RU2445112C2 - Новый экстракт эвкалипта, способ его получения и его терапевтическое применение - Google Patents

Новый экстракт эвкалипта, способ его получения и его терапевтическое применение Download PDF

Info

Publication number
RU2445112C2
RU2445112C2 RU2009107166/15A RU2009107166A RU2445112C2 RU 2445112 C2 RU2445112 C2 RU 2445112C2 RU 2009107166/15 A RU2009107166/15 A RU 2009107166/15A RU 2009107166 A RU2009107166 A RU 2009107166A RU 2445112 C2 RU2445112 C2 RU 2445112C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
macrocarpal
eucalyptus
extract
group
isobutyl
Prior art date
Application number
RU2009107166/15A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2009107166A (ru
Inventor
Кристель ФИОРИНИ-ПЮЙБАРЕ (FR)
Кристель ФИОРИНИ-ПЮЙБАРЕ
Бернар ФАБР (FR)
Бернар ФАБР
Сесиль ШОВЭН (FR)
Сесиль ШОВЭН
Филипп ЖУЛИА (FR)
Филипп Жулиа
Original Assignee
Пьер Фабр Медикаман
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Пьер Фабр Медикаман filed Critical Пьер Фабр Медикаман
Publication of RU2009107166A publication Critical patent/RU2009107166A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2445112C2 publication Critical patent/RU2445112C2/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
    • A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
    • A61K36/61—Myrtaceae (Myrtle family), e.g. teatree or eucalyptus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/11—Aldehydes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Natural Medicines & Medicinal Plants (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Alternative & Traditional Medicine (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Botany (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Hematology (AREA)

Abstract

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, в частности к применению экстракта эвкалипта для получения лекарственного средства или пищевой добавки, предназначенных для лечения и/или профилактики заболеваний или патологий, являющихся следствием нарушения обратного захвата дофамина, и/или серотонина, и/или норадреналина. Применение экстракта эвкалипта для получения лекарственного средства или пищевой добавки, предназначенных для лечения и/или профилактики неврологических, психиатрических патологий или заболеваний и связанных с этим расстройств, являющихся следствием нарушения обратного захвата дофамина, и/или серотонина, и/или норадреналина, где экстракт эвкалипта содержит по меньшей мере одно соединение формулы (I) или какую-либо из его диастереоизомерных форм:
Figure 00000017
в которой R1 вместе с атомом углерода, с которым он связан, образует группу С=СН2, группу

