KR20080111160A - 신장 기능을 강화시키는 화합물 및 방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 프리바이오틱 및 프로바이오틱 구성요소로 이루어지는 화합물을 제공하는 것으로서, 이는 높은 수준의 질소 폐기물을 줄이고, 건강한 장(腸) 미환경을 증진시킨다.

프리바이오틱, 프로바이오틱, 신바이오틱 제품, 질소 폐기물, 비피도 박테리아

Description

신장 기능을 강화시키는 화합물 및 방법{COMPOSITIONS AND METHODS FOR AUGMENTING KIDNEY FUNCTION}

발명의 분야

본 발명은 질소 폐기물의 농도를 줄이는 화합물 및 방법에 관한 것이다. 이 화합물은 음식의 형태일 수 있고, 또한 보조 식품, 의학적인 식품 또는 약의 형태일 수도 있다.

발명의 배경

관리(管理; regulatory)와 내분비(內分泌)와 물질대사(物質代謝)에 관계되는 기능 이외에 정상적이고 건강한 신장(腎臟)의 중요한 기능 중의 하나는 폐기물을 제거하는 것이다. 배설(排泄) 기능의 손상(impairment)은 다양한 질소 폐기물의 축적으로 연결될 수 있는데, 이 폐기물에는 요소(尿素; urea), 크레아티닌(creatinine) 및 요산(尿酸; uric acid)이 포함되어 있 다. 혈류에 과도하게 축적되는 폐기물은 신장의 기능을 악화시키고, 신장 결석(結石)을 촉진하게 된다. 또한 순환하는 혈액의 질소 용질(溶質)은, 장(腸) 벽(壁)에 있어서의 농도의 차이로 인하여 내강(內腔)으로의 삼투(渗透) 확산(擴散)을 촉진시킨다. 이러한 확산은 거트-베이스(GUT-BASED)에 의하여 질소 폐기물의 정화(淨化)를 강화시키는 구강 흡착제의 개념(槪念)에 이르게 된다. 흡착제와 세균은 대장 내의 각종 화합물과 질소 폐기물을 제거하는 능력을 갖고 있다.

합성 폴리머 및 강화(modified) 다당류(多糖類; POLYSACCHRIDE)와 같은 요소 특정 흡착제(尿素特定吸着劑; UREA-SPECIFIC SORBENTS)는 장(腸)을 통하여 요소나 다른 질소 폐기물를 제거하는 것으로 평가되어 왔다. 산화(酸化) 전분(澱粉), 활성 목탄(木炭), 구주콩나무(CAROB) 미분(微粉)과 같은 다른 흡착제는 생체 내에서 요독(尿毒; UREMIC TOXINS)을 제거하는 것으로서 연구되어 왔는데, 그 연구는 어느 정도 성공을 거두었다. 프라카쉬와 창(Prakash and Chang (1996) Nature Medicine 2;883-88)은, 유전자 조작되어 마이크로캡슐에 넣어진 E．coli DH5가 시험관 수준에서 요소와 암모니아를 제거하는데 효과적이라는 것을 밝혀냈다. 이들 과학자들은 요독증(尿毒症)에 걸린 쥐의 실험을 통하여 E．coli DH5 세포의 구강 관리(Oral Administration)에 있어서 비슷한 효과를 얻었다. 블리스(Bliss, et al. ((1996) Am. J. Clin. Nutr. 63:392-398)는 보충적인 아라비아 고무 섬유(gum arabic fiber)가, 저단백(低蛋白) 식이요법을 하는 만성 신부전증 환자에 있 어서 배설물의 질소 배설 작용을 강화시키고, 요소 질소의 농도를 낮춘다는 것을 밝혀냈다. 라인하르트(Reinhart, et al. ((1998) Rec. Adv. In Canine and Felin Nutr. Iams Nutrition Symposium Proceedings. Vol. II : 395-404)는, 발효성의 섬유질 복합물(fiber blend)을 포함하는 규정식(規定食; diet)을 먹인 신부전증의 개에 있어서 임상적으로 말기인 신부전증 상태가 호전되는 것을 발견하였는데, 이는 특정한 영양(營養)의 변화로 인하여 결장(結腸)의 발효나 혹은 부가적인 박테리아 성장에 의하여 콩팥으로부터 배설로 요소 배설물이 재배치되는 의미한다.

