CN101511378A - 桉树提取物、其制备方法和其治疗性用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及桉树提取物在制备药物或食品补充剂中的用途，所述药物或食品补充剂用于治疗和/或预防由于神经介质重摄取的紊乱而引起的疾患或病理学状态。本发明还涉及经浓集的新型桉树提取物，其特征在于，所述提取物包含至少一种式(I)的化合物或任一种其非对映异构体形式，其中R1与其所连接的碳原子一起形成基团C＝CH2或式(II)的基团，和R2表示异丁基，α－异丁基或β－异丁基；以及涉及其制备方法。

Description

桉树提取物、其制备方法和其治疗性用途
本发明涉及桉树提取物在制备药物或食品补充剂中的用途，所述药物或食品补充剂用于治疗和/或预防由于下列神经介质(neuromédiateur)重摄取的紊乱而引起的疾患(affections)或病理学状态(pathologies)：多巴胺、5-羟色胺和/或去甲肾上腺素。优选地，所述提取物富含至少一种式(I)的化合物或任一种其非对映异构体形式：
Figure A200780033476D00091
其中，R1与其所连接的碳原子一起形成基团C＝CH2，基团
Figure A200780033476D00092
或
Figure A200780033476D00093
和R2表示异丁基，α-异丁基或β-异丁基。
本发明还涉及至少一种上述式(I)的化合物在制备药物或食品补充剂中的用途，所述药物或食品补充剂用于治疗和/或预防由于所述神经介质重摄取的紊乱而引起的疾患或病理学状态。
存在许多种桉树物种(超过600种)，其中大部分原产于澳大利亚和塔斯马尼亚，少数原产于新几内亚和马来西亚东部。桉树属于桃金娘科，它们的名称来源在于它们的花的特征性的形状。这是因为，单词“桉树(Eucalyptus)”是指“良好覆盖的”，暗指戴在花的雄蕊之上的盖(由融合的花瓣形成)。桉树通常是漂亮而巨大的树木，其在它们的原产国家可达到80至100米高，在更温和的气候中达到3至20米。它们的光滑树皮以苍白色至浅灰色的长条脱落。一般地，它们的特征在于叶的二态性。在蓝桉(Eucalyptus globulus Labill)的情况下，未成熟的叶是椭圆-长方形的、淡灰绿色的、带蓝边的、环抱的且无柄的，而成熟的叶是镰形的、灰绿色的、下垂的、具有扭曲的叶柄且重直取向(两个面相等)。花芽由四角锥形的花萼形成，所述花萼被盖所覆盖，所述盖在开花过程中升高以暴露许多具有长的白色花丝和黄色花药的雄蕊。果实是包含黑色或淡褐色种子的直径为2至2.5cm的蒴果。
在植物药疗法中，在欧洲药典中主要使用三个物种：蓝桉、多苞叶桉(E.polybractea R.T.Baker)和谷桉(Eucalyptus smithii R.T.Baker)。使用最老的树枝的叶(镰形的且有叶柄的)、精油和从其中获得的桉叶油素。
常规地，通过口服和局部途径来使用桉树叶以治疗呼吸系统疾患(支气管炎、咽喉炎症、鼻塞、感冒等)，或者通过敷贴来使用以医治伤口、皮肤溃疡等。
由于它们的抗菌、粘液溶解和祛痰活性，桉树的精油和桉叶油素(或1，8-桉树脑)被包括在许多用于治疗呼吸道疾患的制剂中。精油被用作驱虫药和用于兽医学。
迄今为止，桉树精油的已知的药理学性质是：抗微生物、祛痰和止咳性质(WICHTL M.和ANTON R.，1999-Plantes thérapeutiques-177-179)，抗炎和止喘性质(JUERGENS等人，2003-Anti-inflammatory activity of 1，8-cineol(eucalyptol)inbronchial asthma：a double-bind placebo controlled trial-Respir.Med.，97(3)，250-256)，抗糖尿病性质(SWANSTON等人，1990-Traditional plant treatments for diabetes.Studies innormal and streptozotocin diabetic rats-Diabetologia，33(8)，462-464)，抗组胺性质(IKAWATI Z.等人，2001-Screening ofseveral Indonesian medicinal plants for their inhibitory effecton histamine release from RBL-2H3cells-J.Ethnopharmacol.，75(2-3)，248-256)，抗癌性质(TAKASAKI等人，2000-Cancerchemopreventive activity of euglobal-G1 from leaves ofEucalyptus grandis-Cancer Lett.，155(1)：61-65)，抗病毒性质(TAKASAKI等人，1990-Structures of euglobal-G1，-G2 andG3 from Eucalyptus grandis，three new inhibitors of Epsteinvirus activation-Chem.Pharm.Bull.38(5)，1444-1446)，和抗HIV性质(WICHTL M.和ANTON R.，1999-Plantes thérapeutiques-177-179)。
出乎意料地和令人惊讶地，申请人揭示了桉树提取物在制备药物或食品补充剂中的用途，所述药物或食品补充剂用于治疗和/或预防由于神经介质重摄取的紊乱而引起的疾患或病理学状态。
因此，本发明的领域为桉树提取物，对于其已观察到有价值的药理学性质并且因此已设想了新的治疗用途。本发明不涉及这样的桉树精油本身，关于其已记录了大量的参考书目。
有利地，所述药物或食品补充剂用于治疗和/或预防由于神经介质重摄取的紊乱而引起的病理学状态，所述病理学状态选自：
-神经病学疾病、疾患或病症，
-精神病学疾病、疾患或病症，
-与神经病学和精神病学疾病、疾患或病症相关的记忆、注意和警醒(vigilance)障碍，
-机能性躯体障碍，
-对成瘾物质的依赖。
优选地，所述疾患或病理学状态的治疗和/或预防包括抑制神经介质的重摄取。
在本发明的范围内，“神经介质”是指：多巴胺和/或5-羟色胺和/或去甲肾上腺素。