Description

Настоящее изобретение относится к применению экстракта эвкалипта для получения лекарственного средства или пищевой добавки, предназначенных для лечения и/или профилактики заболеваний или патологий, являющихся следствием нарушения обратного захвата следующих нейромедиаторов: дофамина, серотонина и/или норадреналина. Предпочтительно, указанный экстракт обогащен по меньшей мере одним из соединений формулы (I) или какой-либо из его диастереоизомерных форм:
Figure 00000001
в которой R1 вместе с атомом углерода, с которым он связан, образует группу C=CH2, группу
Figure 00000002
,
Figure 00000003
или
Figure 00000004
и R2 означает изобутильную, α-изобутильную или β-изобутильную группу.
Настоящее изобретение относится также к применению по меньшей мере одного из соединений формулы (I), выше, для получения лекарственного средства или пищевой добавки, предназначенных для лечения и/или профилактики заболеваний или патологий, вызванных нарушением обратного захвата указанных нейромедиаторов.
Существует множество видов эвкалипта (более 600), большинство родом из Австралии и Тасмании, небольшое число из Новой Гвинеи и с востока Малайзии. Эвкалипт относится к семейству миртовых, и его название происходит от характерной формы его цветков. Действительно, слово Eucalyptus означает "хорошо укрытый", намекая на крышечку (образованную смыкающимися лепестками), накрывающую тычинки цветков. Обычно это большие красивые деревья, которые могут достигать в высоту 80-100 м в стране происхождения (Австралия) и от 3 до 20 м в более умеренном климате. Их гладкая кора отделяется длинными полосами бледно-сероватого цвета. Они обычно отличаются диморфизмом листьев. В случае Eucalyptus globulus Labill молодые листья являются продолговато-овальными, синевато-зелеными, с синим ободком, примыкающими и бесчерешковыми, тогда как зрелые листья являются серповидными, серовато-зелеными, свисающими, с корявыми черешками и ориентированы вертикально (эквивалентность обеих сторон). Цветочные бутоны имеют форму чаши в виде четырехгранной пирамиды, прикрывающей крышечку, которая приподнимается во время цветения, позволяя появиться многочисленным тычинкам с длинными белыми нитями и желтыми пыльниками. Плоды представляют собой капсулы диаметром от 2 до 2,5 см, заключающие в себе черные или коричневатые зерна.
В европейской фармакопее в фитотерапии в основном используются три вида: Eucalyptus globulus Labill, E.polybractea R.T. Baker и Eucalyptus smithii R.T. Baker. Используются листья с наиболее зрелых ветвей (серповидные и с черешками), эфирное масло и эвкалиптол, который получают из этого последнего.
Листья эвкалипта традиционно применяются перорально и местно для лечения заболеваний респираторной системы (бронхит, воспаление горла, заложенность носа, насморк и т.п.) или наложением для лечения ран, кожных язв и т.д.
Эфирное масло эвкалипта и эвкалиптол (или 1,8-цинеол) входят во множество препаратов, предназначенных для лечения заболеваний дыхательных путей благодаря их антисептической, муколитической активности и отхаркивающему действию. Эфирное масло применяется как репеллент и в ветеринарии.
Известными в настоящее время фармакологическими свойствами эфирного масла эвкалипта являются: противомикробные, отхаркивающие и противокашлевые (WICHTL M., ANTON R., 1999 - Plantes thérapeutiques - 177-179), противовоспалительные и противоастматические (JUERGENS et al., 2003 - Anti-inflammatory activity of 1,8-cineol (eucalyptol) in bronchial asthma: a double-bind placebo controlled trial - Respir. Med., 97(3), 250-256), противодиабетические (SWANSTON et al., 1990 - Traditional plant treatments for diabetes. Studies in normal and streptozotocin diabetics rats - Diabetologia, 33(8), 462-464), антигистаминные (IKAWATI Z. et al., 2001 - Screening of several Indonesian medecinal plants for their inhibitory effect on histamine release from RBL-2H3cells - J. EthnopharmacoL, 75(2-3), 248-256), противораковые (TAKASAKI et al., 2000 - Cancer chemopreventive activity of euglobal-G1 from leaves of Eucalyptus grandis - Cancer Lett, 155(1), 61-65), противовирусные (TAKASAKI et al., 1990 - Structures of euglobal-G1, -G2 and -G3 from Eucalyptus grandis, three new inhibitors of Epstein virus activation - Chem. Pharm. Bull. 38(5), 1444-1446) и анти-ВИЧ (WICHTL M., ANTON R., 1999 - Plantes thérapeutiques - 177-179) свойства.
Неожиданно заявитель выявил применимость экстракта эвкалипта для получения лекарственного средства или пищевой добавки, предназначенных для лечения и/или профилактики заболеваний или патологий, вызванных нарушением обратного захвата нейромедиаторов.
Таким образом, областью настоящего изобретения является экстракт эвкалипта, у которого были обнаружены интересные фармакологические свойства, и, таким образом, предполагается новое применение в терапии. Настоящее изобретение не относится к эфирному маслу эвкалипта как таковому, для которого была собрана обширная библиография.
Предпочтительно, лекарственное средство или пищевая добавка предназначены для лечения и/или профилактики патологий, проистекающих вследствие нарушения обратного захвата нейромедиаторов, выбранных из группы:
- неврологические заболевания, нарушения или расстройства,
- психиатрические заболевания, нарушения или расстройства,
- расстройства памяти, внимания и бессонница, связанные с неврологическими и психиатрическими заболеваниями, нарушениями или расстройствами,
- функциональные соматические расстройства,
- зависимость от веществ, вызывающих привыкание.
Предпочтительно, лечение и/или профилактика указанных заболеваний или патологий состоит в ингибировании обратного захвата нейромедиаторов.
В контексте настоящего изобретения под "нейромедиаторами" понимаются: дофамин, и/или серотонин, и/или норадреналин.
Под "эвкалиптом" в контексте настоящего изобретения понимаются виды, относящиеся предпочтительно к подродам Eudesmia, Symphomyrtus и Corymbia, в частности следующие виды: Eucalyptus globulus L., Eucalyptus pulverulenta Sims, Eucalyptus kartzoffiana L.A.S. Johnson 1 Blaxell, Eucalyptus macrocarpa Hook., Eucalyptus cinerea F. Muell.ex Benth., Eucalyptus dorrigoensis (Blakely) L.A.S. Johnson 1 K.D. Hill, Eucalyptus leptopoda Benth., Eucalyptus occidentalis Endl., Eucalyptus viridis R.T. Baker, Eucalyptus polybractea R.T. Baker и Eucalyptus smithii R.T. Baker.
Эти примеры иллюстрируют настоящее изобретение, однако не ограничивают его объем.
Предпочтительно, экстракт эвкалипта получают из листьев, цветков, плодов, стеблей или ствола эвкалипта, предпочтительно из листьев эвкалипта.
Предпочтительно, экстракт эвкалипта, используемый по настоящему изобретению, отличается тем, что он содержит по меньшей мере одно соединение формулы (I) или какую-либо из его диастереоизомерных форм.
Указанная формула (I) охватывает, помимо прочего, четыре соединения семейства macrocarpal:
- macrocarpal A: (5-((1R)-1-((11S,7R)-7-гидрокси-3,3,7,11-тетраметилтрицикло(6.3.0.0(2,4))ундек-11-ил)-3-метилбутил)-2,4,6-тригидроксибензол-1,3-дикарбальдегид), в котором R1 вместе с атомом углерода, с которым он связан, образует группу
Figure 00000002
и R2 означает β-изобутил
Figure 00000005
Брутто-формула: C28H40O6
Молекулярная масса: 472 г/моль
Предпочтительно, массовая доля macrocarpal A в экстракте эвкалипта по настоящему изобретению больше или равна 0,1% и строго ниже 3%.
- macrocarpal B: (5-((1S))-1-((11S,7R)-7-гидрокси-3,3,7,11-тетраметилтрицикло(6.3.0.0(2,4))ундек-11-ил)-3-метилбутил)-2,4,6-тригидроксибензол-1,3-дикарбальдегид), в котором R1 вместе с атомом углерода, с которым он связан, образует группу
Figure 00000002
и R2 означает α-изобутил.
Figure 00000006
Брутто-формула: C28H40O6
Молекулярная масса: 472 г/моль
Предпочтительно, массовая доля macrocarpal B в экстракте эвкалипта по настоящему изобретению больше или равна 0,1% и строго ниже 3%.
- macrocarpal C: (5-((1R)-1-((11S)-3,3,11-триметил-7-метилентрицикло(6.3.0.0(2,4))ундек-11-ил)-3-метилбутил)-2,4,6-тригидроксибензол-1,3-дикарбальдегид), в котором R1 вместе с атомом углерода, с которым он связан, образует группу C=CH2 и R2 означает β-изобутил.
Figure 00000007
Брутто-формула: C28H38O5
Молекулярная масса: 454 г/моль
Предпочтительно, массовая доля macrocarpal C в экстракте эвкалипта по настоящему изобретению больше или равна 0,1% и строго ниже 3%.
- macrocarpal G: (5-(1-(3,3,11-триметил-7-метилентрицикло(6.3.0.0(2,4))ундек-11-ил)-3-метилбутил)-2,4,6-тригидроксибензол-1,3-дикарбальдегид), в котором R1 вместе с атомом углерода, с которым он связан, образует группу C=CH2 и R2 означает изобутил.
Figure 00000008
Брутто-формула: C28H38O5
Молекулярная масса: 454 г/моль
Предпочтительно, массовая доля macrocarpal G в экстракте эвкалипта по настоящему изобретению больше или равна 0,1% и строго ниже 5%.
Указанный экстракт эвкалипта получают способом экстракции, осуществляемым обычными стадиями, известными специалисту.
Листья, цветки, плоды, стебли или ствол эвкалипта (Eucalyptus sp.) или смесь этих частей измельчают, затем экстрагируют органическим растворителем, который может быть алканом (пентан, гексан, гептан, октан, циклогексан), простым эфиром (тетрагидрофуран, диоксан, диэтиловый эфир), сложным эфиром (этилацетат, изопропилацетат), спиртом (метанол, этанол, пропанол, изопропанол, бутанол, октанол), кетоном (метилэтилкетон, метилизобутилкетон), галогенуглеводородом (хлороформ, дихлорметан) или смесью воды и органического растворителя или растворителей, смешиваемых с водой (например, водно-спиртовая смесь).
Экстракцию проводят при отношении растение/растворитель, составляющем от примерно 1/1 до примерно 1/20, и ее можно повторять 2-3 раза. Температура экстракционного растворителя может быть равной температуре окружающей среды или выше и может доходить до температуры кипения используемого растворителя. Время контакта растения с растворителем составляет от примерно 30 мин до примерно 72 часов.
Затем проводят разделение твердое/жидкость, причем растение отделяют от растворителя фильтрацией или центрифугированием.
Полученный фильтрат можно:
либо высушить напрямую путем полного испарения экстракционного растворителя, он представляет собой конечный экстракт;
либо более или менее сконцентрировать. В случае смешанного экстракционного растворителя (например, водно-спиртовая смесь) концентрирование продолжается до испарения присутствующего органического растворителя. В случае органического растворителя к полученному концентрату добавляют некоторое количество воды. Стадия очистки жидкость-жидкость проводится добавлением к водной фазе несмешивающегося растворителя, который может быть алканом (например, гексан), простым эфиром (например, диэтиловый эфир), сложным эфиром (например, этилацетат), спиртом (например, бутанол), кетоном (например, метилэтилкетон) или галогенизированным углеводородом (например, хлороформ). Проводится одна, две или три экстракции жидкость-жидкость. Соединенные органические фазы можно высушить над сульфатом натрия перед сушкой.
Полученные растворы концентрируют в вакууме при температуре, составляющей от температуры окружающей среды до температуры кипения.
Конечная сушка экстракта проводится лиофилизацией или обычными средствами сушки, известными специалисту (распыление, сушильная печь и т.д.). Предпочтительно, температуры сушки не превышают примерно 60°C.
