍剂量组：每天管喂0.2ml含2.6x108cfu的益生菌量的菌粉（相当于成人剂量1x1011）；
5倍剂量组：每天管喂0.2ml含1.3x109cfu的益生菌量的菌粉（相当于成人剂量5x1011）；及
对照组：每天同样以管喂操作，管喂同体积0.2ml的无菌蒸馏水。
*小鼠与人体表面积的比值为0.0026，70公斤体重的成人每日摄食1
公克的试验物质，相当于20公克小鼠每日喂食0.0026公克的剂量。3.2.3建立对卵白蛋白（OVA）过敏的气喘动物模式
每隔两周对小鼠进行腹腔注射，给予OVA抗原以及佐剂所混合的溶液。期间会进行眼角采血，将血液离心12，000rpm、5分钟后收集血清，保存在-20℃以进行后续抗体的酵素免疫分析法分析。管喂菌粉样本六周后，给予小鼠吸入性OVA抗原刺激。之后牺牲小鼠采集肺冲洗液及脾脏细胞，并进行肺冲洗液中细胞激素以及脾脏的细胞激素的分泌量等检测。图3显示小鼠试验流程。
3.2.4体重检测
在动物试验期间，每隔两周记录小鼠体重增减状况，以评估喂食益生菌对小鼠生长的影响。表10为记录结果。
表10：小鼠体重测量结果
结果显示，与对照组相较，喂食本发明的分离株的菌粉不会影响小鼠体重，无影响小鼠食欲或导致体重减轻之虞。
3.2.5血液中特异性免疫球蛋白浓度测定
于建立小鼠动物模式的过程中在不同的时间点分别进行眼角采血，测量血清中抗OVA抗原的IgA、IgE、IgG2a的抗体效价。抗体的测定将以ELISA试剂来做检测，以ELISA测读仪测吸光值计算出各抗体浓度。表11至13显示测定结果。
表11：小鼠血清中抗OVA抗原的IgA含量测定结果
a、b及c表示与对照组相比有统计上的意义（a,p<0.05;b,p<0.01;c,p<0.001）。
由表11可知，小鼠在喂食本发明的分离株的菌粉后，体内对于OVA抗原的特异性IgA抗体的产量有显着增加，表示有提升肠道免疫力的效果。
表12：小鼠血清中抗OVA抗原的IgE含量测定结果
a、b及c表示与对照组相比有统计上的意义(a,p<0.05;b,p<0.01;c,p<0.001)。
由表12可知，小鼠在喂食本发明的分离株的菌粉后，体内对于OVA抗原的特异性IgE抗体的产生受到抑制，表示有抑制过敏反应的效果。
表13：小鼠血清中抗OVA抗原的IgG2a含量测定结果
a、b及c表示与对照组相比有统计上的意义（a，p<0.05;b，p<0.01;c，p<0.001）。
由表13可知，小鼠在喂食本发明的分离株的菌粉后，体内对于OVA抗原的特异性IgG2a抗体的产量有显着增加，表示有促进小鼠体内Th1细胞免疫反应的效果。
3.2.6小鼠肺冲洗液中IL-13含量测定
收集肺冲洗液以ELISA侦测肺冲洗液中的IL-13含量。分别取抗细胞激素的抗体溶于缓冲液中，置于室温隔夜，隔天用洗涤缓冲液冲洗，加入填充缓冲液在室温下静置2小时，然后用洗涤缓冲液冲洗，加入待测的肺冲洗液在室温下作用，接着用洗涤缓冲液冲洗，加入生物素联结的抗细胞激素的抗体，室温下静置2小时后，用洗涤缓冲液冲洗，再加入酵素于室温下作用，之后用洗涤缓冲液冲洗，最后加入呈色剂呈色，以ELISA测读仪测特定波长吸光值来换算出待测液所含的浓度。表14显示测定结果。
表14：小鼠肺冲洗液中IL-13含量测定结果
a、b及c表示与对照组相比有统计上的意义（a，p<0.05;b，p<0.01;c，p<0.001）。
由表14可知，小鼠在喂食本发明的分离株的菌粉后，可显着降低肺冲洗液中IL-13的分泌量，表示Th2反应受到抑制。3.2.7小鼠脾脏细胞的细胞激素分泌测定
牺牲小鼠后将脾脏取出并制备成单一细胞悬浮液，更进一步利用缓冲液将红血球去除，而白血球则利用HBSS溶液清洗后再进行下一步的实验。将分离出的细胞调好适当的浓度后，置于培养盘中，利用已经定量过的过敏原来刺激这些淋巴球。经过96小时的培养后将上层液离心下来以测定其细胞激素IL-5制造的量。
