MX2009000673A - Nuevo extracto de eucalipto, su procedimiento de preparacion y sus utilizaciones terapeuticas. - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a la utilización de un extracto de eucalipto para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento y/o a la prevención de las afecciones o patologías que se derivan de un trastorno en la reabsorción de neurotransmisores. La presente invención se refiere igualmente a un nuevo extracto de eucalipto enriquecido caracterizado porque contiene al menos 1 compuesto de la fórmula (I) o una cualquiera de sus formas diastereoisoméricas: (ver fórmula I) en la que R1 forma con el átomo de carbono al que está unido un grupo C=CH2, un grupo (ver fórmulas) y R2 representa un grupo isobutilo, a-isobutilo o ß-isobutilo; así como a su procedimiento de preparación.

Description

NUEVO EXTRACTO DE EUCALIPTO, SU PROCEDIMIENTO DE PREPARACIÓN Y SUS UTILIZACIONES TERAPÉUTICAS.

La presente invención se refiere a la utilización de un extracto de eucalipto para la preparación de un medicamento o de un complemento alimenticio destinado al tratamiento y/o a la prevención de las afecciones o patologías que se derivan de un trastorno de la reabsorción de los neurotransmisores siguientes: dopamina, serotonina y/o noradrenalina. Preferiblemente, dicho extracto está enriquecido en al menos uno de los compuestos de la fórmula (I) o una cualquiera de sus formas diastereoisoméricas: isobutilo. La presente invención se refiere igualmente a la utilización de al menos 1 de los compuestos de la fórmula (I) anterior para la preparación de un medicamento o de un complemento alimenticio destinado al tratamiento y/o a la prevención de las afecciones o patologías que se derivan de un trastorno de la reabsorción de dicho neurotransmisores. Hay numerosas especies de eucalipto (más de 600), la mayoría originaria de Australia y de Tasmania y un pequeño número de Nueva Guinea y del este de Malasia. Los eucaliptos pertenecen a la familia de las mirtáceas y deben el origen de su nombre a la forma característica de sus flores. En efecto, la palabra Eucalyptus significa "bien cubierto", haciendo alusión al opérculo (formado por pétalos soldados) que cubre los estambres de las flores. Generalmente son árboles grandes y bellos que pueden alcanzar de 80 a 100 m de altura en su país de origen (Australia) y de 3 a 20 m en climas más templados. Su corteza, lisa, se desprende en largas bandas de color pálido a grisáceo. Generalmente se caracterizan por un dimorfismo foliar. En el caso del Eucalyptus globulus Labill, las hojas jóvenes son óvalo-oblongas, verde glauco, rodeadas de azul, amplexicaules y sésiles, mientras que las hojas viejas son falciformes, verde-grisáceo, de pecíolo retorcido y orientadas verticalmente (equivalencia de las dos caras). Las yemas florales están formadas por un cáliz, en forma de pirámide cuadrangular, cubierto por un opérculo que se levanta durante la floración dejando que aparezcan numerosos estambres con largos filamentos blancos y con anteras amarillas. Los frutos son cápsulas de 2 a 2,5 cm de diámetro que encierran granos negros o negruzcos. En fitoterapia se utilizan principalmente tres especies en la farmacopea europea: el Eucalyptus globulus Labill, el E. polybractea R. T. Baker y el Eucalyptus smithii R. T. Baker. Se utilizan las hojas de las ramas de más edad (falciformes y pecioladas), el aceite esencial y el eucaliptol que se obtiene de este último. Las hojas del eucalipto se utilizan generalmente por vía oral y local para tratar las afecciones del sistema respiratorio (bronquitis, inflamación de la garganta, nariz taponada, constipado, etc.) o en aplicación para curar las heridas, las úlceras de la piel, etc. El aceite esencial de eucalipto y el eucaliptol (o 1 ,8-cineol) se incluyen en numerosas preparaciones destinadas a tratar afecciones de las vías respiratorias debido a su actividad antiséptica, mucolítica y expectorante. El aceite esencial se usa como repelente y en medicina veterinaria. Las propiedades farmacológicas conocidas del aceite esencial de eucalipto son hasta el momento: las propiedades antimicrobianas, expectorantes y béquicas (WICHTL M. et ANTON R., 1999 - Plantes thérapeutiques - 177-179), anti-inflamatorias y antiasmáticas (JUERGENS et al. , 2003 - Anti-inflammatory activity of 1,8-cineol (eucalyptol) in bronchial asthma: a double-bind placebo controlled trial- Respir. Med., 97 (3), 250-256), anti-diabéticas (SWANSTON et al., 1990 -Traditional plant treatments for diabetes. Studies in normal and streptozotocin diabetics rats- Diabetologia, 33 (8), 462-464), anti-histamínicas (IKAWATI Z. et al., 2001 -Screening of several Indonesian medecinal plants for their inhibitory effect on histamine reléase from RBL-2H3 cells- J. Ethnopharmacol., 75 (2-3), 248-256), anticancerosas (TAKASAKI et al., 2000 -Cáncer chemopreventive activity of euglobal-G1 from leaves of Eucalyptus grandis- Cáncer Lett., 155 (1 ) : 61-65), antivirales (TAKASAKI et al., 1990 -Structures of euglobal-G1, -G2 and G3 from Eucalyptus grandis, three new inhibitors of Epstein virus activation— Chem.

Pharm. Bull. 38 (5), 1444-1446) y anti-VIH (WICHTL M. y ANTON R., 1999 - Plantes thérapeutiques - 177-179). De forma inesperada y sorprendente, la Solicitante ha puesto en evidencia la utilización de un extracto de eucalipto para la preparación de un medicamento o de un complemento alimenticio destinado al tratamiento y/o a la prevención de las afecciones o patologías que se derivan de un trastorno en la reabsorción de neurotransmisores. El campo de la presente invención es, por lo tanto, un extracto de eucalipto para el que se han observado propiedades farmacológicas interesantes y así se han previsto nuevas utilizaciones en terapéutica. La presente invención no se refiere al aceite esencial de eucalipto como tal, para el que se había recogido una bibliografía abundante. De forma ventajosa, el medicamento o complemento alimenticio está destinado a tratar y/o a prevenir patologías que se derivan de un trastorno en la reabsorción de neurotransmisores, elegidas entre el grupo de: - enfermedades, afecciones o trastornos neurológicos, - enfermedades, afecciones o trastornos psiquiátricos, - trastornos de la memoria, de la atención y de la vigilancia asociados con las enfermedades, afecciones o trastornos neurológicos y psiquiátricos, - trastornos somáticos funcionales, - dependencia de sustancias adjetivas. De forma preferida, el tratamiento y/o la prevención de dichas afecciones o patologías consisten en una inhibición de la reabsorción de los neurotransmisores. En el sentido de la presente invención, se entiende por "neurotransmisores": la dopamina y/o la serotonina y/o la noradrenalina. Por "eucalipto" se entiende, en el sentido de la presente invención, las especies que pertenecen preferentemente a los sub-géneros Eudesmia, Symphomyrtus y Corymbia, y más particularmente las siguientes especies: Eucalyptus globulus L, Eucalyptus pulverulenta Sims, Eucalyptus kartzoffiana L. A. S. Johnson 1 Blaxell, Eucalyptus macrocarpa Hook., Eucalyptus cinérea F. Muell. ex Benth., Eucalyptus dorrígoensis (Blakely) L. A. S. Johnson 1 K. D. Hill, Eucalyptus leptopoda Benth., Eucalyptus occidentalis Endl., Eucalyptus virídis R. T. Baker, Eucalyptus polybractea R. T. Baker y Eucalyptus smithii R. T. Baker. Estos ejemplos ilustran la presente invención, sin limitar sin embargo su alcance.