在本发明的范围内，“桉树(Eucalyptus)”是指优选属于Eudesmia亚属、Symphomyrtus亚属和伞房亚属(Corymbia)的物种和更特别地下列物种：蓝桉(Eucalyptus globulusL.)、圆叶桉(Eucalyptuspulverulenta Sims)、Eucalyptus kartzoffiana L.A.S.Johnson1Blaxel1、大果桉(Eucalyptus macrocarpa Hook.)、灰桉(EucalyptuscinereaF.Muell.ex Benth.)、Eucalyptus dorrigoensis(Blakely)L.A.S.Johnson 1K.D.Hill、Eucalyptus leptopoda Benth.、西方桉(Eucalyptus occidentalis End1.)、绿桉(Eucalyptus viridisR.T.Baker)、多苞叶桉(Eucalyptus polybractea R.T.Baker)和谷桉(Eucalyptus smithii R.T.Baker)。
这些实例举例说明了本发明，然而并不限制其范围。
有利地，桉树提取物从桉树的叶、花、果实、茎或树干获得；和优选地从桉树的叶获得。
有利地，根据本发明使用的桉树提取物的特征在于，所述桉树提取物包含至少一种式(I)的化合物或任一种其非对映异构体形式。
所述式(I)尤其包括大果桉醛(macrocarpal)家族的4种化合物，即：
-大果桉醛A：(5-((1R)-1-((11S，7R)-7-羟基-3，3，7，11-四甲基三环(6.3.0.0(2，4))十一烷-11-基)-3-甲基丁基)-2，4，6-三羟基苯-1，3-二甲醛)，其中R1与其所连接的碳原子一起形成基团
Figure A200780033476D00121
和R2表示β-异丁基。
Figure A200780033476D00122
实验式：C28H40O6
分子量：472g/mol
有利地，大果桉醛A在根据本发明的桉树提取物中的质量份大于或等于0.1％且严格地小于3％。
-大果桉醛B：(5-((1S)-1-((11S，7R)-7-羟基-3，3，7，11-四甲基三环(6.3.0.0(2，4))十一烷-11-基)-3-甲基丁基)-2，4，6-三羟基苯-1，3-二甲醛)，其中R1与其所连接的碳原子一起形成基团
Figure A200780033476D00131
和R2表示α-异丁基。
Figure A200780033476D00132
实验式：C28H40O6
分子量：472g/mol
有利地，大果桉醛B在根据本发明的桉树提取物中的质量份大于或等于0.1％且严格地小于3％。
-大果桉醛C：(5-((1R)-1-((11S)-3，3，11-三甲基-7-亚甲基三环(6.3.0.0(2，4))十一烷-11-基)-3-甲基丁基)-2，4，6-三羟基苯-1，3-二甲醛)，其中R1与其所连接的碳原子一起形成基团C＝CH2，和R2表示β-异丁基。
Figure A200780033476D00133
实验式：C28H38O5
分子量：454g/mol
有利地，大果桉醛C在根据本发明的桉树提取物中的质量份大于或等于0.1％且严格地小于3％。
-大果桉醛G：(5-(1-(3，3，11-三甲基-7-亚甲基三环(6.3.0.0(2，4))十一烷-11-基)-3-甲基丁基)-2，4，6-三羟基苯-1，3-二甲醛)，其中R1与其所连接的碳原子一起形成基团C＝CH2，和R2表示异丁基。
Figure A200780033476D00141
实验式：C28H38O5
分子量：454g/mol
有利地，大果桉醛G在根据本发明的桉树提取物中的质量份大于或等于0.1％且严格地小于5％。
通过始于本领域技术人员已知的常规步骤而施行的提取方法来获得所述桉树提取物。
研碎桉树(桉属物种(Eucalyptus sp.))的叶、花、果实、茎或树干或者这些部分的混合物，然后用有机溶剂进行提取，所述有机溶剂可以是烷烃(戊烷、己烷、庚烷、辛烷、环己烷)、醚氧化物(étheroxyde)(四氢呋喃、二噁烷、乙醚)、酯(乙酸乙酯、乙酸异丙酯)、醇(甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、辛醇)、酮(甲基·乙基酮、甲基·异丁基酮)、卤代烃(氯仿、二氯甲烷)或者水和与水可混溶的有机溶剂的混合物(例如，水-醇混合物)。
以大约1/1至大约1/20的植物/溶剂比进行提取，并且可以重复2至3次。提取溶剂的温度可以等于或高于环境温度，并且可以达到所使用的溶剂的沸腾温度。植物与溶剂接触的时间为大约30分钟至大约72小时。
然后，进行固-液分离，通过过滤或离心将植物与溶剂分开。
可将所得到的滤液：
-或者通过完全蒸发提取溶剂来直接干燥，从而产生最终的提取物；
-或者或多或少进行浓缩。在混合的提取溶剂(例如水-醇混合物)的情况下，继续进行浓缩直至存在的有机溶剂蒸发掉。在有机溶剂的情况下，向所得的浓缩物中加入一定量的水。通过向水相中加入不可混溶的溶剂来进行液-液纯化步骤，所述不可混溶的溶剂可以是烷烃(例如己烷)、醚氧化物(例如乙醚)、酯(例如乙酸乙酯)、醇(例如丁醇)、酮(例如甲基·乙基酮)或卤代烃(例如氯仿)。进行一次、二次或三次液-液提取。可在进行所述干燥之前在硫酸钠上对合并的有机相进行脱水。
将获得的溶液在环境温度至沸腾温度的温度下在真空中进行浓缩。
通过冻干或通过本领域技术人员已知的更常规的方法(雾化、烘箱等)来进行最终提取物的干燥。优选地，干燥温度不超过大约60℃。
可以通过以大约0.05g至大约1g/100g干提取物的量加入抗氧化剂例如抗坏血酸或柠檬酸来稳定提取物。
本发明的十分值得注意的方面在于，由于所述提取物富含至少一种式(I)的化合物或任一种其非对映异构体形式，因而桉树提取物的抑制神经介质重摄取的药理学性质更加有利。
因此，所述桉树提取物优选富含至少一种式(I)的化合物。
在本发明的范围内，“富含大果桉醛A的桉树提取物”是指其中大果桉醛A的质量份大于或等于3％且严格小于90％，优选大于或等于3％且小于50％，更优选大于或等于3％且小于40％，和更加优选大于或等于3％且小于20％的桉树提取物。
