KR20180134601A - 임산부를 위한 기능성 유산균 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 임산부를 위한 기능성 유산균 조성물에 관한 것이다.
프로바이오틱스와 엽산은 모두 임산부에게 꼭 필요한 것으로, 프로바이오틱스는 임부의 모체로부터 태아에게 전해지는 방법으로 일차적으로 획득되며, 장내 환경 개선에 유익하게 작용한다. 엽산은 아미노산과 핵산의 합성에 필수적인 영양소로 세포 분열과 성장에 중요하게 작용하므로, 임산부의 엽산 결핍은 빈혈을 초래하고 혈구에 거대적아구성 이상이 생기며, 태아의 조산, 사산, 저체중아 출산, 신경관결함 기형아 출산 등 임신 결과에 나쁜 영향을 미친다.
따라서 본 발명은 프로바이오틱스와 엽산을 일체화하여 제공할 수 있는 것으로, 엽산을 생산하는 유산균에 관한 것이다. 본 발명의 유산균은 섭취 시 생체내에서 엽산을 생성하여 공급하므로, 천연 건강식품으로서 크게 활용될 것으로 기대된다.
프로바이오틱스와 엽산은 모두 임산부에게 꼭 필요한 것으로, 프로바이오틱스는 임부의 모체로부터 태아에게 전해지는 방법으로 일차적으로 획득되며, 장내 환경 개선에 유익하게 작용한다. 엽산은 아미노산과 핵산의 합성에 필수적인 영양소로 세포 분열과 성장에 중요하게 작용하므로, 임산부의 엽산 결핍은 빈혈을 초래하고 혈구에 거대적아구성 이상이 생기며, 태아의 조산, 사산, 저체중아 출산, 신경관결함 기형아 출산 등 임신 결과에 나쁜 영향을 미친다.
따라서 본 발명은 프로바이오틱스와 엽산을 일체화하여 제공할 수 있는 것으로, 엽산을 생산하는 유산균에 관한 것이다. 본 발명의 유산균은 섭취 시 생체내에서 엽산을 생성하여 공급하므로, 천연 건강식품으로서 크게 활용될 것으로 기대된다.
Description
본 발명은 임산부를 위한 기능성 유산균 조성물에 관한 것이다.
프로바이오틱스란 섭취되어 장에 도달하였을 때에 장내 환경에 유익한 작용을 하는 균주를 지칭한다. 현재까지 알려진 대부분의 프로바이오틱스는 유산균들이며, 유산균이란 당류를 발효하여 에너지를 획득하고 다량의 젖산을 생성하는 세균의 총칭이다. 사람의 장에는 약 1㎏의 균이 서식하고 있으며 음식물의 양과 균의 양이 거의 동일하게 존재하고, 매일 배설하는 분변 내용물도 수분을 제외하면 약 40%를 균이 차지한다. 사람의 분변을 현미경으로 관찰하면 거의 균 덩어리로 이루어져 있음을 알 수 있으며 이들 균의 99% 정도는 혐기성 균이다. 이러한 프로바이오틱스는 임부의 모체로부터 태아에게 전해지는 방법으로, 일차적으로 획득된다. 출생 직후의 신생아 피부에는 다양한 프로바오틱스 균주가 발견되고 있고, 모유를 먹는 건강한 아기의 경우, 분변 균 중 90% 이상이 비피도박테리움으로 이루어져 있다(Bifido Microfl 7:35-43, 1998). 또한 대장 내의 프로바오틱스는 대장 질환의 예방 및 치료에 현저한 효과가 있는 것이 공지되고 있다. 특히, 대장암 및 대장염을 포함하는 대장질환 환자들에게 유산균을 투여하여 치료 효과를 기대할 수 있다는 것이 공지되어, “장내 유해효소의 활성을 억제하는 새로운 한국형 유산균 및 그의 용도(KR 10-0232639 B1)” 및 “장내환경개선효과를 갖는 나노형 김치 유산균 조성물(KR 10-2016-0084822 A)” 등 유산균을 포함하는 프로바이오틱스를 대장질환 치료제로 사용하고자 하는 기술들이 개발되고 있다.
한편, 엽산은 비타민 B군에 속하는 수용성 비타민으로, 아미노산과 핵산의 합성에 필수적인 영양소이며, 특히 유전자를 만드는 핵산인 DNA 복제에 관여하는 효소의 조효소로 관여하므로 세포 분열과 성장에 중요하다. 엽산은 비타민 B12와 결합해 성장 발달과 적혈구 생산에 주력하는 비타민이며, 뇌에서 신경전달 물질인 노르아드레날린의 분비를 촉진시킨다. 특히 엽산은 임신 한 달 이내에 태아의 뇌신경과 척추신경 형성에 중요한 역할을 하므로, 임신 가능성이 있거나 임신한 여성은 엽산을 충분히 섭취하여야 한다. 그러나 식품 속 엽산은 조리 중 대부분 파괴되므로, 대부분의 임산부들이 화학제 제제로서 정제된 엽산제를 별도로 복용하고 있는 실정이다.
본 발명은 임산부에게 꼭 필요한 프로바이오틱스와 엽산을 일체화하여 제공할 수 있는 것으로, 엽산을 생산하는 유산균에 관한 것이다. 본 발명의 유산균은 섭취 시 생체 내에서 엽산을 생성하여 공급하므로, 천연 건강식품으로서 크게 활용될 것으로 기대된다.
본 발명은 상기와 같은 종래의 기술상의 문제점을 해결하기 위해 안출된 것으로, 임산부를 위한 기능성 유산균 조성물에 관한 것이다.
그러나 본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 이상에서 언급한 과제에 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 과제들은 아래의 기재로부터 당 업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
이하, 본원에 기재된 다양한 구체예가 도면을 참조로 기재된다. 하기 설명에서, 본 발명의 완전한 이해를 위해서, 다양한 특이적 상세사항, 예컨대, 특이적 형태, 조성물 및 공정 등이 기재되어 있다. 그러나, 특정의 구체예는 이들 특이적 상세 사항 중 하나 이상 없이, 또는 다른 공지된 방법 및 형태와 함께 실행될 수 있다. 다른 예에서, 공지된 공정 및 제조 기술은 본 발명을 불필요하게 모호하게 하지 않게 하기 위해서, 특정의 상세사항으로 기재되지 않는다. "한 가지 구체예" 또는 "구체예"에 대한 본 명세서 전체를 통한 참조는 구체예와 결부되어 기재된 특별한 특징, 형태, 조성 또는 특성이 본 발명의 하나 이상의 구체예에 포함됨을 의미한다. 따라서, 본 명세서 전체에 걸친 다양한 위치에서 표현된 "한 가지 구체예에서" 또는 "구체예"의 상황은 반드시 본 발명의 동일한 구체예를 나타내지는 않는다. 추가로, 특별한 특징, 형태, 조성, 또는 특성은 하나 이상의 구체예에서 어떠한 적합한 방법으로 조합될 수 있다.
명세서에서 특별한 정의가 없으면 본 명세서에 사용된 모든 과학적 및 기술적인 용어는 본 발명이 속하는 기술분야에서 당업자에 의하여 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 가진다.
