CN103228143A - 用于增强肾功能的组合物和方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了富含蛋白质的营养食品，所述营养食品由益生菌和可食用的分离的蛋白质组成。益生菌组分可包括乳杆菌属（Lactobacillus）、芽孢杆菌属（Bacillus）、链球菌属（Streptococcus）、双歧杆菌（Bifidobacteria）、酵母属（Saccharomyces）或明串珠菌属（Leuconostoc）。分离的蛋白质可包括乳清蛋白、乳清生长因子提取物、谷氨酰胺肽、卵蛋白、大豆蛋白或酪蛋白酸盐。该营养组合物可以是食品、膳食补充剂或医疗食物的形式，它们在摄取后将促进健康的肠道微环境，提供蛋白质的来源，并协助消除循环血液中浓度可能逐步增加的含氮废物。已知，废物浓度增加对个体的生理产生负面影响，并且促使舒适感降低和全身不适。本发明还提供了使用本发明的营养产品从血液去除含氮废物并改善肾衰竭的方法。

Description

用于增强肾功能的组合物和方法
介绍
本专利申请要求2010年9月27日提交的美国专利申请序列号12/890,951的优先权，所述专利申请的内容通过参考以其全文结合于此。
背景技术
除了调节、内分泌和代谢功能之外，正常的健康肾的主要功能之一是对废物的处置。排泄功能的任何损伤均可导致包括尿素、肌酐和尿酸的多种含氮废物的积累。血流中高浓度的废物可以加重肾衰竭并促进肾结石。此外，由于跨肠壁的浓度梯度，循环血液中的含氮溶质促进渗透扩散进入管腔。该扩散机制导致用于提高含氮废物的基于肠道的清除的口服吸附剂的概念。吸附剂或微生物已表现出去除大肠中的多种化合物和含氮废物的能力。
为了经由肠道去除尿素和其他含氮废物，已对尿素特异性吸附剂例如合成聚合物和改性多糖进行评估。其他吸附剂例如氧化淀粉、活性炭和角豆粉也被研究用于体内排除尿毒症毒素，并取得一定成功。Prakash&Chang（(1996)Nature Medicine2:883-88）证实微囊化的、遗传工程改造的大肠杆菌（E.coli）DH5在体外系统中可有效去除尿素和氨。同样的研究人员在尿毒症大鼠动物模型中以口服施用大肠杆菌DH5细胞获得了类似的结果。Bliss等（(1996)Am.J.Clin.Nutr.63:392-398）已证实，在低蛋白饮食的慢性肾衰竭患者中，补充的阿拉伯树胶纤维提高粪的氮排泄并降低尿素氮浓度。Reinhart等（(1998)Rec.Adv.In Canine and Feline Nutr.Iams Nutrition Symposium Proceedings.Vol.II:395-404）发现，饲喂含有可发酵纤维掺混物的饮食的犬科肾患者改善了临床终末期肾脏疾病状态，这表明，特定的营养改变允许通过结肠发酵或额外的细菌生长实现氮排泄从肾脏到粪的重新分配。
益生元组分是增强益生菌组分在消化道中的作用的食物成分。在这种协同关系中，益生菌组分例如双歧杆菌（Bifidobacteria）代谢未消化的碳水化合物例如膳食纤维、低聚糖等，以产生短链脂肪酸例如乙酸酯、丙酸酯和丁酸酯。这些短链脂肪酸可促进肠道细胞的生长，提高水分和矿物质的吸收，并防止酵母、霉菌和致病细菌的生长。此外，益生菌组分可以通过产生抗微生物和抗菌的化合物例如细胞因子和丁酸来直接拮抗病原体（De Vuyst和Vandamme.乳酸菌的抗微生物潜力（Antimicrobial potential of lactic acid bacteria）.在De Vuyst L,Vandamme EL编辑.乳酸菌的细菌素（Bacteriocins of lactic acidbacteria）.Glasgow,United Kingdom:Blackie Academic and Professional;1994:91-142中；Dodd和Gasson.乳酸菌的细菌素（Bacteriocins of lacticacid bacteria）.在Gasson MJ,de Vos WM编辑.