KR20140026326A - 신장 기능을 강화시키는 조성물 및 방법 - Google Patents

신장 기능을 강화시키는 조성물 및 방법 Download PDF

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Abstract

단백질이 풍부한(protein-rich) 영양 생산물(nutritional product)은 프로바이오틱(probiotic) 및 분리된 식용 단백질로 구성된다. 프로바이오틱 성분은 락토바실러스(LactoBacillus), 바실러스(Bacillus), 스트렙토코커스 비피도박테리아(Streptococcus Bifidobacteria), 사카로미세스(Saccharomyces) 또는 류코노스톡(Leuconostoc)을 포함한다. 분리된 단백질은 유청 단백질(whey proteins), 유청 성장 인자 추출물, 글루타민 펩티드(glutamine peptide), 난백(egg albumen), 대두단백질(soy protein), 카제인염(caseinates)을 포함할 수 있다. 이 영양 조성물은, 섭취 후, 건강한 장내 미생물 환경을 촉진하고, 단백질원을 공급하며 및 순환되는 혈액 내 농도에서 생성될 수 있는 질소 노폐물의 제거를 도울 식품 생산물, 식이 첨가물, 또는 의약용 식품 형태일 수 있다. 질소 노폐물의 증가한 농도는 개별적인 생리에 악영향을 미치며 건강 및 일반적 문제의 감지를 저해하도록 하는 것으로 알려졌다. 또한, 본 발명의 영양 생산물을 사용한 혈액으로부터 질소 노폐물의 제거 및 신부전의 개선을 제공한다.

Description

신장 기능을 강화시키는 조성물 및 방법{COMPOSITIONS AND METHODS FOR AUGMENTING KIDNEY FUNCTION}
도입
본 발명의 출원은 2010년 9월 27일 출원된, 미국 출원 제 12/890,951호를 우선권 주장하고, 그 내용은 전체로써 본 명세서에 통합된다.
본 발명의 배경기술
정상적이고, 건강한 신장, 게다가 이의 조절, 내분비(endocrine), 및 물질대사 기능의 주요 기능 중 하나는, 노폐물(waste product)의 처분(disposal)이다. 배설(excretory) 기능의 어떤 장애(impairment)는 요소(urea), 크레아티닌(creatinine) 및 요산(uric acid)을 포함하는 다양한 질소 노폐물(nitrogenous waste product)의 축적을 초래할 수 있다. 혈류(blood stream) 내의 높은 농도의 노폐물은 신부전(renal failure)을 악화시키고 및 신장결석(kidney stone)을 촉진시킬 수 있다. 더욱이, 순환하는 혈액 내의 질소 용질(solute)은 장 벽(intestinal wall)의 농도 구배(concentration gradient)때문에 루멘(lumen)으로 삼투성(osmotic) 확산을 촉진한다. 이 확산 메카니즘(mechanism)은 경구(oral) 흡착제(sorbent) 개념을 질소 노폐물의 내장-기반(gut-based) 제거를 강화시키도록 한다. 흡착제 또는 미생물(microbe)은 큰 창자(bowel) 내에서 다양한 화합물 또는 질소 노폐물을 제거하는 이들의 능력을 입증해왔다.
합성된 폴리머(polymer) 및 변형된 다당류(polysaccharide)와 같은 요소-특이적인 흡착제는 내장을 통한 요소 및 다른 질소 노폐물의 제거에 대해 평가받아왔다. 산화된 전분, 활성탄(activated charcoal), 및 캐럽 분말(carob flour)과 같은 다른 흡착제들은 몇몇 성공과 함께 요독증(uremic) 독소(toxin)의 생체 내(in vivo)제거에 대하여 또한 조사되어왔다. Prakash 및 Chang((1996) Nature Medicine 2:883-88)은 마이크로 캡슐에 넣은(microencapsulate), 유전적으로-조작된 대장균 DH5가 시험관 내(in vitro) 체계에서 요소 및 암모니아를 제거하는데 효율적이라는 것을 입증하였다. 상기와 같은 연구자들은 요독증 쥐 동물 모델에서 대장균 DH5 세포의 경구 투여(administration)에서 비슷한 결과를 얻었다. Bliss 등((1996) Am . J. Clin . Nutr . 63:392-398)은 추가적인 아라비아고무풀(gum arabic) 섬유가 저 단백질 식사를 소비하는 만성 신부전 환자의 대변(fecal) 질소 배설을 증가시키고 및 요소 질소 농도를 감소시킨다고 입증하였다. 특정 영양상의 변화가 신장으로부터 만성 발효 또는 추가적인 세균 증식에 의한 배설물(feces)로 질소 배출의 재분배를 허용한다는 것을 제안하면서, Reinhart 등((1998) Rec . Adv . In Canine and Feline Nutr . Iams Nutrition Symposium Proceedings. Vol. II:395-404)은 발효가능한 섬유 블렌드(blend)를 함유한 식단을 섭취한 개(canine) 신장(renal) 환자가 임상 말기 신장병 상태에서 호전되었음을 발견하였다.
프리바이오틱(Prebiotic) 성분은 소화관(digestive tract) 내의 프로바이오틱(probiotic) 성분의 활성을 증진시켜주는 식품 성분이다. 이러한 상승 또는 관계에서, 비피도박테리아(Bifidobacteria)와 같은, 프로바이오틱 성분은 아세테이트(acetate), 프로피오네이트(propionate) 및 부티레이트(butyrate)와 같은 짧은사슬지방산(short-chain fatty acids)을 생산하기 위해, 식이성 섬유(dietary fiber), 올리고당(oligosaccharide), 등과 같은, 소화되지 않은 탄수화물을 대사 작용한다. 상기 짧은사슬지방산은 장의 세포 증식을 촉진, 물과 미네랄 흡수를 증진, 및 효모, 곰팡이(mold), 및 병원성(pathogenic) 세균의 증식을 억제할 수 있다. 게다가, 프로바이오틱 성분은 시토킨(cytokine) 및 부티르산(butyric acid)과 같은 항균성(antimicrobial and antibacterial) 화합물의 생산을 통해 병원균에 직접적으로 살균 및 대항할 수 있고(De Vuyst and Vandamme. Antimicrobial potential of lactic acid bacteria. In: de Vuyst L, Vandamme EL, eds. Bacteriocins of lactic acid bacteria. Glasgow, United Kingdom: Blackie Academic and Professional; 1994:91-142; Dodd and Gasson. Bacteriocins of lactic acid bacteria. In: Gasson MJ, de Vos WM, eds. Genetics and biotechnology of lactic acid bacteria. Glasgow, United Kingdom: Blackie Academic and Professional; 1994:211-51; Kailasapathy and Chin (2000) Immunol. Cell . Biol . 78(1):80-8), 락틱산을 생산(lactic acid-producing)하는 미소 식물(microflora)을 자극시킴으로써 내장 pH를 감소시킬 수 있으며(Langhendries et al. (1995) J. Pediatr . Gastroenterol . Nutr . 21:177-81), 병원균이 차지하는 결합 및 수용체 위치에 대해 경쟁할 수 있고(Kailasapathy and Chin (2000) Immunol . Cell . Biol . 78(1):80-8; Fujiwara et al.,(1997) Appl . Environ . Microbiol . 63:506-12), 면역 기능을 증진 및 면역중재(immunomodulatory) 세포를 자극할 수 있으며(Isolauri et al. (1991) Pediatrics 88:90-97; Isolauri et al.(1995) Vaccine 13:310-312; Rolfe (2000) J. Nufr . 130(2S):396S-402S), 이용 가능한 영양소 및 다른 성장 인자(growth factor)에 대한 병원균과 경쟁할 수 있고(Rolfe (2000) J. Nufr . 130(2S):396S-402S), 또는 젖당(lactose) 소화에 도움을 주는 락타아제(lactase)를 생산할 수 있다.