프리바이오틱(prebiotic) 구성요소는, 소화기관에 있어서 프로바이오틱(probiotic) 구성요소의 행동을 강화시키는 음식 재료이다. 이 상승작용 혹은 신바이오틱(synbiotic) 관계에서 비피도 박테리아(Bifidobacteria)와 같은 프로바이오틱 구성요소는, 규정식의 섬유질이나 올리고당과 같은 소화되지 않은 탄수화물을 신진대사(新陳代謝)시켜, 아세테이트(acetate), 프로피온산염(propionate), 부티르산염(butyrate)과 같은 단쇄(short-chain)의 지방산을 생성한다. 이러한 단쇄의 지방산은 장내의 세포 증식을 증진시키고, 물이나 광물질의 흡수를 강화시키며, 또한 효모, 곰팡이, 병원성(病原性) 박테리아의 증식을 방지한다. 또한 프로바이오틱 구성요소는, 시토킨 및 낙산(부티르산)과 같은 살균성 및 항균성의 구성요소를 만들어서 병원균을 직접 죽이고(De Vuyst and Vandamme. Antimicrobial potential of lactic acid bacteria. In: De Vuyst L, Vandamme EL, eds. Bacteriocins of lactic acid bacteria. Glasgow, United Kingdom: Blackie Academic and Professional; 1994:91-142; Dodd and Gasson. Bacteriocins of lactic acid bacteria. In: Gasson MJ, de Vos WM, eds. Genetics and biotechnology of lactic acid bacteria. Glasgow, United Kingdom: Blackie Academic and Professional; 1994:211-51; Kailasapathy and Chin (2000) Immunol. Cell. Biol. 78(1):80-8), 젖산을 만드는 마이크로 플로라(microflora)를 자극하여 장내의 pH를 줄이고(Langhendries, et al. (1995) J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 21:177-81), 결합(binding)과 병원균이 점유하는 수용체(受容體; receptor sites)를 위하여 경쟁하고(Kailasapathy and Chin (2000) Immunol. Cell. Biol. 78(1):80-8; Fujiwara et al., (1997) Appl. Environ. Microbiol. 63:506-12), 면역기능을 강화하며 면역변조(immunomodulatory) 세포를 자극하고(Isolauri et al. (1991) Pediatrics 88:90-97; Isolauri et al. (1995) Vaccine 13:310-312; Rolfe (2000) J. Nufr. 130(2S):396S-402S), 취할 수 있는 영양물과 다른 성장 요소를 위하여 병원균과 경쟁하거나(Rolfe (2000) J. Nufr. 130(2S):396S-402S), 또는 락토오스(유당) 소화를 돕는 락타아제를 생성한다.

본 발명은, 프리바이오틱과 프로바이오틱 구성요소의 이점을 결합시켜 질소 폐기물을 효과적으로 줄이는 신바이오틱 제품(synbiotic product)을 만드는 것이다.

본 발명의 목적은 프리바이오틱과 프로바이오틱 구성요소의 이점을 결합시켜 질소 폐기물을 효과적으로 줄이는 신바이오틱 제품을 제공하는 것이다.

본 발명의 다른 목적은 위장 기관의 통과시 제품의 효력을 유지할 수 있도록 장용성 코팅을 한 신바이오틱 제품을 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 신부전증을 치료하기 위하여 프로바이오틱과 프리바이오틱을 포함한 치료용 약학 조성물을 제공하기 위한 것이다.

본 발명의 상기 및 기타 목적들은 하기 설명되는 본 발명에 의하여 모두 달성될 수 있다.

발명의 요약

본 발명은 적어도 하나의 프로바이오틱 구성요소(probiotic component)와 적어도 하나의 프리바이오틱 구성요소(prebiotic component)를 포함하여 이루어지고, 장용성 코팅된 질소 폐기물(nitrogenous waste products)을 제거하는 신바이오틱 제품(synbiotic product)에 관한 것이다. 상기 프로바이오틱 구성요소는 락토바실루스(Lactobacillus), 바실루스(Bacillus) 혹은 비피도 박테리아(Bifidobacteria) 미생물(microorganism)로 이루어진다. 또한 상기 프리바이오틱 구성요소는 올리고당(oligosaccharide) 혹은 피로덱스트린(pyrodextrin)으로 이루어진다.

나아가 본 발명의 신바이오틱 제품은 적어도 하나의 우레아제 분비(urease-secreting) 미생물을 더 포함하는 것을 특징으로 한다.

본 발명의 또 다른 측면은 하나의 프로바이오틱 구성요소와 적어도 하나의 프리바이오틱 구성요소를 포함하여 이루어지고, 장용성 코팅된 신부전증 치료용 약학 조성물을 제공한다.

발명의 상세한 설명

본 발명은 프리바이오틱과 프로바이오틱 구성요소로 구성되는 화합물을 제공한다. 이 화합물은, 음식물이나, 식이요법 보충제, 의학적 음식물 혹은 의약품에 첨가되는 것으로서, 이를 섭취하면 건강한 장내의 미환경(微環境; microenvironment)을 조성하고, 순환하는 혈액에 쌓여 축적될 수 있는 질소 폐기물을 없애는데 도움을 줄 것이다. 높아지는 폐기물의 농도는 개인의 생리 기능에 나쁜 영향을 주고, 웨빙(well being)에 대한 감각을 무디고 하며 일반적으로 권태감을 느끼게 한다. 또한 이 제품을 사용하여 질소 폐기물을 줄이는 방법도 제공된다.