乳酸菌的遗传学和生物技术（Genetics and biotechnology of lactic acid bacteria）.Glasgow,United Kingdom:Blackie Academic and Professional;1994:211-51中；Kailasapathy和Chin(2000)Immunol.Cell.Biol.78(1):80-8），通过刺激产生乳酸的微菌群来降低肠道pH（Langhendries等(1995)J.Pediatr.Gastroenterol.Nutr.21:177-81），竞争结合病原体占据的受体位点（Kailasapathy and Chin(2000)Immunol.Cell.Biol.78(1):80-8；Fujiwara等,(1997)Appl.Environ.Microbiol.63:506-12），改善免疫功能并刺激免疫调节细胞（Isolauri等(1991)Pediatrics88:90-97；Isolauri等(1995)Vaccine13:310-312；Rolfe(2000)J.Nufr.130(2S):396S-402S），与病原体竞争可用的营养物和其他生长因子（Rolfe(2000)J.Nufr.130(2S):396S-402S），或者产生有助于乳糖消化的乳糖酶。
美国专利号4,022,883公开了用于减轻患有功能衰竭的人中的尿毒症症状的方法，所述方法包括向其口服施用有效剂量的非致病性土壤细菌的细胞团块，所述非致病性土壤细菌选自尿素降解菌、肌酸降解菌、肌酐降解菌和尿酸降解菌，其中尿素降解菌是沙雷氏菌属（Serratia）的菌种；肌酐降解菌是非荧光假单胞菌属（Pseudomonas）、根瘤菌属（Rhizobium）、农杆菌属（Agrobacterium）、产脲棒状杆菌（Corynebacterium ureafaciens）、产脲节杆菌（Arthrobacterureafaciens）、大肠杆菌或铜绿假单胞菌（Pseudomonas aeruginosa）；尿酸降解菌是枯草芽孢杆菌（Bacillus subtilis）、非荧光假单胞菌属、Bacillus fastidosus、脱氮微球菌（Micrococcus dentrificans）、草分枝杆菌（Mycobacterium phlei）、产气杆菌（Aerobacter aerogenes）。
美国专利号4,218,541教导了将尿素转化成无害产物的方法。所述方法包括获得至少一种选自成团肠杆菌（Enterobacter agglomerans）、D群链球菌（Group D Streptococcus）、芽孢杆菌（Bacilli）和假单胞菌（Pseudomonad）的微生物或所述微生物的混合物的培养物，并将该培养物添加到含有尿素的组合物中。
美国专利号4,970,153公开了产生尿素酶的方法，更具体地说是通过培养发酵乳杆菌（Lactobacillus fermentum）TK1214产生酸性尿素酶的方法。该专利还教导了这种酸性尿素酶的用途或者发酵食品中含有的尿素的分解。
美国专利号5,116,737教导了用于生长产酸细菌培养物例如日志培养物（diary culture）的方法，其中对所述培养物进行选择以含有产尿素酶的细菌菌株，并且用于培养的培养基含有添加的尿素。还公开了嗜热链球菌（Streptococcus thermophilus）和双歧杆菌属（Bifidobacterium）的产尿素酶的菌株。
美国专利号5,716,615公开了含有数种不同细菌的药物组合物，所述细菌包括嗜热链球菌、乳杆菌（Lactobacilli）和双歧杆菌（Bifidobacteria），并且其中所述细菌以1×1011至1×1013/克的总浓度存在于所述组合物中。进一步教导了由麦芽糊精、微晶纤维素、玉米淀粉、果糖、乳糖或右旋糖组成的赋形剂。还公开了使用所述药物组合物的方法，所述方法包括治疗胃肠道疾病和高胆固醇血症或调节宿主的免疫反应。
发明内容
本发明是富含蛋白质的营养产品，所述营养食品由至少一种益生菌和至少一种分离的可食用蛋白质组成。在一个实施方式中，益生菌组分选自乳杆菌属（Lactobacillus）、芽孢杆菌属（Bacillus）、链球菌属（Streptococcus）、双歧杆菌（Bifidobacteria）、酵母属（Saccharomyces）或明串珠菌属（Leuconostoc）。在其它实施方式中，至少一种分离的蛋白质选自乳清蛋白或其分离物、浓缩物或水解物；乳蛋白或其分离物、浓缩物或水解物；乳清生长因子提取物；谷氨酰胺肽；卵蛋白；大豆蛋白或其分离物、浓缩物或水解物；或者酪蛋白酸盐。
该营养组合物可以是食品、膳食补充剂或医疗食物的形式，它们在摄取后将促进健康的肠道微环境，提供蛋白质的来源，并协助消除循环血液中浓度可能逐步增加的含氮废物。已知，废物浓度增加对个体的生理产生负面影响，并且促使舒适感降低和全身不适。本发明还提供了使用本发明的营养产品从血液去除含氮废物并改善肾衰竭的方法。
具体实施方式
含氮废物在血流中的积累对健康具有不利影响。通过将含氮废物转送至结肠中来将其去除，是降低废物积累对个体生理的负面影响的可行方法。本发明将益生菌和可食用蛋白质的性质组合到产品中，既提供蛋白质的来源，同时还有效降低含氮废物的血液浓度。