在本发明的范围内，“富含大果桉醛B的桉树提取物”是指其中大果桉醛B的质量份大于或等于3％且严格小于90％，优选大于或等于3％且小于50％，更优选大于或等于3％且小于40％，和更加优选大于或等于3％且小于20％的桉树提取物。
在本发明的范围内，“富含大果桉醛C的桉树提取物”是指其中大果桉醛C的质量份大于或等于3％且严格小于90％，优选大于或等于3％且小于50％，更优选大于或等于3％且小于40％，和更加优选大于或等于3％且小于20％的桉树提取物。
在本发明的范围内，“富含大果桉醛G的桉树提取物”是指其中大果桉醛G的质量份大于或等于5％且严格小于90％，优选大于或等于5％且小于50％，更优选大于或等于5％且小于40％，和更加优选大于或等于5％且小于20％的桉树提取物。
申请人已证明了桉树提取物对于多巴胺和/或去甲肾上腺素和/或5-羟色胺重摄取的影响。
归因于其抑制这些神经介质重摄取的药理学性质，所述提取物特别可用于制备药物或食品补充剂，所述药物或食品补充剂用于治疗和/或预防许多由于多巴胺和/或5-羟色胺和/或去甲肾上腺素缺乏而导致的疾患或病理学状态。
在可借助于根据本发明的桉树提取物进行治疗和/或预防的疾患或病理学状态中，作为举例说明性而非限制性的实例可适当地提及下列：
-神经病学疾病、疾患或病症：
例如，神经变性疾病(阿尔茨海默病、亨廷顿舞蹈病、帕金森病、脑血管意外、颅创伤)、肌萎缩性侧索硬化、老年性痴呆、额颞痴呆(démences fronto-temporales)、血管性痴呆(démencesvasculaires)、偏头痛、中枢来源的神经病性疼痛(douleursneuropathiques d’origine centrale)；
-精神病学疾病、疾患或病症：
例如，抑郁症(内因性、难治性(résistante)、反应性或医源性(iatrogène)抑郁症)、抑郁状态、精神分裂症、双相性精神障碍、广泛性焦虑、应激相关疾病(maladies liées au stress)、惊恐发作、强迫症、创伤后应激综合征(syndromes de stresspost-traumatiques)、注意缺陷多动症(troubles de l’attentionetde l’hyperactivité)、进食障碍(尤其是，食欲过盛、食欲缺乏)、恐怖症(尤其是，广场恐怖症)、孤独症；
-与神经病学和精神病学疾病、疾患或病症相关的记忆、注意和警醒障碍；
-机能性躯体障碍：
例如，慢性疲劳综合征、纤维肌痛、过敏性结肠综合征、胃食管反流、性欲丧失、勃起机能障碍、尿失禁；
-对成瘾物质的依赖：
所述成瘾物质尤其是尼古丁、酒精、鸦片制剂、大麻素类、精神兴奋药。
这是因为，根据本发明的药物或食品补充剂有利地用于诱导戒断尼古丁、酒精、鸦片制剂、大麻素类、精神兴奋药，和预防在戒瘾者中的复发。
根据本发明的药物或食品补充剂有利地用作成瘾物质的替代疗法，和用于预防和/或治疗与戒断相关的抑郁综合征。
本领域技术人员将能够意识到其治疗需要此类抑制的其他病理学状态。
申请人在本文中以非限定性方式列出了许多参考文献，这些参考文献提及所述病理学状态之间的联系，和借助于多巴胺和/或5-羟色胺和/或去甲肾上腺素重摄取的三重抑制剂来治疗它们。已给出了每一“类”的实例。
多巴胺、5-羟色胺和去甲肾上腺素在神经元的发育和存活中共同发挥作用(Lauder J.M.，Trends Neurosci，1993，16；233)。某些神经病学病理学状态例如帕金森病(Hornykiewicz O.，AdvCytopharmacol.1971，1；369)由于多巴胺缺乏而引起的；增加多巴胺、5-羟色胺和去甲肾上腺素水平的单胺氧化酶抑制剂用于治疗帕金森病和其他神经病学疾患(Ebadi M.，Curr Drug Targets.2006，7；1513)。因此，根据本发明的桉树提取物有利地用于治疗这些神经病学疾病。
抑郁症是常见的情绪病理学状态，其特征在于强烈的悲伤感觉、悲观思想、自我贬低，通常伴随有活力、热情和性欲的丧失。在正常愉快的经历中不能感觉到愉悦(也称为快感缺乏)也被认为是抑郁症的常见症状。目前，使用5-羟色胺重摄取的选择性抑制剂例如氟西汀、西酞普兰或帕罗西汀，去甲肾上腺素重摄取的选择性抑制剂例如瑞波西汀，或者5-羟色胺和去甲肾上腺素重摄取的混合抑制剂例如米那普仑或文拉法辛，来治疗抑郁症。然而，在愉悦和动机(motivation)中的重要作用归因于投射至称为伏核的大脑区域中的多巴胺能神经元(Koob G.F.Sem.Neurosci.1992，4，139；Salamone J.D.Behav.Brain Res.1994，61，117)。因此，抑郁症的症状可以有利地通过多巴胺、5-羟色胺和去甲肾上腺素重摄取抑制剂例如根据本发明的桉树提取物来治疗。
在动物(Di Chiara G和Imperato A.，Proc Natl Acad Sci U SA.1988，85；5274)和人(Brody等人，Am J Psychiatry，2004，161；1211)中，成瘾物质(包括尼古丁)的吸收提高了腹侧纹状体中的细胞外多巴胺水平。戒烟可伴随有抑郁综合征(Wilhelm K等人，DrugAlcohol Rev，2006，25；97)。因此，根据本发明的桉树提取物可以有利地用作成瘾物质(例如尼古丁)的替代疗法，和用于预防或治疗与戒断相关的抑郁综合征。
机能性障碍，也称为亲躯体性(somatotrope)障碍，是涉及主要生理功能并且不归因于器质性损害而是归因于器官(肝、心脏等)发挥功能的方式的病症。机能性躯体障碍可以是以后发作的疾病的根源。在这些病症中，纤维肌痛是组合了弥散性或局部疼痛、慢性疲劳、抑郁症症状以及记忆和注意力集中障碍的病症(RooksDS.，Curr OpinRheumatol.2007，19；111)。通过去甲肾上腺素/5-羟色胺重摄取的混合抑制剂来治疗纤维肌痛的症状(Vitton O.，HumPsychopharmacol.2004，19Suppl 1：S27)。因此，如在根据本发明的桉树提取物中，添加有助于多巴胺能强健(tonusdopaminergique)的组分对于制备用于治疗和/或预防机能性躯体障碍的药物或食品补充剂是有利的。
有利地，所述药物以口服或可注射形式存在。