혈류(血流)에 쌓이는 질소 폐기물은 건강에 나쁜 영향을 준다. 질소 폐기물을 대장으로 전환함(diverting)으로써 질소 폐기물을 없애는 것은, 이 폐기물의 축적이 인간의 생리 기능에 끼치는 부정적인 영향을 줄이기 위한 가능한 방법이다. 본 발명은, 프로바이오틱의 성질과 프리바이오틱의 구성요소를 결합하여, 질소 폐기물의 혈중 농도를 효과적으로 줄이고 또한 장내의 바람직한 마이크로 플로라의 성장을 촉진하는 긍정적인 효과를 갖는 신바이오틱 제품을 제공하기 위한 것이다.

본 발명의 프로바이오틱의 구성요소는, 살아 있는 또는 건냉동(freeze-dried)된 미생물의 단일 혹은 복합 배양물(培養物)을 가르키는데, 이것은 인간 혹은 동물에 투여했을 때에 소화되지 않은 탄수화물을 신진대사 시키는 비피도 박테리아와 같은 고유의 마이크로 플로라의 속성을 개선함으로써 숙주(宿主)에 좋은 영향을 주고, 따라서 각 개체에 좋은 영향을 준다. 본 발명의 프로바이오틱 구성요소는, 숙주에게 좋은 영향을 발휘하고, 장내 기관을 통과할 수 있고, 장내 상피 세포의 알맹이에 부착하고, 병원균에 대한 반미생물 물질을 생산하고, 또한/혹은 장내의 마이크로 플로라를 안정화시키는 능력에 따라 선택된다. 또한 프로바이오틱 구성요소는 좋은 보존기간을 갖추어야 한다. 본 발명의 신바이오틱 제품은 섭취시에 생명력이 있는 세포를 많이 포함하여야 하고, 비병원균이고 비독성이어야 한다. 아래에 열거한 것에 한정되는 것은 아니지만, 프로바이오틱의 예로서는, 비피도 박테리아 보충제(Bifidobacterium spp.)(예를 들어 bifidum, longum, infantis), 젖산간균(락토바실루스) 보충제(Lactobacillus spp.)(예를 들어 bulgaricus, acidophilus, lactis, helveticus, casei, reuteri, delbrueckii), 연쇄구균 보충제(Streptococcus spp.)(예를 들어 thermophilus, diacetilactis, cremoris, durans, faecalis), 삭카로마이세스 보충제(Saccharomyces spp.)(예를 들어 pombe, boulardii), 로이코노스톡균 보충 제(Leuconostoc spp.)(예를 들어 citrovorum, dextranicum), 바실루스 보충제(Bacillus sp.)(예를 들어 pasteurii) 등이 있다. 바람직한 실시예에서 프로바이오틱 구성요소는 비피도 박테리아 또는 락토바실루스 종의 하나 이상의 미생물로 구성된다.

본 발명에 유용한 미생물은, 자연적인 것이던 유전자 조작에 의한 것이던, 다양한 질소 화합물을 이화(異化)할 수 있는 능력을 갖는 것인데, 이러한 것들은 요소, 크레아티닌(creatinine), 요산(uric acid) 및 암모니아가 있는데, 이에 한정되는 것은 아니다. 높은 수준의 우레아제(urease) 분비 효과를 갖는 미생물이 한 예이다. 높은 배설 수준은, 락토바실루스, 바실루스, 비피도 박테리아와 같은 원핵(原核) 미생물(prokaryotic microorganism)이나, 삭카로마이세스(saccharomyces)와 같은 진핵(眞核) 미생물(eukaryotic microorganism)에 우레아제를 암호화한(encoding) 유전자를 삽입함으로써 얻을 수 있다. 우레아제 유전자는 유도성의(inducible) 또는 본질적인(constitutive) 조촉매(promoter)의 강제적인 제어(regulatory control)를 받을 수 있다. 재조합(再組合)의 원핵 발현 벡터(expression vectors)에 통상 사용되는 조촉매는, β-락탐아제(beta-lactamase)와 락토오스 조촉매 시스템((Chang et al. (1978) Nature 275:615; and Goeddel et al. (1979), Nature 281:544, a tryptophan (trp) promoter system (Goeddel et al. (1980) Nucleic Acids Res. 8:4057 and EPO App. Publ. No. 36,776) and the tac promoter (H. De Boer et al. (1983) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 80:21).)을 포함한다. 통상 이것들이 사용될 때에, 다른 미생물 조촉매가 적당하다. 뉴클레오디드 배열(nucleotide sequences)에 관한 상세한 것은 공표되어 있므므로, 당업자라면 그것을 플라스미드(plasmid)나 바이러스의 벡터에서 단백질을 DNA 인코딩 하는 데에 실무적으로 연결할 수 있을 것이다(Siebenlist et al. (1980) Cell 20:269). 부촉매와 샤인-달가르노(Shine-Dalgarno) 배열(원핵 숙주 발현)은 원하는 단백질을 DAN 인코딩 하는 것에 실무적으로 연결된다. 즉 그것은 DAN에서 단백질 메신저 RNA의 전사(TRANSCRIPTION)를 촉진하는 것으로 자리매김 되어 있다.