본 발명의 일 구체예에서 “프로바이오틱스(probiotics)”란, 섭취되어 장에 도달하였을 때에 장내 환경에 유익한 작용을 하는 균주를 말한다. 현재까지 알려진 대부분의 프로바이오틱스는 유산균들이며 일부 바실러스(Bacillus) 등을 포함하고 있다. 러시아의 과학자 메치니코프(Elie Mechinikoff)가 불가리아 사람들이 장수를 누리는 이유가 락토바실러스로 발효된 발효유의 섭취 때문이라는 것을 밝혀내어 노벨상을 받은 이래로 유산균, 프로바이오틱스의 기능성은 오랫동안 연구되어 오고 있다. 유산균을 비롯한 세균들이 프로바이오틱스로 인정받기 위해서는 위산과 담즙산에서 살아남아 소장까지 도달하여 장에서 증식하고 정착하여야 하며 장관 내에서 유용한 효과를 나타내어야 하고 독성이 없으며 비병원성이어야 한다.
사람의 장에는 약 1㎏의 균이 서식하고 있으며 음식물의 양과 균의 양이 거의 동일하게 존재하고, 매일 배설하는 분변 내용물도 수분을 제외하면 약 40%를 균이 차지한다. 사람의 분변을 현미경으로 관찰하면 거의 균 덩어리로 이루어져 있음을 알 수 있으며 이들 균의 99% 정도는 혐기성 균이다. 모유를 먹는 건강한 아기의 경우, 분변 균 중 90% 이상이 비피도박테리움으로 이루어져 있으나 나이가 들면서 점차 비피도박테리움은 감소하고 장내 유해균은 증가하게 된다(Bifido Microfl 7:35-43, 1998). 이러한 정상적인 노화 과정에서 장내 균총의 분포를 건강한 상태로 유지하도록 도와주는 것이 프로바이오틱스의 기능이다.
본 발명의 일 구체예에서 “유산균(lactic acid bacteria)”란, 젖산균이라고도 명명하며, 당류를 발효하여 에너지를 획득하고 다량의 젖산을 생성하는 세균의 총칭이다. “유산균”이라고 부르는 이름은 관용명이고 분류학적인 위치를 가리키는 것은 아니다. 유산균의 정의에 적합한 것은 락토바실러스(Lactobacillus), 락토코커스(Lactococcus), 류코노스토크(Leuconostoc), 페디오코커스(Pediococcus), 비피도박테리움(Bifidobacterium) 등의 균속이다. 형태적으로는 구균(락토코커스, 페디오코커스, 류코노스토크)과 간균(락토바실러스, 비피도박테리움)으로 나누어지고 그람(Gram) 염색성은 양성이다. 어느 것이나 산소가 적은 환경에서 잘 발육하여 각종 당으로부터 젖산을 생성한다. 산에 내성을 나타내는 것이 많고 영양요구성은 매우 복잡하여 당류 이외에 많은 종류의 아미노산이나 비타민을 요구하며 균종, 균주에 따라 미량 영양소를 가하지 않으면 생육할 수 없는 것도 있다. 유산균은 농산물이나 식품에서부터 사람이나 동물의 몸까지 자연계에 널리 분포하고 있으며 확실한 생육처를 알 수 없는 것도 있다. 락토코커스는 10℃에서 발육하지만 45℃에서는 발육하지 않고 최적온도가 30℃ 전후의 구균으로 정상발효를 한다. 유제품의 스타터(starter)로서 식품가공에 사용되는 균종이 많다. 페디오코커스는 정상발효를 하는 구균으로 4련의 세포배열을 한다. 생육온도, 유산의 선광성 등에 의해 8종류의 균종으로 분류되어 있다. 페디오코커스는 류코노스토크와 함께 발효에 관련된 주요 균으로서 동물의 생체와는 관계가 적다. 류코노스토크는 이상발효하는 연쇄구균으로 당 분해, 성장, 생육 pH 등에 의해 4종류의 균종으로 분류된다. 락토바실러스는 정상발효와 이상발효를 하는 2종류로 대별되는데 생육온도, 당분해, 성장, 생성 유산의 선광성 등에 따라 55균종 11아균종으로 분류되어 있다. 락토바실러스는 대표적인 유산균으로서 각종 발효식품에 사용되고 또한 장관 상재 균총으로서 사람이나 동물의 건강과 중요한 관계가 있다. 비피도박테리움은 이상발효를 하는 편성혐기성 그람 양성 간균으로서 주로 유산과 초산을 최종산물로 생산한다.
본 발명의 일 구체예에서 “엽산(folate)”이란, 비타민 B군에 속하는 수용성 비타민이다. 엽산은 초록색 식물에 널리 분포되어 있어 '잎'을 뜻하는 라틴어 'folium'에서 그 이름이 유래되었다. 엽산을 이전에는 'folic acid' 또는 'folacin'으로 알려졌으나 오늘날 'folate'이라는 용어가 이 비타민을 나타내는 일반명이다. Folic acid는 보충제와 강화된 식품에 존재하는 엽산의 형태를 말한다. 엽산은 아미노산과 핵산의 합성에 필수적인 영양소이며, 특히 유전자를 만드는 핵산인 DNA 복제에 관여하는 효소의 조효소로 관여하므로 세포 분열과 성장에 중요하다. 엽산은 비타민 B12와 결합해 성장 발달과 적혈구 생산에 주력하는 비타민이며, 뇌에서 신경전달 물질인 노르아드레날린의 분비를 촉진시킨다. 엽산 결핍은 빈혈을 초래하고 혈구에 거대적아구성 이상이 생기며, 태아의 조산, 사산, 저체중아 출산, 신경관결함 기형아 출산 등 임신 결과에 나쁜 영향을 미친다. 이에 산부인과 의사들은 임신부 여성에게 조산, 유산, 기형아 출산 예방 차원에서 엽산 보충제를 처방하고 있다. 엽산 결핍은 임신부 외에 수유부, 조산아, 사춘기 아동 청소년, 노인 등에서도 발생한다. 특히 엽산은 임신 한 달 이내에 태아의 뇌신경과 척추신경 형성에 중요한 역할을 한다. 그러나 식품 속 엽산은 조리 중 대부분 파괴되므로 엽산이 결핍된 상태에서 임신할 가능성이 높다. 많은 임신이 무계획 상태에서 이루어지고, 거의 모든 여성이 임신을 확인하기 위해서 병원을 처음 방문하는 임신 6∼7주에는 이미 태아의 뇌와 척추에 결손이 발생할 수 있기 때문이다. 따라서 임신 가능성이 있거나 임신한 여성은 엽산을 충분히 섭취하여야 한다. 또한 항생제, 피임약, 호르몬제 복용은 체내의 엽산 저장을 고갈시키는 것으로 알려져 있다. 미국과 중국의 공동 연구에 의하면 무뇌아, 이분척추 등과 같은 선천성 기형아가 많이 발생하는 중국의 북부지역에서 엽산을 400㎍ 복용한 그룹에서는 1,000분의 1, 복용하지 않은 그룹에서는 1,000분의 5의 확률로 신경관 결손증이 발생했다. 무뇌증(無腦症)이란 대뇌(大腦)가 거의 없으나 뇌간은 기능을 하고 있어 뇌사(腦死)는 아닌 상태를 말하며, 이분척추증(二分脊椎症)이란 척수에서 뇌(腦)에 이르는 신경관이 열리는 병으로 운동마비, 감각마비, 방광과 직장에 장애가 나타난다.
체내에서 엽산은 DNA와 RNA의 합성을 위해 필요한 메싸이오닌 생산을 위해 필수적이다. 그러나 임신부 중 20∼30%는 엽산에 의한 메싸이오닌 생산에 필요한 효소와 관련된 유전자에 돌연변이가 있을 수 있으므로 단순히 음식물 섭취에 의한 엽산 보충만으로는 엽산 부족현상을 일으킨다. 이때 언청이, 심장기형과 같은 기형이 나타날 수 있다. 이에 기형아를 낳은 경험이 있는 여성은 엽산 보충제를 4㎎, 그리고 이 같은 과거 경력이 없는 경우는 엽산 400㎍을 임신하기 3개월 전부터 최소 임신 13주까지 복용하면 효과적으로 예방할 수 있다.