De forma ventajosa, el extracto de eucalipto se obtiene a partir de hojas, flores, frutos, tallos o del tronco de eucalipto; y preferentemente de las hojas de eucalipto. Ventajosamente, el extracto de eucalipto utilizado según la presente invención se caracteriza porque comprende al menos un compuesto de la fórmula (I) o una cualquiera de sus formas diastereoisoméricas. Dicha fórmula (I) engloba, entre otros, 4 compuestos de la familia de los macrocarpales; se trata de: - macrocarpal A: (5-((1 R)-1-((11 S,7R)-7-hidroxi-3,3,7,11-tetrametiltriciclo (6.3.0.0(2,4)) undec-11-il)-3-metilbutil)-2,4,6-trihidroxibenceno-1 ,3-dicarbaldehído) en el que R1 forma Fórmula molecular: C28H4o06 Peso molecular: 472 g/mol Ventajosamente, la fracción másica de macrocarpal A en el extracto de eucalipto según la presente invención es superior o igual a 0,1 % y estrictamente inferior a 3%. - macrocarpal B: (5-((1 S)-1-((11 S,7R)-7-hidroxi-3,3,7,11-tetrametiltr¡ciclo(6.3.0.0(2,4)) undec-11-il)-3-metilbutil)-2,4,6-thhidroxibenceno-1 ,3-dicarbaldehído) en el que R1 forma con el átomo de carbono al que está unido el grupo y R2 representa un a- isobutilo.

Fórmula molecular: C28H4o06 Peso molecular: 472 g/mol Ventajosamente, la fracción másica de macrocarpal B en el extracto de eucalipto según la presente invención es superior o igual a 0,1 % y estrictamente inferior a 3%. - macrocarpal C: (5-((1 R)-1-((11S)-3,3,11-trimetil-7-metilentriciclo(6.3.0.0(2,4))undec-11-il)-3-metilbutil)-2,4,6-trihidroxibenceno-1 ,3-dicarbaldehído) en el que R1 forma con el átomo de carbono al que está unido el grupo C=CH2 y R2 representa un ß-isobutilo.

Fórmula molecular: C28H38O5 Peso molecular: 454 g/mol Ventajosamente, la fracción másica de macrocarpal C en el extracto de eucalipto según la presente invención es superior o igual a 0,1% y estrictamente inferior a 3%. macrocarpal G: (5-(1-(3,3,11-trimetil-7-metilentriciclo(6.3.0.0(2,4))undec-11-il)-3-metilbutil)-2,4,6-trihidroxibenceno-1 ,3-dicarbaldehído) en el que R1 forma con el átomo de carbono al que está unido un grupo C=CH2 y R2 representa un isobutilo.