有利地，口服形式选自片剂、明胶胶囊(g6lule)、胶囊(capsule)、液体制剂例如糖浆剂、可饮用溶液或用于可饮用悬浮液的粉剂。
有利地，将所述食品(或营养或膳食)补充剂包装成单位剂型，即呈递形式(formes de présentation)，例如明胶胶囊、软锭剂、片剂、丸剂和其他相似形式，以及粉末囊剂(sachets de poudre)、液体安瓿剂、配备滴管的小瓶和将以少量的测量单位进行采用的液体或粉末制剂的其他类似形式。
从根据本发明的桉树提取物(其富含至少一种式(I)的化合物或任一种其非对映异构体形式)获得的结果证明，本发明的益处可扩展至基于至少一种式(I)的化合物或任一种其非对映异构体形式(无论其是通过化学方法、生物化学方法获得的，还是从植物提取物获得的)的任何组合物。
因此，本发明还涉及至少一种式(I)的化合物或任一种其非对映异构体形式在制备药物或食品补充剂中的用途，所述药物或食品补充剂用于治疗和/或预防由于神经介质重摄取的紊乱而引起的神经病学疾患或病理学状态、精神病学疾患或病理学状态和相关病症，机能性躯体综合征，以及对成瘾物质的依赖。优选地，所述疾患或病理学状态的治疗和/或预防包括抑制神经介质的重摄取。
归因于它们抑制这些神经介质的重摄取的药理学性质，式(I)的化合物和其非对映异构体形式特别可用于制备药物或食品补充剂，所述药物或食品补充剂用于治疗和/或预防许多由于多巴胺和/或5-羟色胺和/或去甲肾上腺素缺乏而导致的疾患或病理学状态。
在可借助于根据本发明的所述化合物进行治疗和/或预防的疾患或病理学状态中，作为举例说明性而非限制性的实例可适当地提及下列：
-神经病学疾病、疾患或病症：
例如，神经变性疾病(阿尔茨海默病、亨廷顿舞蹈病、帕金森病、脑血管意外、颅创伤)、肌萎缩性侧索硬化、老年性痴呆、额颞痴呆、血管性痴呆、偏头痛、中枢来源的神经病性疼痛；
-精神病学疾病、疾患或病症：
例如，抑郁症(内因性、难治性、反应性或医源性抑郁症)、抑郁状态、精神分裂症、双相性精神障碍、广泛性焦虑、应激相关疾病、惊恐发作、强迫症、创伤后应激综合征、注意缺陷多动症、进食障碍(尤其是，食欲过盛、食欲缺乏)、恐怖症(尤其是，广场恐怖症)、孤独症；
-与神经病学和精神病学疾病、疾患或病症相关的记忆、注意和警醒障碍；
-机能性躯体障碍：
例如，慢性疲劳综合征、纤维肌痛、过敏性结肠综合征、胃食管反流、性欲丧失、勃起机能障碍、尿失禁；
-对成瘾物质的依赖：
所述成瘾物质尤其是尼古丁、酒精、鸦片制剂、大麻素类、精神兴奋药。
这是因为，根据本发明的药物或食品补充剂有利地用于诱导戒断尼古丁、酒精、鸦片制剂、大麻素类、精神兴奋药，和预防在戒瘾者中的复发。
根据本发明的药物或食品补充剂有利地用作成瘾物质的替代疗法，和用于预防和/或治疗与戒断相关的抑郁综合征。
本领域技术人员将能够意识到其治疗需要此类抑制的其他病理学状态。
有利地，本发明涉及大果桉醛A、大果桉醛B、大果桉醛C和/或大果桉醛G在制备药物或食品添加剂中的用途，所述药物或食品添加剂用于治疗和/或预防由于多巴胺和/或5-羟色胺和/或去甲肾上腺素重摄取的紊乱而引起的神经病学疾患或病理学状态、精神病学疾患或病理学状态和相关病症，机能性躯体综合征，以及对成瘾物质的依赖。
使用式(I)的化合物和其非对映异构体形式来进行的测试显示，这些化合物在多巴胺和/或5-羟色胺和/或去甲肾上腺素重摄取的抑制方面起作用。
有利地，所述药物以口服或可注射形式存在。
根据本发明的式(I)的化合物和其非对映异构体形式可通过纯化植物提取物或者通过在下列文献中所描述的化学或生物化学合成来获得：Total Synthesis of(-)-Macrocarpal C.StereoselectiveCoupling Reaction with a Novel Hexasubstituted Benzene Cr(CO)3Complex as a Biomimetic Chiral Benzyl Cation Equivalent/Tanaka，Tetsuaki；Mikamiyama，Hidenori；Maeda，Kimiya；Iwata，Chuzo；In，Yasuko；Ishida，Toshimasa/Journal of Organic Chemistry(1998)，63(26)，9782-9793。
所述化合物可以从“桉树提取物”或从“富含至少一种式(I)的大果桉醛的提取物”中分离。允许其纯化的技术是对于本领域技术人员来说常规的色谱技术。提取物在具有反相(优选Symet ry 5μm(Waters))作为固定相和具有乙腈/水/三氟乙酸混合物(以95/5/0.1％的比例)作为流动相的制备型柱上进行分级分离。
这样的级分的式(I)化合物的纯度大于或等于90％。
优选地，这样的级分的大果桉醛A、大果桉醛B、大果桉醛C和/或大果桉醛G的纯度大于或等于90％。
根据本发明，可以合理地设想，将大果桉醛A和/或大果桉醛B和/或大果桉醛C和/或大果桉醛G用于制备用于治疗和/或预防超重或肥胖症的药物或食品补充剂。
本发明还涉及经浓集的桉树提取物，其特征在于，所述桉树提取物包含至少一种式(I)的化合物或任一种其非对映异构体形式：
Figure A200780033476D00221
其中，R1与其所连接的碳原子一起形成基团C＝CH2，基团
Figure A200780033476D00222
或和R2表示异丁基，α-异丁基或β-异丁基，
以及在于：
-大果桉醛A的质量份大于或等于3％且严格小于90％，优选大于或等于3％且小于50％，更优选大于或等于3％且小于40％，和更加优选大于或等于3％且小于20％；
-大果桉醛B的质量份大于或等于3％且严格小于90％，优选大于或等于3％且小于50％，更优选大于或等于3％且小于40％，和更加优选大于或等于3％且小于20％；
-大果桉醛C的质量份大于或等于3％且严格小于90％，优选大于或等于3％且小于50％，更优选大于或等于3％且小于40％，和更加优选大于或等于3％且小于20％；和
-大果桉醛G的质量份大于或等于5％且严格小于90％，优选大于或等于5％且小于50％，更优选大于或等于5％且小于40％，和更加优选大于或等于5％且小于20％。
优选地，本发明涉及所述经浓集的桉树提取物作为药物或食品补充剂的用途。
最后，本发明涉及用于制备这样的经浓集的桉树提取物的方法。