엽산과 비타민 B12의 결핍은 세포의 분화 및 세포 분열에 손상을 가져와 거대적아구성 빈혈(megaloblastic anemia)을 일으킨다. 거대적아구성 빈혈은 적혈구가 분열할 수 없어서 크고 미성숙한 상태로 남게 되어 발생한다.
식품으로 섭취한 엽산은 소장 점막에 존재하는 가수분해효소(folyl polyglutamate hydrolase)에 의해 단일글루탐산(monoglutamate)의 형태로 전환된 후 흡수된다. 엽산의 흡수율은 단일글루탐산 형태는 90%, 다가글루탐산 형태는 50∼90%이다. 단백질과 결합한 엽산은 소장에서 흡수된 후 간에서 5-메틸-THF로 전환되어 혈액으로 방출된다.
본 발명의 일 구체예에서 “약학조성물”이란, 특정한 목적을 위해 투여되는 조성물을 의미한다. 본 발명의 목적상, 엽산 생합성 유전자를 포함하는 비피도박테리움 속 미생물을 유효성분으로 포함하는 조성물이고, 이에 관여하는 단백질 및 약학적으로 허용 가능한 담체, 부형제 또는 희석제를 포함할 수 있다. 상기의 "약학적 허용될 가능한" 담체 또는 부형제는 정부의 규제부에 의해 승인된 것이나, 또는 척추 동물, 그리고 보다 특별하게는 인간에게 사용을 위한 정부 또는 기타 일반적으로 승인된 약전에서 리스트된 것을 의미한다.
비경구적인 투여를 위해 본 발명의 약학조성물은 유성 또는 수성 담체에 있는 현탁액, 용액 또는 에멀젼의 형태로 될 수 있고, 고체 또는 반고체의 형태로 제조될 수 있으나, 가장 바람직하게는 본 발명의 미생물을 동결 건조 형태로 포함하는 경구형 제제일 수 있다. 또한, 본 발명의 약학조성물은 현탁제, 안정화제, 용해제 및/또는 분산제와 같은 제형화제를 포함할 수 있고, 멸균될 수 있다. 상기 약학조성물은 제조 및 저장의 조건 하에서 안정할 수 있고, 세균이나 곰팡이와 같은 미생물의 오염 작용에 대해 보존될 수 있다. 대안적으로, 본 발명의 약학조성물은 사용 전에 적절한 담체와 재구성을 위해 멸균 분말 형태일 수 있다. 약학조성물은 단위-복용량 형태로, 마이크로니들 패치에, 앰플에, 또는 기타 단위-복용량 용기에, 또는 다-복용량 용기에 존재할 수 있다. 대안적으로, 약학적 조성물은 단지 멸균 액체 담체, 예를 들어 사용 바로 전에 주사용 물의 부가함을 요하는 동결-건조된(냉동건조) 상태로 보관될 수 있다. 즉시 주사용액 및 현탁액은 멸균 분말, 그래뉼 또는 타블렛으로 제조될 수 있다.
몇몇 비 제한적인 실시형태에 있어서, 본 발명의 약학조성물은 액체로 제형화되어 질 수 있고, 또는 액체 속에 미립구의 형태로 포함될 수 있다. 또한 어떤 비 제한적인 실시형태에 있어서, 본 발명의 약학조성물에 적절한 부형제는 보존제, 현탁제, 안정화제, 염료, 완충제, 항균제, 항진균제, 및 등장화제, 예를 들어, 설탕 또는 염화나트륨을 포함할 수 있다. 여기서 사용된 것으로, 용어 "안정화제"는 보존 수명을 증가하기 위해 본 발명의 약학적 조성물에 선택적으로 사용된 화합물을 언급한다. 비-제한적인 실시에 있어서, 추가적인 안정화제는 당, 아미노산, 또는 폴리머일 수 있다. 또한 본 발명의 약학조성물은 하나 또는 그 이상의 약학적으로 허용될 수 있는 담체를 포함할 수 있고, 상기 담체는 용매 또는 분산 배지일 수 있다. 약학적으로 허용될 수 있는 담체의 비-제한적인 예는 물, 식염수, 에탄올, 폴리올 (예, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액체 폴리에틸렌 글리콜), 오일, 및 이들의 적절한 혼합물을 포함한다. 본 발명의 약학조성물에 적용되는 멸균 기술의 비-제한적인 예는 세균-억제 필터를 통한 여과, 완전멸균화, 멸균 제제의 합체, 방사선 조사, 멸균 가스 조사, 가열, 진공 건조 및 동결 건조를 포함한다.
본 발명의 일 구체예에서 “투여”란, 어떠한 적절한 방법으로 환자에게 본 발명의 조성물을 도입하는 것을 의미하며, 본 발명의 조성물의 투여경로는 목적 조직에 도달할 수 있는 한 어떠한 일반적인 경로를 통하여 투여될 수 있다. 경구 투여, 복강 내 투여, 정맥 내 투여, 근육 내 투여, 피하 투여, 피내 투여, 비내 투여, 폐내 투여, 직장내 투여, 강내 투여, 복강 내 투여, 경막 내 투여가 이루어질 수 있으나, 본 발명의 목적상 본 발명의 엽산 생합성 유전자를 포함하는 비피도박테리움 속 미생물을 동결건조 형태로 포함하는 경구형 제제인 것이 가장 바람직하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 목적하는 적응증의 치료 방법은 상기 약학조성물을 약제학적 유효량으로 투여하는 것을 포함할 수 있다. 본 발명에서 유효량은 질환의 종류, 질환의 중증도, 조성물에 함유된 유효 성분 및 다른 성분의 종류 및 함량, 제형의 종류 및 환자의 연령, 체중, 일반 건강 상태, 성별 및 식이, 투여 시간, 투여 경로 및 조성물의 분비율, 치료 기간, 동시 사용되는 약물을 비롯한 다양한 인자에 따라 조절될 수 있다.
본 발명의 일 구체예에서 “식품조성물”이란, 식품 내에 포함되는 성분으로 다양하게 이용되는 것으로서, 본 발명의 엽산 생합성 유전자를 포함하는 비피도박테리움 속 미생물을 포함하는 식품조성물은 각종 식품류, 예를 들어, 음료, 껌, 차, 비타민 복합제, 분말, 과립, 정제, 캡슐, 과자, 떡, 빵 등의 형태로 제조될 수 있다. 본 발명의 식품조성물은 독성 및 부작용이 거의 없는 천연식품 및 이의 발효물로 구성된 것이므로 예방 목적으로 장기간 복용 시에도 안심하고 사용할 수 있다. 본 발명의 조성물이 식품조성물에 포함될 때 그 양은 전체 중량의 0.1 내지 50%의 비율로 첨가할 수 있다. 여기서, 상기 식품조성물이 음료 형태로 제조되는 경우 지시된 비율로 상기 식품조성물을 함유하는 것 외에 특별한 제한점은 없으며 통상의 음료와 같이 여러가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 즉, 천연 탄수화물로서 포도당 등의 모노사카라이드, 과당 등의 디사카라이드, 슈크로스 등의 및 폴리사카라이드, 덱스트린, 시클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜 등을 포함할 수 있다. 상기 향미제로서는 천연 향미제(타우마틴, 스테비아 추출물(예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진등) 및 합성 향미제(사카린, 아스파르탐 등) 등을 들 수 있다. 그 외 본 발명의 식품조성물은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제, 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알콜, 탄산 음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 그렇게 중요하진 않지만 본 발명의 조성물 100 중량부 당 0.1 내지 약 100 중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다.