Fórmula molecular: C28H3805 Peso molecular: 454 g/mol Ventajosamente, la fracción másica de macrocarpal G en el extracto de eucalipto según la presente invención es superior o igual a 0,1 % y estrictamente inferior a 5%. Dicho extracto de eucalipto se obtiene mediante un procedimiento de extracción realizado a partir de etapas clásicas conocidas por el experto. Las hojas, las flores, los frutos, los tallos o el tronco de eucalipto (Eucalyptus sp.) o una mezcla de estas partes se trituran y luego se extraen con un disolvente orgánico que puede ser un alcano (pentano, hexano, heptano, octano o ciclohexano), un éter óxido (tetrahidrofurano, dioxano o dietil éter), un éster (acetato de etilo o acetato de isopropilo), un alcohol (metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol u octanol), una cetona (metiletilcetona o metilisobutilcetona), un hidrocarburo halogenado (cloroformo o diclorometano) o una mezcla de agua y de disolvente(s) orgánico(s) miscible(s) con el agua (por ejemplo, una mezcla hidroalcohólica). La extracción se realiza en una relación planta/disolvente comprendida entre aproximadamente 1/1 y 1 /20 y se puede repetir de 2 a 3 veces. La temperatura del disolvente de extracción puede ser igual a la temperatura ambiente o superior, pudiendo alcanzar la temperatura de ebullición del disolvente utilizado. El tiempo de contacto de la planta con el disolvente está comprendido entre aproximadamente 30 minutos y aproximadamente 72 horas. A continuación se procede a una separación sólido/líquido, separándose la planta del disolvente por filtración o por centrifugación. El filtrado obtenido puede: - bien llevarse a sequedad directamente por evaporación total del disolvente de extracción y constituir el extracto final; - bien concentrarse más o menos. En el caso de un disolvente de extracción mixto (mezcla hidroalcohólica, por ejemplo) la concentración prosigue hasta la evaporación del disolvente orgánico presente. En el caso de un disolvente orgánico, se añade una cantidad de agua al concentrado obtenido. Se realiza una etapa de purificación líquido-líquido añadiendo a la fase acuosa un disolvente no miscible que puede ser un alcano (por ejemplo hexano), un éter óxido (por ejemplo dietil éter), un éster (por ejemplo acetato de etilo), una cetona (por ejemplo metiletilcetona) o un hidrocarburo halogenado (por ejemplo cloroformo). Se realizan una, dos o tres extracciones líquido-líquido. Las fases orgánicas reunidas se pueden secar sobre sulfato de sodio antes de llevarse a sequedad. Las disoluciones obtenidas se concentran a vacío y a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y la temperatura de ebullición. El secado del extracto final se realiza por liofilización o por medios de secado más clásicos conocidos por el experto (nebulización, estufa, etc.). Preferentemente, las temperaturas de secado no sobrepasan 60°C aproximadamente. El extracto se puede estabilizar por adición de un antioxidante, como por ejemplo ácido ascórbico o ácido cítrico, en cantidades comprendidas entre aproximadamente 0,05 y aproximadamente 1 g por 100 g de extracto seco. Un punto totalmente relevante de la presente invención reside en el hecho de que las propiedades farmacológicas de inhibición de la reabsorción de los neurotransmisores del extracto de eucalipto son tanto más interesantes en cuanto dicho extracto está enriquecido en al menos uno de los compuestos de la fórmula (I) o una cualquiera de sus formas diastereoisoméricas. Así, dicho extracto de eucalipto está preferentemente enriquecido en al menos un compuesto de la fórmula (I). Por "extracto de eucalipto enriquecido en macrocarpal A" se entiende, en el sentido de la presente invención, un extracto de eucalipto cuya fracción másica en macrocarpal A es superior o igual a 3% y estrictamente inferior a 90%, preferentemente superior o igual a 3% e inferior a 50%, más preferentemente superior o igual a 3% e inferior a 40% y todavía más preferentemente superior o igual a 3% e inferior a 20%. Por "extracto de eucalipto enriquecido en macrocarpal B" se entiende, en el sentido de la presente invención, un extracto de eucalipto cuya fracción másica en macrocarpal B es superior o igual a 3% y estrictamente inferior a 90%, preferentemente superior o igual a 3% e inferior a 50%, más preferentemente superior o igual a 3% e inferior a 40% y todavía más preferentemente superior o igual a 3% e inferior a 20%. Por "extracto de eucalipto enriquecido en macrocarpal C" se entiende, en el sentido de la presente invención, un extracto de eucalipto cuya fracción másica en macrocarpal C es superior o igual a 3% y estrictamente inferior a 90%, preferentemente superior o igual a 3% e inferior a 50%, más preferentemente superior o igual a 3% e inferior a 40% y todavía más preferentemente superior o igual a 3% e inferior a 20%. Por "extracto de eucalipto enriquecido en macrocarpal G" se entiende, en el sentido de la presente invención, un extracto de eucalipto cuya fracción másica en macrocarpal G es superior o igual a 5% y estrictamente inferior a 90%, preferentemente superior o igual a 5% e inferior a 50%, más preferentemente superior o igual a 5% e inferior a 40% y todavía más preferentemente superior o igual a 5% e inferior a 20%. La Solicitante ha demostrado la influencia de un extracto de eucalipto sobre la reabsorción de la dopamina y/o de la noradrenalina y/o de la serotonina. Debido a sus propiedades farmacológicas de inhibidor de la reabsorción de estos neurotransmisores, dicho extracto es útil para la preparación de un medicamento o un complemento alimenticio destinado a tratar y/o a prevenir numerosas afecciones o patologías que se producen por una carencia de dopamina y/o serotonina y/o noradrenalina. Entre las afecciones o patologías que se pueden tratar y/o prevenir mediante un extracto de eucalipto según la presente invención conviene citar como ejemplos ilustrativos y no limitativos: - las enfermedades, afecciones o trastornos neurológicos: tales como las enfermedades neurodegenerativas (enfermedad de Alzheimer, corea de Huntington, enfermedad de Parkinson, accidentes vasculares cerebrales, traumatismo craneal), la esclerosis lateral amiotrófica, las demencias seniles, las demencias fronto-temporales, las demencias vasculares, la migraña y los dolores neuropáticos de origen central; - las enfermedades, afecciones o trastornos psiquiátricos: tales como la depresión (endógena, resistente, reactiva o yatrógena), el estado depresivo, la esquizofrenia, el trastorno bipolar, la ansiedad generalizada, las enfermedades unidas al estrés, los ataques de pánico, los trastornos obsesivos compulsivos, los síndromes de estrés post-traumático, los trastornos de la atención y de la hiperactividad, los trastornos de las conductas alimentarias (principalmente la bulimia y la anorexia), la fobia (principalmente la agorafobia) y el autismo; - los trastornos de la memoria, de la atención y de la vigilancia asociados con las enfermedades, afecciones o trastornos neurológicos y psiquiátricos; - los trastornos somáticos funcionales: tales como el síndrome de fatiga crónica, la fibromialgia, el síndrome del colon irritable, los reflujos gastroesofágicos, la pérdida de la libido, los trastornos de la erección y las incontinencias urinarias; - la dependencia de las sustancias adictivas; principalmente la nicotina, el alcohol, los opiáceos, los canabinoides y los psicoestimulantes. En efecto, el medicamento o el complemento alimenticio según la invención se destina ventajosamente a inducir un síndrome de abstinencia a la nicotina, al alcohol, a los opiáceos, a los canabinoides o a los psicoestimulantes y a prevenir la recaída en los sujetos que se abstienen. El medicamento o el complemento alimenticio según la inventión se utiliza ventajosamente como tratamiento de sustitución de las sustancias adictivas, y para prevenir o tratar el síndrome depresivo asociado al síndrome de abstinencia. El experto podrá reconocer otras patologías cuyo tratamiento necesita tal inhibición. La Solicitante precisa aquí, de forma no restrictiva, algunas referencias bibliográficas que recuerdan la unión entre las patologías y su tratamiento mediante un inhibidor triple de la reabsorción de la dopamina y/o de la serotonina y/o de la noradrenalina. Se ha señalado un ejemplo de cada "grupo". La dopamina, la serotonina y la noradrenalina contribuyen al desarrollo y la supervivencia de las neuronas (Lauder J. ., Trends Neurosci, 1993, 16; 233). Algunas patologías neurológicas como la enfermedad de Parkinson (Hornykiewicz O., Adv Cytopharmacol. 1971 , 1 ; 369) se producen por una deficiencia en la dopamina; para tratar la enfermedad de Parkinson y otras afecciones neurológicas se usan inhibidores de las monoamina oxidasas que aumentan las tasas de dopamina, serotonina y noradrenalina (Ebadi M., Curr Drug Targets. 2006, 7; 1513). El extracto de eucalipto según la presente invención se puede usar por lo tanto ventajosamente en el tratamiento de estas enfermedades neurológicas. La depresión es una patología del humor frecuente caracterizada por sentimientos de tristeza intensa, pensamientos pesimistas, autodepreciación, a menudo acompañada de una pérdida de vitalidad, de entusiasmo y de libido. La incapacidad de sentir placer por experiencias normalmente agradables, generalmente conocida con el nombre de anhedonia, se considera igualmente como un síntoma frecuente de la depresión. La depresión se trata actualmente con inhibidores selectivos de la reabsorción de la serotonina, tales como la fluoxetina, el citalopram o la paroxetina, inhibidores selectivos de la reabsorción de la noradrenalina, tales como la reboxetina, o también con inhibidores mixtos de la reabsorción de la serotonina y la noradrenalina, tales como el milnaciprán o la venlafaxina. Sin embargo, se ha atribuido un papel importante a las neuronas dopaminérgicas, que se proyectan a una región del cerebro denominada el núcleo accumbens, en el placer y la motivación (Koob G. F. Sem. Neurosci. 1992, 4, 139; Salamone J. D. Behav. Brain Res. 1994, 61 , 117). Los síntomas de la depresión se pueden tratar por lo tanto ventajosamente con un inhibidor de la reabsorción de la dopamina, de la serotonina y de la noradrenalina, tal como el extracto de eucalipto según la presente invención. La absorción de sustancias adjetivas, entre ellas ia nicotina, aumenta las tasas extracelulares de dopamina en el cuerpo estriado ventral en animales (Di Chiara G. e Imperato A., Proc Nati Acad Sci U. S. A. 1988, 85; 5274) y en humanos (Brody et al. , Am J Psychiatry, 2004, 161 ; 1211 ). El síndrome de abstinencia del tabaco puede ir acompañado de un síndrome depresivo (Wilhelm K. et al., Drug Alcohol Rev, 2006, 25; 97). El extracto de eucalipto según la presente invención puede, por lo tanto, ser utilizado ventajosamente como tratamiento de sustitución de las sustancias adictivas, tales como la nicotina, y para prevenir o tratar el síndrome depresivo asociado al síndrome de abstinencia. Los trastornos funcionales, todavía denominados somatotrópicos, son trastornos que afectan a las grandes funciones fisiológicas y que no son debidos a lesiones orgánicas, sino a la forma de funcionamiento de los órganos (hígado, corazón, etc.). Los trastornos somáticos funcionales pueden estar en el origen de una enfermedad que se declarará posteriormente. Entre estos trastornos, la fibromialgia es un trastorno que asocia dolores difusos o localizados, fatiga crónica, síntomas depresivos y trastornos de memoria y de concentración (Rooks D. S., Curr Opin Rheumatol. 