CN101437397B - 核苷酸和低聚核苷酸前体药物 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了式(I)化合物：该化合物表现抗病毒活性。本发明进一步涉及包括上述化合物的药物组合物，用于对需要抗-HBV治疗的主体给药。本发明还涉及通过给药包含本发明化合物的药物组合物治疗主体内HBV感染的方法。
Description
相关申请
本发明要求2005年12月13日递交的美国临时专利申请第60/750,036号和2006年5月15日递交的美国临时专利申请第60/800,294号的优先权。上述申请的全部教导在这里通过引证全部并入本文。
政府支持
本发明全部或部分地由美国全国卫生研究所支持，授权号5UOlAI058270-02/03。
发明领域
本发明涉及设计、合成并评价核苷、核苷酸和低聚核苷酸前体药物类似物。本发明的化合物、组合物和方法在治疗乙型肝炎病毒(HBV)感染和与HBV有关的肝脏疾病方面非常有效。具体的化合物和组合物涉及新型抗HBV试剂硫代磷酸二核苷酸和硫代磷酸三核苷酸的S-烷基酯。该化合物和结合物可以单独给药或与其他抗-HBV试剂结合给药。
背景技术
由乙型肝炎病毒(HBV)造成的急性或慢性的肝脏感染构成世界范围的公众健康危机，感染了将近20亿人口，其中在美国包括170万人(世界卫生组织报道)。据估计，全世界有3亿5千万慢性HBV携 带者。根据疾病控制中心，每年将近3到7百万人死于与感染有关的并发症，例如，肝硬化和肝细胞癌变。大量接受肝移植的病人还持续需要抗-HBV治疗。HBV被认为是一种重要的病原，能够导致很多人类癌症。HBV感染还导致暴发型肝炎，这是一种致命的疾病，在此疾病中肝脏被破坏。慢性肝炎感染导致慢性持续的肝炎、衰竭、肝硬化、肝癌和死亡。HBV感染的流行病学与人类免疫缺陷性病毒(HIV)的流行病学十分相似。许多HIV携带者同时感染了HBV。但是HBV比HIV病毒容易感染100倍。
尽管目前已经认可三种抗HBV药物进行临床应用，但是由于抗药性的快速出现和与治疗有关的剂量限制的毒性，临床需要远远没有得到满足。被认可能够临床应用的药物包括α干扰素、一种遗传工程蛋白质和核苷类似物，例如，拉米夫定(lamivudine)和恩他卡韦(entacavir)。另一种被认可的抗HBV药物是阿德福韦双特戊酰氧基甲酯(adefovirdipivoxil)，这被认为是一种单核苷酸磷酸酯类似物。
已经发展了大量合成的核苷作为抗-HBV试剂。例如，BCH-189(2’3’-双脱氧-3’-硫代胞苷)的(-)对映异构体，作为拉米夫定(lamivudine)或3-TC被认知，在Liotta等人的美国专利第5,530,116中要求保护这种对映异构体。
Liotta等人的美国专利第5,5814,639和5,914,331号中要求保护FTC或β-2-羟基甲基-5-(5-氟代胞嘧啶-1-基)-1，3-氧硫杂环戊烷。另外，还参见Furman等人的《抗微生物试剂和化疗》，2688-2692，1992。美国专利第5,565438号、5,567,688号和5,587,362号公开了L-FMAU或T-氟代-5-甲基-β-L-呋喃阿拉伯糖基尿嘧啶。
美国专利第5,641,763和5,142,051号公开了阿德福韦或(9-[2-(膦酸-甲氧基)乙基]腺嘌呤还可以叫做PMEA。相应的前体药物是阿德福 韦双特戊酰氧基甲酯(adefovir dipivoxil)，这种前体药物是一种口服起作用的抗-HBV剂。
美国专利第5,444,063号和第5,684,010号公开了β-D-1，3-二氧戊烷核苷对映异构体治疗HBV方面的应用。