본 발명의 일 구체예에서 “사료 조성물”이란, 동물의 사육을 위해 영양공급원으로 제공되는 물질을 의미한다. 본 발명에 있어서, 사료는 시판되고 있는 일반사료를 모두 포함할 수 있고, 이에 한정되지는 않으나, 미강, 옥수수, 대두박, 콩, 수수, 쌀, 보리, 밀, 귀리, 호밀, 좁쌀, 메밀, 티리티게일, 고구마, 타피오카, 밀기울, 맥강, 대두피, 옥수수겨, 맥아근, 전분박, 커피박, 잠분, 잠사, 해조분, 면실박, 채종박, 캐놀라밀, 임자박, 호마박, 아마박, 해바라기씨박, 낙화생박, 야자박, 옥수수 글루텐, 주정박, 옥수수 배아박, 고추씨박, 루핀종실, 어분, 우모분 및 육분일 수 있으며, 이러한 사료에 본 발명의 엽산 생합성 유전자를 포함하는 비피도박테리움 속 미생물을 포함하는 것을 의미한다. 본 발명의 사료에는 일반적인 사료 첨가제, 예를 들면 소금, 골분, 인산칼슘제, 무기물 혼합제, 비타민제, 아미노산제, 항생물질, 호르몬제 등의 특수목적을 위한 사료 첨가제가 포함될 수 있다.
본 발명의 일 구체예에서 “화장료 조성물”이란, 피부 상태 또는 피부 질환의 개선을 위한 조성물이다. 본 발명의 조성물을 유효성분으로 포함하는 화장료조성물은 화장수, 영양로션, 영양에센스, 마사지 크림, 미용목욕물첨가제, 바디로션, 바디밀크, 배스오일, 베이비오일, 베이비파우더, 샤워겔, 샤워크림, 선스크린로션, 선스크린크림, 선탠크림, 스킨로션, 스킨크림, 자외선차단용 화장품, 크렌징밀크, 탈모제{화장용}, 페이스 및 바디로션, 페이스 및 바디크림, 피부미백크림, 핸드로션, 헤어로션, 화장용크림, 쟈스민오일, 목욕비누, 물비누, 미용비누, 샴푸, 손세정제(핸드클리너), 약용비누{비의료용}, 크림비누, 페이셜워시, 헤어린스, 화장비누, 치아미백용 겔, 치약 등의 형태로 제조될 수 있다. 이를 위해 본 발명의 조성물은 화장료조성물의 제조에 통상적으로 사용하는 적절한 담체, 부형제 또는 희석제를 더 포함할 수 있다. 본 발명의 화장료 조성물 내에 더 추가될 수 있는 담체, 부형제 또는 희석제로는 정제수, 오일, 왁스, 지방산, 지방산 알콜, 지방산 에스테르, 계면활성제, 흡습제(humectant), 증점제, 항산화제, 점도 안정화제, 킬레이팅제, 완충제, 저급 알콜 등이 포함되지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 또한, 필요에 따라 미백제, 보습제, 비타민, 자외선 차단제, 향수, 염료, 항생제, 항박테리아제, 항진균제를 포함할 수 있다. 상기 오일로서는 수소화 식물성유, 피마자유, 면실유, 올리브유, 야자인유, 호호바유, 아보카도유가 이용될 수 있으며, 왁스로는 밀랍, 경랍, 카르나우바, 칸델릴라, 몬탄, 세레신, 액체 파라핀, 라놀린이 이용될 수 있다. 지방산으로는 스테아르산, 리놀레산, 리놀렌산, 올레산이 이용될 수 있고, 지방산 알콜로는 세틸알콜, 옥틸도데칸올, 올레일알콜, 판텐올, 라놀린알콜, 스테아릴 알콜, 헥사데칸올이 이용될 수 있으며 지방산 에스테르로는 이소프로필미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 부틸스테아레이트가 이용될 수 있다. 계면활성제로는 당업계에 알려진 양이온 계면활성제, 음이온 계면활성제 및 비이온성 계면활성제가 사용가능하며 가능한 한 천연물 유래의 계면활성제가 바람직하다. 그 외에도 화장품 분야에서 널리 알려진 흡습제, 증점제, 항산화제 등을 포함할 수 있으며, 이들의 종류와 양은 당업계에 공지된 바에 따른다.
본 발명의 일 구체예에서, 엽산 생합성 유전자를 포함하는 비피도박테리움(Bifidobacterium)속 미생물을 제공하고, 상기 미생물은 비피도박테리움 롱검(Bifidobacterium longum), 비피도박테리움 브리브(Bifidobacterium breve), 및 비피도박테리움 비피덤(Bifidobacterium bifidum)으로 구성되는 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상인 미생물을 제공하며, 상기 미생물은 비피도박테리움 롱검 서브타입 인판티스 CBT BT1(B. longum subsp. infantis CBT BT1)인 미생물(균주기탁번호 KCTC 제12859BP호)을 제공하며, 상기 미생물은 비피도박테리움 브리브 CBT BR3(B. breve CBT BR3)인 미생물(균주기탁번호 KCTC 제12201BP호)을 제공하며, 상기 미생물은 비피도박테리움 비피덤 CBT BF3 (B. bifidum CBT BF3)인 미생물(균주기탁번호 KCTC 제12199BP호)을 제공한다.
본 발명의 다른 구체예에서, 상기의 엽산 생합성 유전자를 포함하는 비피도박테리움(Bifidobacterium)속 미생물을 유효성분으로 포함하는 엽산 결핍의 예방 또는 치료용 약학조성물을 제공하고, 상기 미생물은 동결건조 형태로 포함되는 것을 특징으로 하는 약학조성물을 제공한다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 상기의 엽산 생합성 유전자를 포함하는 비피도박테리움(Bifidobacterium)속 미생물을 포함하는 식품 조성물을 제공하고, 상기 식품 조성물은 엽산 결핍의 예방 또는 개선 기능이 있는 것을 특징으로 하는 식품 조성물을 제공하며, 상기 미생물은 동결건조 형태로 포함되는 것을 특징으로 하는 식품 조성물을 제공한다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 상기의 엽산 생합성 유전자를 포함하는 비피도박테리움(Bifidobacterium)속 미생물을 포함하는 사료 조성물을 제공하고, 상기 사료 조성물은 엽산 결핍의 예방 또는 개선 기능이 있는 것을 특징으로 하는 사료 조성물을 제공하며, 상기 미생물은 동결건조 형태로 포함되는 것을 특징으로 하는 사료 조성물을 제공한다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 상기의 엽산 생합성 유전자를 포함하는 비피도박테리움(Bifidobacterium)속 미생물을 포함하는 화장료 조성물을 제공하고, 상기 미생물은 동결건조 형태로 포함되는 것을 특징으로 하는 화장료 조성물을 제공한다.
이하 상기 본 발명을 단계별로 상세히 설명한다.
본 발명은 임산부에게 꼭 필요한 프로바이오틱스와 엽산을 일체화하여 제공할 수 있는 것으로, 엽산을 생산하는 유산균에 관한 것이다. 본 발명의 유산균은 섭취 시 생체 내에서 엽산을 생성하여 공급하므로, 천연 건강식품으로서 크게 활용될 것으로 기대된다.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른, 44개 비피도박테리움 균주로부터 이종상동성 유전자를 분석한 결과를 나타낸 도이다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따른, 44개 비피도박테리움 균주의 게놈을 분석하여 유전체학적 계통 나무를 구축한 결과를 나타낸 도이다.