2007, 19; 1 1 1). Los síntomas de la fibromialgia se tratan con inhibidores mixtos de la reabsorción de la noradrenalina/serotonina (Vitton O., Hum Psychopharmacol. 2004, 19 Supl. 1 : S27). La adición de un componente que favorezca el tono dopaminérgico, como en el extracto de eucalipto según la presente invención es útil para la preparación de un medicamento o un complemento alimenticio destinado a tratar y/o a prevenir los trastornos somáticos funcionales. De forma ventajosa, dicho medicamento se presenta en forma oral o inyectable. Ventajosamente, se elige la forma oral entre el grupo compuesto por comprimidos, cápsulas, preparaciones líquidas, tales como jarabes, disoluciones bebibles o polvos para suspensiones bebibles. De forma ventajosa, dicho complemento alimenticio (o nutracéutico o dietético) se acondiciona en forma de dosis, es decir las formas de presentación tales como las cápsulas, las pastillas, los comprimidos, las pildoras y otras formas similares, así como los sobres de polvo, las ampollas de líquido, los frascos provistos de un cuentagotas y las otras formas análogas de preparaciones líquidas o en polvo destinadas a tomarse en unidades medidas de pequeña cantidad. Los resultados obtenidos a partir de un extracto de eucalipto enriquecido en al menos un compuesto de la fórmula (I) o una cualquiera de sus formas diastereoisoméricas según la presente invención demuestran que los beneficios de la presente invención se pueden extender a cualquier composición a base de al menos un compuesto de la fórmula (I) o una cualquiera de sus formas diastereoisoméricas, independientemente de que se haya obtenido por vía química, bioquímica o a partir de un extracto vegetal. La presente invención se refiere por lo tanto igualmente a la utilización de al menos un compuesto de la fórmula (I) o una cualquiera de sus formas diastereoisoméricas para la preparación de un medicamento o de un complemento alimenticio destinado al tratamiento y/o a la prevención de las afecciones o patologías neurológicas, psiquiátricas y trastornos asociados, los síndromes somáticos funcionales y las dependencias de las sustancias adjetivas que se derivan de un trastorno en la reabsorción de neurotransmisores. De forma preferida, el tratamiento y/o la prevención de dichas afecciones o patologías consisten en una inhibición de la reabsorción de neurotransmisores. Debido a sus propiedades farmacológicas de inhibidor de la reabsorción de estos neurotransmisores, los compuestos de la fórmula (I) o una cualquiera de sus formas diastereoisoméricas son útiles para la preparación de un medicamento o un complemento alimenticio destinado a tratar y/o a prevenir numerosas afecciones o patologías que se producen por una carencia de dopamina y/o serotonina y/o noradrenalina. Entre las afecciones o patologías que se pueden tratar y/o prevenir mediante dichos compuestos según la presente invención conviene citar como ejemplos ilustrativos y no limitativos: - las enfermedades, afecciones o trastornos neurológicos: tales como las enfermedades neurodegenerativas (enfermedad de Alzheimer, corea de Huntington, enfermedad de Parkinson, accidentes vasculares cerebrales, traumatismo craneal), la esclerosis lateral amiotrófica, las demencias seniles, las demencias fronto-temporales, las demencias vasculares, la migraña y los dolores neuropáticos de origen central; - las enfermedades, afecciones o trastornos psiquiátricos: tales como la depresión (endógena, resistente, reactiva o yatrógena), el estado depresivo, la esquizofrenia, el trastorno bipolar, la ansiedad generalizada, las enfermedades unidas al estrés, los ataques de pánico, los trastornos obsesivos compulsivos, los síndromes de estrés post-traumático, los trastornos de la atención y de la hiperactividad, ¦ los trastornos de las conductas alimentarias (principalmente la bulimia y la anorexia), la fobia (principalmente la agorafobia) y el autismo; - los trastornos de la memoria, de la atención y de la vigilancia asociados con las enfermedades, afecciones o trastornos neurológicos y psiquiátricos; - los trastornos somáticos funcionales: tales como el síndrome de fatiga crónica, la fibromialgia, el síndrome del colon irritable, los reflujos gastroesofágicos, la pérdida de la libido, los trastornos de la erección y las incontinencias urinarias; - la dependencia de las sustancias adjetivas: principalmente la nicotina, el alcohol, los opiáceos, los canabinoides y los psicoestimulantes. En efecto, el medicamento o el complemento alimenticio según la invención se destinará ventajosamente a inducir un síndrome de abstinencia a la nicotina, al alcohol, a los opiáceos, a los canabinoides o a los psicoestimulantes y a prevenir la recaída en los sujetos que se abstienen. El medicamento o el complemento alimenticio según la inventión puede, por lo tanto, ser utilizado ventajosamente como tratamiento de sustitución de las sustancias adictivas, y para prevenir o tratar el síndrome depresivo asociado al síndrome de abstinencia. El experto podrá reconocer otras patologías cuyo tratamiento necesita tal inhibición. Ventajosamente, la presente invención se refiere a la utilización de macrocarpal A, macrocarpal B, macrocarpal C y/o macrocarpal G para la preparación de un medicamento o de un complemento alimenticio destinado al tratamiento y/o a la prevención de las afecciones o patologías neurológicas, psiquiátricas y trastornos asociados, los síndromes somáticos funcionales y las dependencias de las sustancias adjetivas que se derivan de un trastorno en la reabsorción de dopamina y/o serotonina y/o noradrenalina. Los ensayos realizados con los compuestos de la fórmula (I) y sus formas diastereoisoméricas han demostrado que estos compuestos actúan sobre la inhibición de la reabsorción de la dopamina y/o de la serotonina y/o de la noradrenalina. De forma ventajosa, dicho medicamento se presenta en forma oral o inyectable. Los compuestos de la fórmula (I) o una cualquiera de sus formas diastereoisoméricas según la presente invención se pueden obtener por purificación de un extracto vegetal o por síntesis química o bioquímica, tal como se ha descrito en Total Synthesis of (-)-Macrocarpal C. Stereoselective Coupling Reaction with a Novel Hexasubstituted Benzene Cr(CO)3 Complex as a Biomimetic Chira! Benzyl Catión Equivalent I Tanaka, Tetsuaki ; Mikamiyama, Hidenori ; Maeda, Kimiya ; Iwata, Chuzo ; In, Yasuko ; Ishida, Toshimasa / Journal of Organic Chemistry (1998), 63(26), 9782-9793. Dichos compuestos se pueden aislar a partir del "extracto de eucalipto" o del "extracto enriquecido en al menos un macrocarpal de la fórmula (I)". Las técnicas que permiten su purificación son técnicas cromatográficas clásicas para el experto. Los extractos se fraccionan sobre una columna preparativa que tiene como fase estacionaria una fase inversa, preferentemente Symetry Shield®, 5 µ?? (Waters) y como fase móvil, una mezcla de acetonitrilo/agua/ácido trifluoroacético en las proporciones 95/5/0,1 %. La pureza en compuesto de la fórmula (I) de dicha fracción es superior o igual a 90%. Preferentemente, la pureza en macrocarpal A, macrocarpal B, macrocarpal C y/o macrocarpal G de dicha fracción es superior o igual a 90%. En el sentido de la presente invención, se puede prever razonablemente que macrocarpal A y/o macrocarpal B y/o macrocarpal C y/o macrocarpal G se pueden utilizar para la preparación de un medicamento o de un complemento alimenticio destinado al tratamiento y/o a la prevención de la obesidad y/o el sobrepeso. La presente invención se refiere igualmente a un extracto de eucalipto enriquecido caracterizado porque contiene al menos 1 compuesto de la fórmula (I) o una cualquiera de en la que R1 forma con el átomo de carbono al que está unido un grupo C=CH2, un grupo y R2 representa un grupo isobutilo, oc-isobutilo o ß- isobutilo, y porque: - la fracción másica del macrocarpal A es superior o igual a 3% y estrictamente inferior a 90%, preferentemente superior o igual a 3% e inferior a 50%, más preferentemente superior o igual a 3% e inferior a 40% y todavía más preferentemente superior o igual a 3% e inferior a 20%. - la fracción másica del macrocarpal B es superior o igual a 3% y estrictamente inferior a 90%, preferentemente superior o igual a 3% e inferior a 50%, más preferentemente superior o igual a 3% e inferior a 40% y todavía más preferentemente superior o igual a 3% e inferior a 20%. - la fracción másica del macrocarpal C es superior o igual a 3% y estrictamente inferior a 90%, preferentemente superior o igual a 3% e inferior a 50%, más preferentemente superior o igual a 3% e inferior a 40% y todavía más preferentemente superior o igual a 3% e inferior a 20%. - y la fracción másica del macrocarpal G es superior o igual a 5% y estrictamente inferior a 90%, preferentemente superior o igual a 5% e inferior a 50%, más preferentemente superior o igual a 5% e inferior a 40% y todavía más preferentemente superior o igual a 5% e inferior a 20%. Preferentemente, la presente invención se refiere al uso de dicho extracto de eucalipto enriquecido como un medicamento o un complemento alimenticio. La presente invención se refiere, por último, a un procedimiento de preparación de dicho extracto enriquecido de eucalipto. El procedimiento de obtención de dicho extracto consta de las etapas siguientes: - trituración de las hojas y/o las flores y/o los frutos y/o los tallos y/o el tronco de eucalipto. - Al menos una extracción con un disolvente orgánico o una mezcla de agua y de disolventes orgánicos miscibles con agua. La extracción se realiza en una relación planta/disolvente comprendida entre aproximadamente 1/1 y 1/20 y se puede repetir de 2 a 3 veces. La temperatura del disolvente de extracción puede ser igual a la temperatura ambiente o superior, pudiendo alcanzar la temperatura de ebullición del disolvente utilizado. El tiempo de contacto de la planta con el disolvente está comprendido entre aproximadamente 30 minutos y aproximadamente 72 horas. De forma preferida, el disolvente se elige entre el grupo compuesto por un alcano (pentano, hexano, heptano, octano o ciclohexano), un éter óxido (tetrahidrofurano, dioxano o dietil éter), un éster (acetato de etilo o acetato de isopropilo), un alcohol (metano!, etanol, propanol, isopropanol, butanol u octanol), una cetona (metiletilcetona o metilisobutilcetona), un hidrocarburo halogenado (cloroformo o diclorometano) o una mezcla de agua y de disolvente(s) orgánico(s) miscible(s) con el agua (por ejemplo, una mezcla hidroalcohólica). Preferentemente, el disolvente de extracción es diclorometano o acetato de isopropilo.