Iyer等人的美国专利第6,881,831号公开了包括两种或两种以上通过核苷内连接健相连接的脱氧核糖核苷和/或核糖核苷单体的化合物，用于HBV治疗。
在已经递交的申请WO 08/40164、WO/95/07287和WO 00/09531中要求保护不同结构的L核苷作为抗HBV试剂。其他的要求保护的抗HBV试剂包括：(1)β-D-3’叠氮-2，3-双脱氧-5-氟代胞嘧啶(Mahmoudian，Pharm Research 8，1198-203，1991)；(2)2’-β-D-F-2’，3’-双脱氧核苷类似物，Tsai等人，Biochem Pharmacol.48，1477-1481，1994；(3)5-carboximido、或者5-氟代-2，3不饱和的或3’-修饰的嘧啶核苷。
除了阿德福韦，一些核苷酸类似物也被要求保护为抗HBV试剂。这包括9[1-磷酸甲氧基环丙基)甲基鸟嘌呤]、PMCG和双新戊酰基氧基前体药物、PMCDG和三氟甲基类似物、MCC-478。作为评论，参见：lyer等人，Current Opinion in Pharmacol 5，520-528，2005。
环核苷酸磷酸类似物和前体药物衍生物也是具有抗HBV活性的核苷类似物。其相应的磷酸酰胺盐前体药物类似物通过酯酶催化转化为磷酸盐衍生物。参见lyer等人，Current Opinion in Pharmacol 5，520-528，2005。
使用化学修饰的药物作为前体药物的观点在许多不同的药物制药发展过程中一种已经建立起来的范例。前体药物策略对药物的物理化学性质进行短暂的修饰，从而(a)改善化学稳定性、(b)改变水溶解 性、(c)改进生物利用率、(d)靶向具体的组织、(e)加速增效药物结合、(f)克服首过代谢效应、(g)作为亲水性药物的亲脂性载体，和(h)作为持续药物传递的化学补给站。
已经使用了一些前体药物策略来改善生物利用率，从而提高肝脏组织分布状态并改善抗病毒效力。例如，将磷酸基修改为相应的氨基酸氨基磷酸酯会导致更有效的抗病毒能力(Gudmundsson等人，核苷、核苷酸，231929-1937，2004.Cahard等人，Mini Reviews Med Chem.(药物化学微观评论)，4，371-381，2004.)核苷的甘油基磷酸盐和磷脂前体药物也进行了一定的发展(Hostetler等人，Antimicrob Agents andChemotherapy(抗微生物剂和化学疗法)，44，1064-1069，2000)从而改善了口服给药的生物利用率。S-酰基硫代乙基(SATE)和环状水杨酰基衍生物(甲基异丙基环己烯酮)是核苷和核苷酸前体药物其他的例子(Peyrottes等人，Mini Reviews Med Chem.(药物化学微观评论)，4，395-408，2004)和Meier等人，Mini Reviews Med Chem.(药物化学微观评论)，4，383-394，2004.其他的前体药物策略包括4-酰基取代的环1，3-丙基酯(HepDirect类似物)，这种化合物经历过肝脏酶的氧化分裂，从而释放活性核苷酸内切酶(Erion等人，J.Am.Chem.Soc，126，5154-5163，2004)。
总的来说，在核苷成为HBV聚合酶抑制剂之前，需要将所有的核苷磷酸化成为核苷单磷酸盐、核苷双磷酸盐、和核苷三磷酸盐。因此，核苷可以被认为是一种需要在体内活化的前体药物。由于绝大多数核苷靶向病毒聚合酶并按照相似的机理起作用，所以有可能快速的出现阻力或发生有害事件，例如，由于抑制人γ聚合酶而出现的线粒体毒性。与抗病毒治疗相伴随的另一个问题是治疗停止后病毒的复发。