도 3은 본 발명의 일 실시예에 따른, 완전히 유전자 분석된 비피도박테리움 균주의 핵심 유전자 및 균주 특이적 유전자 수를 나타낸 도이다.
도 4는 본 발명의 일 실시예에 따른, 비피도박테리움 균주의 HMO-분해 효소 합성 가능한 프로바이오틱스의 확인 결과를 나타낸 도이다.
도 5는 본 발명의 일 실시예에 따른, 비피도박테리움 균주의 요소 합성 가능한 프로바이오틱스의 확인 결과를 나타낸 도이다.
도 6은 본 발명의 일 실시예에 따른, 비피도박테리움 균주의 유전자 가위, 병원성 섬 및 저항성 섬의 예측 결과를 나타낸 도이다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따른, 44개 비피도박테리움 균주의 게놈을 분석하여 유전체학적 계통 나무를 구축한 결과를 나타낸 도이다.
도 3은 본 발명의 일 실시예에 따른, 완전히 유전자 분석된 비피도박테리움 균주의 핵심 유전자 및 균주 특이적 유전자 수를 나타낸 도이다.
도 4는 본 발명의 일 실시예에 따른, 비피도박테리움 균주의 HMO-분해 효소 합성 가능한 프로바이오틱스의 확인 결과를 나타낸 도이다.
도 5는 본 발명의 일 실시예에 따른, 비피도박테리움 균주의 요소 합성 가능한 프로바이오틱스의 확인 결과를 나타낸 도이다.
도 6은 본 발명의 일 실시예에 따른, 비피도박테리움 균주의 유전자 가위, 병원성 섬 및 저항성 섬의 예측 결과를 나타낸 도이다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로서, 본 발명의 요지에 따라 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 자명할 것이다.
실시예
1.
비피도박테리움
42종의 유전적 특징 확인
유전자 염기서열이 완벽히 분석된 42종의 비피도박테리움 유산균들 염기 정보를 미국 국립생물정보센터(NCBI, www.ncbi.nlm.nih.gov)로부터 다운 받아 유전적 특징 분석을 진행하였다. 상기에 더하여 2-3개월 된 영아의 대변에서 획득된 비피도박테리움 비피덤(B. bifidum CBT BF3, KCTC 12199BP)와 비피도바박테리움 롱검 인판티(B. longum subsp. Infantis CBT BT1, KCTC 12859BP)를 이중 코팅된 프로바이오틱스 비교군으로서 추가하였다. 상기 총 44종 유산균주의 유전적 특징을 하기 표 1에 기재하였다.
| Bifidobacterium strain | Size (Mb) |
G+C (%) |
Number of genes | Number of proteins | GenBank accession no. | Number of CRISPRs | Origin of isolation |
| B. longum CBT BG7 | 2.45 | 60.0 | 2118 | 2052 | CP010453-4 | 1 | Infant feces |
| B. longum subsp. Infantis CBT BT1 | 2.58 | 59.4 | 2384 | 2319 | CP010411 | 1 | Infant feces |
| B. longum subsp. Longum BBMN68 | 2.27 | 59.9 | 1876 | 1804 | CP002286 | 0 | Centenarian feces |
| B. longum subsp. Longum JCM 1217 | 2.39 | 60.3 | 2009 | 1924 | AP010888 | 1 | Adult feces |
| B. longum DJO 10A | 2.39 | 60.1 | 2073 | 2001 | CP000605 | 1 | Human gut |
| B. longum NCC2705 | 2.26 | 60.1 | 1799 | 1728 | AE014295 | 0 | Infant feces |
| B. longum F8 | 2.38 | 59.9 | 1743 | 1681 | FP929034 | 0 | Adult feces |
| B. longum subsp. Infantis 157F | 2.41 | 60.1 | 2070 | 1999 | AP010890 | 0 | Infant feces |
| B. longum subsp. Longum KACC 91563 | 2.40 | 59.8 | 2050 | 1985 | CP002794 | 0 | Neonates feces |
| B. longum BXY01 | 2.48 | 59.8 | 1997 | 1901 | CP008885 | 0 | Human gut |
| B. longum subsp. Longum JDM301 | 2.48 | 59.8 | 2035 | 1958 | CP002010 | 0 | Merchandise |
| B. longum subsp. Infantis ATCC 15697 | 2.83 | 59.9 | 2588 | 2416 | CP001095 | 0 | Infant gut |
| B. breve CBT BR3 | 2.42 | 59.0 | 2231 | 2168 | CP010413-4 | 0 | Infant feces |
| B. breve JCM 7019 | 2.36 | 58.6 | 1999 | 1915 | CP006713 | 1 | Adult feces |
| B. breve JCM 7017 | 2.29 | 58.7 | 1873 | 1770 | CP006712 | 1 | Infant feces |
| B. breve UCC2003 | 2.42 | 58.7 | 1985 | 1854 | CP000303 | 1 | Infant feces |
| B. breve 12L | 2.24 | 58.9 | 1847 | 1765 | CP006711 | 0 | Human milk |
| B. breve ACS-071-V-Sch8b | 2.33 | 58.7 | 2011 | 1826 | CP002743 | 1 | Human vagina |
| B. breve 689b | 2.33 | 58.7 | 1914 | 1821 | CP006715 | 0 | Infant feces |
| B. breve NCFB 2258 | 2.32 | 58.7 | 1913 | 1834 | CP006714 | 1 | Infant feces |
| B. breve S27 | 2.29 | 58.7 | 1896 | 1748 | CP006716 | 1 | Infant feces |
| B. bifidum CBT BF3 | 2.21 | 62.7 | 1948 | 1887 | CP010412 | 0 | Infant feces |
| B. bifidum BGN4 | 2.22 | 62.6 | 1902 | 1834 | CP001361 | 0 | Infant feces |
| B. bifidum PRL2010 | 2.21 | 62.7 | 1791 | 1706 | CP001840 | 0 | Infant feces |
| B. bifidum S17 | 2.19 | 62.8 | 1845 | 1783 | CP002220 | 1 | Infant feces |
| B. dentium Bd1 | 2.64 | 58.5 | 2195 | 2127 | CP001750 | 2 | Dental caries |
| B. adolescentis 22L | 2.20 | 59.3 | 1812 | 1725 | CP007443 | 0 | Human milk |
| B. adolescentis ATCC 15703 | 2.09 | 59.2 | 1702 | 1632 | AP009256 | 1 | Human gut |
| B. thermophilum RBL67 | 2.29 | 60.1 | 1904 | 1845 | CP004346 | 1 | Infant feces |
| B. animalis ATCC 25527 | 1.93 | 60.5 | 1601 | 1538 | CP002567 | 1 | Rat feces |
| B. animalis subsp. lactis ATCC 27673 | 1.96 | 60.6 | 1620 | 1556 | CP003941 | 1 | Sewage |
| B. animalis RH | 1.93 | 60.5 | 1603 | 1539 | CP007755 | 1 | Centenarian feces |
| B. animalis subsp. lactis BLC1 | 1.94 | 60.5 | 1607 | 1518 | CP003039 | 1 | Merchandise |
| B. animalis subsp. lactis Bl 04 | 1.94 | 60.5 | 1631 | 1567 | CP001515 | 1 | Adult feces |
| B. animalis subsp. lactis V9 | 1.94 | 60.5 | 1636 | 1572 | CP001892 | 1 | Child feces |
| B. animalis subsp. lactis B420 | 1.94 | 60.5 | 1625 | 1561 | CP003497 | 1 | Merchandise |
| B. animalis subsp. lactis bi 07 | 1.94 | 60.5 | 1661 | 1597 | CP003498 | 1 | Merchandise |
| B. animalis subsp. lactis CNCM-I-2494 | 1.94 | 60.5 | 1724 | 1660 | CP002915 | 0 | Merchandise |
| B. animalis subsp. lactis BB 12 | 1.94 | 60.5 | 1706 | 1642 | CP001853 | 0 | Milk |
| B. animalis subsp. lactis DSM 10140 | 1.94 | 60.5 | 1628 | 1565 | CP001606 | 1 | Milk |
| B. animalis subsp. lactis Bl12 | 1.94 | 60.5 | 1607 | 1518 | CP004053 | 1 | Human gut |
| B. animalis subsp. lactis AD011 | 1.93 | 60.5 | 1603 | 1537 | CP001213 | 1 | Infant feces |
| B. asteroides PRL2011 | 2.17 | 60.1 | 1731 | 1658 | AP006618 | 1 | Honeybee hindgut |
| B. coryneforme LMG 18911 | 1.76 | 60.5 | 1422 | 1364 | CP007287 | 0 | Honeybee hindgut |