Экстракт может быть стабилизирован добавлением антиоксиданта, такого, например, как аскорбиновая кислота, лимонная кислота, в количествах, составляющих от примерно 0,05 до примерно 1 г на 100 г сухого экстракта.
Совершенно замечательный признак настоящего изобретения состоит в том, что фармакологические свойства экстракта эвкалипта как ингибитора обратного захвата нейромедиаторов тем существеннее, чем больше указанный экстракт обогащен по меньшей мере одним из соединений формулы (I) или какой-либо из его диастереоизомерных форм.
Так, указанный экстракт эвкалипта предпочтительно обогащен по меньшей мере одним соединением формулы (I).
Под "экстрактом эвкалипта, обогащенным macrocarpal A", в контексте настоящего изобретения понимают экстракт эвкалипта, в котором массовая доля macrocarpal A больше или равна 3% и строго меньше 90%, предпочтительно больше или равна 3% и ниже 50%, более предпочтительно больше или равна 3% и ниже 40% и еще более предпочтительно больше или равна 3% и ниже 20%.
Под "экстрактом эвкалипта, обогащенным macrocarpal B", в контексте настоящего изобретения понимают экстракт эвкалипта, массовая доля в котором macrocarpal B больше или равна 3% и строго меньше 90%, предпочтительно больше или равна 3% и ниже 50%, более предпочтительно больше или равна 3% и ниже 40% и еще более предпочтительно больше или равна 3% и ниже 20%.
Под "экстрактом эвкалипта, обогащенным macrocarpal C", в контексте настоящего изобретения понимают экстракт эвкалипта, массовая доля в котором macrocarpal C больше или равна 3% и строго меньше 90%, предпочтительно больше или равна 3% и ниже 50%, более предпочтительно больше или равна 3% и ниже 40% и еще более предпочтительно больше или равна 3% и ниже 20%.
Под "экстрактом эвкалипта, обогащенным macrocarpal G", в контексте настоящего изобретения понимают экстракт эвкалипта, массовая доля в котором macrocarpal G больше или равна 5% и строго меньше 90%, предпочтительно больше или равна 5% и ниже 50%, более предпочтительно больше или равна 5% и ниже 40% и еще более предпочтительно больше или равна 5% и ниже 20%.
Заявитель показал влияние экстракта эвкалипта на обратный захват дофамина, и/или норадреналина, и/или серотонина.
Благодаря своим фармакологическим свойствам как ингибитора обратного захвата этих нейромедиаторов указанный экстракт особенно подходит для получения лекарственного средства или пищевой добавки, предназначенных для лечения и/или профилактики многочисленных заболеваний или патологий, происходящих из-за нехватки дофамина, и/или серотонина, и/или норадреналина.
Из заболеваний или патологий, которые можно лечить и/или предупреждать с помощью экстракта эвкалипта по настоящему изобретению, можно назвать в качестве иллюстративных неограничивающих примеров:
- неврологические заболевания, нарушения или расстройства:
такие, как нейродегенеративные заболевания (болезнь Альцгеймера, хорея Гентингтона, болезнь Паркинсона, церебрально-сосудистые повреждения, черепные травмы), боковой амиотрофический склероз, сенильная деменция, фронто-темпоральная деменция, сосудистая деменция, мигрень, невропатические боли центрального механизма;
- психиатрические заболевания, нарушения или расстройства: такие, как депрессия (эндогенная, стойкая, реактивная или ятрогенная), депрессивное состояние, шизофрения, биполярное нарушение, генерализованная тревожность, заболевания, связанные со стрессом, панические атаки, обсессивно-компульсивные расстройства, синдромы посттравматического стресса, расстройства внимания и гиперактивность, нарушения пищевого поведения (в частности, булимия, анорексия), фобия (в частности, агорафобия), аутизм;
- расстройства памяти, внимания и бессонница, связанные с неврологическими или психиатрическими заболеваниями, нарушениями или расстройствами;
- функциональные соматические расстройства:
такие, как синдром хронической усталости, фибромиалгия, синдром раздраженного кишечника, пищеводно-желудочный рефлюкс, потеря либидо, нарушения эрекции, недержание мочи;
- зависимость от веществ, вызывающих привыкание:
в частности, никотина, алкоголя, опиатов, каннабиоидов, психостимуляторов.
Действительно, лекарственное средство или пищевая добавка согласно изобретению предназначены предпочтительно для того, чтобы вызвать отказ от никотина, алкоголя, опиатов, каннабиоидов, психостимуляторов и чтобы предупредить возврат к ним у лиц в состоянии абстиненции.
Лекарственное средство или пищевая добавка по изобретению предпочтительно используются как заместительная терапия для замещения веществ, вызывающих привыкание, и для профилактики и/или лечения депрессивного синдрома, связанного с отменой.
Специалист сможет обнаружить другие патологии, лечение которых требует такого ингибирования.
Заявитель указывает здесь, без ограничений, несколько библиографических ссылок, в которых приводится связь между патологиями и их лечением с помощью тройного ингибитора обратного захвата дофамина, и/или серотонина, и/или норадреналина. Отмечен один пример для каждой "группы".
Дофамин, серотонин и норадреналин способствуют развитию и сохранению нейронов (Lauder J.M., Trends Neurosci, 1993, 16; 233). Определенные неврологические патологии, такие как болезнь Паркинсона (Hornykiewicz O., Adv Cytopharmacol. 1971, 1; 369) возникают из-за дефицита дофамина; ингибиторы моноаминоксидаз, которые повышают долю дофамина, серотонина и норадреналина, применяются для лечения болезни Паркинсона и других неврологических заболеваний (Ebadi M., Curr Drug Targets. 2006, 7; 1513). Таким образом, экстракт эвкалипта по настоящему изобретению может предпочтительно применяться для лечения этих неврологических болезней.
Депрессия является частой патологией настроения, отличающейся чувствами сильной грусти, пессимистическими мыслями, сниженной самооценкой, часто сопровождающейся потерей увлечений, воодушевления и либидо. Неспособность испытывать удовольствие от обычно приятной деятельности, известная также под названием ангедония, также рассматривается как частый симптом в депрессии. Депрессия в настоящее время лечится селективными ингибиторами обратного захвата серотонина, такими как флюоксетин, циталопрам или пароксетин, селективными ингибиторами обратного захвата норадреналина, такими как ребоксетин, или же смешанными ингибиторами обратного захвата серотонина и норадреналина, такими как милнаципран или венлафаксин. Однако важная роль приписывалась дофаминэргическим нейронам, проецирующимся на область мозга, называемую прилежащим ядром, вызывая удовольствие и мотивацию (Koob G.F. Sem. Neurosci. 1992, 4, 139; Salamone J.D. Behav. Brain Res. 1994, 61, 117). Таким образом, симптомы депрессии могут предпочтительно лечиться ингибитором обратного захвата дофамина, серотонина и норадреналина, таким как экстракт эвкалипта по настоящему изобретению.
Абсорбция веществ, вызывающих привыкание, в том числе никотина, повышает внеклеточное содержание дофамина в вентральном стриатуме у животных (Di Chiara G., Imperato A., Proc Natl Acad Sci USA. 1988, 85; 5274) и человека (Brody et al., Am J Psychiatry, 2004, 161; 1211). Отмена табака может сопровождаться депрессивным синдромом (Wilhelm K et al., Drug Alcohol Rev, 2006, 25; 97). Таким образом, экстракт эвкалипта по настоящему изобретению может предпочтительно использоваться в заместительной терапии для замещения веществ, вызывающих привыкание, таких как никотин, и для профилактики или лечения депрессивного синдрома, связанного с отменой.
Функциональные расстройства, называемые также соматотропными, являются расстройствами, которые относятся к основным физиологическим функциям и которые вызваны не органическими поражениями, но способом функционирования органа (печени, селезенки и т.д.). Функциональные соматические расстройства могут лежать в основе заболевания, которое проявится позднее. Из этих расстройств фибромиалгия является расстройством, связанным с диффузными или локализованными болями, хронической усталостью, депрессивными синдромами, нарушениями памяти и концентрации (Rooks DS., Curr Opin Rheumatol. 2007, 19; 111). Фибромиалгические симптомы лечатся смешанными ингибиторами обратного захвата норадреналина/серотонина (Vitton O., Hum Psychopharmacol. 2004, 19 Suppl 1:S27). Добавление компонента, способствующего дофаминэргическому тонусу, например, в экстракт эвкалипта по настоящему изобретению, предпочтительно для получения лекарственного средства или пищевой добавки, предназначенных для лечения и/или профилактики функциональных соматических расстройств.
Предпочтительно, указанное лекарственное средство находится в форме для перорального введения или в форме для инъекций.
Предпочтительно, форма для перорального введения выбрана из группы, состоящей из таблеток, желатиновых капсул, облаток, жидких препаратов, таких как сиропы, питьевые растворы, или порошков для питьевых суспензий.
Предпочтительно, указанную пищевую добавку (или нутрицевтик, или диетическую добавку) готовят в лекарственной форме, а именно в таких готовых формах, как желатиновые капсулы, пастилки, таблетки, пилюли и другие аналогичные формы, а также в пакетиках с порошком, ампулах с жидкостью, флаконах, снабженных пипеткой, и в других аналогичных формах приготовления жидкостей или порошков, предназначенных для приема в единицах, измеряемых малым количеством.
Результаты, полученные исходя из экстракта эвкалипта, обогащенного по меньшей мере одним соединением формулы (I) или какой-либо из его диастереоизомерных форм по настоящему изобретению, показывают, что выгода от настоящего изобретения может быть распространена на все композиции на основе по меньшей мере одного соединения формулы (I) или какой-либо из его диастереоизомерных форм, какие получены либо химическим и биохимическим путем, либо из растительного экстракта.
Таким образом, настоящее изобретение относится также к применению по меньшей мере одного соединения формулы (I) или какой-либо из его диастереоизомерных форм для получения лекарственного средства или пищевой добавки, предназначенных для лечения и/или профилактики неврологических, психиатрических патологий или заболеваний или связанных с этим расстройств, функциональных соматических синдромов и зависимости от веществ, вызывающих привыкание, проистекающих из-за нарушения обратного захвата нейромедиаторов. Предпочтительно, лечение и/или профилактика указанных заболеваний или патологий состоит в ингибировании обратного захвата нейромедиаторов.
Благодаря своим фармакологическим свойствам как ингибитора обратного захвата этих нейромедиаторов соединения формулы (I) и их диастереоизомерные формы особенно подходят для получения лекарственного средства или пищевой добавки, предназначенных для лечения и/или профилактики многочисленных заболеваний или патологий, являющихся результатом нехватки дофамина, и/или серотонина, и/или норадреналина.
Из заболеваний или патологий, которые можно лечить и/или предупредить с помощью указанных соединений по настоящему изобретению, можно назвать в качестве иллюстративных, неограничивающих примеров следующие:
- неврологические заболевания, нарушения или расстройства:
такие, как нейродегенеративные заболевания (болезнь Альцгеймера, хорея Гентингтона, болезнь Паркинсона, церебрально-сосудистые повреждения, черепные травмы), боковой амиотрофический склероз, сенильная деменция, фронто-темпоральная деменция, сосудистая деменция, мигрень, невропатические боли центрального механизма;
- психиатрические заболевания, нарушения или расстройства:
такие, как депрессия (эндогенная, стойкая, реактивная или ятрогенная), депрессивное состояние, шизофрения, биполярное нарушение, генерализованная тревожность, заболевания, связанные со стрессом, панические атаки, обсессивно-компульсивные расстройства, синдромы посттравматического стресса, расстройства внимания и гиперактивность, нарушения пищевого поведения (в частности, булимия, анорексия), фобия (в частности, агорафобия), аутизм;
- расстройство памяти, внимания и бессонница, связанные с неврологическими и психиатрическими заболеваниями, нарушениями или расстройствами;
- функциональные соматические расстройства:
такие, как синдром хронической усталости, фибромиалгия, синдром раздраженного кишечника, пищеводно-желудочный рефлюкс, потеря либидо, нарушения эрекции, недержание мочи;
- зависимость от веществ, вызывающих привыкание:
в частности, никотина, алкоголя, опиатов, каннабиоидов, психостимуляторов.
Действительно, лекарственное средство или пищевая добавка согласно изобретению предпочтительно предназначены для того, чтобы вызвать прекращение приема никотина, алкоголя, опиатов, каннабиоидов, психостимуляторов и предотвратить возврат к ним у лиц в состоянии абстиненции.
Лекарственное средство или пищевую добавку согласно изобретению предпочтительно используют в заместительной терапии для замещения веществ, вызывающих привыкание, и для профилактики и/или лечения депрессивного синдрома, связанного с отменой.
Специалист может обнаружить другие патологии, лечение которых требует такого ингибирования.
Предпочтительно, настоящее изобретение относится к применению macrocarpal A, macrocarpal B, macrocarpal C и/или macrocarpal G для получения лекарственного средства или пищевой добавки, предназначенных для лечения и/или профилактики неврологических, психиатрических патологий или заболеваний и связанных с этим расстройств, функциональных соматических синдромов и зависимости от веществ, вызывающих привыкание, проистекающих из-за нарушения обратного захвата дофамина, и/или серотонина, и/или норадреналина.
Испытания, проведенные с соединением формулы (I) и его диастереоизомерными формами, показали, что эти соединения действуют на ингибирование обратного захвата дофамина, и/или серотонина, и/или норадреналина.
Предпочтительно указанное лекарственное средство находится в форме для перорального введения или в форме для инъекций.
Соединения формулы (I) и их диастереоизомерные формы по настоящему изобретению могут быть получены очисткой растительного экстракта или химическим или биохимическим синтезом, который описан в Total Synthesis of (-)-Macrocarpal C. Stereoselective Coupling Reaction with a Novel Hexasubstituted Benzene Cr(CO)3 Complex as a Biomimetic Chiral Benzyl Cation Equivalent /Tanaka, Tetsuaki; Mikamiyama, Hidenori; Maeda, Kimiya; Iwata, Chuzo; In, Yasuko; Ishida, Toshimasa / Journal of Organic Chemistry (1998), 63(26), 9782-9793.
Указанные соединения могут быть выделены из "экстракта эвкалипта" или "экстракта, обогащенного по меньшей мере одним macrocarpal формулы (I)". Методами, позволяющими осуществить его очистку, являются обычные для специалиста хроматографические методы. Экстракты фракционируют на препаративной колонке, имеющей в качестве стационарной фазы обращенную фазу, предпочтительно Symetry Shield®, 5 мкМ (Waters), и в качестве подвижной фазы смесь ацетонитрил/вода/трифторуксусная кислота в пропорциях 95/5/0,1%.
Чистота соединения формулы (I) в такой фракции больше или равна 90%.
Предпочтительно, чистота по macrocarpal A, macrocarpal B, macrocarpal C и/или macrocarpal G такой фракции больше или равна 90%.
Согласно настоящему изобретению можно разумно предложить применение macrocarpal A, и/или macrocarpal B, и/или macrocarpal C, и/или macrocarpal G для получения лекарственного средства или пищевой добавки, предназначенных для лечения и/или предупреждения избытка массы тела или ожирения.
Настоящее изобретение относится также к обогащенному экстракту эвкалипта, отличающемуся тем, что он содержит по меньшей мере одно соединение формулы (I) или какую-либо из его диастереоизомерных форм:
Figure 00000009
в которой R1 вместе с атомом углерода, с которым он связан, образует группу C=CH2, группу
Figure 00000002
,
Figure 00000003
или
Figure 00000004
и R2 означает изобутильную, α-изобутильную или β-изобутильную группу, и тем, что
массовая доля macrocarpal A больше или равна 3% и строго меньше 90%, предпочтительно больше или равна 3% и меньше 50%, более предпочтительно больше или равна 3% и ниже 40% и еще более предпочтительно больше или равна 3% и ниже 20%;
массовая доля macrocarpal B больше или равна 3% и строго меньше 90%, предпочтительно больше или равна 3% и ниже 50%, более предпочтительно больше или равна 3% и ниже 40% и еще более предпочтительно больше или равна 3% и ниже 20%;
массовая доля macrocarpal C больше или равна 3% и строго меньше 90%, предпочтительно больше или равна 3% и ниже 50%, более предпочтительно больше или равна 3% и ниже 40% и еще более предпочтительно больше или равна 3% и ниже 20%; и
массовая доля macrocarpal G больше или равна 5% и строго меньше 90%, предпочтительно больше или равна 5% и ниже 50%, более предпочтительно больше или равна 5% и ниже 40% и еще более предпочтительно больше или равна 5% и ниже 20%.
Предпочтительно, настоящее изобретение относится к применению указанного обогащенного экстракта эвкалипта в качестве лекарственного средства или пищевой добавки.
Наконец, настоящее изобретение относится к способу получения такого обогащенного экстракта эвкалипта.
Способ получения указанного экстракта состоит в следующих стадиях:
- измельчение листьев, и/или цветков, и/или плодов, и/или стеблей, и/или ствола эвкалипта;
- по меньшей мере одна экстракция органическим растворителем или смесью воды и органического растворителя или растворителей, смешиваемых с водой.
Экстракцию проводят при отношении растение/растворитель, составляющем от примерно 1/1 до примерно 1/20, и ее можно повторить 2-3 раза. Температура экстракционного растворителя может быть равной температуре окружающей среды или выше и может достигать температуры кипения используемого растворителя. Время контакта растения с растворителем составляет от примерно 30 мин до примерно 72 часов. Предпочтительно, растворитель выбирают из группы, состоящей из алкана (пентан, гексан, гептан, октан, циклогексан), простого эфира (тетрагидрофуран, диоксан, диэтиловый эфир), сложного эфира (этилацетат, изопропилацетат), спирта (метанол, этанол, пропанол, изопропанол, бутанол, октанол), кетона (метилэтилкетон, метилизобутилкетон), галогенизированного углеводорода (хлороформ, дихлорметан) или смеси воды и органических растворителей, смешиваемых с водой (например, водно-спиртовая смесь).
Предпочтительно, экстракционный растворитель является дихлорметаном или изопропилацетатом;
- в случае экстракционного растворителя, смешиваемого с водой, фильтрат сушат, а потом растворяют в растворителе, не смешиваемом с водой.
В случае растворителя, не смешиваемого с водой, фильтрат концентрируют;
- разделение твердое/жидкость методами, известными специалисту.
В одном предпочтительном варианте осуществления изобретения одну или несколько экстракций жидкость-жидкость проводят путем добавления основания, предпочтительно карбоната натрия (Na2CO3). Объединенные основные водные фазы подкисляют добавлением кислоты, предпочтительно соляной кислоты (HCl), затем экстрагируют путем одной или нескольких экстракций жидкость-жидкость, проводимых с растворителем, не смешиваемым с водой.
Подкисление ведут предпочтительно до получения pH, примерно равного 1.
Объединенные органические фазы можно сушить над сульфатом натрия, затем концентрировать в вакууме при температуре, варьирующейся от температуры окружающей среды до температуры кипения.
Концентрат сушат обычными средствами сушки (распыление, сушильная печь и т.д.), предпочтительно при температурах, не превышающих 60°C, и он представляет собой экстракт, обогащенный macrocarpal G. Этот экстракт может быть стабилизирован добавлением антиоксиданта, такого, например, как аскорбиновая кислота или лимонная кислота, в количествах, составляющих от 0,05 до 1 г на 100 г сухого экстракта.
В частном варианте осуществления изобретения экстракт эвкалипта или экстракт эвкалипта, называемый "обогащенным по меньшей мере одним соединением формулы (I) или какой-либо из его диастереоизомерных форм", также получают способом экстракции, использующим в качестве экстракционного растворителя сверхкритическую жидкость.
Листья, цветки, плоды, стебли или ствол эвкалипта (Eucalyptus sp.) или смесь этих частей, измельченные или нет, экстрагируют затем сверхкритической жидкостью, которой может быть диоксид углерода.
Первую экстракцию сверхкритическим CO2 проводят предпочтительно в следующих условиях:
- температура жидкости составляет от примерно 40°C до примерно 80°C, предпочтительно от примерно 40°c до примерно 60°C;
- ее давление составляет от примерно 80 бар до примерно 250 бар, предпочтительно от примерно 100 бар до примерно 200 бар;
- продолжительность экстракции составляет от примерно 1 часа до примерно 6 часов;
- расход жидкости должен подбираться специалистом в зависимости от количества экстрагируемого материала и размера применяемого автоклава. Предпочтительно, расход CO2, используемого в способе по настоящему изобретению, составляет от 2 до 15 кг/час, благоприятно 8-12 кг/час, причем
• количество растения составляет от 200 до 1000 граммов, предпочтительно около 500 граммов,
• емкость автоклава составляет от 2 до 10 литров, предпочтительно примерно 5 литров.
На этой первой стадии экстракции можно добавить органический сорастворитель, из семейства спиртов (в том числе этанол), простых эфиров, сложных эфиров или смесь двух или более из этих растворителей.
Растение, прошедшее такую экстракцию, можно затем подвергнуть второй факультативной экстракции. Экстракционная среда предпочтительно является сверхкритическим CO2 с или без сорастворителя. Рабочие условия следующие:
- температура жидкости составляет от примерно 40°C до примерно 80°C, предпочтительно от примерно 40°C до примерно 60°C;
- ее давление составляет от примерно 80 бар до примерно 250 бар, предпочтительно от примерно 100 бар до примерно 200 бар;
- расход жидкости составляет от 2 до 15 кг/час, предпочтительно 8-12 кг/час; причем
• количество растений составляет от 200 до 1000 граммов, предпочтительно примерно 500 граммов, и
• вместимость автоклава составляет от 2 до 10 литров, предпочтительно примерно 5 литров.
Предпочтительно, экстракцию проводят при массовом отношении растение/сорастворитель от примерно 1/0,1 до 1/5.
Эта вторая стадия экстракции при необходимости может быть повторена. Продолжительность экстракции составляет от примерно 1 часа до примерно 3 часов на дополнительной стадии экстракции.
Затем проводят упаривание полученного экстракта.