- En el caso de un disolvente de extracción miscible con agua, el filtrado se lleva a sequedad y luego se disuelve en un disolvente no miscible con agua. En el caso de un disolvente no miscible con agua, el filtrado se concentra. - Separación sólido/líquido por técnicas conocidas por el experto. En un modo de realización preferido de la invención, se realizan una o varias extracciones líquido-líquido por adición de una base, preferentemente carbonato de sodio (Na2C03). Las fases acuosas básicas reunidas se acidifican por adición de ácido, preferentemente ácido clorhídrico (HCI) y luego se extraen mediante una o varias extracciones líquido-líquido realizadas con un disolvente no miscible con agua. Ventajosamente, la acidificación lleva a la obtención de un pH aproximadamente igual a 1.

Las fases orgánicas reunidas se pueden secar sobre sulfato de sodio y luego se concentran a vacío a una temperatura que varía entre la temperatura ambiente y la de ebullición. El concentrado se seca por medios de secado clásicos (nebulización, estufa, etc.) preferentemente a temperaturas que no sobrepasan 60°C y constituye el extracto enriquecido en macrocarpal G. Este extracto se puede estabilizar por adición de un antioxidante, como por ejemplo ácido ascórbico o ácido cítrico, en cantidades comprendidas entre 0,05 y 1 g por 100 g de extracto seco. En un modo de realización particular de la invención, el extracto de eucalipto o el extracto de eucalipto denominado "enriquecido en un compuesto de la fórmula (I) o una cualquiera de sus formas diastereoisoméricas" se obtiene igualmente mediante un procedimiento de extracción que utiliza un fluido supercrítico como disolvente de extracción. Las hojas, las flores, los frutos y los tallos o el tronco de eucalipto (Eucalyptus sp.) o una mezcla de estas partes se trituran o no y luego se extraen con un fluido supercrítico que puede ser dióxido de carbono. Se realiza una primera extracción con C02 supercrítico, preferentemente, bajo las condiciones siguientes: La temperatura del fluido se comprende entre unos 40°C y unos 80°C; y preferentemente entre unos 40°C y unos 60°C, y su presión se comprende entre unos 80 bares y unos 250 bares; y preferentemente entre unos 100 bares y unos 200 bares, el tiempo de extracción se comprende entre aproximadamente 1 hora y aproximadamente 6 horas; ei régimen del fluido será adapado por el experto según la cantidad de materia per extraer y según la talle del autoclave que se utiliza. Preferentemente, el régimen del fluido utilizado en el proceso según la invención esta comprendida entre 2 y 15 kilos por hora, ventajosamente entre 8 y 12 kilos por hora: ¦ para una cantidad de planta comprendida entre unos 200 gramos y 1000 gramos, preferentemente abrededor de 500 gramos. ¦ y para un autoclave de capacidad comprendida entre unos 2 litros y unos 10 litros, preferentemente, de capacidad de unos 5 litros. Durante esta primera etapa de extracción es posible añadir un codisolvente orgánico de la familia de los alcoholes (entre ellos el etanol), de los éteres óxidos, de los ésteres o una mezcla de dos o de varios de estos disolventes. La planta extraída de esta forma puede a continuación ser sometida a una segunda extracción de forma opcional. Preferentemente, el fluido de extracción es el C02 supercrítico con o sin codisolvente. Las condiciones de operación son: la temperatura del fluido se comprende entre unos 40°C y unos 80°C; y preferentemente entre unos 40°C y unos 60°C, y su presión se comprende entre unos 80 bares y unos 250 bares; y preferentemente entre unos 100 bares y unos 200 bares, el régimen del fluido será adapado por el experto según la cantidad de materia per extraer y según la talle del autoclave que se utiliza. Preferentemente, el régimen del fluido utilizado en el proceso según la invención esta comprendida entre 2 y 15 kilos por hora, ventajosamente entre 8 y 12 kilos por hora: ¦ para una cantidad de planta comprendida entre unos 200 gramos y 1000 gramos, preferentemente abrededor de 500 gramos. ¦ y para un autoclave de capacidad comprendida entre unos 2 litros y unos 10 litros, preferentemente, de capacidad de unos 5 litros. Preferentemente, la extracción se realiza en un ratio de la masa planta/codisolvente comprendida entre aproximadamente 1/0,1 y 1/5.

Esta segunda etapa de extracción puede repetirse si es necesario. El tiempo de extracción se comprende entre aproximadamente 1 hora y aproximadamente 3 horas por cada etapa de extracción suplementaria. A continuación se procede a la evaporación del extracto obtenido. El experto adaptará las condiciones de operación de este procedimiento por fluido supercrítico para obtener un extracto de eucalipto más o menos enriquecido. El secado del extracto final se realiza por liofilización o por medios de secado más clásicos conocidos por el experto (nebulización, estufa, etc.). Preferentemente, las temperaturas de secado no sobrepasan 60°C aproximadamente. El extracto se puede estabilizar por adición de un antioxidante, como por ejemplo ácido ascórbico o ácido cítrico, en cantidades comprendidas entre aproximadamente 0,05 y aproximadamente 1 g por 100 g de extracto seco. La invención se comprenderá mejor con la ayuda de los ejemplos siguientes que no limitan en modo alguno el alcance.

Ejemplo 1 : Preparación de un extracto de Eucalyptus globulus Las hojas de Eucalyptus globulus se trituran y luego se extraen con 5 volúmenes de etanol a temperatura ambiente. El tiempo de contacto de la planta con el disolvente es de 48 horas. La planta se separa del disolvente por filtración. El filtrado obtenido se seca a vacío a una temperatura de 60°C. El extracto así obtenido se utilizará para los ensayos in vitro presentados en el ejemplo 5. El extracto obtenido contiene aproximadamente: - 0,65 g de macrocarpal A - 0,7 g de macrocarpal B - 0,4 g de macrocarpal C - 1 g de macrocarpal G por 100 g de extracto seco.

Ejemplo 2: Preparación de un extracto de Eucalyptus globulus.

Las hojas de Eucalyptus globulus se trituran y luego se extraen 3 veces a reflujo con 5 volúmenes de etanol al 50% v/v. El tiempo de contacto de la planta con el disolvente es de aproximadamente 1 hora. La planta se separa del disolvente por filtración. El filtrado obtenido se concentra hasta medio volumen. La purificación líquido-líquido se realiza añadiendo diclorometano. Se realizan tres extracciones líquido-líquido. Las fases orgánicas se reúnen y se secan sobre sulfato de sodio. El secado del extracto final se realiza a 60°C a vacío. El extracto obtenido contiene aproximadamente: - 1 , 3 g de macrocarpal A - 1 ,4 g de macrocarpal B - 0,8 g de macrocarpal C - 2 g de macrocarpal G por 100 g de extracto seco.

Ejemplo 3: Preparación de un extracto de Eucalyptus globulus Las hojas de Eucalyptus globulus se trituran y luego se extraen a reflujo 2 veces con 5 volúmenes de mezcla etanol-agua 50% v/v durante aproximadamente 1 hora. La planta se separa del disolvente por filtración. El filtrado obtenido se concentra y luego se estabiliza por adición de 0,1 g de ácido cítrico por 100 g de extracto seco. El concentrado se congela y luego se seca por liofilización. El extracto obtenido contiene aproximadamente: - 0,3 g de macrocarpal A - 0,35 g de macrocarpal B - 0,2 g de macrocarpal C - 0,5 g de macrocarpal G por 100 g de extracto seco.

Ejemplo 4: Se trituran 537 g de hojas de eucalipto y luego se colocan en un autoclave. Se extraen durante 4 horas con C02 supercrítico a 40°C y 150 bares, con un caudal de 10 kg/h. Las hojas extraídas de esta forma se someten a una segunda extracción con una mezcla de C02 supercrítico/etanol a 150 bares y 50°C. Se utiliza 1 volumen de etanol para 1 peso de planta. Se extraen así durante 2 horas 15 minutos y luego se secan las hojas con corriente de C02 solo en las mismas condiciones de operación durante 30 minutos. Se recuperan 273,7 g de extracto que se seca por evaporación del disolvente. Se obtienen así 27,9 g de un extracto que contiene 6,85 g de macrocarpal G por 100 g de extracto seco.