실시예
2. B.
bifidum
CBT BF3 및 B.
longum
subsp
.
Infantis
CBT BT1의 염기서열 확인
기존에 공지되지 않은 유산균인 B. bifidum CBT BF3와 B. longum subsp. Infantis CBT BT1의 염기서열을 PacBio RS II System(DNA Link, 한국)으로 분석하였다. PacBio RS II system은 실시간으로 PCR 증폭과정없이 단일 분자(Single molecule)를 주형으로 시퀸싱하는 SMRT(Single molecule Read Time) 시퀀싱 시스템이다. 즉, DNA를 분자 상태 그대로 시퀀싱을 해서 서열을 읽어내는 방법으로, PCR 과정 중 발생할 수 있는 에러 없이 장편으로 시퀀싱이 가능하다.
구체적으로, 각각의 게놈에 대해 10-kb 라이브러리를 구축하였고, P4-C2 케미스트리(P4-C2 chemistry)를 동반한 SMAT 셀을 사용하여 시퀀싱을 진행하였다. 시퀀싱 및 시퀀싱 리드에 대한 트리밍 후, B. bifidum CBT BF3 및 B. longum subsp. Infantis CBT BT1으로부터 각각 371,374,325 bp과 337,655,282 bp의 연속된 리드가 생성되었다. 상기 두 유산균주의 완전한 게놈 서열은 PacBio(대한민국, DNA Link)가 제공하는 SMRT Pipe 패키지를 사용하여 수득하였다. 새로운 합성은 SMRT 파이프 HGAP로 수행하였고, 구조화(scaffolding)와 갭 충전(gap filling)은 SMRT 파이프 AHA로 수행하였다. 마지막으로, SMRT 파이프 Quiver를 사용하여 공통 배열을 합성하였다. 유전자 구조 예측은 Glimmer3를 이용하였고, 유전자 주석은 Pfam, Uniref100, KEGG, COG 및 Gen Bank NR 데이터베이스에 대하여 BLASTP에 의해 얻어진 결과를 사용하여 AutoFACT를 이용하였다. tRNA와 리보솜 rRNA는 tRNA scanSE와 RNAmmer를 사용하여 각각 예측되었다. COGs(Clusters of Orthologous Groups)에 따른 유전자의 기능적 구분은 RPS-BLAST를 이용하여 수행하였고, 이 때의 e-value 컷오프는 1e-02 이하였다.
완전한 게놈 분석 결과, B. bifidum CBT BF3는 2,210,370 bp (62.65 % GC 함량) 인 단일 염색체로 구성되고, B. longum subsp. Infantis CBT BT1는 2,578,115bp (GC 함량 59.39 %)의 염색체를 가지고 있는 것으로 나타났다. B. bifidum CBT BF3 및 B. longum subsp. Infantis CBT BT1에 대한 fold-coverage는 각각 168.01 및 130.97이었다.
실시예
3.
이종상동성
유전자의 계산 및 계통 유전체학적 확인
상기 실시예 1의 44개 비피도박테리움 균주들의 핵심 게놈(Core genome) 계산은 OrthoMCL(ver.2.0.9)을 사용하여 수행하였다. 모든 변수를 대조(All-versus-all)하는 BLASTP는 78,457개의 아미노산 서열로 수행되었으며, 이동상동성 유전자의 추정은 50 % 이상의 동일성, 50 % 이상의 적용 범위 및 e-value cutoff ≤1e-04를 사용하여 확인하였다. 중복된 유전자는 유전체학적 계통 나무의 구축을 위한 핵심 유전자에서 제외하였고, 452개의 핵심 유전자는 나무 구축에 사용하였다. 각 핵심 유전자의 총 44개의 아미노산 서열을 MUSCLE (version3.6)과 정렬시키고, 452개의 정렬된 유전자를 정렬 파일에 연결시켜, 유전체학적 계통 나무는 MEGA5.10을 Dayhoff 모델과 함께 사용하여 구성하였다. 핵심 게놈과 특정 균주에만 존재하는 판-게놈(Pan genome)의 플롯은 GET HOMOLOGUES 프로그램에서 BLASTP와 OrthoMCL을 사용하여 50 % 이상의 동일성, 50 % 이상의 적용 범위 및 e-value cutoff ≤1e-04를 사용하여 생성하였다.
실험 결과, 도 1에서와 같이, 핵심 게놈(Core genome) 유전자 세트의 유전자 수는 bifidum에서 1345+1695 exp(-g/0.79), B. breve에서 1171+1185 exp(-g/1.45), B. longum에서868+2046 exp(-g/1.53), 및 B. animalis에서 1,098+554 exp(-g/3.66)인 것으로 나타났다. 판-게놈(Pan genome) 유전자 세트의 경우에는 유전자 수가 B. bifidum에서 2726-1102 exp(-g/4.99), B. breve에서 3121-1526 exp(-g/7.82), B. longum에서 4035-2368 exp(-g/6.46), 및 B. animalis에서 2100-616 exp(-g/8.22)인 것으로 나타났다.
또한 도 2에서와 같이, 완전히 유전자 분석된 비피도박테리움 균주의 핵심 유전자 세트를 기반으로 한 유전체학적 계통 나무가 구축되었다. 전체 598개의 핵심 유전자 중에서 452개의 유전자가 계통 나무를 만드는데 사용되었다. 계통 나무는 148,523개의 아미노산 위치의 유사성에 기초하여 생성되었고, 진화 거리는 Dayhoff 모델을 사용하여 계산되었다. 분기에 표시된 값은 50 %보다 큰 부트스트랩 값(1000 복제의 백분율)을 나타낸다.
완전히 유전자 분석된 비피도박테리움 균주의 핵심 유전자 및 균주 특이적 유전자의 수는 도 3에 나타내었다. 도 3에서, 중앙의 검정 원 안에 있는 숫자는 44 개의 비피도박테리움 계통 균주에 존재하는 핵심 게놈 내의 유전자이다. 검은 원 옆의 구획된 원 내의 숫자는 각 종의 균주의 핵심 게놈에 존재하는 유전자 수를 의미하고, 괄호 안의 숫자는 균주 이름에 해당하는 종자 별 유전자 수를 의미한다. 빨간색으로 표시된 스트레인 이름은 해당 스트라토에서 시퀀싱된 게놈을 의미한다.
실시예
4.