미국 특허 제 4,022,883호는 세균을 분해하는 요소, 세균을 분해하는 크레아틴, 세균을 분해하는 크레아티닌 및 세균을 분해하는 요산을 포함하는 군으로부터 선택된 비-병원성 토양 세균의 세포 중량의 효율적인 복용량으로 이를 경구 투여함을 포함하는 신부전으로 고통받고 있는 사람들의 요독증을 완화시키기 위한 방법을 공개하고 여기에서 상기 세균을 분해하는 요소는 세라티아(Serratia)의 종이고, 상기 세균을 분해하는 크레아틴은 비형광 슈도모나스(non-fluorescent Pseudomonas), 라이조비움(Rhizobium), 아그로박테리움(Agrobacterium), 코리네박테리움 우레아파시엔스(Corynebacterium ureafaciens), 아쓰로박터 우레아파시엔스(Arthrobacter ureafaciens), 대장균, 또는 슈도모나스 에어루지노사(Pseudomonas aeruginosa)이고; 상기 세균을 분해하는 요산은 바실러스 서브틸리스(Bacillus subtilis), 비형광 슈도모나스, 바실러스 패스티도서스(Bacillus fastidosus), 마이크로코커스 덴트리피칸스(Micrococcus dentrificans), 마이코박테리움 플레이(Mycobacterium phlei), 아에로박터 아에로게네스(Aerobacter aerogenes)이다.
미국 특허 제 4,218,541호는 요소를 무해한 생산물로 변환하는 방법을 알려준다. 상기 방법은 엔테로박터 아글로메란스(Enterobacter agglomerans),그룹 D 스트렙토코커스(Group D Streptococcus), 바실리(Bacilli), 및 슈도모나드(Pseudomonad) 또는 상기 미생물들의 혼합물의 군으로부터 선택된 최소 하나의 미생물 배양을 획득 및 상기 배양을 요소를 포함한 조성물에 첨가를 포함한다.
미국 특허 제 4,970,153호는 우레아제(urease) 제조 방법 및 더욱 자세하게 락토바실러스 퍼멘텀 TK 1214(LactoBacillusfermentum TK 1214)의 배양에 의한 산성 우레아제 제조 방법을 공개한다. 이 특허는 추가적으로 상기 산성 우레아제의 사용 또는 발효 식료품(food product)에 포함된 요소의 분해를 알려준다.
미국 특허 제 5,116,737호는 다이어리(diary) 배양과 같은, 산을 생성하는 세균 배양을 성장시키기 위한 방법을 알려주고, 여기에서 상기 배양은 우레아제를 생산하는 세균 균주(strain)를 함유하기 위해 선택되고 그 배양을 위해 사용되는 배지는 첨가된 요소를 함유한다. 스트렙토코쿠스 서머필루스(Streptococcus thermophilus) 및 비피도박테리움(Bifidobacterium)의 우레아제를 생산하는 균주는 또한 공개된다.
미국 특허 제 5,716,615호는 스트렙토코쿠스 서머필루스, 락토바실리(Lactobacilli) 및 비피도박테리아를 포함하는 여러 다른 세균을 함유하는 약학적 조성물을 공개하고 여기에서 상기 세균은 상기 조성물 내에 그램(gram) 당 1 x 1011 내지 1 x 1013의 총 농도로 존재한다. 말토덱스트린(maltodextrin), 마이크로크리스탈린 셀룰로오스(microcrystalline cellulose), 옥수수 전분, 좌당(levulose), 락토스(lactose) 또는 덱스트로스(dextrose)로 구성된 첨가제(excipient)는 더 알려준다. 상기 약학적 조성물의 사용 방법은 위장(gastrointestinal) 질환 및 과콜레스테롤혈증(hypercholesteremia)의 치료 또는 숙주(host)의 면역 반응 조절을 포함한다고 또한 공개된다.
발명의 요약
본 발명은 적어도 하나의 프로바이오틱 및 적어도 하나의 분리된 식용 단백질로 구성된 단백질이 풍부한(protein-rich) 영양 생산물에 관한 것이다. 하나의 실시예에서, 상기 프로바이오틱 성분은 락토바실러스(Lactobacillus), 바실러스(Bacillus), 스트렙토코커스 비피도박테리아(Streptococcus Bifidobacteria), 사카로미세스(Saccharomyces) 또는 류코노스톡(Leuconostoc)의 군으로부터 선택된다. 다른 실시예에서, 적어도 하나의 분리된 단백질은 유청 단백질(whey protein) 또는 그것의 분리물(isolate), 농축물(concentrate) 또는 가수분해물(hydrolysate); 유즙 단백질(milk protein) 또는 그것의 분리물, 농축물 또는 가수분해물, 유청 성장 인자 추출물; 글루타민 펩티드(glutamine peptide); 난백(egg albumen); 대두단백질(soy protein) 또는 분리물, 농축물 또는 가수분해물; 또는 카제인염(caseinate)의 군으로부터 선택된다.
상기 영양 조성물은 섭취 시, 건강한 장의 미소 서식 환경(microenvironment)을 촉진, 단백질 재료를 제공, 및 순환하는 혈액의 농도를 높일 수 있는 질소 노폐물의 제거에 도움이 될 것인 식료품, 식사 보충물, 또는 의료 식품의 형태가 될 수 있다. 상기 노폐물의 증가한 농도는 개인의 생리에 부정적인 영향을 행사한다고 알려져 있고 줄어든 행복(well-being) 및 일반적인 불안(malaise) 감각에 기여한다. 혈액으로부터 질소 노폐물을 제거 및 본 발명의 영양 생산물을 사용한 신부전 개선을 위한 방법들이 또한 제공된다.
발명을 위한 상세한 설명
혈류(blood stream)에 축적되는 질소 노폐물은 건강에 해로운 영향을 미친다. 질소 노폐물(nitrogenous waste)을 결장(colon)으로 우회시킴으로써 이의 제거는 노폐물 축적이 개인의 생리에 가져오는 부정적인 영향을 감소하기 위해 이용 가능한 접근이다. 본 발명은 단백질 재료의 제공 및 질소 노폐물의 혈액 농도를 효율적으로 감소시키기 위해 프로바이오틱(probiotic) 및 식용 단백질의 특징을 생산물에 결합한다.
본 발명의 프로바이오틱 성분은 인간 또는 동물에 적용했을 때, 소화되지 않은 탄수화물을 대사시키고 개체에 이로운 비티도박테리움(bifidobacterium) 생물체와 같은, 상재성마이크로플로라(indigenous microflora)의 성질을 개선함으로써 숙주에 이로운 영향을 미치는, 살아있거나 또는 동결-건조된(freeze-dried) 미생물의 단일 또는 혼합된 배양과 관련이 있다. 본 발명의 프로바이오틱 성분은 장의 상피 세포 라이닝(intestinal epithelial cell lining)에 부착되기 위해, 병원균에 대한 항균성 물질을 생산하기 위해 및/또는 장의 미소세균(microflora)을 안정화시키기 위해, 숙주에 이로운 영향을 행사, 장 지역(tract)을 통한 수송에서 생존할 수 있는 능력을 위해 선택된다. 더욱이, 프로바이오틱 성분은 좋은 저장수명(shelf-life)을 가져야 한다. 본 발명의 생산물은 소비 시기에 많은 수의 살아있는 세포를 일반적으로 함유하고, 및 비병원성 및 무독성이다. 프로바이오틱 성분의 예는 비피도박테리움 종(spp.)(예를 들어, 비피덤(bifidum), 롱검(longum), 인팬티스(infantis)), 락토바실러스 종(LactoBacillus app.)(예를 들어, 불가리커스(bulgaricus), 에시도필러스(acidophilus), 락티스(lactis), 헬베티커스(helveticus), 카세이(casei), 플란타룸(plantarum), 루테리(reuteri), 델브루엑키(delbrueckii), 캠노서스(chamnosus), 존소니(johnsonii), 파라카제이(paracasei)), 스트렙토코커스 종(Streptococcus spp.)(예를 들어, 써모필러스(thermophilus), 디아세티락티스(diacetilactis), 크레모리스(cremoris), 두란스(durans), 패칼리스(faecalis)), 사카로미세스 종(Saccharomyces spp.)(예를 들어, 폼베(pombe), 불라디(boulardii)), 류코노스톡 종(Leuconostoc spp.)(예를 들어, 시트로보럼(citrovorum), 덱스트라니쿰(dextranicum)) 및 바실러스 종(Bacillus sp.)(예를 들어, 파스퇴리(pasteurii))를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 하나의 실시예에서, 상기 프로바이오틱 성분은 상기 비피도박테리움, 락토바실러스, 스트렙토코커스, 사카로미세스, 류코노스톡 및 바실러스 속 중에서 적어도 하나, 적어도 둘, 또는 적어도 세 개의 미생물로 구성된다. 또 다른 실시예에서, 상기 프로바이오틱 성분은 비피도박테리움, 스트렙토코커스 또는 락토바실러스 속 중에서 적어도 하나의 미생물로 구성된다. 추가의 실시예에서, 비피도박테리움, 스트렙토코커스 또는 락토바실러스 속 중에서 적어도 두 개의 미생물로 구성된다. 구체적인 실시예에서, 상기 프로바이오틱 성분은 비피도박테리움(Bifidobacterium) 롱검, 스트렙토코커스 써머필러스 및 락토바실러스 에시도필러스로 구성된다.