Специалист сможет подобрать рабочие условия этого способа с помощью суперкритической жидкости, чтобы получить более или менее обогащенный экстракт эвкалипта.
Окончательную сушку экстракта проводят лиофилизацией или обычными средствами сушки, известными специалисту (распыление, сушильная печь и т.д.). Предпочтительно, температура сушки не превышает примерно 60°C.
Экстракт можно стабилизировать добавлением антиоксиданта, такого как, например, аскорбиновая кислота, лимонная кислота, в количествах, составляющих от примерно 0,05 до примерно 1 г на 100 г сухого экстракта.
Изобретение можно будет лучше понять с помощью следующих примеров, которые, однако, не ограничивают его объем.
Пример 1: Приготовление экстракта Eucalyptus globulus
Листья Eucalyptus globulus измельчали, затем экстрагировали 5 объемами этанола при температуре окружающей среды. Время контакта растения с растворителем составляло 48 часов.
Растение отделяли от растворителя фильтрацией.
Полученный фильтрат сушили в вакууме при температуре 60°C.
Полученный таким образом экстракт был использован для испытаний in vitro, представленных в примере 5.
Полученный экстракт содержал около 0,65 г macrocarpal A, около 0,7 г macrocarpal B, около 0,4 г macrocarpal C и около 1 г macrocarpal G на 100 г сухого экстракта.
Пример 2: Приготовление экстракта Eucalyptus globulus
Листья Eucalyptus globulus измельчали, затем экстрагировали 3 раза с обратным холодильником 5 объемами 50%-ного (об./об.) этанола. Время контакта растения с растворителем составляет примерно 1 час.
Растение отделяли от растворителя фильтрацией.
Полученный фильтрат концентрировали до 0,5 объема. Очистку жидкость-жидкость проводили добавлением дихлорметана. Было проведено три экстракции жидкость-жидкость. Органические фазы объединяли и сушили над сульфатом натрия. Окончательную сушку экстракта проводили при 60°C в вакууме.
Полученный экстракт содержал около 1,3 г macrocarpal A, около 1,4 г macrocarpal B, около 0,8 г macrocarpal C и около 2 г macrocarpal G на 100 г сухого экстракта.
Пример 3: Приготовление экстракта Eucalyptus globulus
Листья Eucalyptus globulus измельчали, затем 2 раза экстрагировали с обратным холодильником 5 объемами смеси этанол-вода (50% об./об.) примерно в течение 1 часа.
Растение отделяли от растворителя фильтрацией.
Полученный фильтрат концентрировали, затем стабилизировали добавлением 0,1 г лимонной кислоты на 100 г сухого экстракта.
Концентрат замораживали, затем сушили лиофилизацией.
Полученный экстракт содержал около 0,3 г macrocarpal A, около 0,35 г macrocarpal B, около 0,2 г macrocarpal C и около 0,5 г macrocarpal G на 100 г сухого экстракта.
Пример 4:
537 г листьев эвкалипта измельчали, затем помещали в автоклав. Экстрагировали в течение 4 часов сверхкритическим CO2 при 40°C, 150 бар, с расходом 10 кг/ч.
Прошедшие такую экстракцию листья подвергали второй экстракции смесью сверхкритический CO2/этанол при 150 бар, 50°C. Вводили 1 объем этанола на единицу веса растения. Экстрагировали таким образом в течение 2 ч 15 мин, затем листья сушили, пропуская только CO2 в тех же самых рабочих условиях в течение 30 минут.
Собрано 273,7 г экстракта, который сушили выпариванием растворителя. Таким образом получено 27,9 г экстракта, содержащего 6,85 г Macrocarpal G на 100 г сухого экстракта.
Пример 5: Оценка экстракта листьев Eucalyptus globulus на обратный захват серотонина, дофамина и норадреналина
Испытания на обратный захват проводили in vitro на синапсах крыс.
1) Оценка обратного захвата серотонина (или 5-HT)
Порядок действий, используемый для этой оценки, такой же, какой описан в Perovic S. and Muller W.E.G., 1995. - Pharmacological profile of hypericum extract: effect on serotonin uptake by postsynaptic receptors, Arzneim-Forsch. Drug Res., 45: 1145-1148.
Его принцип следующий.
Синапсы, взятые из мозга крысы, инкубировали в течение 15 мин при 37°C с 0,1 мкКи [3H]-серотонина в присутствии или в отсутствие (контроль) экстракта Eucalyptus globulus, полученного по примеру 1, или имипрамина (эталон) в буфере, содержащем 118 мМ NaCl, 5 мМ KCl, 2,5 мМ MgSO4, 1,2 мМ NaH2PO4, 25 мМ NaHCO3, 11 мМ глюкозы, 10 мкМ ЭГТА и 50 мкМ аскорбиновой кислоты (pH 7,4).
Базальную активность определяли инкубированием этой же смеси в течение 15 мин при 37°C в присутствии 10 мкМ имипрамина для блокирования обратного захвата.
После инкубирования образцы быстро фильтровали в вакууме через стекловолоконные фильтры (GB/B, Packard) и два раза промывали ледяным инкубационным буфером для удаления свободного [3H]-серотонина. Фильтры сушили и удержанную радиоактивность измеряли сцинтилляционным счетчиком Topcount (Packard), используя сцинтилляционный коктейль Microscint O (Packard).
Результаты выражены в процентах ингибирования обратного захвата контрольного [3H]-серотонина (ср. таблицу 1).
2) Оценка обратного захвата дофамина (или DA)
Порядок действий, использованный для этой оценки, такой же, какой описан в Janowsky A., Berger P., Vocci F., Labarca R., Skolnick P., Paul S.M., 1996. - Characterization of sodium-dependent [3H]GBR-12935 binding in brain: a radioligand for selective labelling of the dopamine transport complex, J. Neurochem., 46, 1272-1276.
Его принцип следующий.
Синаптическую среду (синапсы стриатума крысы) инкубировали в течение 15 мин при 37°C с 0,1 мкКи [3H]-DA в присутствии или в отсутствие (контроль) экстракта Eucalyptus globulus, полученного согласно примеру 1, или GBR 12909 (эталон) в буферном растворе (ср. обратный захват серотонина).
Базальную активность определяли, инкубируя эту же смесь в течение 15 мин при 37°C в присутствии 10 мкМ GBR 12909, чтобы блокировать захват.
После инкубирования образцы быстро фильтровали в вакууме через стекловолоконные фильтры (GB/B, Packard) и два раза промывали ледяным инкубационным буфером для удаления свободного [3H]-дофамина. Фильтры сушили и удержанную радиоактивность измеряли сцинтилляционным счетчиком Topcount (Packard), используя сцинтилляционный коктейль Microscint O (Packard).
Результаты выражены в процентах ингибирования обратного захвата контрольного [3H]-дофамина (ср. таблицу 1).
3) Оценка обратного захвата норадреналина (или NE)
Порядок действий, использованный для этой оценки, такой же, какой описан в Perovic S., Muller W.E.G., 1995. - Pharmacological profile of hypericum extract: effect on serotonin uptake by postsynaptic receptors, Arzneim-Forsch. Drug Res., 45: 1145-1148.
Его принцип следующий.
Синаптическую среду (синапсы гипоталамуса крысы) инкубировали в течение 20 мин при 37°C с 0,1 мкКи [3H]-NE в присутствии или в отсутствие (контроль) экстракта Eucalyptus globulus, полученного согласно примеру 1, или протриптиллина (эталон) в буферном растворе (ср. обратный захват серотонина).
Базальную активность определяли, инкубируя эту же смесь в течение 20 мин при 37°C в присутствии 10 мкМ протриптиллина, чтобы блокировать захват.
После инкубирования образцы быстро фильтровали в вакууме через стекловолоконные фильтры (GB/B, Packard) и два раза промывали ледяным инкубационным буфером для удаления свободного [3H]-NE. Фильтры сушили и удержанную радиоактивность измеряли сцинтилляционным счетчиком Topcount (Packard), используя сцинтилляционный коктейль Microscint O (Packard).
Результаты выражены в процентах ингибирования обратного захвата контрольного [3H]-норадреналина (ср. таблицу 1).
4) Результаты
Результаты выражены в процентах ингибирования обратного захвата оцениваемого нейромедиатора (ср. таблицу 1).
Таблица 1
Оценка экстракта листьев Eucaliptus globulus на обратный захват серотонина, дофамина и норадреналина
Испытание Концентрации
(мкг сухого экстракта/мл раствора)		 % ингибирования
Обратный захват серотонина 1 3
10 43
100 103
Обратный захват дофамина 1 4
10 91
100 102
Обратный захват норадреналина 1 -14
10 11
100 101
Можно видеть существенное ингибирование обратного захвата серотонина и дофамина при 10 мкг/мл и трех нейромедиаторов при 100 мкг/мл.
Пример 6: Оценка экстракта эвкалипта, обогащенного macrocarpal G, в сравнении с экстрактом эвкалипта без macrocarpal G и с чистым macrocarpal G
Листья Eucaliptus globulus измельчали, затем экстрагировали 5 объемами дихлорметана. Экстракцию проводили два раза с обратным холодильником в течение 1 часа.
Затем проводили фильтрацию в вакууме. Собранные фильтраты концентрировали до 2 объемов.
Три экстракции жидкость-жидкость проводили добавлением одного объема карбоната натрия (Na2CO3) концентрации 0,1 М.
Обедненную фазу дихлорметана сохраняли. После сушки над сульфатом натрия, концентрирования и сушки в вакууме при 60°C полученный остаток представлял собой "экстракт, обедненный macrocarpal" (при этом массовая доля macrocarpal G была ниже 0,1%).
Объединенные основные водные фазы подкисляли добавлением соляной кислоты (HCl) концентрации 1 M до получения pH, равного примерно 1, затем экстрагировали дихлорметаном посредством 3 экстракций жидкость-жидкость. Органические фазы сушили над сульфатом натрия, затем концентрировали и сушили в вакууме при температуре максимум 60°C. Полученный сухой остаток представлял собой "экстракт, обогащенный macrocarpal G". Этот последний имеет массовую долю macrocarpal G 7%.
Обогащенный экстракт фракционировали на препаративной колонке, имеющей в качестве стационарной фазы обращенную фазу Symetry Shield®, 5 мкм (Waters) и в качестве подвижной фазы смесь ацетонитрил/вода/трифторуксусная кислота в соотношении 95/5/0,1%.
Чистота macrocarpal G полученной фракции составляла примерно 97%.
Используемый далее порядок действий в том, что касается оценки обратного захвата серотонина, идентичен порядку в примере 5. Полученные результаты представлены ниже в таблице 2.
Таблица 2
Сравнение активности "экстракта, обогащенного macrocarpal G", "экстракта без macrocarpal G" и фракции, обогащенной macrocarpal G, в захвате серотонина
Испытание Концентрации
(мкг экстракта/мл раствора)		 % ингибирования
Экстракт, обогащенный macrocarpal G 15 101
Экстракт, обедненный macrocarpal G 15 37
Macrocarpal G 0,3 103,8
Видно, что процентная доля ингибирования обратного захвата серотонина тем значительнее, чем выше содержание macrocarpal G.
Пример 7: Определение концентрации (CI 50 ) macrocarpal A, macrocarpal B, macrocarpal C и macrocarpal G, ингибирующей на 50% обратный захват нейромедиаторов, в сравнении с гиперфорином
Следующий порядок действий такой же, как в примере 5. Он был повторен для разных концентраций macrocarpal A, B, C и G и гиперфорина.
Полученные кривые ингибирования позволили получить нижеследующие значения CI50.
Таблица 3
Определение концентраций (CI50) macrocarpal A, macrocarpal B, macrocarpal C и macrocarpal G и гиперфорина, ингибирующих на 50% обратный захват серотонина, норадреналина и дофамина
  CI50 (мкг экстракта/мл раствора)
Испытание Macrocarpal A Macrocarpal B Macrocarpal C Macrocarpal G Гиперфорин
Обратный захват серотонина 1,3 2,5 1,3 1,4 0,89
Обратный захват норадреналина 1,8 >31 0,54 3,1 0,79
Обратный захват дофамина 0,71 1,5 0,68 0,35 0,23
Эти результаты позволили выявить, что эти 4 соединения являются носителями активности ингибирования обратного захвата нейромедиаторов. Кроме того, следует отметить, что уровень активности этих 4 соединений является эквивалентным.