이스트 배양물 같은 진핵 세균은 적당한 단백질 인코딩 벡터와 함께 변환될 수 있다(미국특허 USP4,745,057 참조). 다른 많은 균주(菌株; STRAINS)가 통상 사용될 수 있지만, 삭카로마이세스 속(Saccharomyces cerevisiae)은 하등의 진핵 숙주 미생물 중에서 가장 통상적으로 사용되는 것이다. 이스트 벡터(YEAST VECTOR)는 미크론 이스트 플라스미드(micron yeast plasmid) 혹은 비자율복제배열(ARS ; anautonomously replicating sequence)의 원형(origin), 조촉매, 원하는 단백질을 암호화하는 DNA, 폴리아데닐화(polyadenylation)과 전사 종결(transcription termination)에 대한 배열 및 선택 유전자(selection gene)를 포함한다. 전형적인 플라스미드는 YRp7이다(Stinchcomb et al. (1979) Nature 282:39; Kingsman et al. (1979) Gene 7:141; Tschemper et al. (1980) Gene 10:157). 이 플라스미드는 trp1 유전자를 포함하는데, 이것은 트립토판(tryptophan)에서 성장할 능력이 없는 이스트의 돌 연변이 균주에 대한 선택 마커(selection marker)를 제공하며, 예로서 ATCC No. 44076 or PEP4-1 (Jones (1977) Genetics 85:12)가 있다. 이스트 숙주 세포 게놈에서 trp1 병변(病變; lesion)의 존재는 트립토판이 없는 데에서의 성장에 의하여 형질변환(transformation)를 탐지하는 유효한 환경을 제공한다.

이스트 벡터에서 적당한 프로모우팅 배열(promoting seuences)은 메탈로티오네인(metallothionein)에 대한 조촉매, 3-포스포글리세린산 키나아제(3-phospho-glycerate kinase)(Hitzeman et al. (1980) J. Biol. Chem. 255:2073) 혹은 다른 글리콜 효소(glycolytic enzymes)(Hess et al. (1968) J. Adv. Enzyme Reg. 7:149; Holland et al. (1978) Biochemistry 17:4900), 에놀라제(enolase), 글리세르알데히드-3-인산탈수소효소(glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase), 헥소키나아제(hexokinase), 피루브산탈카르복시효소(pyruvate decarboxylase), 포스포프룩토키나아제(phosphofructokinase), 글루코오스-6-인산 이성화효소 (glucose-6-phosphate isomerase), 3-포스포글리세린산 뮤타아제(3-phosphoglycerate mutase), 피루브산 키나아제(pyruvate kinase), 트리오스인산 이성화효소(triosephosphate isomerase), 포스포글루코오스 이성화효소(phosphoglucose isomerase), 글루코키나아제(glucokinase)를 포함한다. 이스트 발현에 사용되는 적당한 벡터 및 조촉매는 R. Hitzeman et al., EPO Publn. No. 73,657에 더 설명되어 있다.

우레아제를 암호화하는 폴리뉴클레오티드(polynucleotide)를 포함하는 발현 벡터는, 원핵 또는 진핵의 세포막을 통하여 우레아제의 분비를 지시하는 신호 배열을 포함하도록 설계될 수 있는데, 이는 당업자가 이해할 수 있을 것이다.

여기에서 미생물의 형질변환이라고 함은, 외부의 DNA가 들어와 수용체 세포를 변형시키는 과정으로 정의한다. 그것은, 이 기술분야에서 잘 알려진 다양한 방법을 사용하여 자연적인 혹은 인공적인 조건에서 일어날 수 있다. 형질변환은, 외부의 핵산 배열을 원핵 또는 진핵 숙주의 세포에 넣는 방법 중에 알려진 어느 것에 의존하여도 좋다. 방법은 형질변환 되는 숙주 세포의 종류에 의거하여 선택되고, 바이러스 감염(viral infection), 일렉트로포레이션(electroporation; 전기천공법), 열 충격(heat shock), 리포펙션(lipofection), 입자 충격(particle bombardment) 등의 방법이 있는데 이에 한정되는 것은 아니다. 이러한 형질변환된 세포는, 삽입된 DNA가 자율적인 플라스미드 복제 혹은 숙주 염색체의 일부로서 복제할 능력을 갖는 안정되게 형질변환된 세포를 포함한다. 그것은, 제한된 시간동안 삽입된 DNA 혹은 RNA를 임시적으로 나타내는 세포를 포함한다.