또한 본 발명에서 유용한 미생물들은 하나 또는 그 이상의 동족(cognate) 분해 효소(catabolic enzymes)를 발현 또는 과발현함으로서 다양한 질소 화합물(예를 들어, 요소, 크레아틴, 요산 및 암모니아)을 분해시키기 위해, 자연 선택을 통한 또는 유전자 조작(genetic manipulation)에 의한 것 중 어느 하나에 의한, 상기 능력을 가지는 것들이다. 대표적인 미생물들은 높아진 수준의 우레아제 또는 크레아티니네이즈(creatininase) 분비를 가지는 것들이다.
높은 분해 효소 분비를 나타내는 미생물은 관심 있는 대사산물(예를 들어, 요소, 크레아틴, 요산 및 암모니아)의 증가한 양으로 선택된 미생물에 노출시킴으로써 선택 또는 훈련될 수 있다. 예를 들어, 스트렙토코커스 써머필러스의 표준 균주는 증가한 양의 요소에서 자라는 상기 균주의 연속적인 흐름(passage)에 의해 증가한 수준의 우레아제를 발현시키도록, 훈련될 수 있고, 예를 들어, 0.5% 요소에서 자라는 단일 군락(single colony)이 선발 및 1.0% 요소를 함유하는 배지에 적용, 1.0% 요소에서 자라는 단일 군락이 선발 및 2.0% 요소를 함유하는 배지 등에 적용된다고 알려져 왔다. 이러한 방법을 이용하여, 5% 요소에서 성장할 수 있는 능력을 가진 스트렙토코커스 써머필러스 균주가 분리되었다. 이 균주는, 결장 환경에서 특징적으로, pH 5.5 내지 7.5 범위의 인공 장액(artificial intestinal fluid)(AIF, US Pharmacopeia)에서 급증; 유일한 질소 재료로서 요소를 사용; 및 다른 질소 재료의 존재 하에 요소를 대사 작용하였다. 요소 가수분해는 성장- 및 pH-의존적이고 및 AIF에서 초기 장의 농도가 109 cfu/mL일 때 접종했을 때 pH 6.3에서 24시간 내에 상기 균주에 의해 요소의 농도가 300 mg/dL 내지 20 mg/dL로 감소될 수 있음이 알려졌다. 더욱이, 상기 균주는 cfu에서 단지 1-로그(one-log) 감소로 산성 pH 3.0에서 3 시간 동안 생존했고 및 담즙(bile)을 통해 통과할 수 있었다. 게다가, 상기 균주는 보편적으로 사용되는 8개의 항생제에 대해 어떠한 저항력도 보이는 것 같지 않았다. 그러므로, 상기 결과는 특이적으로 선택 또는 훈련된 세균 추출물이 본 발명의 생산물에서 요소-표적 성분으로서 사용될 수 있음을 나타낸다.
증가한 수준의 분비물은 또한 관심 있는 유전자의(예를 들어, 높은 수준의 발현을 가져오는 다중 카피(multiple copies) 또는 프로모터(promoter)를 통한) 과발현에 의해 비피도박테리움, 락토바실러스, 스트렙토코커스, 류코노스톡 또는 바실러스와 같은 원핵 미생물, 또는 사카로미세스와 같은 진핵 미생물에서 획득될 수 있다. 상기 관심 있는 유전자는 유도성(inducible) 또는 항상성(constitutive) 프로모터의 조절 통제(regulatory control) 하에 존재할 수 있다. 원핵생물의 재조합 발현 벡터에 사용되는 프로모터는 그 기술(art)이 확립되어있고 및 베타-락타메이즈(beta-lactamase)(페니실리네이스(penicillinase)) 및 락토스 프로모터 체계(Chang et al. (1978) Nature 275:615; Goeddel et al.(1979), Nature 281:544), 트립토판(tryptophan, trp) 프로모터 체계(Goeddel et al. (1980) Nucleic Acids Res. 8:4057; EPO App. Publ. No. 36,776) 및 택(tac) 프로모터(De Boer et al. (1983) Proc . Natl . Acad . Sci . USA 80:21)를 포함할 수 있다. 상업적으로 이용 가능하며 보편적인 프로모터를 사용할 수 있고, 당업자의 스킬(skill)로 어떤 다른 적합한 미생물의 프로모터도 또한 사용 가능할 수 있다. 적합한 원핵생물의 프로모터를 암호화하는 핵산 서열이 플라스미드(plasmid) 또는 바이러스 벡터에 클로닝하기 위한 이 프로모터들을 쉽게 추출하는 기술은 당업자가 용이(예를 들어, 표준적인 클로닝 또는 PCR 방법론)하게 할 수 있도록 공개되어 왔다(Siebenlist et al. (1980) Cell 20:269). 상기 프로모터 및 샤인-달가르노(Shine-Dalgarno) 서열(원핵생물의 숙주 발현을 위한)는 관심 있는 유전자를 암호화하는 DNA에 사용가능하게-연결(operably-linked)되고, 즉, 이들은 DNA로부터 메신저 RNA(messenger RNA) 전사를 촉진하기 위하여 위치해 있고, 및 그 후에 적합한 숙주 세포에 도입된다.
효모와 같은 진핵 미생물 배양은 적합한 단백질-암호화 벡터로 또한 형질전환될 수 있다. 예를 들어, 미국 특허 제 4,745,057호를 참고. 많은 다른 균주가 일반적으로 이용 가능함에도 불구하고, 사카로미세스 세레비시아(cerevisiae)가 하등한 진핵 숙주 미생물 중에서 가장 흔하게 사용된다. 효모 벡터는 2 미크론(micron) 효모 플라스미드로부터의 복제기점(origin of replication) 또는 복제기점염기순서(autonomously replicating sequence, ARS), 프로모터, 원하는 단백질을 암호화하는 DNA, 아데닐산중합반응(polyadenylation) 및 전사 종료를 위한 서열, 및 적합한 마커(marker)를 암호화하는 유전자를 함유할 수 있다. 대표적으로 플라스미드는 YRp7(Stinchcomb et al. (1979) Nature 282:39; Kingsman et al.(1979) Gene 7:141; Tschemper et al. (1980) Gene 10:157)이다. 이 플라스미드는 trp1 유전자를 함유하고, 이는 트립토판(tryptophan)에서 자랄 수 있는 능력이 부족한 효모 돌연변이 균주, 예를 들어 ATCC 제 44076 또는 PEP4-1 (Jones (1977) Genetics 85:12)에 대한 선발 마커를 제공한다. 그리고나서 상기 효모 숙주 세포 유전체에서 trp1 병변(lesion)의 존재는 트립토판의 부재 동안 성장한 형질전환 탐지를 위한 효율적인 환경을 제공한다.
효모 벡터의 적합한 촉진하는 서열은 메탈로티오닌(metallothionein), 3-포스포-글리세레이트 키나아제(3-phospho-glycerate kinase)(Hitzeman et al. (1980) J. Biol. Chem . 255:2073) 또는 에놀라아제(enolase), 글리세르알데히드-3-인산 디히드로게나아제(glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase), 헥소키나아제(hexokinase), 피루브산 탈카르복시효소(pyruvate decarboxylase), 포스포프룩토키나아제(phosphofructokinase), 글루코오스-6-인산염 이성질체화효소(glucose-6-phosphate isomerase), 3-포스포글리세린산-무타제(3-phosphoglycerate mutase), 피루브산 키나아제, 3탄당인산 이성질체화효소(triosephosphate isomerase), 포스포글루코스 이성질체화효소(phosphoglucose isomerase), 및 글루코키나아제(glucokinase)와 같은, 다른 당분해 효소(glycolytic enzyme)(Hess et al. (1968) J. Adv . Enzyme Reg . 7:149; Holland et al. (1978) Biochemistry 17:4900)를 포함한다. 효모 발현에 사용되는 적합한 벡터 및 프로모터는 상업적으로 이용가능하고 및 Hitzeman et al., EP 73,657에 더 설명되고 있다.