本发明的益生菌组分是指活或冷冻干燥的微生物的单一或混合的培养物，当被用于人或动物时，所述培养物通过改善固有的微菌群例如代谢未消化的碳水化合物并对个体有益的双歧杆菌属生物体的性质而对宿主产生有利影响。本发明的益生菌组分基于它们在宿主上产生有益影响、以存活形式运送通过肠道、粘附于肠上皮细胞内膜、产生针对病原体的抗微生物物质和/或稳定肠道微菌群的能力进行选择。此外，益生菌组分应具有良好的保存期限。本发明的产品在摄取时通常含有大量的活细胞，并且是非致病和无毒的。益生菌组分的实例包括但不限于双歧杆菌属菌种（例如两歧双歧杆菌（bifidobacteriumbifidum）、长双歧杆菌（bifidobacterium longum）、婴儿双歧杆菌（bifidobacterium infantis））、乳杆菌属菌种（例如保加利亚乳杆菌（Lactobacillus bulgaricus）、嗜酸乳杆菌（Lactobacillus acidophilus）、乳酸乳杆菌（Lactobacillus lactis）、瑞士乳杆菌（Lactobacillushelveticus）、干酪乳杆菌（Lactobacillus casei）、植物乳杆菌（Lactobacillusplantarum）、罗伊氏乳杆菌（Lactobacillus reuteri）、德氏乳杆菌（Lactobacillus delbrueckii）、Lactobacillus chamnosus、约氏乳杆菌（Lactobacillus johnsonii）、副干酪乳杆菌（Lactobacillus paracasei））、链球菌属菌种（例如嗜热链球菌、双乙酰乳链球菌（Streptococcusdiacetilactis）、乳脂链球菌（Streptococcus cremoris）、坚忍链球菌（Streptococcus durans）、粪链球菌（Streptococcus faecalis））、酵母属菌种（例如裂殖酵母（Saccharomyces pombe）、布拉氏酵母（Saccharomyces boulardii））、明串珠菌属菌种（例如噬柠檬酸明串珠菌（Leuconostoc citrovorum）、葡聚糖明串珠菌（Leuconostocdextranicum））和芽孢杆菌属菌种（例如巴斯德氏芽胞杆菌（Bacilluspasteurii））。在一个实施方式中，益生菌组分由至少一种、至少两种、或至少三种来自于双歧杆菌属、乳杆菌属、链球菌属、酵母属、明串珠菌属和芽孢杆菌属的微生物组成。在另一个实施方式中，益生菌组分由至少一种来自于双歧杆菌属、链球菌属或乳杆菌属的微生物组成。在其它实施方式中，益生菌组分由至少两种来自于双歧杆菌属、链球菌属或乳杆菌属的微生物组成。在具体的实施方式中，益生菌组分由长双歧杆菌、嗜热链球菌和嗜酸乳杆菌组成。
还可用于本发明的微生物是那些通过自然选择或通过基因操纵而具有通过表达或过表达一种或多种同源分解代谢酶使多种含氮化合物（例如尿素、肌酐、尿酸和氨）发生分解代谢的能力的微生物。示例性微生物是那些尿素酶或肌酸酶分泌水平升高的微生物。
表现出分解代谢酶分泌水平升高的微生物可以通过将选择的微生物暴露于量逐渐增加的目标代谢物（例如尿素、肌酐、尿酸和氨）上来进行选择或驯化。例如，已发现，可以通过以下方式将嗜热链球菌的标准菌株驯化成表达升高的水平的尿素酶：相继在量逐渐增加的尿素上对该菌株进行传代，例如选择在0.5%尿素上生长的单菌落并将其施加到含有1.0%尿素的培养基中，选择在1.0%尿素上生长的单菌落并将其施加到含有2.0%尿素的培养基中，等等。使用这样的方法，分离到具有在5%尿素上生长的能力的嗜热链球菌（S.thermophilus）菌株。该菌株在具有结肠环境特征性的pH范围5.5至7.5的人工肠液（AIF，美国药典）中增殖，使用尿素作为唯一的氮源，并在存在其它氮源的条件下使尿素发生分解代谢。据发现，尿素水解是生长和pH依赖性的，并且当该菌株以109cfu/mL的初始密度接种在AIF中时，可以在pH6.3下在24小时内使尿素浓度从300mg/dL降低至20mg/dL。此外，该菌株在酸性pH3.0中存活3小时后cfu只损失1个log，并且该菌株能够通过胆汁。此外，该菌株看起来对8种常用的抗生素不表现出任何抗性。因此，这些数据表明，特异性选择或驯化的细菌分离株可以在本发明的产品中用作靶向尿素的组分。