형질변환된 결과의 균주는, 높은 수준의 요소에서 성장하는 형질변환된 균주에 의하여 높은 수준의 요소 분비물로서 선택된다. 요소 분비의 수준은 표준적의 효소 분석을 사용하여 감지될 수 있다. 형질변환된 균주는 요소의 수준이 점점 더 높아지는 가운데 연속적으로 2차 배양되어 요소 분비를 강화시킨다. 바람직한 실시예에서 요소 분비의 미생물은 바실루 스 파스퇴르(Bacillus pasteurii)이다. 다른 바람직한 실시예에서 요소 분비의 미생물은 삭카로마이세스 폼베(Saccharomyces pombe)이다.

프로바이오틱 구성요소 또는 요소 분비 미생물은 식품의 첨가물을 구성하는데, 예를 들어 헬스바(health bar), 건강 음료, 요구르트, 더히(dahi), 장용성 코팅된 정제(enterically coated tablet), 캡슐, 파우더(powder), 소프트 겔(soft gel), 젤캡(gelcap), 액체 등이 있다. 따라서 본 발명의 바람직한 실시예에서 프로바이오틱 구성요소 또는 요소 분비 미생물은, 액체로 첨가될 때에는 10⁸cfu/mL, 10⁹cfu/mL, 10¹⁰cfu/mL, 10¹¹cfu/mL 혹은 10¹²cfu/mL의 농도로, 고체로 첨가될 때에는 10⁸cfu/g, 10⁹cfu/g, 10¹⁰cfu/g, 10¹¹cfu/g 혹은 10¹²cfu/g의 농도로 포함된다.

본 발명의 프리바이오틱 구성요소는, 결장에서 하나 이상의 비병원성 박테리아의 성장 및/또는 활동을 부분적으로 자극함으로써 숙주에게 좋은 영향을 주는 비소화성(非消化性; non-digestive)의 음식을 지칭한다. 본 발명의 프리바이오틱 구성요소는, 항암, 항미생물, 하이포리피데믹(hypolipidemic) 그리고 글루코오스 조절의 기능을 갖는 것으로 간주된다. 그것은 또한 광물질 섭취 및 균형을 증진시킬 수도 있다. 또한 비피도 박테리아 및 락토바실루스 군에 속하는 박테리아는, 프리바이오틱 구성요소의 존재 및 증식(增殖)에 의하여 자극된다. 약물 동태학적으로(pharmacokinetically) 프리바이오틱 구성요소는 거의 그대로 결장에 도착 한다. 바람직한 실시예에서 프리바이오틱 구성요소는 올리고당(oligosaccharide)(예를 들어, 과당-올리고당(fructo-oligosaccharide) 혹은 이눌린(inulin), 이소말토오스 올리고당(isomaltose oligosaccharide), 트랜스-갈락토-올리고당(trans-galacto-oligosaccharide), 자일로-올리고당(xylo-oligosaccharide), 소이-올리고당(soy-oligosaccharide)), 피로덱스트린(pyrodextrin)(예를 들어, 아라비노갈락탄(arabinogalactan), 락티롤(lactilol), 락토수크로오스(lactosucrose) 혹은 락툴로오스(lactulose))이다. 프로바이오틱 구성요소에 첨가되는 프리바이오틱의 양은, 서빙(serving)당 100mg, 서빙당 500mg, 서빙당 1g, 서빙당 5g, 혹은 서빙당 10mg이다. 바람직한 실시예에서 프리바이오틱 구성요소는 서빙당 100mg 이상, 10g 이하이다.

프로바이오틱 및 프리바이오틱 구성요소의 유용한 성질을 결합한 신바이오틱 제품(synbiotic product)은, 식품(food product), 보조식품(dietary supplement), 먹을 수 있는 의학적 식품, 약품을 포함할 수 있다. 본 발명에서 "신바이오틱(synbiotic)"은 프로바이오틱 및 프리바이오틱 구성요소의 혼합물을 지칭하는 것으로서, 건강 강화 효과를 증진시킨다(Gibson and Roberfroid (1995) J. Nutr. 125:1401-1412). 신바이오틱의 섭취는, 순환하는 혈류에 축적되는 질소 폐기물의 혈중 농도를 낮춘다. 본 발명에서 이 폐기물은, 정상 혹은 비정상의 신진대사 경로(routes) 혹은 박테리아성 부패와 같은 내인성(內因性)이 그 원인이다. 또한 폐기물은 음식에서 단백질과 아미노산을 흡수하는 경우와 같이 외인성(外因性)이 원인일 수 있다. 또한 신바이오틱의 지속적인 섭취는, 장내의 마이크로 플로라에 매우 이로운 효과를 가져다 주는데, 이는 건강한 장내의 미환경을 증진시킨다고 알려진 미생물을 대장에서 이식화 및 현지화(localization and colonization) 하는 것에서 비롯된다.