본 발명의 기술 분야의 통상의 기술자에 의해 이해될 수 있음에 따라, 관심 있는 분해(degradative) 효소, 예를 들어, 우레아제 또는 크레아티니나아제를 암호화하는 폴리뉴클레오티드를 함유하는 발현 벡터는, 원핵생물 또는 진핵생물의 세포막을 통한 관심 있는 효소의 분비를 지시하는 신호 서열을 함유하도록 고안될 수 있다. 이러한 신호 서열은 당업계에 정착되어 있고 세포 밖 환경으로 분리되도록 알려진 다른 효소/단백질에서 추출될 수 있다.
여기에서 정의했듯이 상기 미생물의 형질전환은 외인성(exogenous) DNA가 도입 및 수용자(recipient) 세포를 변화시키는 과정을 설명한다. 이는 당업계에서 잘 알려진 다양한 방법을 사용한 자연적 또는 인공적 상황 하에서 발생할 수 있다. 형질전환은 원핵 또는 진핵 숙주 세포에 외래(foreign) 핵산 서열의 도입에 대한 어떠한 알려진 방법에든 의존할 수 있다. 상기 방법은 형질전환된 숙주 세포 종류에 기반하여 선택 및 바이러스 감염(viral infection), 일렉트로포레이션(electroporation), 열 충격(heat shock), 라이포펙션(lipofection), 및 입자 포격(particle bombardment)을 포함할 수 있지만, 그러나 이에 한정되지 않는다. 이러한 “형질전환된” 세포는 안정하게-형질전환된 세포를 포함하고 이 세포 안에는 도입된 DNA가 자발적으로 복제되는 플라스미드 또는 숙주 염색체의 부분 중 어느 하나로서 복제될 수 있다. 이는 또한 한정된 기간 동안 도입된 DNA 또는 RNA를 일시적으로 발현한 세포를 포함한다. 숙련된 기술자는 적절하게, 미생물이 관심 있는 분해 효소를 증가한 수준으로 발현시키기 위해 개체의 유전적 구조의 변화를 일으키는 돌연변이 유도제(mutagen)에 노출될 수 있다.
형질전환 또는 돌연변이화된 균주는 그 후 관심 있는 이화작용 효소에 의해 분해되는 대사 산물의 존재 하에서 성장하는 능력으로 선발된다. 예를 들어, 우레아제를 암호화하는 핵산 서열로 형질전환된 균주는 높은 수준의 요소 상에서 상기 균주의 생장에 의한 높은 수준의 우레아제 분비로 선발된다. 우레아제 분비 수준은 또한 표준적인 효소 반응을 사용하여 탐지될 수 있다. 여기에서 공개되었듯, 상기 균주는 우레아제 분비를 더욱 증가시키기 위하여 증가한 수준의 우레아제에서 연속적으로 서브컬쳐(subculture)될 수 있다. 본 발명의 하나의 실시예는 바실러스 파스퇴리, 스트렙토코쿠스 서머필루스 또는 사카로미세스 폼베의 우레아제-분비 균주를 제공한다. 또 다른 실시예에서, 우레아제-분비 균주는 적어도 2 개 또는 적어도 3 개의 미생물로 구성된 프로바이오틱 성분 중 적어도 하나의 미생물이다. 추가적인 실시예에서, 우레아제-분비 균주는 적어도 3 개의 미생물로 구성된 프로바이오틱 성분 중 적어도 두 개의 미생물이다.
본 발명에 따른 상기 프로바이오틱은 발효에 의해 획득 가능하고 및 프로바이오틱 cfu의 상당한 감소를 예방하기 위한 시간 및 온도에서 발효 이후 및 본 발명의 조성물에 추가 이전에 저장될 수 있다. 예를 들어, 상기 프로바이오틱 성분은 마지막 농도가 발효 배지 mL 당 106 내지 5 x 1010, 또는 107 내지 1010, 또는 108 내지 109 cfu에 도달할 때까지 발효될 수 있다.
프로바이오틱 성분이 단일 배양(mono culture)일 때, 상기 단일 배양은 프로바이오틱 성분의 100%이다. 프로바이오틱 성분이 최소 2 개의 미생물로 구성될 때, 모든 미생물의 전체를 100%로 할 때, 각 미생물은 프로바이오틱 성분의 10, 15, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 또는 90%일 수 있다. 대표적으로 프로바이오틱 성분은 약 10 내지 15% 락토바실러스 에시도필러스(L. acidophilus), 약 10 내지 15% 비피도박테리움 롱검(B. longum) 및 약 70 내지 80% 스트렙토코커스 써모필러스(S. thermophilus)(예를 들어, 각각, 대략적으로 1:1:8의 비율)로 구성된다.
상기 프로바이오틱 성분 또는 우레아제-분비 미생물은 액체로 첨가되었을 때 108 cfu/mL, 109 cfu/mL, 1010 cfu/mL, 1011 cfu/mL, 또는 1012 cfu/mL 또는 동결건조된 분말로 첨가되었을 때 108 cfu/g, 109 cfu/g, 1010 cfu/g, 1011 cfu/g, 또는 1012 cfu/g 농도에서 포함된다. 하나의 실시예에서, 상기 프로바이오틱 성분은 전체 생산물 무게의 약 20% 내지 약 70%이다. 특정한 실시예에서, 상기 프로바이오틱 성분은 전체 생산물 무게의 약 50%이다.
특히 상당한 단백질 손실을 보이는 신부전 단계 5의 피험자에서, 식용 영양 단백질 및 이의 파생물(derivative)이 분명한 혜택을 제공한다. 예를 들어, 유청 단백질 분리체(WPI) 및 유즙 단백질 분리체(MPI)가 순수 근육(lean muscle) 무게의 증가를 효율적으로 제공하기 위해 제시되어왔다. WPI는 분지쇄아미노산(branched chain amino acids)이다. WPI는 주로 근육 성장 촉진에 효율적으로 보이는, 카제인(casein)이다. 난백 단백질(알부민)은 또한 아미노산 함량이 높다. 유청 단백질 하이드로실레이트(hydrosylate)(WPH)는 쥐에서 증가된 질소 보유 및 성장에 연관되어왔다. 따라서, 특정한 실시예에서, 본 발명의 상기 식용 단백질은 유청 단백질 또는 그것의 분리물, 농축물 또는 가수분해물; 유즙 단백질 또는 그것의 분리물, 농축물 또는 가수분해물; 유청 성장 인자 추출물; 글루타민 펩티드; 난백; 대두단백질 또는 분리물, 농축물 또는 가수분해물; 또는 카세인염이다. 즉각적인 구성에서, 상기 단백질은 재료 그 자체로서(per se) 첨가되고 및 땅콩 조각과 같은 다른 재료로부터 얻을 수 없다. 이러한 관점에서, 상기 단백질은 분리, 즉, 추출 또는 정제된(예를 들어, 제거된 지방 및 탄수화물과 상기 단백질에 90% 이상 동일한) 단백질로서 이의 자연적 재료로부터 획득된다.
단백질이 단일 식용 단백질일 때, 상기 단백질은 단백질 함량이 100%이다. 상기 단백질 성분이 2 개 또는 그 이상의 단백질로 구성될 때, 단백질 성분 전체를 100%으로 하면, 각 단백질은 상기 단백질 함량의 5, 10, 15, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 또는 90%로 존재할 수 있다.
본 발명의 조성물에 첨가되는 단백질 성분의 양은 1 회분 당 10 내지 50 그램의 범위에서 제공될 수 있다. 하나의 실시예에서, 1 회분 당 단백질 성분은 10 그램보다 적지 않고 및 100 그램보다 많지 않다. 하나의 실시예에서, 단백질 성분은 전체 생산물 무게의 약 20% 내지 약 70% 이다, 구체적인 실시예에서, 단백질 성분은 전체 생산물 무게의 약 50% 이다. 생산물이 추가적인 추가 첨가물을 포함할 때, 단백질의 백분율은 추가적인 첨가물에 맞게 감소 될 수 있다.