프로바이오틱
기능과 관련된 유전자 분석
각 게놈에서 특정 유전자의 존재는 BLASTP를 사용하여 50 % 이상의 서열 동일성 및 e-value cutoff가 1e-04 인 수집된 유전자 데이터 세트에 대해 분석되었다. 각 게놈의 대사 경로 분석은 KEGG 자동 주석 시스템을 사용하여 수행하였다. 이종상동성의 확인을 위해 양방향 best hit 방법을 사용하였고, 추가적 비피도박테리움 유전자 데이터 세트를 포함한 원핵 생물 유전자 데이터 세트를 선택하였다. 이차 대사산물의 생합성에 관여하는 유전자는 antiSMASH version 3.0.0을 사용하여 예측하였다.
실시예
4-
1. HMO
-분해 효소 합성 가능한
프로바이오틱스의
확인
HMO는 올리고당의 다양한 구조로 구성되어 있으며, 백가지 이상의 HMO 구조가 공지되었다. 올리고당 분해와 관련된 여러 종류의 유전자가 비피도박테리아 게놈에서 밝혀졌는데, 비피도박테리움 종에 따라 다양한 종류의 올리고당 분해 유전자가 존재하는 것으로 나타났고, 유전자의 분포는 계통 발생과 매우 밀접하게 연관되어 있었다. B. bifidum은 이들 유전자 중에서 가장 다양한 다양성을 가지고 있다. 그러나 실험 결과, 대부분의 분석 된 비피도 박테리아 균주에서 발견되는 α-만노시다아제(EC3.2.1.24)를 코딩하는 유전자는 B. bifidum의 게놈에서 검출되지 않았다. 한편, α-N-아세틸글루코사미니다아제 (EC3.2.1.50), β-N-아세틸글루코사미니다아제(EC3.2.1.30), 및 β-N-아세틸헥소사미니다아제(EC3.2.1.52)를 코딩하는 유전자가 존재하였다. B. bifidum에서 상이한 올리고당 분해 유전자의 분포에 기초하여 B. longum의 균주를 세 그룹으로 구분할 수 있다. 첫 번째 그룹은 B. longum 균주 7 가지로, BBMN68, JCM1217, DJO10A, NCC2705, 157F, KACC91563, 및 CBTBG7이고, 두 번째 그룹은 B. longum BXY01과 JDM301이며, 세 번째 그룹은 B. longum subsp. Infantis ATCC 15697 및 CBT BT1 이다. 엔도-α-N-아세틸갈라토사미니다아제(EC3.2.1.97)를 암호화하는 유전자는 B. longum의 첫 번째 그룹에서만 검출되었고(F8 제외), α-푸코시다아제(EC3.2.1.51)를 코딩하는 유전자는 B. longum의 두 번째와 세 번째 그룹에서만 검출되었다(세번째 그룹에서 2배로 검출됨). 또한, 시알리다아제(EC3.2.1.18)를 코딩하는 유전자는 세번째 그룹에서만 검출되었다. 대조적으로, β-만노시다아제(EC3.2.1.25) 및 글루코실세라미다제(EC3.2.1.45)를 코딩하는 유전자가 B. animalis 균주의 대부분에서 발견되었고, 이들 균주의 대부분은 발효 식품으로부터 분리되었다. 상기 결과를 도 4에 나타내었다.
실시예
4-2. 비타민 합성 가능한
프로바이오틱스의
확인
비피도박테리움 종 중에서는 비타민, 특히 B 군을 생산하는 종이 있는 것으로 알려져 있으나, 특정하게 어떤 종이 비타민 B 군을 생산할 수 있는가에 대해서는 연구가 미비하였다. 본 발명에서 비피도박테리아 게놈의 KEGG 경로를 분석한 결과, 세 종류의 비타민(B2, B3, 및 B9)의 완전한 생합성 경로를 확인할 수 있었다. 구체적으로, B. bifidum, B. breve, B. longum, B. dentium, B. adolescentis 및 B. thermophilus의 일부 균주에서는 비타민, 리보플라빈(B2), 니코틴산(B3), 또는 엽산(B9)에 대한 완전한 생합성 경로가 검출되었다. 이 계통의 대부분은 인간의 배설물, 특히 유아의 배설물로부터 분리되었다. 한편, B. animalis, B. asteroids 및 B. coryneforme의 게놈에는 비타민 B 생합성 유전자의 어느 것도 존재하지 않았고, 이들 중 대부분의 비피도박테리아는 인간으로부터 획득된 것이 아니었다. 니코티네이트의 생합성 유전자는 B. bifidum, B. breve 및 B. longum 완계통으로부터 분기후 획득된 것으로 보인다. 이 완계통의 구성원 외에도 B. adolescentis만이 니코틴 생합성을위한 유전자 세트를 보유하고 있었다. 엽산 생합성 유전자는 B. bifidum, B. dentium, B. adolescentis, B. thermophilum, 및 B. longum의 4 개 종에서 나타났으나, B. breve 및 B. longum 계통에는 존재하지 않았다. 상기의 B. longum에 속하는 4개 종은 B. longum subsp. Infantis ATCC 15697, B. longum subsp. infantis CBT BT1, B. longum subsp. longum JDM301 및 B. longum BXY01였고, 이들은 공통의 조상을 공유하며 대체 엽산-생합성 경로를 위한 유전자 세트를 가지고 있다. 또한, 상기 4개 균주의 게놈에서 리보플라빈 생합성 유전자가 검출되었다. 이것으로서, 인간의 장기로부터 분리된 비피도박테리움 종의 일부에 비타민 B 생합성 유전자가 존재하며, 이들의 분포가 비피도박테리아의 계통 발생과 높은 상관 관계가 있음을 알 수 있었다. 상기 결과를 표 2에 나타내었다.
| Floate(B9) -Folate from GTP |
Folate(B9) -Folate from chorismate |
Nicotinate(B3) | Riboflavin(B2) | |
| B. longum subsp. Longum BBMN68 | - | - | O | - |
| B. longum subsp. Longum JCM 1217 | - | - | O | - |
| B. longum DJO 10A | - | - | O | - |
| B. longum NCC2705 | - | - | O | - |
| B. longum F8 | - | - | O | - |
| B. longum subsp. Infantis 157F | - | - | O | - |
| B. longum subsp. Longum KACC 91563 | - | - | O | - |
| B. longum CBT BG7 | - | - | O | - |
| B. longum BXY01 | O | O | O | O |
| B. longum subsp. Longum JDM301 | O | O | O | O |
| B. longum subsp. Infantis ATCC 15697 | O | O | O | O |
| B. longum subsp. Infantis CBT BT1 | O | O | O | O |
| B. breve JCM 7019 | - | O | O | - |
| B. breve CBT BR3 | - | O | O | - |
| B. breve JCM 7017 | - | - | O | - |
| B. breve UCC2003 | - | - | O | - |
| B. breve 12L | - | - | O | - |
| B. breve ACS-071-V-Sch8b | - | O | O | - |
| B. breve 689b | - | - | O | - |
| B. breve NCFB 2258 | - | O | O | - |
| B. breve S27 | - | - | O | - |
| B. bifidum BGN4 | O | O | O | - |
| B. bifidum CBT BF3 | O | O | O | - |
| B. bifidum PRL2010 | O | O | O | - |
| B. bifidum S17 | O | O | O | - |
| B. dentium Bd1 | O | O | - | - |
| B. adolescentis 22L | O | O | O | - |
| B. adolescentis ATCC 15703 | O | O | - | - |
| B. thermophilum RBL67 | O | O | - | - |
| B. animalis (13 strains) | - | - | - | - |
| B. asteroides PRL2011 | - | - | - | - |
| B. coryneforme LMG 18911 | - | - | - | - |
실시예
4-3. 요소 합성 가능한
프로바이오틱스의
확인
모유는 엄청난 양의 유당, 올리고당, 지질 및 소량의 단백질로 구성되어 있다. 비 단백질인 질소는 모유의 질소 함량의 약 25 %를 차지하며, 이 질소의 약 절반은 요소 형태로 존재한다. 따라서, 요소를 이용하는 능력은 장내에서 질소를 재순환 시키는데 중요하다. 본 발명에서 분석된 44 개의 게놈 중에서, B. longum subsp. Infantis는 요소 수송 체계 단백질과 효소 분해 효소를 암호화하는 유전자 클러스터를 가지고 있는 것으로 나타났다. 그 결과를 도 5에 나타내었다. 구체적으로, 도 5는 B. longum subsp. Infantis(ATCC 15697)과 CBT BT1에서 요소 신진 대사 단백질을 암호화하는 유전자 섬을 나타낸다. 파란색 화살표와 빨간색 화살표는 각각 요소 수송 시스템과 요소분해효소의 유전자를 나타내고, 노란색 화살표는 파지 인테그라아제(phage integrases) 유전자를 나타낸다. B. longum subsp. Infantis의 tRNA 유전자와 그 단편은 유전자 집단의 양쪽 측면에 위치하여, 게놈형 섬을 구성하고 있음을 시사한다. 또한 CBT BT1에서는 파지 인테그라아제를 코딩하는 유전자가 검출되었지만, ATCC15657에서는 검출되지 않았다. 이것으로부터 B. longum subsp. infantis는 수평 유전자 전달을 통해 요소 대사와 관련된 유전자를 획득했을 것으로 추정할 수 있다.