用于获得所述提取物的方法包括下列步骤：
-研碎桉树的叶和/或花和/或果实和/或茎和/或树干，
-用有机溶剂或用水和与水可混溶的有机溶剂的混合物提取至少一次。
以大约1/1至大约1/20的植物/溶剂比进行提取，并且可以重复2至3次。提取溶剂的温度可以等于或高于环境温度，并且可以达到所使用的溶剂的沸腾温度。植物与溶剂接触的时间为大约30分钟至大约72小时。
优选地，所述溶剂选自烷烃(戊烷、己烷、庚烷、辛烷、环己烷)、醚氧化物(四氢呋喃、二噁烷、乙醚)、酯(乙酸乙酯、乙酸异丙酯)、醇(甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、辛醇)、酮(甲基·乙基酮、甲基·异丁基酮)、卤代烃(氯仿、二氯甲烷)或者水和与水可混溶的有机溶剂的混合物(例如，水-醇混合物)。
优选地，所述提取溶剂是二氯甲烷或乙酸异丙酯。
-在与水可混溶的提取溶剂的情况下，干燥滤液，然后溶解在与水不可混溶的溶剂中。
在与水不可混溶的溶剂的情况下，浓缩滤液。
-通过本领域技术人员已知的技术来进行固-液分离。
在本发明的优选实施方案中，通过添加碱(优选碳酸钠(Na2CO3))来进行一次或多次液-液提取。通过添加酸(优选盐酸(HCl))来酸化合并的碱性水相，然后通过一至数次用与水不可混溶的溶剂进行的液-液提取来施行提取。有利地，所述酸化导致获得大约等于1的pH。
可以在硫酸钠上对合并的有机相进行脱水，然后在从环境温度至沸腾温度的温度下在真空中进行浓缩。
通过常规的干燥方法(雾化、烘箱等)在优选不超过60℃的温度下干燥该浓缩物，从而产生富含大果桉醛G的提取物。可以通过以0.05g至1g/100g干提取物的量加入抗氧化剂例如抗坏血酸或柠檬酸来稳定该提取物。
在本发明的特定实施方案中，还通过使用超临界流体作为提取溶剂的提取方法来获得桉树提取物或所谓的“富含至少一种式(I)的化合物或任一种其非对映异构体形式的”桉树提取物。
研碎或不研碎桉树(桉树属物种)的叶、花、果实、茎或树干或者这些部分的混合物，然后用超临界流体(可以是二氧化碳)进行提取。
优选地，在下列条件下进行使用超临界CO2的第一次提取：
-流体的温度为大约40℃至大约80℃，和优选地大约40℃至大约60℃；
-其压力为大约80巴至大约250巴，和优选地大约100巴至大约200巴；
-提取持续时间为大约1小时至大约6小时；
-由本领域技术人员依据待提取的材料的量和所使用的高压灭菌器的大小来调整流体的流量。优选地，在本发明的方法中所使用的CO2的流量为2至15kg/小时，有利地8至12kg/小时；
■对于200至1000克，优选大约500克的植物的量；和
■对于容量为2至10升，优选容量为大约5升的高压灭菌器。
在该第一提取步骤中，可以添加下列类别的有机助溶剂：醇(包括乙醇)、醚氧化物、酯或者两种或更多种这些溶剂的混合物。
然后，任选地可以使经如此提取的植物经历第二次提取。优选地，所述提取流体是具有或不具有助溶剂的超临界CO2。操作条件如下：
-流体的温度为大约40℃至大约80℃，和优选地大约40℃至大约60℃；
-其压力为大约80巴至大约250巴，和优选地大约100巴至大约200巴；
-流体的流量为2至15kg/小时，有利地8至12kg/小时；
■对于200至1000克，优选大约500克的植物的量；和
■对于容量为2至10升，优选容量为大约5升的高压灭菌器。
有利地，以大约1/0.1至1/5的植物/助溶剂质量比进行提取。
如果必要，可重复该第二提取步骤。对于每一额外的提取步骤，提取持续时间为大约1小时至大约3小时。
然后，对所获得的提取物进行蒸发。
本领域技术人员将会调整该超临界流体方法的操作条件，以获得或多或少经浓集的桉树提取物。
通过冻干或通过本领域技术人员已知的更常规的方法(雾化、烘箱等)来进行最终提取物的干燥。优选地，干燥温度不超过大约60℃。
可以通过以大约0.05g至大约1g/100g干提取物的量加入抗氧化剂例如抗坏血酸或柠檬酸来稳定提取物。
借助于下列实施例将会更好地理解本发明，然而这些实施例并不限制本发明的范围。
实施例1：蓝桉提取物的制备
研碎蓝桉的叶，然后在环境温度下用5倍体积的乙醇进行提取。植物与溶剂的接触时间为48小时。
通过过滤将植物与溶剂分开。
在真空中在60℃的温度下干燥获得的滤液。
将如此获得的提取物用于实施例5中所示的体外测试。
获得的提取物包含大约0.65g大果桉醛A/100g干提取物，大约0.7g大果桉醛B/100g干提取物，大约0.4g大果桉醛C/100g干提取物，和大约1g大果桉醛G/100g干提取物。
实施例2：蓝桉提取物的制备
研碎蓝桉的叶，然后用5倍体积的50％v/v的乙醇在回流条件下提取三次。植物与溶剂的接触时间为大约1小时。
通过过滤将植物与溶剂分开。
将获得的滤液浓缩至0.5倍体积。通过加入二氯甲烷进来行液-液纯化。进行3次液-液提取。合并有机相，并在硫酸钠上进行脱水。在真空中在60℃下干燥最终的提取物。
获得的提取物包含大约1.3g大果桉醛A/100g干提取物，大约1.4g大果桉醛B/100g干提取物，大约0.8g大果桉醛C/100g干提取物，和大约2g大果桉醛G/100g干提取物。
实施例3：蓝桉提取物的制备
研碎蓝桉的叶，然后用5倍体积的50％v/v的乙醇/水混合物在回流条件下提取两次(大约1小时)。
通过过滤将植物与溶剂分开。
将获得的滤液进行浓缩，然后通过添加0.1g柠檬酸/100g干提取物来进行稳定。
将浓缩物冷冻，然后通过冻干来进行干燥。
获得的提取物包含大约0.3g大果桉醛A/100g干提取物，大约0.35g大果桉醛B/100g干提取物，大约0.2g大果桉醛C/100g干提取物，和大约0.5g大果桉醛G/100g干提取物。
实施例4：
将537g桉树叶研碎，然后置于高压灭菌器中。在40℃、150巴下，以10kg/小时的流量，用超临界CO2提取4小时。
使经如此提取的叶在150巴、50℃下经历使用超临界CO2/乙醇混合物的第二次提取。对于每1份重量的植物使用1份体积的乙醇。如此提取2小时15分钟，然后通过在相同的操作条件下仅流过C02来干燥所述叶，进行30分钟。
回收273.7g提取物，通过蒸发掉溶剂来对其进行干燥。如此获得27.9g的提取物，其包含6.85g大果桉醛G/100g干提取物。
实施例5：就5-羟色胺、多巴胺和去甲肾上腺索的重摄取夹评估蓝桉叶提取物