也可以通过在目标原核微生物例如双歧杆菌属、乳杆菌属、链球菌属、明串珠菌属或芽孢杆菌属或者真核微生物例如酵母属中使目标基因过表达（例如通过多拷贝或驱使高水平表达的启动子）来获得升高的分泌水平。目标基因可以受到诱导型或组成型启动子的调控。在重组原核表达载体中使用的启动子是本领域中良好建立的，并可以包括β-内酰胺酶（青霉素酶）和乳糖启动子系统（Chang等(1978)Nature275:615；Goeddel等(1979),Nature281:544）、色氨酸（trp）启动子系统（Goeddel等(1980)Nucleic Acids Res.8:4057；EPO App.Publ.No.36,776）和tac启动子（De Boer等(1983)Proc.Natl.Acad.Sci.USA80:21）。虽然这些是可商购的常用启动子，但本领域技术人员可以理解，也可以使用任何其它适合的微生物启动子。编码适合的原核启动子的核酸序列已被发表，从而使得本领域技术人员能够容易地分离这些启动子（例如通过标准的克隆或PCR方法）用于克隆到质粒或病毒载体中（Siebenlist等(1980)Cell20:269）。启动子和Shine-Dalgarno序列（用于原核宿主表达）被可操作地连接到编码目标基因的DNA，即它们被放置成使得能够促进信使RNA从DNA的转录，然后将其导入到适合的宿主细胞中。
也可以用适合的编码蛋白质的载体转化真核微生物例如酵母培养物。参见例如美国专利号4,745,057。酿酒酵母（Saccharomycescerevisiae）是低等真核宿主微生物中最常用的，但许多其它菌株也是常用的。酵母载体可以含有来自于2微米酵母质粒的复制起点或自主复制序列（ARS）、启动子、编码所需蛋白质的DNA、用于多腺苷酸化和转录终止的序列、以及编码可选择标记的基因。示例性质粒是YRp7（Stinchcomb等(1979)Nature282:39；Kingsman等(1979)Gene7:141；Tschemper等(1980)Gene10:157）。该质粒含有trp1基因，该基因为缺乏在色氨酸中生长的能力的酵母突变株例如ATCC No.44076或PEP4-1（Jones(1977)Genetics85:12）提供了选择标记。然后，酵母宿主细胞基因组中trp1损伤的存在通过在不存在色氨酸的条件下的生长提供了用于检测转化的有效环境。
酵母载体中适合的促进序列包括用于金属硫蛋白、3-磷酸甘油酯激酶（Hitzeman等(1980)J.Biol.Chem.255:2073）或其它糖酵解酶（Hess等(1968)J.Adv.Enzyme Reg.7:149；Holland等(1978)Biochemistry17:4900）例如烯醇化酶、甘油醛-3-磷酸酯脱氢酶、己糖激酶、丙酮酸脱羧酶、磷酸果糖激酶、葡萄糖-6-磷酸酯异构酶、3-磷酸甘油酯变位酶、丙酮酸激酶、磷酸丙糖异构酶、磷酸葡萄糖异构酶和葡萄糖激酶的启动子。在酵母表达中使用的适合的载体和启动子是可商购的，并被进一步描述在Hitzeman等、EP73,657中。
正如本领域技术人员会理解的，含有编码目标降解酶例如尿素酶或肌酸酶的多核苷酸的表达载体可以被设计成含有信号序列，所述信号序列指引目标酶通过原核或真核细胞膜分泌。这样的信号序列是本领域中良好建立的，并可以取自已知分泌到细胞外环境中的其它酶/蛋白质。
转化如本文中所定义的微生物，描述的是将外源DNA导入到受体细胞中并改变受体细胞的过程。它可以使用本领域中公知的多种方法在天然或人工条件下进行。转化可以依赖于用于将外来的核酸序列插入到原核或真核宿主细胞中的任何已知方法。所述方法根据被转化的宿主细胞的类型进行选择，并可以包括但不限于病毒感染、电穿孔、热休克、脂质体转染和粒子轰击。这种“转化的”细胞包括稳定转化的细胞，其中插入的DNA能够作为自主复制质粒或作为宿主染色体的一部分进行复制。它还包括在有限的时间段内瞬时表达插入的DNA或RNA的细胞。
正如技术人员会理解的，还可以将微生物暴露于诱变剂以引起生物体遗传结构的改变，使得它能表达水平升高的目标分解代谢酶。
然后，对转化或诱变的菌株在目标分解代谢酶降解的代谢物存在的条件下生长的能力进行选择。作为实例，通过将用编码尿素酶的核酸序列转化后的菌株生长在高水平的尿素上，来对该菌株的高尿素酶分泌水平进行选择。也可以使用标准的酶测定法来检测尿素酶分泌水平。正如本文中所公开的，可以将菌株相继在水平逐渐增加的尿素上进行传代培养以进一步提高尿素酶的分泌。本发明的一个实施方式提供了巴斯德氏芽胞杆菌、嗜热链球菌或裂殖酵母的分泌尿素酶的菌株。在另一个实施方式中，分泌尿素酶的菌株是由至少两种或至少三种微生物组成的益生菌组分中的微生物中的至少一种。在其它实施方式中，分泌尿素酶的菌株是由至少三种微生物组成的益生菌组分中的微生物中的至少两种。