Claims (25)

1. Применение экстракта эвкалипта для получения лекарственного средства или пищевой добавки, предназначенных для лечения и/или профилактики неврологических, психиатрических патологий или заболеваний и связанных с этим расстройств, функциональных соматических синдромов и зависимостей от веществ, вызывающих привыкание, являющихся следствием нарушения обратного захвата дофамина, и/или серотонина, и/или норадреналина, характеризующееся тем, что указанный экстракт эвкалипта содержит по меньшей мере одно соединение формулы (I) или какую-либо из его диастереоизомерных форм:
Figure 00000010

в которой R1 вместе с атомом углерода, с которым он связан, образует группу C=СН2, группу
Figure 00000011
и R2 означает изобутильную, α-изобутильную или β-изобутильную группу.
2. Применение по п.1, характеризующееся тем, что лечение и/или профилактика указанных неврологических, психиатрических патологий или заболеваний и связанных с этим расстройств, функциональных соматических синдромов и зависимости от веществ, вызывающих привыкание, состоит в ингибировании обратного захвата дофамина, и/или серотонина, и/или норадреналина.
3. Применение по п.1, характеризующееся тем, что соединение формулы (I) представляет собой macrocarpal А (5-((1R)-1-((11S,7R)-7-гидрокси-3,3,7,11-тетраметилтрицикло(6.3.0.0(2,4))ундек-11-ил)-3-метилбутил)-2,4,6-тригидроксибензол-1,3-дикарбальдегид), в котором R1 вместе с атомом углерода, с которым он связан, образует группу
Figure 00000012
и R2 означает β-изобутил, и тем, что его массовая доля в экстракте эвкалипта больше или равна 0,1% и строго меньше 3%.
4. Применение по п.1, характеризующееся тем, что соединение формулы (I) представляет собой macrocarpal В (5-((1S)-1-((11S,7R)-7-гидрокси-3,3,7,11-тетраметилтрицикло(6.3.0.0(2,4))ундек-11-ил)-3-метилбутил)-2,4,6-тригидроксибензол-1,3-дикарбальдегид), в котором R1 вместе с атомом углерода, с которым он связан, образует группу
Figure 00000012
и R2 означает α-изобутил, и тем, что его массовая доля в экстракте эвкалипта больше или равна 0,1% и строго меньше 3%.
5. Применение по п.1, характеризующееся тем, что соединение формулы (I) представляет собой macrocarpal С (5-((1R)-1-((11S)-3,3,11-триметил-7-метилентрицикло(6.3.0.0(2,4))ундек-11-ил)-3-метилбутил)-2,4,6-тригидроксибензол-1,3-дикарбальдегид), в котором R1 вместе с атомом углерода, с которым он связан, образует группу С=СН2, и R2 означает β-изобутил, и тем, что его массовая доля в экстракте эвкалипта больше или равна 0,1% и строго меньше 3%.
6. Применение по п.1, характеризующееся тем, что соединение формулы (I) представляет собой macrocarpal G (5-(1-(3,3,11-триметил-7-метилентрицикло(6.3.0.0(2,4))ундек-11-ил)-3-метилбутил)-2,4,6-тригидроксибензол-1,3-дикарбальдегид), в котором R1 вместе с атомом углерода, с которым он связан, образует группу С=СН2, и R2 означает изобутил; и тем, что его массовая доля в экстракте эвкалипта больше или равна 0,1% и строго меньше 5%.
7. Применение по п.1, характеризующееся тем, что указанный экстракт эвкалипта обогащен по меньшей мере одним соединением формулы (I).
8. Применение по п.7, характеризующееся тем, что экстракт эвкалипта обогащен macrocarpal А, причем указанный экстракт, обогащенный macrocarpal А, имеет массовую долю macrocarpal А, больше или равную 3% и строго меньше 90%.
9. Применение по п.7, характеризующееся тем, что экстракт эвкалипта обогащен macrocarpal В, причем указанный экстракт, обогащенный macrocarpal В, имеет массовую долю macrocarpal В, больше или равную 3% и строго меньше 90%.
10. Применение по п.7, характеризующееся тем, что экстракт эвкалипта обогащен macrocarpal С, причем указанный экстракт, обогащенный macrocarpal С, имеет массовую долю macrocarpal С, больше или равную 3% и строго меньше 90%.
11. Применение по п.7, характеризующееся тем, что экстракт эвкалипта обогащен macrocarpal G, причем указанный экстракт, обогащенный macrocarpal G, имеет массовую долю macrocarpal G, больше или равную 5% и строго меньше 90%.
12. Применение по п.1, характеризующееся тем, что экстракт получен из эвкалипта, выбранного из видов, относящихся к подродам Eudesmla, Symphomyrtus и Corymbia, и следующих видов: Eucalyptus globulus L., Eucalyptus pulverulenta Sims, Eucalyptus kartzoffiana L.A.S. Johnson 1 Blaxell, Eucalyptus macrocarpa Hook., Eucalyptus cinerea F. Mueli.ex Benth., Eucalyptus dorrigoensis (Blakely) L.A.S. Johnson 1 K.D. Hill, Eucalyptus leptopoda Benth., Eucalyptus occidentalis Endl., Eucalyptus viridis R.T. Baker, Eucalyptus polybractea RT. Baker и Eucalyptus smithii R.T. Baker.
13. Применение по п.1, характеризующееся тем, что экстракт эвкалипта выбран из группы, состоящей из экстракта листьев, цветков, плодов, стеблей и ствола эвкалипта.
14. Применение по п.1, характеризующееся тем, что неврологическая, психиатрическая патология или заболевание или связанное с этим расстройство, функциональный соматический синдром или зависимость от веществ, вызывающих привыкание, выбраны из группы, включающей:
неврологические заболевания, такие как нейродегенеративные заболевания (болезнь Альцгеймера, хорея Гентингтона, болезнь Паркинсона, церебрально-сосудистые повреждения, травмы черепа), боковой амиотрофический склероз, сенильная деменция, фронто-темпоральная деменция, сосудистая деменция, мигрень, невропатические боли центрального механизма;
психиатрические заболевания, такие как депрессия (эндогенная, стойкая, реактивная или ятрогенная), депрессивное состояние, шизофрения, биполярное нарушение, генерализованная тревожность, заболевания, связанные со стрессом, панические атаки, обсессивно-компульсивные расстройства, синдромы посттравматического стресса, расстройства внимания и гиперактивность, нарушения пищевого поведения (в частности булимия, анорексия), фобия (в частности агорафобия), аутизм;
расстройства памяти, внимания и бессонница, связанные с неврологическими патологиями или психиатрическими расстройствами;
функциональные соматические синдромы, такие как синдром хронической усталости, фибромиалгия, синдром раздраженного кишечника, пищеводно-желудочный рефлюкс, потеря либидо, нарушения эрекции, недержание мочи;
зависимости от веществ, вызывающих привыкание, в частности от никотина, алкоголя, опиатов, каннабиоидов, психостимуляторов.
15. Применение по п.1, характеризующееся тем, что лекарственное средство находится в форме для перорального введения или в форме для инъекций.
16. Применение по меньшей мере одного соединения формулы (I) или какой-либо из его диастереоизомерных форм:
Figure 00000013