利用例如适体技术、反义技术、核糖酶技术、RNA干扰技术和免疫刺激技术，前体药物策略还可以在低聚核苷酸(18-30mers)中应用，这正在发展为可能的新型治疗剂种类。[作为评论，参见：(a) Szymkowski，D.E.Drug Disc.Today 1996，J，415；(b)Uhlmann E.；Peyman A.Chem.Rev.1990，90，543(c)Uhlenbech O.C.Nature 1987，328，596；(d)Zamore P.D.Science，2002，296,1265；(e)Manoharan，M.Curr.Op.Chem.Biol.2004，S，570；(f) Iyer，R.P.；Kuchimanchi，S.；Pandey，R.K.药物的未来，2003，28，51；(g)Uhlmann，E.；Vollmer，J.Curr.Opin.Drug Discov.Devel.2003，6，204]。
作为一种强电荷的、大分子量的化合物，低聚核苷酸对于细胞经过被动扩散的渗透作用具有一些不希望的物理化学性质。因此，低聚核苷酸前体药物类似物的设计主要集中在使用生物可逆的亲脂性基团局部遮挡低聚核苷酸带负电荷骨架。已经合成了许多这样的前体药物类似物且已经在体外表现出生物可逆性。然而，虽然最初一个或两个核苷酸的去屏蔽作用能够快速发生，但是完全的去屏蔽作用要花几小时甚至几天完成。例如，Iyer等人制备了混合PO-PS低聚核苷酸的S-酰氧基烷基衍生物，并发现，在体外，这种衍生物可以转换回其母体低聚核苷酸，尽管这一转换是缓慢的。对于低聚核苷酸前体药物已经使用了类似的SATE前体药物策略。但是，并没有说明他们的改善低聚核苷酸药物动力学或提高生物活性的体内功效。另外，没有关于低聚核苷酸前体药物体内口服生物利用率研究的报道也没有体内生物活性实验的报道。
较短的低聚核苷酸链(小于8-mers)与20-mer低聚核苷酸相比具有较少的电荷数和较小的分子量，且有希望成为一种新型的具有有效治疗和诊断效果的分子。实际上，近来的报告指出，单、双、三和短链低聚核苷酸具有重要的生物活性，可以开发其医疗方面的应用。
然而，口服、透皮、及其他非侵入性、具有良好的病人适用性的给药系统的缺乏，和低效率的细胞渗透率，成为这种分子治疗性发展的重要障碍。
发明内容
为了发展双核苷酸和三核苷酸口服生物可利用的类似物，对一种二核苷酸模型的S-功能化不带电荷的前体核苷衍生物进行了合成和评估。根据目标酶揭露潜在功能性的能力来设计前体核苷从而在体内显示母体核苷酸。本申请在这里公开了对治疗HBV尤其有用的多种化合物的设计、合成、稳定性、生物可逆性、和细胞毒性研究。
本发明提供了一种式(I)的前体核苷：
或其外消旋物、对应异构体、非对应异构体、几何异构体、互变异构体，其中，X＝缺失、O、NH、NR、S；X1＝缺失、O、NH；A＝缺失、芳基、芳烷基；n＝0，1，2，3，4，5；
R＝烷基、取代的烷基、环烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、杂环基、O-烷基、O-杂芳基、类固醇；
R1、R2独立地是H、OH、O-烷基、烷基、取代的烷基、环烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、杂环基、O-芳基、O-杂芳基芳基、杂环基；
R3选自氢、烷基、取代的烷基、C(O)-烷基、C(O)O-烷基、C(O)芳基、C(O)O-芳基、C(O)NH-烷基、和C(O)NH-芳基；Y和Z分别独立地是O和S；
B1和B2分别独立的是腺嘌呤、鸟嘌呤、胸腺嘧啶、胞嘧啶、尿嘧啶、或修饰的核苷；m＝1到40。