本发明的益生菌可以通过发酵来获得，并且可以在发酵后以及添加到本发明的组合物中之前在一定温度下储存一段时间，所述温度防止益生菌cfu的显著损失。例如，益生菌组分可以进行发酵，直到获得106至5x1010、或107至1010、或108至109cfu/mL发酵培养基的终浓度。
当益生菌组分是单一的培养物时，所述单一的培养物是益生菌组分的100%。当益生菌组分由至少两种微生物组成时，每种微生物可以是益生菌组分的10%、15%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、或90%，其中所有微生物的总和是100%。示例性益生菌组分由约10-15%的嗜酸乳杆菌（L.acidophilus）、约10-15%的长双歧杆菌（B.longum）和约70-80%的嗜热链球菌（例如分别约1:1:8的比率）组成。
益生菌组分或分泌尿素酶的微生物在以液体形式加入时，以108cfu/mL、109cfu/mL、1010cfu/mL、1011cfu/mL或1012cfu/mL的浓度被包含在内；或者在以冷冻干燥粉末形式加入时，以108cfu/g、109cfu/g、1010cfu/g、1011cfu/g或1012cfu/g的浓度被包含在内。在一个实施方式中，益生菌组分为产品总重量的约20%至约70%，在具体实施方式中，益生菌组分为产品总重量的约50%。
可食用的营养蛋白质及其衍生物提供了特定的益处，特别是在表现出显著的蛋白质损失的患有第5期肾衰竭的对象中。例如，据显示，乳清蛋白分离物（WPI）和乳蛋白分离物（MPI）可有效提供肌肉质量增加。WPI富含支链氨基酸。MPI主要为在促进肌肉生长中显示出有效性的酪蛋白。卵蛋白的氨基酸含量也很高。乳清蛋白水解物（WPH）在大鼠中与改善的氮潴留和生长相关。因此，在具体实施方式中，本发明的可食用蛋白质是乳清蛋白或其分离物、浓缩物或水解物；乳蛋白或其分离物、浓缩物或水解物；乳清生长因子提取物；谷氨酰胺肽；卵蛋白；大豆蛋白或其分离物、浓缩物或水解物；或酪蛋白酸盐。在本组合物中，蛋白质本身作为成分加入，而不源自于其它成分例如花生碎块。就此而言，蛋白质以提取物或分离的蛋白质的形式从其天然来源分离即获得（例如，大于90%的物质与所述蛋白质同源，其中脂肪和碳水化合物被去除）。
当蛋白质是单一的可食用蛋白质时，所述蛋白质是蛋白质组分的100%。当蛋白质组分由两种或更多种蛋白质组成时，每种蛋白质可以是蛋白质组分的5%、10%、15%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%或90%，其中蛋白质组分的总和是100%。
添加到本发明的组合物中的蛋白质组分的量被设置在每服10至50克的范围内。在一个实施方式中，蛋白质组分不小于每服10克且不大于每服100克。在一个实施方式中，蛋白质组分为产品总重量的约20%至约70%，在具体实施方式中，蛋白质组分为产品总重量的约50%。当产品还包含附加的添加剂时，蛋白质的百分比可以降低以容纳附加的添加剂。
在一些实施方式中，本发明的组合物还包含益生元组分。益生元是指通过选择性刺激结肠中的一种或多种非致病性细菌的生长和/或活性而对宿主产生有益影响的非消化性食物。本发明的益生元组分被认为具有抗癌、抗微生物、降血脂和调节血糖的活性。它们还可以改善矿物质的吸收和平衡。此外，属于双歧杆菌属和乳杆菌属的细菌受存在的益生元组分的刺激，并增殖。在药代动力学上，益生元组分基本上完整地到达结肠。示例性益生元组分包括但不限于：低聚糖，例如低聚果糖或菊粉、异麦芽糖低聚糖、反式低聚半乳糖、低聚木糖或大豆低聚糖；焦糊精，例如阿拉伯半乳聚糖、乳糖醇、乳蔗糖或乳果糖；或者纤维源，例如燕麦胶、豌豆纤维、苹果纤维、果胶、瓜尔胶、车前子壳（psyllium husks）、葡甘露聚糖或瓜尔胶水解物（BENEFIBER，Novartis Pharmaceuticals）。在一个实施方式中，益生元组分由至少一种、至少两种或至少三种非消化性食物（例如低聚糖、焦糊精或纤维源）组成。在另一个实施方式中，低聚糖是由至少两种或至少三种非消化性食物组成的益生元组分中的非消化性食物中的至少一种。在另一个实施方式中，纤维源是由至少两种或至少三种非消化性食物组成的益生元组分中的非消化性食物中的至少一种。在其它实施方式中，纤维源是由至少三种非消化性食物组成的益生元组分中的非消化性食物中的至少两种。在其它实施方式中，益生元组分由下列非消化性食物乳果糖、车前子壳和瓜尔胶水解物中的至少一种组成。在具体实施方式中，益生元组分由乳果糖、车前子壳和瓜尔胶水解物组成。