실시예
4-4. 유전자 가위, 병원성 섬 및 저항성 섬의 예측
유전자 가위는 CRISPRfinder 프로그램을 사용하여 예측하였다. CRISPRfinder 프로그램에서 얻은 유전자 가위 후보자를 repeat-spacer array 옆에 존재하는 cas 유전자를 이용하여 반복 확인하였다. PAI와 REI의 분석은 기본 매개 변수가 있는 병원성 섬 데이터베이스의 PAIFinder를 사용하여 수행하였다. 그 결과를 도 6에 나타내었다.
도 6은 비피도박테리움 게놈에서 이차 대사 산물을 생합성 하는 유전자 나무이다. 이 나무는 도 1의 계통 나무로부터 재구성되었다. 각 원은 각 게놈에서 검출된 2 차 대사 산물 유전자를 나타낸다. 구체적으로, 689b는 PKS 도메인-함유 단백질(B689b 0185, B689b 0186)을 암호화하는 2 개의 유전자를 갖고, NCFB 2258은 두 개의 PKS 도메인-함유 단백질(B2258 0185, B2258 0186)과 란티 펩타이드(B2258 1503)를 암호화하는 유전자를 갖는다. S27은 PKS 도메인-함유 단백질(BS27 0212, BS27 0213)을 코딩하는 2개의 유전자를 갖고, UCC2003은 PKS 도메인-함유 단백질(Bbr 0204, Bbr 0205)을 암호화하는 두 개의 유전자를 가지며, DJO10A는 란티 펩타이드(BLD 1651)를 코딩하는 유전자를 가지며, ATCC15697은 박테리오신(Blon 0434, Blon 1750)과 란티 펩타이드(Blon 0470)를 코딩하는 유전자를 암호화하는 두 개의 유전자를 가지며, CBTBT1은 박테리오신(RY67 1135), 란티 펩타이드(RY67 1207, RY67 1151), 및 NRPS 모듈-함유 단백질(RY67 155)을 코딩하는 유전자를 갖는 것으로 나타났다.
이상으로 본 발명의 특정한 부분을 상세히 기술하였는바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 이러한 구체적인 기술은 단지 바람직한 구현 예일 뿐이며, 이에 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백하다. 따라서 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항과 그의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.
Claims (15)
- 엽산 생합성 유전자를 포함하는 비피도박테리움(Bifidobacterium)속 미생물.
- 제 1항에 있어서,
상기 미생물은 비피도박테리움 롱검(Bifidobacterium longum), 비피도박테리움 브리브(Bifidobacterium breve), 및 비피도박테리움 비피덤(Bifidobacterium bifidum)으로 구성되는 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상인, 미생물.
- 제 2항에 있어서,
상기 미생물은 비피도박테리움 롱검 서브타입 인판티스 CBT BT1(B. longum subsp. infantis CBT BT1)인, 미생물(균주기탁번호 KCTC 제12859BP호).
- 제 2항에 있어서,
상기 미생물은 비피도박테리움 브리브 CBT BR3(B. breve CBT BR3)인, 미생물(균주기탁번호 KCTC 제12201BP호).
- 제 2항에 있어서,
상기 미생물은 비피도박테리움 비피덤 CBT BF3 (B. bifidum CBT BF3)인, 미생물(균주기탁번호 KCTC 제12199BP호).
- 제 1항 내지 제 5항의 미생물을 유효성분으로 포함하는, 엽산 결핍의 예방 또는 치료용 약학조성물.
- 제 6항에 있어서,
상기 미생물은 동결건조 형태로 포함되는 것을 특징으로 하는, 약학조성물.
- 제 1항 내지 제 5항의 미생물을 포함하는, 식품 조성물.
- 제 8항에 있어서,
상기 식품 조성물은 엽산 결핍의 예방 또는 개선 기능이 있는 것을 특징으로 하는, 식품 조성물.
- 제 8항에 있어서,
상기 미생물은 동결건조 형태로 포함되는 것을 특징으로 하는, 식품 조성물.
- 제 1항 내지 제 5항의 미생물을 포함하는, 사료 조성물.
- 제 11항에 있어서,
상기 사료 조성물은 엽산 결핍의 예방 또는 개선 기능이 있는 것을 특징으로 하는, 사료 조성물.
- 제 11항에 있어서,
상기 미생물은 동결건조 형태로 포함되는 것을 특징으로 하는, 사료 조성물.
- 제 1항 내지 제 5항의 미생물을 포함하는, 화장료 조성물.
- 제 14항에 있어서,
상기 미생물은 동결건조 형태로 포함되는 것을 특징으로 하는, 화장료 조성물.
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|---|---|---|---|
| KR1020170072549A KR20180134601A (ko) | 2017-06-09 | 2017-06-09 | 임산부를 위한 기능성 유산균 조성물 |
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| KR1020170072549A KR20180134601A (ko) | 2017-06-09 | 2017-06-09 | 임산부를 위한 기능성 유산균 조성물 |
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Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| CN112961878A (zh) * | 2021-03-08 | 2021-06-15 | 昆明理工大学 | 一种植物乳杆菌的基因在叶酸生物生成中的应用 |
| WO2023278441A1 (en) * | 2021-06-29 | 2023-01-05 | The Broad Institute, Inc. | Bifidobacterium longum transitional microorganisms, compositions and uses thereof |
-
2017
- 2017-06-09 KR KR1020170072549A patent/KR20180134601A/ko not_active Application Discontinuation
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| CN112813085A (zh) * | 2021-03-05 | 2021-05-18 | 昆明理工大学 | 焦磷酸酶基因的用途 |
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| WO2023278441A1 (en) * | 2021-06-29 | 2023-01-05 | The Broad Institute, Inc. | Bifidobacterium longum transitional microorganisms, compositions and uses thereof |
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