в которой R1 вместе с атомом углерода, с которым он связан, образует группу С=СН2, группу
Figure 00000014
и R2 означает изобутильную, α-изобутильную или β-изобутильную группу, для получения лекарственного средства или пищевой добавки, предназначенных для лечения и/или профилактики неврологических, психиатрических патологий или заболеваний и связанных с этим расстройств, функциональных соматических синдромов и зависимостей от веществ, вызывающих привыкание, происходящих вследствие нарушения обратного захвата дофамина, и/или серотонина, и/или норадреналина.
17. Применение по п.16, характеризующееся тем, что лечение и/или профилактика указанных неврологических, психиатрических патологий или заболеваний и связанных с этим расстройств, функциональных соматических синдромов и зависимостей от веществ, вызывающих привыкание, состоит в ингибировании обратного захвата дофамина, и/или серотонина, и/или норадреналина.
18. Применение по п.16, характеризующееся тем, что соединение формулы (I) представляет собой:
macrocarpal A (5-((1R)-1-((11S,7R)-7-гидрокси-3,3,7,11-тетраметилтрицикло(6.3.0.0(2,4))ундек-11-ил)-3-метилбутил)-2,4,6-тригидроксибензол-1,3-дикарбальдегид), в котором R1 вместе с атомом углерода, с которым он связан, образует группу
Figure 00000012
и R2 означает β-изобутил;
macrocarpal В (5-((1S)-1-((11S,7R)-7-гидрокси-3,3,7,11-тетраметилтрицикло(6.3.0.0(2,4))ундек-11-ил)-3-метилбутил)-2,4,6-тригидроксибензол-1,3-дикарбальдегид), в котором R1 вместе с атомом углерода, с которым он связан, образует группу
Figure 00000012
и R2 означает α-изобутил;
macrocarpal С (5-((1R)-1-((11S)-3,3,11-триметил-7-метилентрицикло(6.3.0.0(2,4))ундек-11-ил)-3-метилбутил)-2,4,6-тригидроксибензол-1,3-дикарбальдегид), в котором R1 вместе с атомом углерода, с которым он связан, образует группу С=СН2, и R2 означает β-изобутил; или
macrocarpal G (5-(1-(3,3,11-триметил-7-метилентрицикло(6.3.0.0(2,4))ундек-11-ил)-3-метилбутил)-2,4,6-тригидроксибензол-1,3-дикарбальдегид), в котором R1 вместе с атомом углерода, с которым он связан, образует группу С=СН2, и R2 означает изобутил.
19. Применение по п.16, характеризующееся тем, что macro carpal A, macrocarpal В, macrocarpal С или macrocarpal G получены химическим, биохимическим синтезом или из растительного экстракта.
20. Применение по п.16, характеризующееся тем, что неврологическая, психиатрическая патология или заболевание или связанное с этим расстройство, функциональный соматический синдром или зависимость от веществ, вызывающих привыкание, выбраны из группы, включающей:
неврологические заболевания, такие как нейродегенеративные заболевания (болезнь Альцгеймера, хорея Гентингтона, болезнь Паркинсона, церебрально-сосудистые повреждения, травмы черепа), боковой амиотрофический склероз, сенильная деменция, фронто-темпоральная деменция, сосудистая деменция, мигрень, невропатические боли центрального механизма;
психиатрические заболевания, такие как депрессия (эндогенная, стойкая, реактивная или ятрогенная), депрессивное состояние, шизофрения, биполярное нарушение, генерализованная тревожность, заболевания, связанные со стрессом, панические атаки, обсессивно-компульсивные расстройства, синдромы посттравматического стресса, расстройства внимания и гиперактивность;
нарушения пищевого поведения (в частности булимия, анорексия), фобия (в частности агорафобия), аутизм;
расстройство памяти, внимания и бессонница, связанные с неврологическими патологиями или психиатрическими расстройствами;
функциональные соматические синдромы, такие, как синдром хронической усталости, фибромиалгия, синдром раздраженного кишечника, пищеводно-желудочный рефлюкс, потеря либидо, нарушения эрекции, недержание мочи;
зависимости от веществ, вызывающих привыкание, в частности никотина, алкоголя, опиатов, каннабиоидов, психостимуляторов.
21. Применение по п.16, характеризующееся тем, что лекарственное средство находится в форме для перорального введения или в форме для инъекций.
22. Экстракт эвкалипта для получения лекарственного средства или пищевой добавки, предназначенных для лечения и/или профилактики неврологических, психиатрических патологий или заболеваний и связанных с этим расстройств, функциональных соматических синдромов и зависимостей от веществ, вызывающих привыкание, являющихся следствием нарушения обратного захвата дофамина, и/или серотонина, и/или норадреналина, характеризующийся тем, что он содержит по меньшей мере одно соединение формулы (I) или какую-либо из его диастереоизомерных форм:
Figure 00000015

в которой R1 вместе с атомом углерода, с которым он связан, образует группу С=СН2, группу
Figure 00000016
и R2 означает изобутильную, α-изобутильную или β-изобутильную группу, и тем, что
массовая доля macrocarpal А (5-((1R)-1-((11S,7R)-7-гидрокси-3,3,7,11-тетраметилтрицикло(6.3.0.0(2,4))ундек-11-ил)-3-метилбутил)-2,4,6-тригидроксибензол-1,3-дикарбальдегид), в котором R1 вместе с атомом углерода, с которым он связан, образует группу
Figure 00000012
и R2 означает β-изобутил, больше или равна 3% и строго меньше 90%,
массовая доля macrocarpal В (5-((1S)-1-((11S,7R)-7-гидрокси-3,3,7,11-тетраметилтрицикло(6.3.0.0(2,4))ундек-11-ил)-3-метилбутил)-2,4,6-тригидроксибензол-1,3-дикарбальдегид), в котором R1 вместе с атомом углерода, с которым он связан, образует группу
Figure 00000012
и R2 означает α-изобутил, больше или равна 3% и строго меньше 90%,
массовая доля macrocarpal С (5-((1R)-1-((11S)-3,3,11-триметил-7-метилентрицикло(6.3.0.0(2,4))ундек-11-ил)-3-метилбутил)-2,4,6-тригидроксибензол-1,3-дикарбальдегид), в котором R1 вместе с атомом углерода, с которым он связан, образует группу С=СН2, и R2 означает β-изобутил, больше или равна 3% и строго меньше 90%, и
массовая доля macrocarpal G (5-(1-(3,3,11-триметил-7-метилентрицикло(6.3.0.0(2,4))ундек-11-ил)-3-метилбутил)-2,4,6-тригидроксибензол-1,3-дикарбальдегид), в котором R1 вместе с атомом углерода, с которым он связан, образует группу С=СН2, и R2 означает изобутил, больше или равна 5% и строго меньше 90%.
23. Способ получения экстракта по п.22, характеризующийся тем, что он включает следующие стадии:
измельчение листьев, и/или цветков, и/или плодов, и/или стеблей, и/или ствола эвкалипта;
по меньшей мере одна экстракция сверхкритической жидкостью с или без сорастворителя, сбор экстракта и при необходимости сушка экстракта, или по меньшей мере одна экстракция органическим растворителем или смесью воды и органических растворителей, смешиваемых с водой, разделение твердое/жидкость и обогащение фильтрата.
24. Способ по п.23, характеризующийся тем, что органический растворитель является дихлорметаном или изопропилацетатом.
25. Способ по п.23, характеризующийся тем, что стадия обогащения соответствует по меньшей мере одной экстракции жидкость/жидкость путем добавления основания, подкисления и затем по меньшей мере одной экстракции жидкость/жидкость растворителем, не смешивающимся с водой.
RU2009107166/15A 2006-08-01 2007-07-27 Новый экстракт эвкалипта, способ его получения и его терапевтическое применение RU2445112C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0607201A FR2904557B1 (fr) 2006-08-01 2006-08-01 Nouvel extrait d'eucalyptus, son procede de preparation et ses utilisations therapeutiques
FR0607201 2006-08-01

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2009107166A RU2009107166A (ru) 2010-09-10
RU2445112C2 true RU2445112C2 (ru) 2012-03-20