组合了益生菌和可食用食物蛋白质的有益性质的营养产品可以包括食品、膳食补充剂、可食医疗食物或药物产品。摄取所述产品既提供了蛋白质来源，同时还降低了循环血流中积累的含氮废物的血液浓度。本发明的这些废物可以是内源性来源例如正常或异常代谢途径或细菌性腐败的废物。此外，所述废物可以是外源性来源如蛋白质和氨基酸的饮食摄入中的废物。此外，反复摄取所述产品会通过已知促进健康肠道微环境的微生物定位和定植于大肠中而对肠道微菌群产生高度有益的影响。
本发明的产品可以采取食品的形式，包括但不限于健康棒（healthbar）、健康饮料、酸奶、达希酸奶（dahi）、冰淇淋、冷冻酸奶或其它冷冻食品。除了含有蛋白质和益生菌组分之外，本发明的产品还可以含有多种填充剂或添加剂。
本发明组合物的任选添加剂包括但不限于药用赋形剂例如硬脂酸镁、滑石粉、淀粉、糖、脂肪、抗氧化剂、氨基酸、蛋白质、核酸、电解质、维生素、其衍生物或其组合。在一个实施方式中，产品的添加剂是角豆粉，例如刺槐豆胶。在另一个实施方式中，添加剂是来自于双孢蘑菇（Agaricus bisporus）的蘑菇提取物。在具体实施方式中，凝胶盖（gel cap）含有填充剂例如硬脂酸镁、滑石粉和淀粉。
此外，为了提高含有蛋白质和益生菌的食品的适口性，可能需要添加调味剂、甜味剂、粘合剂或增量剂。
可以任选添加到本发明的组合物中的调味剂是本领域公知的那些。实例包括但不限于合成调味油和/或来自于植物的叶、花、果实等的油，并且可以使用它们的组合。调味油的实例包括但不限于留兰香薄荷油、胡椒薄荷油、肉桂油和冬青油（水杨酸甲酯）。也可以使用人造、天然或合成的水果调味剂，例如柑桔油，其包括柠檬、橙、葡萄、酸橙和葡萄柚；以及果香香精，其包括苹果、草莓、樱桃、菠萝等。
甜味剂可以选自广泛范围的材料，例如水溶性甜味剂、水溶性人造甜味剂和二肽基甜味剂，包括它们的盐和它们的混合物，对此没有限制。
粘合剂可以选自广泛范围的材料，例如羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素或其它适合的纤维素衍生物、聚维酮、丙烯酸和甲基丙烯酸的共聚物、药用釉料、树胶（例如黄蓍胶）、乳衍生物（例如乳清）、淀粉（例如玉米淀粉）或明胶，和衍生物，以及本领域技术人员公知的其它常规粘合剂。增量物质的实例包括但不限于糖、乳糖、明胶、淀粉、和二氧化硅。
当上述添加剂被包含在本发明的产品中时，它们通常小于产品总重量的15%。在具体实施方式中，它们小于产品总重量的5%至10%。
根据产品是否要被成人、儿童或动物（例如伴侣动物或牲畜）摄入，可以以适合于预期接受者的多种尺寸和多种成分来产生所述产品。此外，由于本发明的益生菌和蛋白质组分通常被认为是安全的，因此它们可以被每天摄入1、2或3次或更多次。
本发明还涉及从含氮废物水平升高的个体的血液去除含氮废物的方法。所述方法包括施用有效量的本发明的产品，以便使血液中含氮废物的水平降低，理想情况下降低到正常范围。例如血液中肌酐的正常水平在0.6-1.2mg/dL的范围内，而正常的血液尿素氮（BUN）水平在7-18mg/dL的范围内，男性和女性中正常的尿酸水平分别在2.1至8.5mg/dL和2.0至7.0mg/dL的范围内。此外，5-35的BUN/肌酐比率指示血液中含氮废物的正常水平。本领域技术人员可以理解，用于确定含氮废物水平的手段是临床实验技术人员公知的。
由于本发明的产品可以降低患有慢性肾衰竭的哺乳动物的血液中含氮废物的水平，这些组合物可用于改善肾衰竭的方法。所述方法包括向患有肾衰竭或具有肾衰竭的风险的对象施用本发明的产品。患有肾衰竭或具有肾衰竭的风险的对象包括那些患有糖尿病肾病、高血压性肾硬化、肾小球肾炎、间质性肾炎、或多囊肾疾病的对象，其中肾单位功能受损，从而降低了肾小球滤过率。理想的是，用于改善肾衰竭的产品的有效量是足以实现有益或希望的结果、包括临床结果的量，因此，产品的有效量是会导致与肾衰竭相关的一个或多个症状（例如尿毒症溶质逐步增加）的减轻或改善、疾病程度的降低、通过支持健康肠道功能获得的稳定（即不恶化）的疾病状态、疾病进展的延迟或减缓、或者疾病状态的改善或缓解的量。改善也可能意味着与不接受治疗时的预期生存期相比，生存期延长。在具体实施方式中，本组合物被施用于患有肾衰竭和蛋白质缺乏症的对象。
进一步设想了，含有蛋白质和益生菌的本发明组合物可以具有下面的进一步的效用：在经受癌症治疗的对象中提供能量和整体健康和舒适。
实施例1：酸奶食品
可以从一加仑可商购的完整匀质的巴氏灭菌牛奶制备酸奶或冷冻酸奶，所述牛奶被加热到沸腾，并快速冷却至约45°C。向其中加入约一盎司酸奶起子培养物，所述起子培养物含有乳杆菌属、链球菌属、芽孢杆菌属或双歧杆菌属的乳酸菌。将混合物充分混合，并使其在37°C下发酵10至12小时。可以将一种或多种的蛋白质、益生元、整果添加剂、调味剂、甜味剂、粘合剂、或其它添加剂合并，并添加到酸奶中，以获得具有希望的稠度的产品，或者适合预期消费者的喜好。在本发明的一个实施方式中，食品包含满足患有肾功能不全的个体的特殊饮食需要的组分。