몇 가지 실시예에서, 본 발명의 조성물은 추가적으로 프로바이오틱 성분(prebiotic component)을 포함한다. 프로바이오틱은 장에서 하나 또는 그 이상의 비병원성 세균(non-pathogenic bacteria)의 생장 및/또는 활성을 선택적으로 유도함을 통해 숙주에게 유용하게 작용하는 비-소화성(non-digestive) 식품과 관련이 있다. 본 발명의 프로바이오틱 성분은 항발암성(anti-carcinogenic), 항균성(anti-microbial), 저지질혈(hypolipidemic) 및 포도당 조절(glucose modulatory) 활성을 가지는 것으로 여겨진다. 그들은 또한 미네랄 흡수 및 균형을 향상시킬 수 있다. 뿐만 아니라, 비피도박테리움 및 락토바실러스 속에 속하는 세균은 프로바이오틱 성분의 존재로 인해 유도되며 및 급증한다. 약동학적으로(Pharmacokinetically), 프로바이오틱 성분은 매우 온전히 장에 도달한다. 예시적인 프로바이오틱 성분은, 프락토-올리고당(fructose-oligosaccharide), 이눌린(inulin), 이소말토오즈 올리고당(isomaltose oligosaccharide), 트랜스-갈락토-올리고당(trans-galacto-oligosaccharide), 자일로-올리고당(xylo-oligosaccharide), 또는 대두-올리고당(soy-oligosaccharide)과 같은 올리고당(oligosaccharide); 아라비노갈락탄(arabinogalactan), 락티롤(lactilol), 락토수크로오즈(lactosucrose), 또는 락툴로오즈(lactulose)와 같은 파이로덱스트린(pyrodextrin); 또는 귀리 검(oat gum), 콩 섬유(pea fiber), 사과 섬유(apple fiber), 펙틴(pectin), 구아 검(guar gum), 금불초 겉 껍질(psyllium husks), 글루코만난(glucomannan) 또는 구아 검 가수분해물(hydrolysate)과 같은 섬유원(fiber source)(BeneFiber, Novartis Pharmaceuticals)을 포함할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
하나의 실시예에서, 프로바이오틱 성분은 적어도 하나, 적어도 둘, 또는 적어도 셋의 비-소화성 식품(예를 들면, 올리고당, 파이로덱스트린 또는 섬유원)으로 구성된다. 또 다른 실시예에서, 올리고당은 적어도 둘 또는 적어도 셋의 비-소화성 식품으로 구성된 프리바이오틱(prebiotic) 성분의 적어도 하나의 비-소화성 식품이다. 또 다른 실시예에서, 섬유원은 적어도 둘 또는 적어도 셋의 비-소화성 식품으로 구성된 프리바이오틱 조성물 중 적어도 하나의 비-소화성 식품이다. 추가적인 실시예에서, 섬유 원은 적어도 셋의 비-소화성 식품으로 구성된 프리바이오틱 조성물 중 적어도 둘 이상의 비-소화성 식품이다. 계속적인 추가의 실시예에서, 프리바이오틱 조성물은 적어도 하나 이상의 락툴로오즈, 금불초 겉껍질 및 구아검 가수분해물의 비-소화성 식품으로 구성된다. 구체적인 실시예에서, 프리바이오틱 조성물은 락툴로오즈, 금불초 겉껍질(psyllium husks) 및 구아검 가수분해물로 구성된다.
프로 바이오틱 및 먹을 수 있는 식품 단백질의 유용한 성질을 결합한 영양 생산물(nutritional product)은 식품 생산물, 다이어트 보충제, 먹을 수 있는 의학용 식품 또는 제약용 생산물을 포함할 수 있다. 상기 생산물의 섭취는 단백질원을 제공하고 순환되는 혈액 순환에서 축적되는 질소 노폐물의 혈액 농도를 감소시킨다. 본 발명의 노폐물은 정상 또는 비정상의 신진 대사 경로(metabolic routes) 또는 세균성 부패와 같은 내인성(endogenous)에 기인할 수 있다. 추가적으로, 노폐물은 단백질 및 아미노산의 식이적 섭취와 같은 외인성(exogenous)의 원인이 있을 수 있다. 추가적으로, 생산물의 지속적인 섭취는 건강에 이로운 장내 미생물 환경을 증진시키는 것으로 알려진 미생물이 대장에서 정착(localization) 및 군집 형성(colonization)으로 인한 장내 마이크로플로라(microflora)에 매우 유용한 효과를 가질 수 있을 것이다.
본 발명의 생산물은 헬스바(health bar), 건강 음료(health drink), 요거트yogurt), 다히(dahi), 아이스크림, 얼린 요거트(frozen yogurt) 또는 다른 얼린 식품 생산물을 포함하는 식품 생산물의 형태로 얻어질 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 단백질 및 프로바이오틱 조성을 포함하는 것뿐 아니라, 본 발명의 생산물은 추가로 다양한 첨가제(fillers) 또는 첨가물(additives)을 포함할 수 있다.
본 발명 조성물의 추가적 첨가물은, 마그네슘 스테아레이트(magnesium stearate), 활석(talc), 전분(starch), 당(sugars), 지방(fats), 산화방지제, 아미노산, 단백질, 핵산, 전해질(electrolytes), 비타민, 이들의 유도체 또는 이들의 조합과 같은 약학적 제형을 제한 없이 포함한다. 하나의 실시예에서, 생산물의 첨가제는 예를 들면, 구주콩나무(locust bean) 검과 같은, 캐럽 가루(carob flour)이다. 다른 실시예에서, 첨가제는 아가리쿠스 비스포러스(Agaricus bisporus)로 부터의 버섯 추출물이다. 구체적인 실시예에서, 젤라틴 캡슐은 마그네슘 스테아레이트, 활석, 전분과 같은 충전제를 포함한다.
구체적으로, 단백질 및 프로바이오틱을 포함하는 식품 생산물의 기호성(palatability)을 상승시키기 위해서, 향미료(flavors), 감미료(sweetening agents), 고형제(binders) 또는 증량제(bulking agents)를 첨가할 수 있다.
본 발명의 조성물에 선택적으로 첨가될 수 있는 향미료는 관련 분야에 잘 알려져 있다. 예를 들어, 합성 향료 오일(synthetic flavor oils) 및/또는 식물잎, 꽃, 과일 등에서 추출한 오일 등, 및 이들의 조합이 유용하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 향료 오일의 예로서, 스피아민트 오일(spearmint oil), 박하 오일(peppermint oil), 계피 오일(cinnamon oil), 및 바위앵도류 관목(wintergreen) 오일 (메틸 살리실산(methylsalicylate))이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 또한 레몬, 오렌지, 포도, 라임, 및 포도를 포함하는 감귤류 오일(citrus oils), 및 사과, 딸기, 체리, 파인애플 및 등 과일 추출물(fruit essences)과 같은 인공의, 자연의 혹은 합성의 과일향도 역시 유용하다.
감미료는 이들의 염 및 이들의 혼합물을 포함하는 수용성 감미료, 수용성 인공 감미료, 및 디펩디드(dipeptide) 기반의 감미료와 같은 넓은 범위로부터 선택될 수 있으며, 이들에 제한되는 것은 아니다.
고형제는 관련분야의 통상의 기술자들에게 전형적으로 알려진 다른 고형제뿐만 아니라, 하이드로옥시프로필메틸셀룰로오스(hydroxypropylmethyl cellulose), 에틸셀룰로오스(ethylcellulose) 또는 다른 적당한 셀룰로오스 유도체(cellulose derivatives), 포피돈(povidone), 아크릴(acrylic) 및 메타크릴산(methacrylic acid)의 합성 고분자(co-polymers), 약학적 글레이즈(pharmaceutical glaze), 검(예를 들어, 트라가칸트 검(gum tragacanth)), 우유 유도체(예를 들어, 유청, 전분(예를 들어, 옥수수 전분) 또는 젤라틴, 및 유도체와 같이 넓은 분야의 물질로부터 선택될 수 있다. 증량제의 예로는, 당, 락토오즈, 젤라틴, 전분 및 실리콘 디옥사이드(silicon dioxide)를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 생산물에 상기 언급한 첨가제가 포함될 때, 일반적으로 전체 생산물 중량의 15% 미만이다. 구체적인 실시예에서, 전체 생산물 중량의 5 내지 10% 미만이다.
생산물이 성인, 어린이 또는 동물(예를 들어, 반려 동물 또는 가축)에게 소비되는가에 따라서, 의도된 대상에게 적합한 다양한 크기 및 다양한 성분으로 생산될 수 있다. 구체적으로, 본 발명의 프로바이오틱 및 단백질 조성물이 일반적으로 안전하다고 알려져 있으므로, 하루 한 번, 두 번, 또는 세 번 또는 그 이상 소비될 수 있다.