본 발명의 음식물은 예를 들어 헬스바, 건강 음료, 요구르트 또는 더히(dahi)가 있는데, 이에 한정되는 것은 아니다. 예를 들어 요구르트 음식물은, 상업적으로 살 수 있고, 전체인(whole) 균질의 저온살균된 우유 1갤론을 끓도록 가열한 다음 약 45도로 급격히 냉각시켜 만들 수 있다. 여기에 락토바실루스, 바실루스 또는 비피도 박테리아 속(屬)의 젖산 박테리아를 포함하는 요구르트 개시 배양물(yogurt starter culture)을 대략 1온스 첨가한다. 혼합물을 잘 저어 섭씨 37도에서 10~12시간 동안 발효시킨다. 과일 통째의 첨가물(whole fruit additives), 향신료, 감미료, 고착제(binder) 혹은 다른 첨가제가 요구르트에 더해져, 희망하는 제품 혹은 가능성 있는 고객의 범위에 맞출 수 있다. 본 발명의 바람직한 실시예에서는 음식물이 신부전증을 갖고 있는 개인의 특별한 식생활 요구를 맞출 수 있는 구성요소로 구성된다.

헬스바는, 고착제, 첨가물, 향신료, 착색제 등과 같은 다양한 부형약(賦形藥; excipient)을 프리바이오틱 및 프로바이오틱 구성요소와 결합시켜 플라스틱 덩어리 점도(plastic mass consistency)로 섞어 만들 수 있다. 그리고 이 덩어리는 성형(成形)되거나 몰드(mold)되어 캔디바(Candy bar) 형태로 되어 건조되고 응고되어 최종 제품의 형태를 취한다.

본 발명의 화합물에 다양한 첨가제가 첨가될 수 있다. 본 화합물의 선택적인 첨가제는, 녹말(starches), 설탕(sugars), 지방(fats), 산화 방지제(노화방지제)(antioxidants), 아미노산(amino acids), 단백질(proteins), 핵산(nucleic acids), 전해질(electrolytes), 비타민(vitamins), 이들의 파생물(derivatives) 혹은 조합물을 포함하는데, 이에 한정되는 것은 아니다. 바람직한 실시예에서 신바이오틱 제품의 첨가제는 구주콩나무 가루(carob flour)이 있는데, 예를 들어 구주콩나무 콩 수지(locust bean gum)이다. 다른 바람직한 실시예에서는 아가리쿠스 비스포루스(Agaricus bisporus)가 첨가될 수 있다.

본 발명의 화합물에 선택적으로 첨가될 수 있는 향신료는 의약계에서 널리 알려진 것이다. 예를 들어, 합성 향료 오일(synthetic flavor oils) 및/또는 식물잎, 꽃, 과일 등에서 추출한 오일 등을 포함하는데, 이에 한정되는 것은 아니고 이들의 조합이 유용하다. 향료 오일의 예로서, 스피아민트 오일(spearmint oil), 박하 오일(peppermint oil), 계피 오일(cinnamon oil) 바위앵도류 관목의 오일(oil of wintergreen)(메틸 살리실산염(methylsalicylate))이 있는데, 이에 한정되는 것은 아니다. 또한 레몬, 오렌지, 포도, 라임, 그레이프프루트(grapefruit)를 포함하는 감귤류 오일(citrus oils)과 사과, 딸기, 체리, 파인애플 등을 포함하는 과일 추출물(fruit essences)과 같은 인공의, 자연의 혹은 합성의 과일향도 역시 유 용하다.

감미료는, 수용성(水溶性)의 감미료, 수용성의 인공 감미료, 디펩디드(dipeptide) 기반의 감미료, 또한 이들의 염(salt)과 혼합물 등 넓은 범위에서 선택할 수 있으며, 이들에 제한되는 것은 아니다.