表15：小鼠脾脏细胞（PHA刺激）的细胞激素分泌含量测定结果
a、b及c表示与对照组相比有统计上的意义（a,p<0.05;b,p<0.01;c,p<0.001）。
由表15可知，小鼠在喂食本发明的分离株的菌粉后，脾脏细胞的IL-5分泌量显着降低，表示Th2反应受到抑制。
3.2.8小鼠呼吸道阻力变化测定
小鼠喂食MP108菌粉，喂食剂量如3.2.2段落所示。小鼠在六周后麻醉，以气切方式插管，经由管路给予小鼠吸入含有不同浓度氯化乙酰甲胆碱（methacholine）的雾化气体引发气喘，并同时记录呼吸阻力变化情形。结果以相对阻力表示如下：
相对阻力=（氯化乙酰甲胆碱的阻力-管壁阻力）/（食盐水的阻力-管壁阻力）
结果如图4A所示，喂食生理食盐水致敏小鼠的呼吸道阻力随着吸入氯化乙酰甲胆碱剂量增加而上升，喂食1倍剂量的MP108菌粉的小鼠的呼吸道阻力在100mg/ml氯化乙酰甲胆碱刺激下与喂食生理食盐水组比较显着较低，喂食5倍剂量MP108菌粉的小鼠其呈现出来的呼吸道阻力则是非常显着地较低，甚至低于未被致敏的小鼠的呼吸道阻力（*，p<0.05;**，p<0.01;***，p<0.001）。
另以MP137菌粉进行小鼠吸道阻力测试，喂食剂量如下：
0.5倍剂量组：每天管喂0.2ml含6.5x106cfu的菌量的菌粉（相当于成人剂量2.5x109）；
1倍剂量组：每天管喂0.2ml含1.3x107cfu的益生菌量的菌粉（相当于成人剂量5x109）；
5倍剂量组：每天管喂0.2ml含6.5x107cfu的益生菌量的菌粉（相当于成人剂量2.5x1010）；及
对照组：每天同样以管喂操作，管喂同体积0.2ml的无菌蒸馏水。
*小鼠与人体表面积的比值为0.0026，70公斤体重的成人每日摄食1公克的试验物质，相当于20公克小鼠每日喂食0.0026公克的剂量。
此实验利用Buxco系统以非侵入性的操作下，测量小鼠呼吸道的阻力变化。阻力变化由计算机分析并根据收集小鼠呼吸道变化的测量数据作数学运算而得，结果以指标（Penh值）表示：Penh值=间隔（pause）×PIF/PEF；间隔=（Te-Tr）/Tr（PIF：最高吸气流速（peak inspiratory flow）；PEF：最大呼气流速（peak expiratory flow rate））。刺激小鼠呼吸道的方式为先使小鼠接受生理食盐水的刺激，再依序接受浓度由低往高的氯化乙酰甲胆碱（6.25、12.5、25、50以及100mg/mL），各浓度刺激3分钟后记录呼吸道生理变化，以及平均Penh值。
结果如图4B所示，在水对照组小鼠的呼吸道功能指针数值随着吸入氯化乙酰甲胆碱剂量增加而上升。与水对照组的过敏小鼠相较发现喂食0.5倍、1倍及5倍剂量的小鼠，其Penh值较低，表示呼吸道受阻情况获得改善，尤其可显着降低给受到50以及100mg/mL刺激下对小鼠所造成的呼吸道受阻情况。
3.2.9肺冲洗液中发炎细胞种类分析
此实验分析喂食MP137菌粉对小鼠冲洗液中发炎种类分布的影响，喂食剂量如3.2.8段落所示。在接受呼吸道过敏原刺激后，牺牲小鼠进行肺冲洗液的收集。将肺冲洗液离心，上清液取出置于-20℃保存。冲洗出来的细胞则用以cytospine仪器将细胞打在波片上后风干，接着进行刘氏染色，将染剂冲洗后风干玻片，之后由显微镜计数细胞。依据染色结果及细胞型态判断，将细胞分为四大类：单核球（monocyte）、淋巴球细胞（lymphocyte）、嗜酸性白血球（eosinophil）及嗜中性白球（neutrophil）。图5显示分析结果。
结果显示，在未致敏的小鼠（组），其肺中因无发炎现象，所以多存在单核球细胞，几乎无嗜酸性白血球与嗜中性白球的聚集。而在致敏的小鼠（水对照组），其肺中因有Th2细胞主导造成的发炎现象，所以会有明显的酸性白血球与嗜中性白球的聚集。将实验组与水对照组作比较，观察到在有喂食本发明的菌粉的小鼠，嗜酸性白血球与嗜中性白球浸润肺中的情形有减少的趋势，尤其在1倍剂量组有显着的差异，表示肺部发炎现象获得改善。