根据本发明的前体药物或其包含这种化合物的药学上可接受的盐或药学上可接受的制剂在预防和治疗HBV传染及其他由HBV所引起情况时时有效的，这里所述的由HBV所引起的情况例如肝炎、肝硬化、急性肝炎、暴发型肝炎、慢性肝炎、及其他肝脏疾病。本发明的化合物和制剂还可以预防性的使用来防止HBV感染的患者体内的疾病恶化。
这里还公开了一种用于治疗宿主体内HBV感染的方法，其中所述宿主包括人，该方法包括给药有效量的本发明前体药物，包括其药学上有活性的盐，给药过程可以是单独给药也可以与另一种或其他抗HBV试剂结合给药，或者与另一种或其他抗HBV试剂顺序给药。本发明优选的前体药物包括双核苷酸和三核苷酸，所述双核苷酸和三核苷酸包括但不限于，3-dApsU2′-OMe，3′dApsA7deaza和3′-dApsTpsC及其类似物，其中，″ps″是指硫代磷酸核苷内酯键。
在本文中，申请人最近已经报道了某些双核苷硫代磷酸酯(PS)、三核苷硫代磷酸酯(PS)和氨基磷酸酯类似物，这些化合物在体内和体外都显示出有效的抗-HBV活性。虽然PS类似物的二聚物和三聚物是带负电荷的小分子，在小鼠中进行的35iS′-标记化合物的研究显示这些化合物不是可以口服使用的。口服生物利用率的缺乏可能由于许多因素，包括：(a)胃中的酸性环境能够使核苷酸大量降解，(b)骨架上的负电荷抑制核苷酸穿过肠粘膜屏障的渗透作用，和(c)在胃肠道中存在的多种消化酶能够降解化合物。已知较长的和较短的低聚核 苷酸链都是不能口服使用的，那么就具有较短的核苷酸的化合物来讲，化合物的电荷，而不是化合物的大小在决定生物利用率方面是更为重要的因素，而且，掩蔽骨架上的负电荷可以有效的提供可口服使用的核苷酸化合物。
附图说明
通过下面对本发明优选的实施方案的更为具体的描述，以及所附附图中的解释，本发明前面所讲到的及其他目标、特点和优势将会变得更为显而易见，在附图中，不同附图中相似的参考标记是指相同的部分。附图没有必要按照规模绘制或突出重点，只需要按照能够说明本发明原理的方式绘制。
图1是一种典型的前体核苷的31P NMR痕量图。
图2是一种散布图，表现了使用本发明组合物进行体内实验的结果。
具体实施方式
在第一实施方案中，本发明化合物是上述式I所表示的化合物，或其外消旋物、对映异构体、非对应异构体、几何异构体、互变异构体。
在第二实施方案中，本发明化合物是下述式II所表示的化合物，或其外消旋物、对映异构体、非对应异构体、几何异构体、互变异构体。
其中m是1、2或3；并且R、X、A、n、R1、R2、B1和B2如之前的定义。
在第三实施方案中，本发明化合物是下述式III所表示的化合物，或其外消旋物、对映异构体、非对应异构体、几何异构体、互变异构体。
其中R、X、A、n、B1和B2如之前的定义。
在第四实施方案中，本发明化合物是下述式IV所表示的化合物，或其外消旋物、对映异构体、非对应异构体、几何异构体、互变异构体。
其中R4选自氢、氢、C(O)-烷基、C(O)O-烷基、C(O)-芳基、C(O)O-芳基、C(O)NH-烷基、和C(O)NH-芳基；并且R5、R3、X、X1、A和n如之前的定义。
在第五实施方案中，本发明化合物是下述式V所表示的化合物，或其外消旋物、对映异构体、非对应异构体、几何异构体、互变异构体。
其中R、R3、R4、X、X1、A和n如之前的定义。
在第六实施方案中，本发明化合物是下述式VI所表示的化合物，或其外消旋物、对映异构体、非对应异构体、几何异构体、互变异构体。
其中R、R3、X、X1、A和n如之前的定义。
按照本发明，代表性的化合物选自由式A1的化合物(1)-(8)所组成的组中：
其中表1中分别限定了R、X1、R3和R4.
表1
根据本发明，代表性的化合物选自由式B1的化合物(9)-(16)所组成的组中：
其中表2中分别限定了R、X1、R3和R4.