고착제는, 하이드로옥시프로필메틸셀루로오스(hydroxypropylmethylcellulose), 에틸셀루로오스(ethylcellulose) 혹은 다른 적당한 셀루로오스 파생물(cellulose derivatives), 포피돈(povidone), 아크릴과 메타크릴산 중합체(acrylic and methacrylic acid co-polymers), 약학 글레이즈(pharmaceutical glaze), 고무(gums), 유장(乳漿; whey)과 같은 우유 파생물(milk derivatives), 녹말(starches)과 그 파생물은 물론 기술분야에서 당업자에게 알려진 전통적인 고착제 등 넓은 범위에서 선택될 수 있다. 용매(溶媒; solvent)의 예로서는, 물, 에타놀(ethanol), 이소프로필 알콜(isopropyl alcohol), 염화 메틸렌(methylene chloride) 및 이들의 혼합물과 조합물(mixtures and combinations)이 있는데, 이에 한정되는 것은 아니다. 벌크 물질(bulking substances)은, 설탕, 락토오스, 젤라틴(gelatin), 녹말(starch), 그리고 이산화 실리콘(silicon dioxide)이 있는데, 이에 한정되는 것은 아니다.

본 발명의 보조 식품(dietary supplement)은, 락토바실루스, 바실루스, 비피도 박테리아 속의 젖산 박테리아 그리고 요소 배출 미생물로 만들어질 수 있다. 미생물은 무균으로 냉동, 건조되고, 처리된 벌크 박테리아(bulk bacteria)는 김(KIM)의 방법((1988) J. Indust. Microbiol. 3:253-257)에 의하여 장용성 코팅된 캡슐로서 만들어진다. 80 ~ 250mg의 냉동, 건조된 미생물이 각 캡슐에 포함되고, 캡슐의 유체화 베드(fluidized bed)에 스프레이(spray)를 함으로써 각 캡슐은 하이드록시-프로필메틸 셀루로오스 프탈레이트(hydroxy-propylmethyl cellulose phthalate)로 장용성 코팅(enterically coated)된다. 최종의 보조 식품(dietary supplement)은 표면이 작고 비교적 구멍이 없어서(non-porous), 안에 있는 내용물을, 위 환경(gastric environment)에서 찾아 볼 수 있는 낮은 pH로부터 몇 시간 동안 보호하고, pH가 비교적 중성이거나 약 알카리성인 장에 내용물을 풀어낸다(release).

상기에서 언급한 제어되는 풀어내기 방법 이외에, 구강 관리(Oral Administration)를 위하여 바람직하게 개발된 제어되는 풀어내기 방법이 많이 있다. 이것에는, 삼투압 제어 위장 배달 시스템(osmotic pressure-controlled gastrointestinal delivery systems), 유압 제어 위장 배달 시스템(hydrodynamic pressure-controlled gastrointestinal delivery systems), 세포막 투과 제어 위장 배달 시스템(membrane permeation-controlled gastrointestinal delivery systems)이 있는데, 다시 세모막 투과 제어 위장 시스템에는 미세구멍 세포막 투과 위장 배달 시스템(microporous membrane permeation-controlled gastrointestinal delivery devices), 항위액 장 도달 제어 풀어내기 위장 도달 시스템(gastric fluid-resistant intestine targeted controlled-release gastrointestinal delivery devices), 겔 확산 제어 위장 배달 시스템(gel diffusion-controlled gastrointestinal delivery systems), 그리고 양이온 및 음이온을 포함하는 이온 교환 제어 위장 배달 시스템(ion-exchange-controlled gastrointestinal delivery systems)이 있다. 제어 풀어내기 약품 배달 시스템에 관한 다른 방법은, Yie W. Chien, Novel Drug Delivery Systems, 1992 (Marcel Dekker, Inc.)에서 찾아볼 수 있다. 이들 방법의 몇몇에 대하여는 좀 더 상세히 언급될 것이다. 장용성 코팅은 위에서 약이 풀어내어지는 것을 방지하기 위하여 정제(tablet)에 적용되는데, 그 목적은, 좋지 못한 측의 효과를 줄이거나 혹은 위에서 풀어지면 위 환경에 노출되어 효과가 악화될 수 밖에 없는 약의 안정성을 유지하기 위한 것이다. 이 목적을 위하여 사용되는 대부분의 중합체(폴리머)는 폴리액시드(polyacids)인데, 이는, 수성 매체(aqueous medium)에서 이들의 가용성이 pH에 의존하고 또한 이들은 통상 위에서 만나는 것보다 높은 pH의 조건을 요구한다는 사실 때문에 작용한다. 구강 제어 풀어내기 구조의 바람직한 형태의 하나는 고체 혹은 액체 투약 형태의 장용성 코팅이다. 장용성 코팅은, 화합물이 위액에 노출되었을 때에 일정한 시간 동안 투약 형태로 포함되어 물리적으로 유지되도록 촉진한다. 장용성 코팅은 장액(腸液)에서 녹아 흡수되도록 설계된다. 흡수의 지연은 위장 기관을 통한 이동의 변화에 의존하는데, 위의 공동화(空洞化) 비율은 중요한 인자(因子)이다. 어떤 과학자들은, 과립(顆粒; granules)과 같은 멀티플 유닛(mutiple-unit) 형태의 투약 형태는 싱글 유닛보다 우수하다고 한다.