Ejemplo 5: Evaluación del extracto de hojas de Eucalyptus globulus para la reabsorción de la serotonina, la dopamina y la noradrenalina. Los ensayos de absorción se realizan in vitro sobre sinapsis de ratas. 1) Evaluación de la reabsorción de la serotonina (o 5-HT) El protocolo utilizado para esta evaluación es el descrito en Perovic, S. y Muller W. E. G., 1995 -Pharmacological profile of hypericum extract: effect on serotonin uptake by postsynaptic receptors, Arzneim-Forsch. Drug Res., 45: 1 145-1148. El principio es el siguiente: Las sinapsis obtenidas de cerebros de rata se ponen en incubación durante 15 minutos a 37°C con 0,1 µ?? de [3H]-serotonina en presencia o en ausencia (control) del extracto de Eucalyptus globulus preparado según el ejemplo 1 o de imipramina (referencia) en una disolución tampón que contiene NaCI 1 18mM, KCI 5mM, MgS04 2,5mM, NaH2P0 12 mM, NaHC03 25mM, glucosa 1 1 mM, EGTA 10µ? y ácido ascórbico 50µ? (pH = 7,4). La actividad basal se determina incubando la misma mezcla durante 15 minutos a 37°C en presencia de imipramina 10µ? para bloquear la reabsorción. Después de la incubación, las muestras se filtran rápidamente a vacío a través de filtros de fibra de vidrio (GB/B, Packard) y se lavan dos veces con disolución tampón de incubación helada para eliminar la [3H]-serotonina libre. Los filtros se secan y la radiactividad retenida se mide con un contador de centelleo (Topcount, Packard) utilizando un cóctel de centelleo (Microscint O, Packard).

Los resultados se expresan en porcentaje de inhibición de la reabsorción de la [3H]-serotonina del control (véase la tabla 1). 2) Evaluación de la reabsorción de la dopamina (o DA) El protocolo utilizado para esta evaluación es el descrito en Janowsky A. Berger P., Vocci F., Labarca R., Skolnick P. y Paul S. M., 1996 -Characterízation of sodium-dependent fH]GBR-12935 binding in brain: a radioligand for selective labelling of the dopamine transport complex, J. Neurochem., 46, 1272-1276. El principio es el siguiente: El medio sináptico (sinapsis de cuerpo estriado de rata) se pone en incubación durante 15 minutos a 37°C con 0,1 µ?? de [3H]-DA en presencia o en ausencia (control) del extracto de Eucalyptus globulus preparado según el ejemplo 1 o de GBR 12909 (referencia) en la disolución tampón (véase la reabsorción de la serotonina). La actividad basal se determina incubando la misma mezcla durante 15 minutos a 37°C en presencia de GBR 12909 10µ? para bloquear la reabsorción. Después de la incubación, las muestras se filtran rápidamente a vacío a través de filtros de fibra de vidrio (GB/B, Packard) y se lavan dos veces con disolución tampón de incubación helada para eliminar la [3H]-dopamina libre. Los filtros se secan y la radiactividad retenida se mide con un contador de centelleo (Topcount, Packard) utilizando un cóctel de centelleo (Microscint O, Packard). Los resultados se expresan en porcentaje de inhibición de la reabsorción de la [3H]-dopamina del control (véase la tabla 1). 3) Evaluación de la reabsorción de la noradrenalina (o NE) El protocolo utilizado para esta evaluación es el descrito en Perovic, S. y Muller W. E. G., 1995 -Pharmacological profile of hyperícum extract: effect on serotonin uptake by postsynaptic receptors, Arzneim-Forsch. Drug Res., 45: 1145-1148. El principio es el siguiente: El medio sináptico (sinapsis de hipotálamo de rata) se pone en incubación durante 20 minutos a 37°C con 0,1 iC de [3H]-NE en presencia o en ausencia (control) del extracto de Eucalyptus globulus preparado según el ejemplo 1 o de protriptilina (referencia) en la disolución tampón (véase la reabsorción de la serotonina). La actividad basal se determina incubando la misma mezcla durante 20 minutos a 37°C en presencia de protriptilina 10µ? para bloquear la reabsorción.

Después de la incubación, las muestras se filtran rápidamente a vacío a través de filtros de fibra de vidrio (GB/B, Packard) y se lavan dos veces con disolución tampón de incubación helada para eliminar la [3H]-NE libre. Los filtros se secan y la radiactividad retenida se mide con un contador de centelleo (Topcount, Packard) utilizando un cóctel de centelleo (Microscint O, Packard). Los resultados se expresan en porcentaje de inhibición de la reabsorción de la [3H]-noradrenalina del control (véase la tabla 1). 4) Resultados: Los resultados se expresan en porcentaje de inhibición de la reabsorción del neurotransmisor evaluado (véase la tabla 1 ).

Tabla 1 : Evaluación del extracto de hojas de Eucalyptus globulus para la reabsorción de la serotonina, dopamina y noradrenalina.

Se observa una inhibición significativa de la reabsorción de la serotonina y de la dopamina con 10 pg/mL y de los tres neurotransmisores con 100 pg/mL.

Eiemplo 6: Evaluación de un extracto de eucalipto enriquecido en macrocarpal G frente a un extracto de eucalipto sin macrocarpal G y frente al macrocarpal G puro Las hojas de Eucalyptus globulus se trituran y luego se extraen con 5 volúmenes de diciorometano. La extracción se realiza dos veces a reflujo durante 1 hora. Se procede a continuación a una filtración a vacío. Los filtrados reunidos se concentran hasta 2 volúmenes. Se realizan tres extracciones líquido-líquido por adición de un volumen de carbonato de sodio (Na2C03) 0,1 M. Se conserva la fase de diciorometano agotada. Después de secar sobre sulfato de sodio, concentración y llevarlo a sequedad a vacío a 60°C, el residuo obtenido constituye el "extracto empobrecido en macrocarpal" (siendo la fracción másica de macrocarpal G inferior a 0,1%). Las fases acuosas básicas reunidas se acidifican por adición de ácido clorhídrico (HCI) 1 M hasta la obtención de un pH aproximadamente igual a 1 y luego se extraen con 3 extracciones líquido-líquido con diciorometano. Las fases orgánicas se secan sobre sulfato de sodio y luego se concentran y se llevan a sequedad a vacío a 60°C como máximo. El residuo seco obtenido constituye el "extracto enriquecido en macrocarpal G". Este último contiene una fracción másica de macrocarpal G de 7%. El extracto enriquecido se fracciona sobre una columna preparativa que tiene como fase estacionaria una fase inversa, preferentemente Symetry Shield®, 5 µpp (Waters) y como fase móvil, una mezcla de acetonitrilo/agua/ácido trifluoroacético en las proporciones 95/5/0,1%. La pureza en macrocarpal G de la fracción obtenida es de aproximadamente 97%. El protocolo utilizado a continuación es idéntico al del ejemplo 5 en lo que se refiere a la evaluación de la reabsorción de la serotonina. Los resultados obtenidos se recogen en la tabla 2 siguiente.

Concentración Ensayo (pg de extracto seco/mL % de inhibición de disolución) Extracto enriquecido en 15 101 macrocarpal G Extracto empobrecido en 15 37 macrocarpal G Macrocarpal G 0,3 103,8 Tabla 2: Comparación de la actividad de un "extracto enriquecido en macrocarpal G", de un "extracto sin macrocarpal G" y de una fracción enriquecida en macrocarpal G sobre la reabsorción de la serotonina. Ml Aacrocrpaa Se observa que el porcentaje de inhibición de la reabsorción de la serotonina es tanto más significativo cuanto mayor sea el contenido en macrocarpal G.

Ejemplo 7: Determinación de la concen M Blacrocapartración inhibidora al 50% (Cl50) del macrocarpal A, del macrocarpal B, del macrocarpal C y del macrocarpal G sobre la reabsorción de los neurotransmisores en comparación con la de la hiperforina. Los protocolos seguidos son los del ejemplo 5. Se han repetido para diferentes M Clacoarcarp concentraciones de macrocarpal A, B, C y G y de hiperforina.