Family

ID=37708427

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2009107166/15A RU2445112C2 (ru) 2006-08-01 2007-07-27 Новый экстракт эвкалипта, способ его получения и его терапевтическое применение

Country Status (20)

Country Link
US (1) US20090324754A1 (ru)
EP (1) EP2049133A2 (ru)
JP (1) JP2010500974A (ru)
KR (1) KR20090034401A (ru)
CN (1) CN101511378A (ru)
AR (1) AR062165A1 (ru)
AU (1) AU2007283529A1 (ru)
BR (1) BRPI0714863A2 (ru)
CA (1) CA2659162A1 (ru)
FR (1) FR2904557B1 (ru)
IL (1) IL196788A0 (ru)
MA (1) MA30592B1 (ru)
MX (1) MX2009000673A (ru)
NO (1) NO20090951L (ru)
NZ (1) NZ574429A (ru)
RU (1) RU2445112C2 (ru)
TN (1) TN2009000018A1 (ru)
TW (1) TW200820961A (ru)
UA (1) UA99598C2 (ru)
WO (1) WO2008017752A2 (ru)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2926547B1 (fr) * 2008-01-18 2010-04-23 Pf Medicament 5-°1-(decahydro-7-hydroxy-1,1,3a,7-tetramethyl-1h- cyclopropa°a!naphtalen-4-yl)-3-methylbutyl!-2,4,6-trihydroxy -1,3-benzenedicarboxaldehyde en tant que medicaments.
JP5602346B2 (ja) * 2008-06-17 2014-10-08 株式会社ロッテ ユーカリ抽出物の調製方法
GB2465228A (en) * 2008-11-15 2010-05-19 Athena Health Patents Inc Analogues of phloroglucinols from eucalyptus plant varieties and related compounds and their use in treating neurodegenerative disorders
CN102085169B (zh) * 2011-01-30 2012-08-29 广州中涵生物科技有限公司 一种使黑头溶解同步收细毛孔的制剂
PT106278B (pt) * 2012-04-26 2018-01-03 Raiz Inst De Investigação Da Floresta E Papel Método para a obtenção de um extrato rico em ácidos triterpénicos a partir da casca de eucalipto
KR102115037B1 (ko) * 2013-12-04 2020-05-25 코웨이 주식회사 상고머리 야테 추출물을 유효성분으로 함유하는 피부 미백용 화장료 조성물
CN106231923A (zh) * 2013-12-18 2016-12-14 斯拉毕思科股份公司 类囊体降低对可口食物欲望的用途
WO2018000094A1 (en) 2016-06-29 2018-01-04 CannScience Innovations Inc. Decarboxylated cannabis resins, uses thereof and methods of making same
CN109172554A (zh) * 2018-09-06 2019-01-11 淮安安莱生物科技有限公司 大果桉醛c在制备治疗人肝癌的药物方面的应用
KR102212193B1 (ko) 2019-07-15 2021-02-03 박경호 인동등 및 유칼립투스 추출물을 유효성분으로 포함하는 인지기능장애 예방 또는 치료용 조성물
JP7506371B2 (ja) 2020-01-20 2024-06-26 国立大学法人浜松医科大学 ドーパミン減少抑制剤

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2329297A1 (fr) * 1975-10-29 1977-05-27 Rougier Yves Inhalateur buccal
WO2003053336A2 (en) * 2001-12-19 2003-07-03 The Quigley Corporation Methods for the treatment of peripheral neural and vascular ailments

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3365782B2 (ja) * 1990-11-22 2003-01-14 株式会社ロッテ 新規マクロカルパール類及びその製造法
DE4447336C2 (de) * 1994-12-31 1996-12-19 Goebel Hartmut J Dr Med Habil Verwendung eines Gemisches aus Cineol und Menthol
JPH08198765A (ja) * 1995-01-31 1996-08-06 Hayami Kinugawa 鎮痛用医薬組成物
JPH11137232A (ja) * 1997-08-02 1999-05-25 Ever Bright Ind Corp ハーブ製品
JP4809980B2 (ja) * 2000-01-18 2011-11-09 長岡香料株式会社 抗動脈硬化症剤
US20010036488A1 (en) * 2000-01-18 2001-11-01 Syuichi Hayashi Anti-obestic composition
JP4979181B2 (ja) * 2003-01-31 2012-07-18 株式会社ヤクルト本社 グリケーション阻害剤及びその利用
JP2005272431A (ja) * 2004-03-24 2005-10-06 Yukio Kitagawa アロマセラピー品

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2329297A1 (fr) * 1975-10-29 1977-05-27 Rougier Yves Inhalateur buccal
WO2003053336A2 (en) * 2001-12-19 2003-07-03 The Quigley Corporation Methods for the treatment of peripheral neural and vascular ailments

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
David M. Pass, et al. Vertebrate herbivory on Eucalyptus-indentification of specific feeding deterrents for common ringtail possums (Pseudocheirus peregrinus) by bioassay-guided fractionation of Eucalyptus ovata foliage. - Journal of Chemical Ecology, vol.24, no.9, 1998, p.1513-1527. *
Silva Jeane et al. Analgesic and anti-inflammatory effects of essential oils of Eucalyptus. - Journal of ethnopharmacology, vol.89, no 2-3, 2003, p.277-283. *

Also Published As

Publication number Publication date
CA2659162A1 (fr) 2008-02-14
NO20090951L (no) 2009-04-24
MX2009000673A (es) 2009-02-04
JP2010500974A (ja) 2010-01-14
AU2007283529A1 (en) 2008-02-14
WO2008017752A3 (fr) 2008-04-10
CN101511378A (zh) 2009-08-19
KR20090034401A (ko) 2009-04-07
AR062165A1 (es) 2008-10-22
MA30592B1 (fr) 2009-07-01
TN2009000018A1 (fr) 2010-08-19
BRPI0714863A2 (pt) 2013-05-21
UA99598C2 (ru) 2012-09-10
NZ574429A (en) 2012-01-12
IL196788A0 (en) 2009-11-18
FR2904557B1 (fr) 2010-04-30
EP2049133A2 (fr) 2009-04-22
WO2008017752A2 (fr) 2008-02-14
RU2009107166A (ru) 2010-09-10
US20090324754A1 (en) 2009-12-31
TW200820961A (en) 2008-05-16
FR2904557A1 (fr) 2008-02-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2445112C2 (ru) Новый экстракт эвкалипта, способ его получения и его терапевтическое применение
Getasetegn Chemical composition of Catha edulis (khat): a review
Patil et al. Artemisia afraand modern diseases
Kesharwani et al. A review on therapeutics application of eucalyptus oil
KR20150104916A (ko) 칡의 꽃으로부터 추출된 정유를 포함하는 피부 재생용 외용제 및 화장료 조성물
Bhatt et al. Chemical composition of essential oil among seven populations of Zanthoxylum armatum from Himachal Pradesh: Chemotypic and seasonal variation
Santin et al. Sambucus nigra: A traditional medicine effective in reducing inflammation in mice
Khan et al. Botanical description of Coleus forskohlii: A review
Aggarwal et al. Ocimum tenuiflorum-a medicinal plants with its versatile uses
Lim et al. Clausena lansium
RU2213570C2 (ru) ЛЕЧЕБНО-ПРОФИЛАКТИЧЕСКОЕ СРЕДСТВО ИЗ ЛИСТЬЕВ ЛИПЫ Folia Tilia И СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЭКСТРАКТИВНЫХ ВЕЩЕСТВ
Iqbal et al. Ma-Huang
Schlemper et al. Inhibitory effect of hydroalcoholic extract of Cunila spicata Benth. on phlogistic agents-induced cellular migration in the airways of mice
US20100286284A1 (en) 5-[1'-(decahydro-7-hydroxy-1,1,3a,7-tetramethyl-1h-cyclopropa[a]naphthalen-4-yl)-3'-methylbutyl]-2,4,6-trihydroxy-1,3-benzenedicarboxaldehyde as medicaments
Ricardo et al. Argemone ochroleuca: Biology, pharmacological potential and perspectives
Garas et al. Morphological, phytochemical, and biological studies of Morus L.(Moraceae).
Htwe et al. Isolation of bioactive compounds from bark of Mimusops elengi Roxb.(Kha-yay) used in the treatment of hyperglycemia
AU2008300612C1 (en) Production of leaf extracts of Pittosporum phillyraeoides and the use thereof in medicine
Satapathy et al. A comprehensive analysis of Cestrum nocturnum: Its phytochemical composition, pharmacological applications and toxicity profile in the context of traditional medicinal practices.
Bowe et al. Endogenous Opioid Activity as the Mechanism of Action for Mitragyna speciosa (Kratom): The Current State of the Evidence
CN103880610A (zh) 1-环己烷-6,7-二甲氧基-1,4-二氢萘及制备方法和用途
Pengelly Native herb profile: Eucalyptus: the genus
KR20030091220A (ko) 항알레르기 조성물 제조방법
Dagne Unique Bioresources from Ethiopia for Food, Medicine and Cosmetics
MESAFINT COLLEGE OF NATURAL AND COMPUTATIONAL SCIENCE DEPARTMENT OF CHEMISTRY

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20130728