实施例2：健康棒
可以通过以下方式来制备健康棒：将多种赋形剂例如粘合剂、添加剂、调味剂、着色剂等以及益生菌（例如乳杆菌属、链球菌属、芽孢杆菌属或双歧杆菌）和蛋白质例如大豆蛋白分离物合并，并混合成可塑性块状物稠度（mass consistency）。然后将该块状物挤出或模制以形成“糖果棒”形状，然后将其干燥或使其固化，以形成最终产品。
实施例3：医疗食物
可以通过将燕麦片、脱水苹果、蜂蜜、菊粉、角豆粉、肉桂、糖、香草提取物和蛋白质例如乳清蛋白分离物以及嗜酸乳杆菌和/或发酵乳杆菌（L.fermentum）、双歧杆菌、和嗜热链球菌的冻干培养物（各108-1010cfu）合并来制备医疗食物。以适当的比例将这些成分与益生元混合并形成约12.5至15厘米长、3至4厘米宽、1厘米高的矩形棒，并在无菌真空烘箱中放置12至24小时，以获得具有希望的稠度的可食用食品。
实施例4：慢性尿毒症小种猪模型
在哥廷根（Gottingen）品系的小型猪中使用建立的慢性尿毒症（轻度至中度）模型测试了凝胶盖产品或与猪饲料混合的制剂形式的本发明组合物的效果（Willis等(1997)J.Endourol.11(1):27-32）。在性成熟（3月龄）时，这些猪体重为8-11kg，是所有其它品系的小种猪的大小的约一半。这些猪生长缓慢，在约6个月后体重变成两倍。
在该尿毒症模型中，通过双侧侧腹切口去除5/6的肾质量（McKenna,等(1992)J.Urol.148(2Pt2):756-9）。一个肾被完全去除，并在电烙术（用于对肾小囊和约2mm的实质划痕）、手术钉、和凝胶泡沫的帮助下去除对侧肾的两极，所述凝胶泡沫被缝合在剩余部分的暴露实质上。在同一手术程序的过程中，通过粗解剖以及肾动脉和静脉及输尿管的结扎和切割去除对侧肾。该分析中使用的猪特征性地经历血浆中肌酐和血液尿素氮（BUN）浓度的大的急性升高；然后经1-2周降低至稳定在远高于基线的值。这些猪在3-6个月内维持食欲和稳定的尿毒症，维持或增加体重，并且没有与正常对照猪不同的行为。血细胞随着尿毒症的进展而缓慢下降，血红蛋白浓度也随着时间的推移下降。在手术后，让猪恢复3-4周，然后施用所述组合物。
使用该模型，作为尿毒症的基于肠道的疗法，测试了凝胶盖形式或与猪饲料混合的数种不同的盲法制剂。用猪饲料施用的制剂在BUN或肌酐值方面没有表现出任何显著性差异。然而，给予含有4种微生物菌株（嗜酸乳杆菌、保加利亚乳杆菌（L.bulgaricus）、长双歧杆菌和嗜热链球菌；10x109CFU/凝胶盖）的制剂的5/6肾切除的小种猪（n=6）表现出体重持续增加约31%以及各约13%的BUN和肌酐水平降低。类似地，给予含有3种微生物菌株（嗜酸乳杆菌、长双歧杆菌和嗜热链球菌；10x1010CFU/凝胶盖）的制剂的两只5/6肾切除的小种猪也表现出BUN（平均21%）和肌酐（平均29%）水平降低，但是1只小种猪的体重增加（6%），另一只降低（20%）。测试了凝胶盖形式或与食物混合的其它制剂，总的来说，结果表明，在慢性肾衰竭的稳定猪模型中，用益生菌制剂口服治疗有效并显著地使血浆肌酐浓度降低22.5±8.5%。小的样本大小可能阻止检测到相应的BUN降低和血细胞升高。
例5：动物剂量给药
表1提供了用于施用于动物例如伴侣动物的营养产品的合适的近似服用剂量。
表1
Figure BDA00003244968900161
实施例6：嗜热链球菌的分泌尿素酶的菌株
该实施例公开了嗜热链球菌的分泌高水平尿素酶的菌株的分离和选择。从各种来源分离到嗜热链球菌的三株革兰氏阳性、生产乳酸的非致病性球菌分离株，并被命名为KB4、KB19和KB25。KB4分离自益生菌产品，KB19分离自商业化酸奶产品，KB25分离自达希酸奶（来自于印度）。
通过以下方式测定了这些细菌在肠道pH范围（pH5.5、6.3和7.5）内的生长速率和尿素水解：将KB19、KB4和KB25的指数生长的培养物转移到改良的人工肠液M2（AIF，美国药典）中，所述肠液增补有100mg/dL过滤灭菌的尿素、100μM NiCl2、10%MRS培养液、终浓度为1%的右旋糖、以及0.3%的酵母提取物，其中初始细胞密度为109cfu/mL。该配方中不含胰酶，以允许通过直接OD600nm测定来评估细菌生长。每4小时测定上清中的尿素浓度（对照的%）和生长（OD600nm）。
使用与血液尿素氮试剂（Blood Ures Nitrogen Reagent）试剂盒（535,SIGMA,St.Louis,MO）一起提供的操作规程和标准来测定细菌培养物上清中的尿素浓度。通过比较在相同条件下温育的细菌上清与适合的对照培养基中的尿素氮浓度来监测尿素水解，并将其表示为对照的%。执行4至9个独立的实验，并使用用Student t检验进行统计学分析。