3.3临床实验（MP108合并抗组织胺Zyrtec疗法）
3.3.1观察族群
观察族群为100位至基层医疗诊所就医，患有一年以上过敏性鼻炎且鼻塞、流鼻水、咳嗽或喉咙痒的严重度在中度以上的6-13岁儿童，但排除以下病症：
（1）患有严重气喘；
（2）过去三个月内有急性气喘发作；
（3）患有急性或慢性鼻窦炎；
（4）过去10天内曾用过长效型抗组织胺；
（5）过去3天用过鼻内或全身性作用的短效型抗组织胺；
（6）过去7天内用过白三烯素拮抗剂；
（7）过去1个月内用过鼻内、吸入性或全身性作用的类固醇药物；
（8）过去3天内用过去鼻充血剂；及
（9）过去3个月内用抗敏益生菌。
3.3.2MP108抗敏益生菌胶囊
MP108菌粉依前上述方式产生并制成胶囊，剂量为5×109cfu/cap。
3.3.2试验设计
疗程首月（第0-30天，治疗期）：每日一颗抗组织胺10mg Zyrtec加上一颗MP108抗敏益生菌胶囊；以及
疗程第2至3个月（30至90天，维持期）：停用抗组织胺，服用每日一颗抗敏益生菌胶囊。
3.3.3评估项目
病患的评估包括：
（1）全症状分数，分为鼻部症状：流鼻水、鼻塞、鼻子痒、打喷嚏；以及非鼻部症状：眼睛或耳朵痒、喉咙痒、眼睛红、流眼泪。分为4个等级如下：
0=症状完全消失。
1=轻微（有症状出现，但不影响个人）。
2=中度（症状明显，影响个人，但不影响睡眠或生活起居）。
3=严重（干扰生活起居或睡眠，甚至无法作息）。
（2）鼻道阻力测试：左侧和右侧。
（3）自觉改善程度评估。分为5个等级如下：
0=大有改善。
1=有些改善。
2=没有改善。
3=有些恶化。
4=明显恶化。
病患于第30、60及90天进行上述（1）全症状分数及（2）鼻道阻力测试，其中第60及90天额外进行（3）自觉改善程度评估。
3.3.4试验结果
本试验共有100名儿童参加，最后共有59名完成3个月试验并纳入评估。
表16：
表17：全症状分数
表17显示，在59名纳入分析的儿童中，参加本试验三个月后鼻部症状分数减少39%，非鼻部症状分数减少48%，总症状分数（鼻部+非鼻部）减少43%。
表18：鼻道阻力分数
表18显示，在59名纳入分析的儿童中，参加本试验三个月后平均鼻道阻力改善近40%。
实施例4：对抗肠道致病菌感染的测定分析
本实施例以排除（exclusion）及置换（displacement）实验测定本发明的分离菌株MP108及MP137对抗肠道致病菌感染的功效。本实施例测试的肠道致病菌包括沙门氏菌（Salmonella enterica subsp.Enterica，BCRC10744），以及大肠杆菌（Escherichia coli，BCRC15372），并以市售乳酸菌株（Lactobacillus casei variety rhamnosus，Lcr35以及Lactobacillusacidophilus，L.a）作为对照组。
在排除实验中，将肠道细胞株Caco-2细胞（BCRC60182）于培养基（Dulbecco’s modified Eagle’s Medium，DMEM）中培养稳定后，加入待测乳酸菌，其中乳酸菌与Caco-2细胞的比例为10：1（10MOI，multiplicityof infection）。于37℃下共同培养1.5个小时后，以磷酸缓冲液（PBS）洗去未附着的乳酸菌。接着，加入致病菌感染Caco-2细胞，两者比例为致病菌：Caco-2细胞为10：1。继续于37℃下共同培养1.5个小时，以PBS洗去未附着的菌株后，进行革兰氏染色，计数附着于Caco-2细胞上的致病菌菌数。图6A和图6B显示排除实验的结果，其中图6A针对沙门氏菌的实验结果，以及图6B是针对大肠杆菌的实验结果。