또한, 본 발명은 질소가 포함된 노폐물의 수준이 높은 개인의 혈액으로부터 질소 노폐물을 제거하는 방법에 관련한 것이다. 상기 방법은 혈액에서 질소 노폐물의 수준을 감소시키거나 또는 낮추어, 바람직하게는 정상 범위가 되도록 본 발명의 생산물의 효과적인 양을 투여하는 것에 관한 것이다. 예를 들어, 혈액 내의 크레아티닌(creatinine)의 정상 수준은 0.6 내지 1.2 mg/dL의 범위인 반면, 정상 혈액요소성질소(blood urea nitrogen)(BUN) 수준은 7 내지 18 mg/dL의 범위이며 정상 요산(uric acid) 수준은 남성 및 여성에서 각각 2.1 내지 8.5 mg/dL 및 2.0 내지 7.0 mg/dL이다. 구체적으로, 5 내지 35의 BUN/크레아틴 비율은 혈액의 질소 노폐물의 정상 수준을 나타낸다. 관련 분야의 기술자에게 유효하도록, 질소 노폐물의 수준을 측정한 평균은 통상의 임상 실험 기술자에게 잘 알려져 있다.
본 발명의 생산물은 만성 신부전의 포유동물(mammal)의 혈액 내 질소 노폐물의 수준을 감소시킬 수 있으므로, 상기 조성물은 신부전 개선 방법에 유용하다. 상기 방법은 본 발명의 생산물이 신부전을 가지거나 또는 가질 위험이 있는 개체의 개선을 포함한다. 신부전을 가지거나 또는 가질 위험이 있는 개체는 사구체 여과 속도(glomerular filtration rate)의 감소로써 네프론(nephron) 기능이 손상된 당뇨병성신장증(diabetic nephropathy), 고혈압성 신장실환(hypertensive nephrosclerosis), 사구체 신염(glomerulonephritis), 간질성 신염(interstitial nephritis), 또는 다낭성 신장 질환(polycystic kidney disease)을 포함한다. 바람직하게는, 신부전 개선을 위한 생산물의 효과적인 양은 임상 결과를 포함하는 효과적으로 유용하거나 또는 바람직한 결과를 얻기에 충분한 양, 및, 신부전과 관련한 하나 또는 그 이상의 증상의 완화 또는 개선(예를 들어, 요독증 용질의 증강), 질병 정도의 축소, 건강한 장 기능의 뒷받침으로 인한 질병의 안정된(stabilized)(예를 들어, 악화되지 않는) 상태, 질병 진행의 지연 또는 느려짐(slowing), 또는 질병 상태의 개선 또는 일시적 완화(palliation)의 결과에 충분한 양이다. 또한, 개선은 치료를 받지 않을 때 기대 수명에 비교한 생존의 연장을 의미할 수 있다. 구체적인 실시예에서, 즉각적인 조성물은 신부전 및 단백질 결핍이 있는 개체에 투여된다.
단백질 및 프로바이오틱을 포함하는 본 발명의 조성물이 추가적으로 암 치료를 받고 있는 개체에서 에너지를 제공하며 및 전반적인 건강 및 웰빙(well-being)에 사용될 수 있는지는 더 다루어져야 한다.
실시예 1: 요거트 식품 생산물
요거트 또는 얼린 요거트는 상업적으로 끓여서 가열하고 약 45℃로 급속하게 식힌 이용 가능한 전체, 균질화된 저온 살균 우유(pasteurized milk) 1 갤런(gallon) 가량으로부터 만들 수 있다. 여기에 락토바실러스, 스트렙토코커스, 바실러스 또는 비피도박테리아 속의 락틱산 박테리아(lactic acid bacteria)를 포함한 요거트 시작 배양(yogurt starter culture)의 1 온스(ounce) 가량을 첨가한다. 혼합물을 잘 섞이게 하여 37℃에서 10 내지 12 시간 동안 발효한다. 하나 또는 그 이상의 단백질, 프리바이오틱, 전체 과일 첨가제, 향미료, 감미료, 고형제, 또는 다른 첨가제를 혼합하여 원하는 농도(consistency)에 맞거나 또는 예상되는 고객의 색깔에 적합하도록 요거트에 첨가한다. 본 발명의 하나의 실시예에서, 식품 생산물은 신부전이 있는 사람의 특이적 식이 요구에 맞춘 구성 요소를 포함한다.
실시예 2: 헬스바
헬스바는 프로바이오틱(예를 들어, 락토바실러스, 스트렙토코커스, 바실러스 또는 비피도박테리아) 및 대두 단백질 분리물과 같은 단백질과 마찬가지로 고형제, 첨가제, 향미료(flavorings), 색소(colorants) 및 그 밖의 유사한 것과 같은 다양한 첨가물의 혼합하고, 및 플라스틱 덩어리의 농도로 섞어서 만들 수 있다. 그런 다음, 상기 덩어리는 눌리거나 또는 메워져 "캔디 바" 모양을 가지며 그 후, 건조되거나 최종 생산물 형태로 굳힌다.
실시예 3: 의약용 식품
의약용 식품은 으깬(rolled) 귀리, 탈수된 사과, 꿀, 이눌린(inulin), 캐럽 가루, 계피, 설탕, 바닐라 추출물, 및 유당 단백질 분리체와 같은 단백질 및 락토바실러스 아시도필러스(L. acidophilus) 및 또는 락토바실러스 퍼멘툼(L. fermentum), 비피도박테리아, 및 스트렙토코커스 써모필러스(각 108 내지 1010 cfu)의 동결건조 배지를 혼합하여 생산한다. 상기 성분들을 프리바이오틱과 적절한 비율로 혼합하고 약 12.5 내지 15 센티미터의 길이, 3 내지 4 센티미터의 두께 및 1 센티미터의 높이의 직사각형 바의 형태로 만들어 원하는 농도의 식용 가능한 식품 생산물을 얻기 위해 멸균 진공 오븐에 12 내지 24 시간 놓아두었다.
실시예 4: 만성 요독증의 미니피그 모델( minipig medel)
미니츄어 돼지의 괴팅겐 속(the Gottingen strain of miniature swine)에서 만성 요독증(경증 내지 중간)의 확립된 모델(Willis, et al. (1997) J. Endourol. 11(1):27-32)을 사용하여 젤라틴 캡슐 생산물 또는 돼지 음식물(pig chow)과 함께 섞인 혼합제의 형성에서 본 발명의 조성물의 효과를 조사하였다. 성적으로 성숙한(3 주령) 8 내지 11 kg, 및 모두 다른 모든 미니피그 종의 절반 크기인 돼지들은 천천히 생장해서 약 6 주 후에 체중이 두 배가 되었다.
이 요독증 모델에서, 쌍방 측면 절개(bilateral flank incisions)를 통해 신장 질량의 5/6을 제거하였다(McKenna, et al. (1992) J. Urol. 148(2 Pt 2):756-9). 신장 한 개를 완전히 제거하였고, 대비된 측면의 신장 양쪽을 전기소작기(electro-cautery)(신장 캡슐 및 약 2 mm의 실질(parenchyma)을 얻기 위해서), 수술용 스테이플(surgical staples), 및 남은 부분의 잔여 실질을 봉합하는 거품 젤(Gel foam)을 사용하여 제거하였다. 대비된 측면의 신장은 전체 해부(gross dissection) 및 결찰(ligation) 및 콩팥 동맥(renal artery)의 절단(section) 및 정맥(vein) 및 수뇨관(ureter)의 동일한 수술 절차(surgical procedure) 동안에 제거하였다. 돼지들은 플라즈마 내의 크레아티닌 및 혈액요소성질소(BUN) 농도의 크고, 확실한 상승을 유의적으로 보이는 분석에 사용하였다; 기준치 이상으로 잘 안정화된 수치에서 1 내지 2주 동안 감소가 계속되었다. 이 돼지들은 그들의 식욕 및 3 내지 6 개월 동안 안정한 요독증이 유지되고, 체중이 유지되거나 또는 늘어나며, 및 정상 컨트롤 돼지에 비해 별다른 차이가 없었다. 혈장 혈구(Hematocrits)는 요독증이 진행됨에 따라 느리게 감소하였으며 헤모글로빈 농도 또한 시간에 따라 감소하였다. 수술 후에, 돼지들은 3 내지 4주간 조성물을 투여하면서 회복되었다.