在体外在大鼠的突触上进行摄取测试。
1)5-羟色胺(或5-HT)重摄取的评估
用于该评估的方案是在下列文献中描述的方案：Perovic，S.和Muller W.E.G.，1995-Pharmacological profile of hypericumextract：effect on serotonin uptake by postsynaptic receptors，Arzneim-Forsch.Drug Res.，45：1145-1148。
原理如下：
在包含118mM NaCl、5mM KCl、2.5mM MgSO4、1.2mM NaH2PO4、25mM NaHCO3、11mM葡萄糖、10μM EGTA和50μM抗坏血酸的缓冲液(pH＝7.4)中，在存在或不存在(对照)根据实施例1制备的蓝桉提取物或丙米嗪(参照)的情况下，将从大鼠大脑获得的突触与0.1μCi[3H]-5-羟色胺一起在37℃下温育15分钟。通过下列方式来测定基线活性：在10μM丙米嗪存在下在37℃下温育相同的混合物15分钟，以阻断重摄取。
在温育后，在真空中经过玻璃纤维滤器(GB/B，Packard)快速过滤样品，并用冰冷的温育缓冲液漂洗两次以除去游离的[3H]-5-羟色胺。干燥所述滤器，并使用闪烁液(cocktail de scintillation)(Microscint O，Packard)通过闪烁计数器(Topcount，Packard)来测量所保留的放射性。
结果表示为相对于对照而言[3H]-5-羟色胺重摄取的抑制百分比(参见表1)。
2)多巴胺(或DA)重摄取的评估
用于该评估的方案是在下列文献中描述的方案：Janowsky A.，Berger P.，Vocci F.，Labarca R.，Skolnick P.和Paul S.M.，1996-Characterization of sodium-dependent[3H]GBR-12935 binding inbrain：a radioligand for selective labelling of the dopaminetransport complex，J.Neurochem.，46，1272-1276。
原理如下：
在缓冲液(参见5-羟色胺的重摄取)中，在存在或不存在(对照)根据实施例1制备的蓝桉提取物或GBR 12909(参照)的情况下，将突触媒介(milieu synaptique)(大鼠纹状体的突触)与0.1μCi[3H]-DA一起在37℃下温育15分钟。
通过下列方式来测定基线活性：在10μM GBR 12909存在下在37℃下温育相同的混合物15分钟，以阻断重摄取。
在温育后，在真空中经过玻璃纤维滤器(GB/B，Packard)快速过滤样品，并用冰冷的温育缓冲液漂洗两次以除去游离的[3H]-多巴胺。干燥所述滤器，并使用闪烁液(Microscint 0，Packard)通过闪烁计数器(Topcount，Packard)来测量所保留的放射性。
结果表示为相对于对照而言[3H]-多巴胺重摄取的抑制百分比(参见表1)。
3)去甲肾上腺素(或NE)重摄取的评估
用于该评估的方案是在下列文献中描述的方案：Perovic，S.和Muller W.E.G.，1995-Pharmacological profile of hypericumextract：effect on serotonin uptake by postsynaptic receptors，Arzneim-Forsch.DrugRes.，45：1145-1148。
原理如下：
在缓冲液(参见5-羟色胺的重摄取)中，在存在或不存在(对照)根据实施例1制备的蓝桉提取物或普罗替林(参照)的情况下，将突触媒介(大鼠下丘脑的突触)与0.1μCi[3H]-NE一起在37℃下温育20分钟。
通过下列方式来测定基线活性：在10μM普罗替林存在下在37℃下温育相同的混合物20分钟，以阻断重摄取。
在温育后，在真空中经过玻璃纤维滤器(GB/B，Packard)快速过滤样品，并用冰冷的温育缓冲液漂洗两次以除去游离的[3H]-NE。干燥所述滤器，并使用闪烁液(Microscint O，Packard)通过闪烁计数器(Topcount，Packard)来测量所保留的放射性。
结果表示为相对于对照而言[3H]-去甲肾上腺素重摄取的抑制百分比(参见表1)。
4)结果：
结果表示为所评估的神经介质的重摄取的抑制百分比(参见表1)。
表1：关于5-羟色胺、多巴胺和去甲肾上腺素的重摄取而对蓝桉叶提取物所进行的评估
 
测试 浓度(μg干提取物/ml溶液)          ％抑制
5-羟色胺的重摄取 110100 343103
多巴胺的重摄取 110100 491102
去甲肾上腺素的重摄取 110100 -1411101
在10μg/ml时观察到5-羟色胺和多巴胺的重摄取的显著抑制，和在100μg/ml时观察到这三种神经递质的重摄取的显著抑制。
实施例6：富含大果桉醛G的桉树提取物对不含大果桉醛G的桉树提取物和对纯大果桉醛G的评估
研碎蓝桉的叶，然后用5倍体积的二氯甲烷进行提取。在回流条件下提取两次(1小时)。
然后在真空中进行过滤。将合并的滤液浓缩至2倍体积。
通过添加1倍体积的0.1M碳酸钠(Na2CO3)来进行三次液-液提取。
保留枯竭的二氯甲烷相。在硫酸钠上进行脱水、浓缩和在真空中在60℃下干燥之后，所获得的残留物构成了“大果桉醛贫乏的提取物”(大果桉醛G的质量份小于0.1％)。
通过加入1M盐酸(HCl)来酸化合并的碱性水相直至获得大约等于1的pH，然后通过三次使用二氯甲烷的液-液提取来进行提取。在硫酸钠上使有机相脱水，然后浓缩，并在真空中在最高60℃下进行干燥。所获得的干燥残留物构成了“富含大果桉醛G的提取物”。该提取物包含7％的大果桉醛G的质量份。
该经浓集的提取物在具有反相(Symetry ，5μm(Waters))作为固定相和具有乙腈/水/三氟乙酸混合物(以95/5/0.1％的比例)作为流动相的制备型柱上进行分级分离。
所获得的级分的大果桉醛G的纯度为大约97％。
随后所使用的方案与实施例5中关于5-羟色胺重摄取的评估的方案相同。所获得的结果编录于下表2中。
表2：“富含大果桉醛G的提取物”、“不含大果桉醛G的提取物”和富含大果桉醛G的级分对于5-羟色胺重摄取的活性的比较
 