另，在置换实验中，培养条件与前述排除实验相同，但先加入致病菌感染肠道细胞株Caco-2细胞（比例为致病菌：Caco-2细胞=10：1），于37℃下共同培养1.5个小时后，以PBS洗去未附着的致病菌；然后再加入乳酸菌（比例为入乳酸菌：Caco-2细胞=10：1），继续于37℃下共同培养1.5个小时，以PBS洗去未附着的菌株后，进行革兰氏染色，计数附着于Caco-2细胞上的致病菌菌数。图7A和图7B显示置换实验的结果，其中图7A针对沙门氏菌的实验结果，以及图7B是针对大肠杆菌的实验结果。符号“#”表示相较于对照组有显着差异P<0.05，符号“*”表示两组比较有显着差异P<0.05。
如图6A-6B及图7A-7B显示，本发明的分离菌株MP108及MP137可成功抑制或取代肠道致病菌吸附于肠道上，因此具有对抗肠道致病菌感染的功效。
由以上结果证实，本发明分离株MP108及MP137具有调节免疫功能，可促进Th1反应、抑制Th2反应、减低过敏、诱发调节性T细胞反应、提升肠道免疫力、及降低气喘个体的呼吸道阻力等效果，亦具有对抗肠道致病菌感染的功效。
本领域技术人员将可在不背离本发明精神下，根据实施例进行改变和修改。要注意的是，本发明并不受限于说明书中实施例所揭示的范围，而涵盖于其他根据权利要求揭示的所有变化的形式。

Claims (25)

1.一种经分离的乳酸菌株，其中该乳酸菌株具有以下菌株的特性：MP108菌株，其为鼠李糖乳酸杆菌(Lactobacillus rhamnosus)，寄存于德国微生物保藏中心(Deutsche Sammlung vonMikroorganismen und Zellkulturen GmbH，DSMZ)，寄存编号为DSM24229。
2.一种组合物，其包括如权利要求1所述的乳酸菌株。
3.如权利要求2所述的组合物，其中该乳酸菌株为活菌或死菌。
4.如权利要求2所述的组合物，其为粉末或胶囊形式。
5.如权利要求2所述的组合物，其用于调节个体的免疫反应。
6.如权利要求2所述的组合物，其用于调节个体的细胞激素的产生。
7.如权利要求6所述的组合物，其用于提升个体的IL-12或IFN-γ的产生。
8.如权利要求6所述的组合物，其用于提升个体的IL-10的产生。
9.如权利要求6所述的组合物，其用于抑制个体的IL-4、IL-5或IL-13的产生。
10.如权利要求2所述的组合物，其用于调节个体的免疫球蛋白(Ig)的产生。
11.如权利要求10所述的组合物，其用于提升个体的IgG2a的产生。
12.如权利要求10所述的组合物，其用于提升个体的IgA的产生。
13.如权利要求10所述的组合物，其用于抑制个体的IgE的产生。
14.如权利要求2所述的组合物，其用于提升个体的肠道免疫力。
15.如权利要求2所述的组合物，其用于抑制个体的过敏反应。
16.如权利要求2所述的组合物，其用于降低过敏性鼻炎症状。
17.如权利要求2所述的组合物，其用于降低呼吸道阻力。
18.如权利要求2所述的组合物，其用于抑制或取代肠道致病菌吸附肠道细胞。
19.如权利要求18所述的组合物，其中该肠道致病菌为沙门氏菌或大肠杆菌。
20.如权利要求2所述的组合物，其为食品。
21.如权利要求2所述的组合物，其为口服形式。
22.一种如权利要求1所述的乳酸菌株用于制备降低过敏性鼻炎症状的组合物的用途。
23.一种如权利要求1所述的乳酸菌株用于制备抑制或取代肠道致病菌吸附肠道细胞的组合物的用途。
24.如权利要求23所述的用途，其中该肠道致病菌为沙门氏菌或大肠杆菌。
25.一种如权利要求1所述的乳酸菌株用于制备降低呼吸道阻力的组合物的用途。
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