상기 모델을 이용하여, 젤라틴 캡슐의 형성 또는 돼지 음식물과 함께 섞인 몇몇의 다른 블라인드 제형(blinded formulations)을 장-기반(gut-based)의 요독증 치료제로서 실험하였다. 돼지 음식물과 투여한 제형은 BUN 또는 크레아티닌 수치에서 어떠한 유의적인 변화를 보이지 않았다. 그러나, 네 개의 미생물 속(락토바실러스 아시도필러스, 락토바실러스 불가리쿠스, 비피도박테리움 롱검 및 스트렙토코커스 써모필러스; 10 x 109 CFU/gel cap)을 포함하는 제형이 주어진 5/6th의 신장을 절제한 미니피그(n=6)는 약 31% 체중의 지속적 증가 및 각각 약 13%의 BUN 및 크레아티닌 수치의 감소를 보였다. 유사하게, 세 개의 미생물 속(락토바실러스 아시도필러스, 비피도박테리움 롱검 및 스트렙토코커스 써모필러스; 10 x 1010 CFU/gel cap)을 포함하는 제형이 주어진 5/6th의 신장을 절제한 미니피그(n=6)는 또한 BUN(평균 21%) 및 크레아티닌(평균 29%)의 감소를 보였으나, 한 마리의 미니피그의 체중은 증가하였으며(6%) 다른 수치는 감소하였다(20%). 젤라틴 캡슐 형성 또는 음식과 혼합하여 추가적인 제형의 효과를 조사하였으며 보통 프로바이오틱 제형을 사용한 경구 투여는 만성 신부전의 안정적인 돼지 모델에서 22.5±8.5%의 플라즈마 크레아티닌 농도가 효과적이고 유의적으로 감소하는 결과를 보였다. 작은 샘플 크기는 BUN의 감소 및 혈구혈장의 증가에 관련한 검출이 제한될 수 있다.
실시예 5: 동물 투여량
표 1은 반려동물과 같은 동물에 투여하기 위한 영양 생산물(nutritional product)의 적절한 1 회 용량을 제공한다.
중량 파운드 (Kg) 오전 투여량 저녁 투여량
2.2 lbs 미만 (<1 Kg) 1 0
2.2 내지 4.4 lbs
(1 내지 2 Kg)		 1 1
4.4 내지 8.8 lbs
(2 내지 4 Kg)		 2 1
8.8 내지17.6 lbs
(4 내지 8 Kg)		 2 1 내지 2
17.6 내지 35.2 lbs
(8 내지 16 Kg)		 2 2
35.2 내지 70.4 lbs
(16 내지 32 Kg)		 2 내지 3 2 내지 3
70.4 lbs 초과
(>32 Kg)		 3 3
실시예 6: 우레아제 ( Urease )-분비 균주인 스트렙토코커스 써모필러스
본 실시예는 고농도의 우레아제-분비 균주인 스트렙토코커스 써모필러스(Streptococcus thermophilus)의 분리 및 선별하였다. 그람-양성, 젖산-생성 비-병원성 구균인 스트렙토코커스 써모필러스의 분리체 세 개를 다양한 출처로부터 분리하였으며 KB4, KB19, 및 KB25로 명명하였다. KB4는 프로바이오틱 생산물로부터 분리하였으며, KB19는 상업적 요거트 생산물로부터 및 KB25는 다히(Dahi) 요거트(인도산)로부터 분리하였다.
KB19, KB4 및 KB25가 기하급수적으로(exponentially) 생장한 배지를 100 mg/dL 필터-멸균된(filter-sterilized) 요소, 100 μM NiCl2, 10% MRS 배지, 최종 농도 1%의 덱스트로오즈(dextrose), 및 0.3% 효모추출물(yeast extract)을 첨가하여 조작된(modified) 인공(Artificial) 장액(Intestinal Fluid) M2(AIF, US Pharmacopeia)로 옮겨 장내 pH 범위(pH 5.5, 6.3, 7.5)에서 상기 미생물들의 장 속도 및 요소 가수분해를 측정하였으며, 초기 세포 밀도는 109 cfu/mL였다. 판크레아티닌은 직접적인 OD600 nm 측정법에서 박테리아 생장의 평가를 위해 상기 조성에서 생략하였다. 상층액의 요소 농도(컨트롤에 대한 %) 및 생장(OD600 nm)은 매 4 시간마다 측정하였다.
미생물 배지 상층액의 요소 농도는 혈액요소성질소 시약 키트(blood Urea Nitrogen Reagent Kit)(535, Sigma, St. Louis, MO)의 프로토콜 및 표준 공급품(standards supplied)을 이용하여 측정하였다. 요소 가수분해는 같은 조건에서 배양하고 컨트롤의 백분율만큼 발현된 적절한 컨트롤 배지의 미생물 상층액 요소-질소 농도와 비교하여 추적관찰(monitored)하였다. 4 내지 9개의 독립적인 실험군을 수행하였으며 스튜던트 t-테스트(Student t-test)를 통계 분석에 사용하였다.
유사한 분석 조건에서, 추가적인 Ni++에 의존적으로 KB19, KB4 및 KB25가 기하급수적으로 생장한 배지를 생장 여부 및 요소 가수분해율을 측정하기 위해 초기 세포 밀도가 109 cfu/m일 때 100 μM NiCl2 첨가 또는 무첨가, 100 mg/dL 요소를 첨가한, pH 6.3인, AIF M2에 접종하였다. 컨트롤의 %로의 상층액 요소 농도 및 생장(OD600 nm)는 매 4 시간마다 측정되었다. 4 내지 9 개의 독립적인 실험군을 수행하였으며 스튜던트 t-테스트(Student t-test)를 통계 분석에 사용하였다. 유사하게, 요소 농도 의존적으로 상기 균주의 생장 및 요소가수분해물을 측정하였다. 유사한 생장 조건에서 KB19, KB4 및 KB25가 기하급수적으로 생장한 배지를 100 μM NiCl2 및 100, 200, 또는 300 mg/dL 요소를 첨가한, pH 6.3인, AIF M2에 접종하였다. 컨트롤의 %로의 상층액 요소 농도 및 생장(OD600 nm)는 매 4 시간마다 측정되었다. 4 내지 9개의 독립적인 실험군을 수행하였으며 스튜던트 t-테스트(Student t-test)를 통계 분석에 사용하였다. 인공 위액(gastric juice)에서 요소 및 덱스트로오즈의 존재 및 부재일 때 상기 KB19, KB4 및 KB25의 생존율을 측정하였다. 인공 위액에 노출된 후 생존하는 세포 수(logs cfu/mL)의 평균적인 감소는 표 2에 나타내었다.
pH/첨가제 KB19 KB4 KB25
1.4 7 7 7
2.0 7 7 7
2.5 3 4 4
2.5/요소 3 4 4
2.5/덱스트로오즈 3 3 3
2.5/요소+덱스트로오즈 3 3 3
3.0 2 2 3
3.0/요소 2 3 3
3.0/덱스트로오즈 1 2 3
3.0/요소+덱스트로오즈 1 2 2
초기 세포 밀도는 107 cfu/mL이다. 요소 및 덱스트로오즈 농도는 각각, 10 mg/mL 및 1%이다.
추가적으로, 영양 조성물 및 가용성(availablility)이 KB19, KB4, 및 KB25에 의한 생장 및 요소 가수분해에 효과를 가지는지 확인하였다. 각각의 균주는 100 mg/dL의 요소 및 질소 및 탄소원과의 혼합에서 24 시간 동안 37℃ 및 pH 6.0에서 생장하였다.
S. 써모필러스(S. thermophilus) KB19의 추가적인 분석에서 상기 균주를 위액에, pH 3.0, 3 시간 노출한 후 0.3% 옥스갈(oxgal), pH 6.0에 3 시간 노출하여 생존율이 오직 1-로그 감소하면서 생존할 수 있음을 보였다. 잔여 생존 세포는 230 mg/dL 요소 및 완전히 가수분해된 요소에 첨가된 AIF M2, pH 6.0에서 18 시간 미만 동안에 분화(prolierate)할 수 있다(n=4). 모든 시험 용액은 230 mg/dL 요소 및 1% 덱스트로오스를 첨가하여 사용하였다. 종합적으로, 상기 분석들은 결장 환경의 특징인, pH 범위 5.5 내지 7.5의 공급된 상태의 AIF 배지에서 모든 세 균주가 분화한 연구를 보인다; 그들은 모두 요소를 유일한 질소원으로서 사용한다; 및 그들은 다른 질소원의 존재에서 요소를 각각 분해한다. 요소 가수분해는 생장 및 pH 의존적이다. 상기 조건 실험 하에서, 요소 가수분해율은 pH 안정성 KB19 = KB25 > KB4; 니켈(Ni) 요구도(requirement): KB25 > KB19 > KB4; 300 mg/dL 초과의 요소 가수분해: KB19 = KB25 > KB4; 및 특정 영양소: KB19 > KB25 > KB4 실험에서 균주 의존적이다. 추가로, 생존력과 관련해, 하기 실험의 결과는 균주-의존적이다: 위액 안정성: KB19 > KB4 > KB25; 및 담즙 안정성: KB19 > KB4 > KB25.