测试 浓度(μg提取物/ml溶液)        ％抑制
富含大果桉醛G的提取物 15 101
大果桉醛G贫乏的提取物 15 37
大果桉醛G 0.3 103.8
观察到，大果桉醛G的含量越高，5-羟色胺重摄取的抑制百分比就越大。
实施例7：与贯叶金丝桃素相比较，测定大果桉醛A、大果桉醛B、大果桉醛C和大果桉醛G对于所述神经介质的重摄取的50％抑制浓度(IC50)
所采用的方案是实施例5的方案。对于不同浓度的大果桉醛A、B、C和G以及贯叶金丝桃素，重复这些方案。
所获得的抑制曲线使得能够获得下列IC50值：
表3：测定大果桉醛A、大果桉醛B、大果桉醛C和大果桉醛G以及贯叶金丝桃素对于5-羟色胺、去甲肾上腺素和多巴胺重摄取的50％抑制浓度(IC50)
Figure A200780033476D00311
这些结果使得能够证明，这4种化合物是神经介质重摄取抑制活性的承载者。此外，观察到这4种化合物的活性水平处于相同的等级。

Claims (26)

1.桉树提取物在制备药物或食品补充剂中的用途，所述药物或食品补充剂用于治疗和/或预防由于多巴胺和/或5-羟色胺和/或去甲肾上腺素重摄取的紊乱而引起的神经病学疾患或病理学状态、精神病学疾患或病理学状态和相关病症，机能性躯体综合征，以及对成瘾物质的依赖。
2.权利要求1的用途，其特征在于，治疗和/或预防所述神经病学疾患或病理学状态、精神病学疾患或病理学状态和相关病症，机能性躯体综合征，以及对成瘾物质的依赖包括抑制多巴胺和/或5-羟色胺和/或去甲肾上腺素的重摄取。
3.权利要求1的用途，其特征在于，所述桉树提取物包含至少一种式(I)的化合物或任一种其非对映异构体形式：
Figure A200780033476C00021
其中，R1与其所连接的碳原子一起形成基团C＝CH2，基团或
Figure A200780033476C00023
和R2表示异丁基，α-异丁基或β-异丁基。
4.权利要求3的用途，其特征在于，所述式(I)的化合物是大果桉醛A(5-((1R)-1-((11S，7R)-7-羟基-3，3，7，11-四甲基三环(6.3.0.0(2，4))十一烷-11-基)-3-甲基丁基)-2，4，6-三羟基苯-1，3-二甲醛)，其中R1与其所连接的碳原子一起形成基团
Figure A200780033476C00024
和R2表示β-异丁基；并且所述化合物在桉树提取物中的质量份大于或等于0.1％且严格小于3％。
5.权利要求3的用途，其特征在于，所述式(I)的化合物是大果桉醛B(5-((1S)-1-((11S，7R)-7-羟基-3，3，7，11-四甲基三环(6.3.0.0(2，4))十一烷-11-基)-3-甲基丁基)-2，4，6-三羟基苯-1，3-二甲醛)，其中R1与其所连接的碳原子一起形成基团和R2表示α-异丁基；并且所述化合物在桉树提取物中的质量份大于或等于0.1％且严格小于3％。
6.权利要求3的用途，其特征在于，所述式(I)的化合物是大果桉醛C(5-((1R)-1-((11S)-3，3，11-三甲基-7-亚甲基三环(6.3.0.0(2，4))十一烷-11-基)-3-甲基丁基)-2，4，6-三羟基苯-1，3-二甲醛)，其中R1与其所连接的碳原子一起形成基团C＝CH2，和R2表示β-异丁基；并且所述化合物在桉树提取物中的质量份大于或等于0.1％且严格小于3％。
7.权利要求3的用途，其特征在于，所述式(I)的化合物是大果桉醛G(5-(1-(3，3，11-三甲基-7-亚甲基三环(6.3.0.0(2，4))十一烷-11-基)-3-甲基丁基)-2，4，6-三羟基苯-1，3-二甲醛)，其中R1与其所连接的碳原子一起形成基团C＝CH2，和R2表示异丁基；并且所述化合物在桉树提取物中的质量份大于或等于0.1％且严格小于5％。
8.权利要求1的用途，其特征在于，所述桉树提取物富含至少一种权利要求3中定义的式(I)的化合物。
9.权利要求8的用途，其特征在于，所述桉树提取物富含大果桉醛A，所述富含大果桉醛A的提取物包含质量份大于或等于3％且严格小于90％的大果桉醛A。
10.权利要求8的用途，其特征在于，所述桉树提取物富含大果桉醛B，所述富含大果桉醛B的提取物包含质量份大于或等于3％且严格小于90％的大果桉醛B。
11.权利要求8的用途，其特征在于，所述桉树提取物富含大果桉醛C，所述富含大果桉醛C的提取物包含质量份大于或等于3％且严格小于90％的大果桉醛C。
12.权利要求8的用途，其特征在于，所述桉树提取物富含大果桉醛G，所述富含大果桉醛G的提取物包含质量份大于或等于5％且严格小于90％的大果桉醛G。
13.权利要求1的用途，其特征在于，所述提取物来源于这样的桉树，所述桉树选自属于Eudesmia亚属、Symphomyrtus亚属和伞房亚属的物种和下列物种：蓝桉、圆叶桉、Eucalyptus kartzoffiana L.A.S.Johnson 1 Blaxell、大果桉、灰桉、Eucalyptus dorrigoensis(Blakely)L.A.S.Johnson 1 K.D.Hill、Eucalyptus leptopoda Benth.、西方桉、绿桉、多苞叶桉和谷桉。
14.权利要求1的用途，其特征在于，所述桉树提取物选自桉树的叶、花、果实、茎和树干的提取物。
15.权利要求1的用途，其特征在于，所述神经病学病理学状态或疾患、精神病学病理学状态或疾患或相关病症，机能性躯体综合征，或者对成瘾物质的依赖选自：
-神经病学疾病，例如神经变性疾病(阿尔茨海默病、亨廷顿舞蹈病、帕金森病、脑血管意外、颅创伤)、肌萎缩性侧索硬化、老年性痴呆、额颞痴呆、血管性痴呆、偏头痛、中枢来源的神经病性疼痛；
-精神病学疾病，例如抑郁症(内因性、难治性、反应性或医源性抑郁症)、抑郁状态、精神分裂症、双相性精神障碍、广泛性焦虑、应激相关疾病、惊恐发作、强迫症、创伤后应激综合征、注意缺陷多动症、进食障碍(尤其是，食欲过盛、食欲缺乏)、恐怖症(尤其是，广场恐怖症)、孤独症；
-与神经病学病理学状态或精神病学病症相关的记忆、注意和警醒障碍；
-机能性躯体综合征，例如慢性疲劳综合征、纤维肌痛、过敏性结肠综合征、胃食管反流、性欲丧失、勃起机能障碍、尿失禁；
-对成瘾物质的依赖，所述成瘾物质尤其是尼古丁、酒精、鸦片制剂、大麻素类、精神兴奋药。