Las curvas de inhibición obtenidas han permitido obtener los valores de Cl50 siguientes: Ml Gaocpcrara Clso (yg de extracto seco/mL de disolución) Hfiierporna Ensayo Reabsorción de 1 ,3 2,5 1 ,3 1 ,4 0,89 la serotonina Reabsorción de 1 ,8 > 3,1 0,54 3,1 0,79 la noradrenalina Reabsorción de 0,71 i 5 0,68 0,35 0,23 la dopamina Tabla 3: Determinación de la concentración inhibidora al 50% (Cl50) del macrocarpal A, del macrocarpal B, del macrocarpal C y del macrocarpal G y de la hiperforina sobre la reabsorción de la serotonina, de la noradrenalina y de la dopamina.

Estos resultados han permitido evidenciar que los 4 compuestos son portadores de actividad de inhibición de la reabsorción de los neurotransmisores. Además, se observa que los niveles de actividad de estos 4 compuestos son de orden equivalente.

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES 1 - Utilización de un extracto de eucalipto para la preparación de un medicamento o de un complemento alimenticio destinado al tratamiento y/o a la prevención de las afecciones o patologías neurológicas, psiquiátricas y trastornos asociados, de los síndromes somáticos funcionales y de las dependencias de las sustancias adictivas que se derivan de un trastorno de la reabsorción de la dopamina y/o de la serotonina y/o de la noradrenalina. 2. - Utilización según la reivindicación 1 , caracterizada porque el tratamiento y/o la prevención de dichas afecciones o patologías neurológicas, psiquiátricas y trastornos asociados, de los síndromes somáticos funcionales y de las dependencias de las sustancias adictivas consiste en una inhibición de la reabsorción de la dopamina y/o de la serotonina y/o de la noradrenalina. 3. - Utilización según la reivindicación 1 , caracterizada porque dicho extracto de eucalipto comprende al menos un compuesto de la fórmula (I) o una cualquiera de sus formas diastereoisoméricas: en la que R1 forma con el átomo de carbono al que está unido un grupo C=CH2, un grupo C^H3 ^CH3 c CH3 O v- ?n ' O_»Hn 0 O w?n y R2 representa un grupo isobutilo, a-isobutilo o ß-isobutilo. 4.- Utilización según la reivindicación 3, caracterizada porque el compuesto de la fórmula (I) es el macrocarpal A (5-((1R)-1-((11 S,7R)-7-hidroxi-3,3,7,11-tetrametiltriciclo(6.3.0.0(2,4))undec-1 1-il)-3-metilbutil)-2,4,6-trihidroxibenceno-1 ,3-dicarbaldehído) en el que R1 forma con el átomo de carbono al que está unido el grupo . CH, 3 O? y R2 representa un ß-isobutilo; y porque su fracción másica en el extracto de eucalipto es superior o igual a 0,1% y estrictamente inferior a 3%. 5. - Utilización según la reivindicación 3, caracterizada porque el compuesto de la fórmula (I) es el macrocarpal B (5-((1S)-1-((11 S,7R)-7-hidrox¡-3,3,7,11-tetrametiltriciclo(6.3.0.0(2,4))undec-11-il)-3-metilbutil)-2,4,6-trihidroxibenceno-1 ,3-dicarbaldehído) en el que R1 forma con el átomo de carbono al que está unido el grupo ^ · CH3 OH y R2 representa un a-isobutilo; y porque su fracción másica en el extracto de eucalipto es superior o igual a 0,1% y estrictamente inferior a 3%. 6. - Utilización según la reivindicación 3, caracterizada porque el compuesto de la fórmula (I) es el macrocarpal C (5-((1 R)-1-((11 S)-3,3,11-trimetil-7-metilentriciclo(6.3.0.0(2,4))undec-11-il)-3-metilbutil)-2,4,6-trihidroxibenceno-1 ,3-dicarbaldehído) en el que R1 forma con el átomo de carbono al que está unido el grupo C=CH2 y R2 representa un ß-isobutilo; y porque su fracción másica en el extracto de eucalipto es superior o igual a 0, 1% y estrictamente inferior a 3%. 7.- Utilización según la reivindicación 3, caracterizada porque el compuesto de la fórmula (I) es el macrocarpal G (5-(1-(3,3,11-trimetil-7-metilentriciclo(6.3.0.0(2,4))undec-11-il)-3-metilbutil)-2,4,6-trihidroxibenceno-1 ,3-dicarbaldehído) en el que R1 forma con el átomo de carbono al que está unido un grupo C=CH2 y R2 representa un isobutilo; y porque su fracción másica en el extracto de eucalipto es superior o igual a 0,1% y estrictamente inferior a 5%. 8. - Utilización según la reivindicación 1 , caracterizada porque dicho extracto de eucalipto está enriquecido en al menos un compuesto de la fórmula (I) tal como se ha definido en la reivindicación 3. 9. - Utilización según la reivindicación 8, caracterizada porque el extracto de eucalipto está enriquecido en macrocarpal A, conteniendo dicho extracto enriquecido en macrocarpal A una fracción másica de macrocarpal A superior o igual a 3% y estrictamente inferior a 90%. 10. - Utilización según la reivindicación 8, caracterizada porque el extracto de eucalipto está enriquecido en macrocarpal B, conteniendo dicho extracto enriquecido en macrocarpal B una fracción másica de macrocarpal B superior o igual a 3% y estrictamente inferior a 90%. 11. - Utilización según la reivindicación 8, caracterizada porque el extracto de eucalipto está enriquecido en macrocarpal C, conteniendo dicho extracto enriquecido en macrocarpal C una fracción másica de macrocarpal C superior o igual a 3% y estrictamente inferior a 90%. 12. - Utilización según la reivindicación 8, caracterizada porque el extracto de eucalipto está enriquecido en macrocarpal G, conteniendo dicho extracto enriquecido en macrocarpal G una fracción másica de macrocarpal G superior o igual a 5% y estrictamente inferior a 90%. 13. - Utilización según la reivindicación 1 , caracterizada porque el extracto se obtiene de un eucalipto elegido entre las especies que pertenecen a los subgéneros Eudesmia, Symphomyrtus y Corymbia y a las especies siguientes: Eucalyptus globulus L, Eucalyptus pulverulenta Sims, Eucalyptus kartzoffiana L. A. S. Johnson 1 Blaxell, Eucalyptus macrocarpa Hook., Eucalyptus cinérea F. Muell. ex Benth., Eucalyptus dorrigoensis (Blakely) L. A. S. Johnson 1 K. D. Hill, Eucalyptus leptopoda Benth., Eucalyptus occidentalis Endl., Eucalyptus virídis R. T. Baker, Eucalyptus polybractea R. T. Baker y Eucalyptus smithii R. T. Baker. 14. - Utilización según la reivindicación 1 , caracterizada porque el extracto de eucalipto se elige entre el grupo compuesto por un extracto de hojas, de flores, de frutos, de tallos y de tronco de eucalipto. 15 - Utilización según la reivindicación 1 , caracterizada porque la patología o la afección neurológica, psiquiátrica o trastorno asociado, el síndrome somático funcional o la dependencia de las sustancias adjetivas se elige entre el grupo que comprende: - las enfermedades neurológicas, tales como las enfermedades neurodegenerativas (enfermedad de Alzheimer, corea de Huntington, enfermedad de Parkinson, accidentes vasculares cerebrales, traumatismo craneal), la esclerosis lateral amiotrófica, las demencias seniles, las demencias fronto-temporales, las demencias vasculares, la migraña y los dolores neuropáticos de origen central; - las enfermedades psiquiátricas, tales como la depresión (endógena, resistente, reactiva o yatrógena), el estado depresivo, la esquizofrenia, el trastorno bipolar, la ansiedad generalizada, las enfermedades unidas al estrés, los ataques de pánico, los trastornos obsesivos compulsivos, los síndromes de estrés post-traumático, los trastornos de la atención y de la hiperactividad, los trastornos de las conductas alimentarias (principalmente la bulimia y la anorexia), la fobia (principalmente la agorafobia) y el autismo; - los trastornos de la memoria, de la atención y de la vigilancia asociados con patologías neurológicas o trastornos psiquiátricos; - los síndromes somáticos funcionales, tales como el síndrome de fatiga crónica, la fibromialgia, el síndrome del colon irritable, los reflujos gastroesofágicos, la pérdida de la libido, los trastornos de la erección y las incontinencias urinarias; - las dependencias de las sustancias adjetivas, principalmente la nicotina, el alcohol, los opiáceos, los canabinoides y los psicoestimulantes. 