在类似的测定条件下，将KB19、KB4和KB25的指数生长的培养物以109cfu/mL的初始细胞密度接种到pH6.3的AIF M2中，AIF M2增补有100mg/dL尿素，并且有或没有100μM NiCl2，以确定这些菌株的生长和水解尿素的速率是否取决于添加的Ni++。每4小时测定上清中被表示为对照的%的尿素浓度以及生长（OD600nm）。执行4至9个独立的实验，并使用Student t检验进行统计学分析。类似地确定这些菌株的生长和水解尿素的速率是否取决于尿素浓度。在类似的生长条件下，将KB19、KB4和KB25的指数生长的培养物接种到pH6.3的AIF M2中，AIF M2增补有100μM NiCl2和100、200或300mg/dL的尿素。每4小时测定上清中被表示为对照的%的尿素浓度以及生长（OD600nm）。执行4至9个独立的实验，并使用Student t检验进行统计学分析。在存在和不存在尿素和右旋糖的条件下，在人工胃液中测定这些KB19、KB4和KB25的生存能力。在暴露于人工胃液后存活细胞计数（cfu/mL的对数值）的平均损失示于表2中。
表2
PH/添加剂 KB19 KB4 KB25
1.4 7 7 7
2.0 7 7 7
2.5 3 4 4
2.5/尿素 3 4 4
2.5/右旋糖 3 3 3
2.5/尿素+右旋糖 3 3 3
3.0 2 2 3
3.0/尿素 2 3 3
3.0/右旋糖 1 2 3
3.0/尿素+右旋糖 1 2 2
初始细胞密度为107cfu/mL。尿素和右旋糖的浓度分别为0mg/mL和1%。
此外，确定营养组合物和利用度是否对KB19、KB4和KB25的生长和尿素水解有影响。在存在或不存在100mg/dL尿素以及氮源和碳源的组合的条件下，将每个菌株在37℃和pH6.0下生长24小时。
嗜热链球菌KB19的进一步分析表明，在暴露于pH3.0的胃液3小时、然后暴露于pH6.0的0.3%oxgal3小时后，该菌株可以存活，且存活率只损失1个log。剩余的活细胞能够在增补有230mg/dL尿素的pH6.0的AIF M2中增殖，并在小于18小时内将尿素完全水解（n=4）。所有测试溶液都增补有230mg/dL尿素和1%右旋糖。总之，这些分析表明，所研究的所有三个菌株在具有结肠环境特征性的pH范围5.5至7.5的进食状态的AIF培养基中增殖，它们全部都可以使用尿素作为唯一的氮源，并且它们每一个在存在其它氮源的条件下都使尿素发生分解代谢。尿素水解是生长和pH依赖性的。在所测试的条件下，尿素水解速速率是菌株依赖性的，在pH稳定性测试中：KB19=KB25>KB4；对Ni的需求：KB25>KB19>KB4；对超过300mg/dL的尿素水解：KB19=KB25>KB4；以及具体的营养物：KB19>KB25>KB4。另外，存在与生存能力相关的菌株依赖性结果，其中在胃液稳定性测试中：KB19>KB4>KB25；以及胆汁稳定性：KB19>KB4>KB25。
鉴于由嗜热链球菌KB19表现出的理想的特点，使用圆盘扩散试验进一步确定，K19对壮观霉素（100μg）、卡那霉素（30μg）、氯霉素（30μg）、壮观霉素（100μg）、青霉素（10IU）、羧苄青霉素（100μg）、多西环素（30μg）和新霉素（30μg）敏感。为了进一步提高由菌株K19分泌的尿素酶的水平，在水平逐渐增加的尿素上对该菌株进行驯化，如本文中所述。

Claims (6)

1.富含蛋白质的营养产品，其包含至少一种益生菌组分和至少一种分离的可食用蛋白质。
2.权利要求1的营养产品，其中所述益生菌组分包括乳杆菌（Lactobacillus）、芽孢杆菌（Bacillus）、链球菌（Streptococcus）、双歧杆菌（Bifidobacteria）、酵母菌（Saccharomyces）或明串珠菌（Leuconostoc）。
3.权利要求1的营养产品，其中至少一种分离的蛋白质包括：乳清蛋白或其分离物、浓缩物或水解物；乳蛋白或其分离物、浓缩物或水解物；乳清生长因子提取物；谷氨酰胺肽；卵蛋白；大豆蛋白或其分离物、浓缩物或水解物；或酪蛋白酸盐。
4.用于从血液去除含氮废物的方法，其包括向有需要的对象施用有效量的权利要求1的营养产品，从而从对象的血液去除含氮废物。
5.用于改善肾衰竭的方法，其包括向有需要的对象施用有效量的权利要求1的营养产品，从而改善肾衰竭。
6.权利要求5的方法，其中所述对象患有蛋白质缺乏症。
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