16.权利要求1的用途，其特征在于，所述药物以口服或可注射形式存在。
17.至少一种式(I)的化合物或任一种其非对映异构体形式：
Figure A200780033476C00051
其中，R1与其所连接的碳原子一起形成基团C＝CH2，基团
Figure A200780033476C00052
或
Figure A200780033476C00053
和R2表示异丁基，α-异丁基或β-异丁基；
在制备药物或食品补充剂中的用途，所述药物或食品补充剂用于治疗和/或预防由于多巴胺和/或5-羟色胺和/或去甲肾上腺素重摄取的紊乱而引起的神经病学疾患或病理学状态、精神病学疾患或病理学状态和相关病症，机能性躯体综合征，以及对成瘾物质的依赖。
18.权利要求17的用途，其特征在于，治疗和/或预防所述神经病学疾患或病理学状态、精神病学疾患或病理学状态和相关病症，机能性躯体综合征，以及对成瘾物质的依赖包括抑制多巴胺和/或5-羟色胺和/或去甲肾上腺素的重摄取。
19.权利要求17的用途，其特征在于，所述式(I)的化合物是：
-大果桉醛A(5-((1R)-1-((11S，7R)-7-羟基-3，3，7，11-四甲基三环(6.3.0.0(2，4))十一烷-11-基)-3-甲基丁基)-2，4，6-三羟基苯-1，3-二甲醛)，其中R1与其所连接的碳原子一起形成基团和R2表示β-异丁基；
-大果桉醛B(5-((1S)-1-((11S，7R)-7-羟基-3，3，7，11-四甲基三环(6.3.0.0(2，4))十一烷-11-基)-3-甲基丁基)-2，4，6-三羟基苯-1，3-二甲醛)，其中R1与其所连接的碳原子一起形成基团
Figure A200780033476C00055
和R2表示α-异丁基；
-大果桉醛C(5-((1R)-1-((11S)-3，3，11-三甲基-7-亚甲基三环(6.3.0.0(2，4))十一烷-11-基)-3-甲基丁基)-2，4，6-三羟基苯-1，3-二甲醛)，其中R1与其所连接的碳原子一起形成基团C＝CH2，和R2表示β-异丁基；或
-大果桉醛G(5-(1-(3，3，11-三甲基-7-亚甲基三环(6.3.0.0(2，4))十一烷-11-基)-3-甲基丁基)-2，4，6-三羟基苯-1，3-二甲醛)，其中R1与其所连接的碳原子一起形成基团C＝CH2，和R2表示异丁基。
20.权利要求17的用途，其特征在于，通过化学合成、通过生物化学合成或者从植物提取物获得大果桉醛A、大果桉醛B、大果桉醛C或大果桉醛G。
21.权利要求17的用途，其特征在于，所述神经病学病理学状态或疾患、精神病学病理学状态或疾患或相关病症，机能性躯体综合征，或者对成瘾物质的依赖选自：
-神经病学疾病，例如神经变性疾病(阿尔茨海默病、亨廷顿舞蹈病、帕金森病、脑血管意外、颅创伤)、肌萎缩性侧索硬化、老年性痴呆、额颞痴呆、血管性痴呆、偏头痛、中枢来源的神经病性疼痛；
-精神病学疾病，例如抑郁症(内因性、难治性、反应性或医源性抑郁症)、抑郁状态、精神分裂症、双相性精神障碍、广泛性焦虑、应激相关疾病、惊恐发作、强迫症、创伤后应激综合征、注意缺陷多动症、进食障碍(尤其是，食欲过盛、食欲缺乏)、恐怖症(尤其是，广场恐怖症)、孤独症；
-与神经病学病理学状态或精神病学病症相关的记忆、注意和警醒障碍；
-机能性躯体综合征，例如慢性疲劳综合征、纤维肌痛、过敏性结肠综合征、胃食管反流、性欲丧失、勃起机能障碍、尿失禁；
-对成瘾物质的依赖，所述成瘾物质尤其是尼古丁、酒精、鸦片制剂、大麻素类、精神兴奋药。
22.权利要求17的用途，其特征在于，所述药物以口服或可注射形式存在。
23.桉树提取物，其特征在于，所述桉树提取物包含至少一种式(I)的化合物或任一种其非对映异构体形式：
其中，R1与其所连接的碳原子一起形成基团C＝CH2，基团或
Figure A200780033476C00073
和R2表示异丁基，α-异丁基或β-异丁基，
并且
-大果桉醛A的质量份大于或等于3％且严格小于90％，所述大果桉醛A即为(5-((1R)-1-((11S，7R)-7-羟基-3，3，7，11-四甲基三环(6.3.0.0(2，4))十一烷-11-基)-3-甲基丁基)-2，4，6-三羟基苯-1，3-二甲醛)，其中R1与其所连接的碳原子一起形成基团
Figure A200780033476C00074
和R2表示β-异丁基，
-大果桉醛B的质量份大于或等于3％且严格小于90％，所述大果桉醛B即为(5-((1S)-1-((11S，7R)-7-羟基-3，3，7，11-四甲基三环(6.3.0.0(2，4))十一烷-11-基)-3-甲基丁基)-2，4，6-三羟基苯-1，3-二甲醛)，其中R1与其所连接的碳原子一起形成基团
Figure A200780033476C00075
和R2表示α-异丁基，
-大果桉醛C的质量份大于或等于3％且严格小于90％，所述大果桉醛C即为(5-((1R)-1-((11S)-3，3，11-三甲基-7-亚甲基三环(6.3.0.0(2，4))十一烷-11-基)-3-甲基丁基)-2，4，6-三羟基苯-1，3-二甲醛)，其中R1与其所连接的碳原子一起形成基团C＝CH2，和R2表示β-异丁基，和
-大果桉醛G的质量份大于或等于5％且严格小于90％，所述大果桉醛G即为(5-(1-(3，3，11-三甲基-7-亚甲基三环(6.3.0.0(2，4))十一烷-11-基)-3-甲基丁基)-2，4，6-三羟基苯-1，3-二甲醛)，其中R1与其所连接的碳原子一起形成基团C＝CH2，和R2表示异丁基。
24.用于制备权利要求23的提取物的方法，其特征在于，所述方法包括下列步骤：
-研碎桉树的叶和/或花和/或果实和/或茎和/或树干，
-在有或没有助溶剂的情况下用超临界流体提取至少一次，回收提取物，和任选地干燥所述提取物，或者
用有机溶剂或用水和与水可混溶的有机溶剂的混合物提取至少一次，进行固-液分离，和浓集滤液。
25.权利要求24的方法，其特征在于，所述有机溶剂是二氯甲烷或乙酸异丙酯。
26.权利要求24的方法，其特征在于，所述浓集步骤相应于通过添加碱来进行至少一次液-液提取，进行酸化，然后用与水不可混溶的溶剂进行至少一次液-液提取。
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