전형적인 장용성 코팅제에는, 하이드록시프로필메틸실루로오스 프탈레이트(hydroxypropylmethylcellulose phthalate), 메타크리클릭산-메타크리클릭산 에스테르 공중합체(methacryclic acid-methacrylic acid ester copolymer), 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트(polyvinyl acetate-phthalate), 셀루로오스 아세테이트 프탈레이트(cellulose acetate phthalate) (Hasegawa, (1985) Chem. Pharm. Bull. 33:1615-1619)가 있는데, 이에 한정되는 것은 아니다. 장용성 코팅 물질이 시험에 의거하여 다양하게 선택되어, 처음부터 용해 시간, 코팅 두께, 직경 방향의 누르는 힘의 바람직한 조합을 갖도록 설계된 장용성 코팅이 이루어진 투약 형태를 얻을 수 있다(Porter et al. (1970) J. Pharm. Pharmacol. 22:42p).

납작한 귀리(rolled oats), 탈수한 사과(dehydrated apples), 꿀(honey), 이눌린(inulin), 구주콩나무 가루(carob flour), 계피(cinnamon), 설탕(sugar), 바닐라 추출물(vanilla extract), 스포로진, 액시도필루스, 효모(L. sporogenes, L. acidophilus and L. fermentum)의 냉동건조된 배양물(lyophilized cultures)(각각 10⁸ B 10¹⁰ cfu)을 조합하여 의학적 식품을 만들 수 있다. 이들 원료는 정당한 비율로 혼합되어, 길이 12.5 ~ 15cm, 폭 3 ~ 4cm, 높이 1cm의 대략 직4각형의 바(bar)로 성형되어, 무균의 진공 오븐에 12 ~ 14시간 놓여져 원하는 점도(粘度)의 음식물이 만들어진다. 신부전증을 앓고 있는 사람들을 위하여 우레아제 분비 미생물을 무균으로 냉동, 건조함으로써 의약품이 만들어진다. 처리된 벌크 미생물(bulk microorganism)은, 김(KIM)의 방법((1988) J. Indust. Microbiol. 3:253-257)에 의하여 장용성 코팅된 캡슐로서 만들어지는데, 예를 들어 80mg ~ 1g의 냉동, 건조된 미생물이 각 캡슐에 포함되어, 캡슐의 유체화 베드(fluidized bed)에 스프레이(spray)를 함으로써 각 캡슐은 하이드록시 프로필메틸 셀루로오스 프탈레이트(hydroxy-propylmethyl cellulose phthalate)로 장용성 코팅된다. 최종의 의약품은 표면이 작고 비교적 구멍이 없어(non-porous), 안에 있는 내용물을, 위 환경(gastric environment)에서 찾아 볼 수 있는 낮은 pH로부터 몇 시간 동안 보호하여, pH가 비교적 중성이거나 약 알카리성인 장에 내용물을 풀어낸다(release).

본 발명은 프리바이오틱 및 프로바이오틱 구성요소의 이점을 결합시키고, 장용성 코팅을 하여 장까지 안정된 형태로 도달할 수 있는 화합물을 제공함으로써, 높은 수준의 질소 폐기물을 효과적으로 줄이고, 건강한 장(腸) 미환경을 증진시키는 효과를 갖는다.

본 발명의 단순한 변형 내지 변경은 이 분야의 통상의 지식을 가진 자에 의하여 용이하게 실시될 수 있으며, 이러한 변형이나 변경은 모두 본 발명의 영역에 포함되는 것으로 볼 수 있다.

Claims (5)

1. 적어도 하나의 프로바이오틱 구성요소(probiotic component)와 적어도 하나의 프리바이오틱 구성요소(prebiotic component)를 포함하여 이루어지고, 장용성 코팅된 질소 폐기물(nitrogenous waste products)을 제거하는 신바이오틱 제품(synbiotic product).
2. 제1항에 있어서, 상기 프로바이오틱 구성요소는 락토바실루스(Lactobacillus), 바실루스(Bacillus) 혹은 비피도 박테리아(Bifidobacteria) 미생물(microorganism)로 이루어지는 신바이오틱 제품.
3. 제1항에 있어서, 상기 프리바이오틱 구성요소는 올리고당(oligosaccharide) 혹은 피로덱스트린(pyrodextrin)으로 이루어지는 신바이오틱 제품.
4. 제1항에 있어서, 상기 신바이오틱 제품은 적어도 하나의 우레아제 분비(urease-secreting) 미생물을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 신바이오틱 제품.
5. 적어도 하나의 프로바이오틱 구성요소와 적어도 하나의 프리바이오틱 구성요소를 포함하여 이루어지고, 장용성 코팅된 신부전증 치료용 약학 조성물.