S. 써모필러스 KB19가 나타내는 원하는 특성에 대해서, 디스크-확산 실험(disc-diffusion test)을 이용하여, KB19가 스펙티노마이신(Spectinomycin)(100 ㎍), 카나마이신(Kanamycin)(30 ㎍), 클로람페니콜(Chloramphenicol) (30 ㎍), 스펙티노마이신(spectinomycin)(100 ㎍), 페니실린(Penicillin)(10 IU), 카르베니실린(Carbenicillin)(100 ㎍), 독시사이클린(Doxycycline) (30 ㎍), 및 네오마이신(neomycin)(30 ㎍)에 민감한 것을 측정하였다. 균주 KB19에 의해 분비되는 우레아제의 농도를 추가로 증가시키기 위해서, 상기 균주는 본 발명에 기재된 대로 요소 농도를 증가함으로 훈련하였다.

Claims (6)

  1. 적어도 하나의 프로바이오틱(probiotic) 성분 및 적어도 하나의 분리된 식용 단백질을 포함하는 단백질이 풍부한(protein-rich) 영양 생산물(nutritional product).
  2. 제 1항에 있어서, 상기 프로바이오틱 성분은 락토바실러스(LactoBacillus), 바실러스(Bacillus), 스트렙토코커스 비피도박테리아(Streptococcus Bifidobacteria), 사카로미세스(Saccharomyces) 또는 류코노스톡(Leuconostoc)인 것을 특징으로 하는 영양 생산물.
  3. 제 1항에 있어서, 상기 적어도 하나의 분리된 단백질은 유청 단백질(whey proteins) 또는 분리물, 이의 농축물(concentrate) 또는 가수분해물(hydrolysate); 우유 단백질 또는 분리물, 이의 농축물 또는 가수분해물 유청 성장 인자 추출물; 글루타민 펩티드(glutamine peptide); 난백(egg albumen), 대두단백질(soy protein) 또는 분리물, 농축물 또는 가수분해물; 또는 카제인염(caseinates)인 것을 특징으로 하는 영양 생산물.
  4. 개체의 혈액(blood)으로부터 질소 노폐물(nitrogenous waste product)을 제거함에 따라 제1항의 영양 생산물의 효과적인 양을 이를 필요한 개체에 투여하는 단계를 포함하는 피로부터 질소 노폐물 제거 방법.
  5. 신부전 개선을 위해 제 1항의 영양 생산물의 효과적인 양을 이를 필요한 개체에 투여하는 단계를 포함하는 신부적(renal failure) 개선 방법.
  6. 제 5항에 있어서, 상기 개체는 단백질 결핍증을 가지고 있는 것을 특징으로 하는 방법.
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2019117654A1 (ko) * 2017-12-15 2019-06-20 (주)녹십자웰빙 신장질환 진행 억제 및 예방용 프로바이오틱스 및 이를 포함하는 신장질환 진행 억제 및 예방용 조성물
KR102215596B1 (ko) * 2019-12-11 2021-02-15 주식회사 에이치이엠 신규한 스트렙토코커스 써모필러스 hem 14 균주, 및 상기 균주 또는 이의 배양물을 포함하는 장내 환경 개선용 조성물

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI481409B (zh) * 2013-01-10 2015-04-21 Conmed Pharmaceutical & Bio Medical Corp 一種使用益生菌製備用於清除尿毒素之組合物的用途
US11179426B2 (en) * 2016-12-29 2021-11-23 Kibow Biotech, Inc. Composition and method for maintaining healthy kidney function
KR102089836B1 (ko) * 2017-03-15 2020-03-16 (주)바이오일레븐 트립토판분해효소 음성균과 인터페론 감마 형성을 유도하는 균주를 이용한 염증성 질환 예방 및 치료용 약학적 조성물 또는 이를 이용한 치료방법
KR102362828B1 (ko) 2021-06-17 2022-02-15 주식회사 비피도 비피도박테리움 비피덤 bgn4를 함유한 신부전 개선용, 치료용 또는 예방용 조성물

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2414156A1 (de) * 1974-03-23 1975-09-25 Kleist Johann Georg Dr Arzneimittel zur beseitigung uraemischer symptome und verfahren zu seiner herstellung
US4218541A (en) * 1978-03-30 1980-08-19 Ackerman Roy A Converting urea with bacteria
JPS5816636A (ja) * 1981-07-23 1983-01-31 Nisshin Oil Mills Ltd:The 乳酸発酵食品の製造法
DE3882057T2 (de) * 1987-02-06 1994-01-20 Nagase & Co Verfahren zur Herstellung saurer Urease und ihre Verwendung.
US5116737A (en) * 1989-03-14 1992-05-26 Chr. Hansen's Laboratory, Inc. Method for growing acid-producing bacteria
US5716615A (en) * 1992-02-10 1998-02-10 Renata Maria Anna Cavaliere Vesely Dietary and pharmaceutical compositions containing lyophilized lactic bacteria, their preparation and use
US5258181A (en) * 1992-03-02 1993-11-02 The Procter & Gamble Company Compositions containing psyllium
IT1270216B (it) * 1994-06-14 1997-04-29 Recordati Chem Pharm Metodo di stabilizzazione di composti biologicamente attivi mediante microgranuli ricoperti sospendibili in fluidi alimentari
JP3819441B2 (ja) * 1997-01-09 2006-09-06 森永乳業株式会社 ラクトフェリン錠剤
JP5108174B2 (ja) 1998-04-01 2012-12-26 ガネデン バイオテック， インコーポレイテッド Ｂａｃｉｌｌｕｓｃｏａｇｕｌａｎｓ芽胞を用いてコレステロールを低減させるための方法、系、および組成物
US20020090416A1 (en) * 1999-03-09 2002-07-11 Philip Connolly Method of enhancing absorption and utilization of protein
CA2374938A1 (en) 1999-05-25 2000-11-30 Gregor Reid Lactobacillus compositions and methods for preventing wound infections and biofilm formation on implantable surgical devices
CA2374937A1 (en) 1999-05-25 2000-11-30 Gregor Reid Oral administration of lactobacillus for the maintenance of health in women
US6287609B1 (en) 1999-06-09 2001-09-11 Wisconsin Alumni Research Foundation Unfermented gel fraction from psyllium seed husks
IT1311495B1 (it) 1999-06-09 2002-03-13 Mendes S U R L Composizione comprendente sfingomielinasi alcalina, utilizzabile qualeprodotto dietetico, integratore alimentare o medicamento.
EP1145643A1 (en) 2000-04-10 2001-10-17 Phillip Connolly Improved milk protein concentrate
US20030077255A1 (en) * 2001-04-16 2003-04-24 Sabharwal Hemant K. Compositions of bacteria and alpha-lactalbumin and uses thereof
CA2540467C (en) 2003-09-30 2013-11-12 Kibow Biotech, Inc. Compositions and methods for augmenting kidney function
BG108449A (en) * 2003-12-15 2005-06-30 АЛЕКСАНДРОВ Никола Synbiotic product and its administration as carrier of natural bioactive substances in functional food additives
EP2177229A3 (en) * 2004-09-29 2010-11-03 Asama Chemical Co., Ltd. Functional composition or food comprising whey protein, antibody derived from milk or antibody
JP2006094739A (ja) * 2004-09-29 2006-04-13 Asama Chemical Co Ltd 乳清タンパク・ココア食品
CA2673120C (en) * 2006-12-18 2012-08-07 Advanced Bionutrition Corporation A dry food product containing live probiotic

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2019117654A1 (ko) * 2017-12-15 2019-06-20 (주)녹십자웰빙 신장질환 진행 억제 및 예방용 프로바이오틱스 및 이를 포함하는 신장질환 진행 억제 및 예방용 조성물
US11369647B2 (en) 2017-12-15 2022-06-28 Green Cross Wellbeing Corporation Probiotics for inhibiting and preventing progression of renal diseases, and compositions for inhibiting and preventing progression of renal diseases comprising same
KR102215596B1 (ko) * 2019-12-11 2021-02-15 주식회사 에이치이엠 신규한 스트렙토코커스 써모필러스 hem 14 균주, 및 상기 균주 또는 이의 배양물을 포함하는 장내 환경 개선용 조성물

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CN103228143A (zh) 2013-07-31
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EP2621285A1 (en) 2013-08-07
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