16 - Utilización según la reivindicación 1 , caracterizada porque el medicamento está en forma oral o inyectable. 17.- Utilización de al menos un compuesto de la fórmula (I) o una cualquiera de sus formas diastereoisoméricas: en la que R1 forma con el átomo de carbono al que está unido un grupo C=CH2, un grupo o y R2 representa un grupo isobutilo, a-isobutilo o ß-isobutilo; para la preparación de un medicamento o de un complemento alimenticio destinado al tratamiento y/o a la prevención de las afecciones o patologías neurológicas, psiquiátricas y trastornos asociados, de los síndromes somáticos funcionales y de las dependencias de las sustancias adjetivas que se derivan de un trastorno de la reabsorción de la dopamina y/o de la serotonina y/o de la noradrenalina. 18. - Utilización según la reivindicación 17, caracterizada porque el tratamiento y/o la prevención de dichas afecciones o patologías neurológicas, psiquiátricas y trastornos asociados, de los síndromes somáticos funcionales y de las dependencias de las sustancias adjetivas consiste en una inhibición de la reabsorción de la dopamina y/o de la serotonina y/o de la noradrenalina. 19. - Utilización según la reivindicación 17, caracterizada porque el compuesto de la fórmula (I) es: - el macrocarpal A (5-((1R)-1-((11S,7R)-7-hidroxi-3,3,7,11-tetrametiltriciclo (6.3.0.0(2,4))undec-11-il)-3-metilbutil)-2,4,6-trihidroxibenceno-1 ,3-dicarbaldehído) en el que R1 forma con el átomo de carbono al que está unido el grupo y R2 representa un ß-isobutilo, - el macrocarpal B (5-((1S)-1-((11S,7R)-7-hidroxi-3,3,7,11-tetrametiltriciclo (6.3.0.0(2,4))undec-11 -il)-3-metilbutil)-2,4,6-trihidroxibenceno-1 ,3-dicarbaldehído) en el que R1 forma con el átomo de carbono al que está unido el grupo y R2 representa un a-isobutilo, - el macrocarpal C (5-((1R)-1-((11S)-3,3,11-trimetil-7-metilentriciclo(6.3.0.0(2,4)) undec-11-il)-3-metilbutil)-2,4,6-trihidroxibenceno-1 ,3-dicarbaldehído) en el que R1 forma con el átomo de carbono al que está unido el grupo C=CH2 y R2 representa un ß-isobutilo; - o el macrocarpal G (5-(5-(1-(3,3,11-trimetil-7-metilentriciclo(6.3.0.0(2,4))undec-11- il)-3-metilbutil)-2,4,6-trihidroxibenceno-1 ,3-dicarbaldehído) en el que R1 forma con el átomo de carbono al que está unido un grupo C=CH2 y R2 representa un isobutilo. 20. - Utilización según la reivindicación 17, caracterizada porque el macrocarpal A, el macrocarpal B, el macrocarpal C o el macrocarpal G se obtienen por síntesis química, bioquímica o a partir de un extracto vegetal. 21. - Utilización según la reivindicación 17, caracterizada porque la patología o la afección neurológica, psiquiátrica o trastorno asociado, el síndrome somático funcional o la dependencia de las sustancias adjetivas se elige entre el grupo que comprende: - las enfermedades neurológicas, tales como las enfermedades neurodegenerativas (enfermedad de Alzheimer, corea de Huntington, enfermedad de Parkinson, accidentes vasculares cerebrales, traumatismo craneal), la esclerosis lateral amiotrófica, las demencias seniles, las demencias fronto-temporales, las demencias vasculares, la migraña y los dolores neuropáticos de origen central; - las enfermedades psiquiátricas, tales como la depresión (endógena, resistente, reactiva o yatrógena), el estado depresivo, la esquizofrenia, el trastorno bipolar, la ansiedad generalizada, las enfermedades unidas al estrés, los ataques de pánico, los trastornos obsesivos compulsivos, los síndromes de estrés post-traumático, los trastornos de la atención y de la hiperactividad, los trastornos de las conductas alimentarias (principalmente la bulimia y la anorexia), la fobia (principalmente la agorafobia) y el autismo; - los trastornos de la memoria, de la atención y de la vigilancia asociados con las patologías neurológicas o trastornos psiquiátricos; - los síndromes somáticos funcionales, tales como el síndrome de fatiga crónica, la fibromialgia, el síndrome del colon irritable, los reflujos gastroesofágicos, la pérdida de la libido, los trastornos de la erección y las incontinencias urinarias; - las dependencias de las sustancias adictivas, principalmente la nicotina, el alcohol, los opiáceos, los canabinoides y los psicoestimulantes. 22 - Utilización según la reivindicación 17, caracterizada porque el medicamento está en forma oral o inyectable. 23.- Extracto de eucalipto caracterizado porque contiene al menos 1 compuesto de la fórmula (I) o una cualquiera de sus formas diastereoisoméricas: en la que R1 forma con el átomo de carbono al que está unido un grupo C=CH2, un grupo C^CH3 CH3 c CH3 O? ·' OH O? 0 jn y p2 representa un grupo isobutilo, a-isobutilo o ß-isobutilo, y porque: - la fracción másica del macrocarpal A (5-((1R)-1-((11S,7R)-7-hidroxi-3,3,7,11- tetrametiltriciclo(6.3.0.0(2,4))undec-11-il)-3-metilbutil)-2,4,6-trihidroxibenceno-1 ,3- dicarbaldehído), en el que R1 forma con el átomo de carbono al que está unido el ..CH, 3 O? grupo ^ y R2 representa un ß-isobutilo, es superior o igual a 3% y estrictamente inferior a 90%, - la fracción másica del macrocarpal B (5-((1S)-1-((11S,7R)-7-hidroxi-3,3,7,11- tetrametiltriciclo(6.3.0.0(2,4))undec-11-il)-3-metilbutil)-2,4,6-trihidroxibenceno-1 ,3- dicarbaldehído), en el que R1 forma con el átomo de carbono al que está unido el ..CH, C, "3 grupo y R2 representa un a-isobutilo, es superior o igual a 3% y estrictamente inferior a 90%, - la fracción másica del macrocarpal C (5-((1R)-((11S)-3,3,11-trimetil-7- metilentriciclo(6.3.0.0(2,4))undec-11 -il)-3-metilbutil)-2,4,6-trihidroxibenceno-1 ,3- dicarbaldehído) en el que R1 forma con el átomo de carbono al que está unido el grupo C=CH2 y R2 representa un ß-isobutilo, es superior o igual a 3% y estrictamente inferior a 90%, - y la fracción másica del macrocarpal G (5-(1-(1-(3,3,11-trimetil-7- metilentriciclo(6.3.0.0(2,4))undec-11-il)-3-metilbutil)-2,4,6-trihidroxibenceno-1 ,3- dicarbaldehído) en el que R1 forma con el átomo de carbono al que está unido un grupo C=CH2 y R2 representa un isobutilo, es superior o igual a 5% y estrictamente inferior a 90%. 24.- Procedimiento de preparación del extracto según la reivindicación 23, caracterizado porque comprende las etapas siguientes: - trituración de las hojas y/o las flores y/o los frutos y/o los tallos y/o el tronco de eucalipto, - al menos una extracción con un fluido supercrítico con o sin codisolvente, recuperación del extracto y opcionalmente secado del extracto, o al menos una extracción con un disolvente orgánico o una mezcla de agua y de disolventes orgánicos miscibles con agua, separación sólido/líquido y enriquecimiento del filtrado. 25. - Procedimiento según la reivindicación 24, caracterizado porque el disolvente orgánico es diclorometano o acetato de isopropilo. 26. - Procedimiento según la reivindicación 24, caracterizado porque la etapa de enriquecimiento consiste en al menos una extracción líquido/líquido por adición de una base, una acidificación y luego al menos una extracción líquido/líquido con un disolvente no miscible en agua.