表2
这里急需研究出一种抗HBV药物，这种抗HBV药物是一种新型的化学体，具有新型的作用机理，可以与其他药物联合使用。本发明的双核苷酸和三核苷酸类似物作为抗HBV治疗剂是有效的，且代表为一种抗病毒药物新发现的范例，这种范例与传统的核苷类抗HBV试剂是不同的。Iyer等人发表的美国专利第6,881,831号描述了一些具有抗HBV活性的双和三核苷酸，该专利的内容通过引证在此全部并入本文。许多这些化合物也具有抗HBV抗性株的活性(Iyer等人，Antimicrob.Agents and Chemotherapy(抗微生物试剂和化学疗法)，48，2199-2205，2004)并且二核苷酸3-dApsU2’-OMe(与尿嘧啶通过一种硫代磷酸酯键连接的3-脱氧腺嘌呤，尿嘧啶在2位上的糖被甲氧基基团修饰)在HBV感染的转基因老鼠模型中显示了优秀的抗HBV活性(Iyer等人，Antimicrob.Agents and Chemotherapy(抗微生物试剂和化学疗法)，48，2199-2205，2004)。
一些研究说明，在老鼠和人肝脏线粒体中，3-dApsU2’-OMe及其他双核苷酸和三核苷酸不会体外进行重要新陈代谢。这一结果支持了一种假设，即，3-dApsU2′-OMe及其他双核苷酸和三核苷酸的抗病毒活性是由于完整的核苷酸结构而不是由于其代谢物。这与传统的抗病毒核苷不同，传统的抗病毒核苷需要代谢活化并且需要转化成三磷酸盐衍生物来起作用。
在旱獭中进行的3-dApsU2‘-OMe的药代动力学研究表示，在静脉注射(IV)给药之后，可以观察到显著3-dApsU2’-OMe血浆水平，其半衰期大约是1小时。二核苷酸3-dApsU2’-OMe作为完整的材料从尿中排出，这也表明缺少在肝脏中的新陈代谢。这一观测结果与使用人肝微粒体观察到的3-dApsU2′-OMe在体外没有明显的新陈代谢一致，从而支持了一种假设，即3-dApsU2′-OMe的抗病毒活性是由于其完整的核苷酸结构，而不是由于它的代谢物。这与传统的抗病毒核苷不同，传统的抗病毒核苷需要代谢活化并且需要转化成三磷酸盐衍生物来起作用。
对小鼠进行35-标记的双和三核苷酸的IV给药表明，在吸收之后，化合物迅速地从中央室分布到血管外的组织中。该化合物在肝脏和肾脏正大量的集中，在其他组织中只观察到很少剂量。该化合物的消除仿佛是缓慢的，这些研究表明，在吸收之后该化合物在肝脏中发生显著的分布。由于肝脏是HBV的靶器官，这一研究显示双核苷酸和三核苷酸能够容易的进入肝细胞。二核苷酸3-dApsU2′-OMe在转基因的老鼠模型中的有效的抗病毒活性可以被上述研究所支持。
使用Caco-2细胞进行的双核苷酸和三核苷酸的体外细胞渗透作用研究表明这些带电荷的分子不会发生肠吸收。由于Caco-2细胞或多或少地能够预计口服生物利用率，该研究表明双核苷酸和三核苷酸不能通过被动扩散从肠粘膜中吸收，除非使用一种新型的制剂或药物传递系统。口服生物利用率的缺乏可能由于许多因素，包括：(a)胃中的酸性环境能够使核苷酸大量降解，(b)骨架上的负电荷能够抑制核 苷酸穿过肠粘膜屏障的渗透作用，和(c)在胃肠道中存在的多种消化酶能够降解化合物。已知较长的和较短的低聚核苷酸链都是不能口服使用的，那么就具有较短的核苷酸的化合物来讲，化合物的电荷，而不是化合物的大小在决定生物利用率方面是更为重要的因素，而且，掩蔽骨架上的负电荷可以有效的提供可口服使用的核苷酸化合物。
本领域可以理解的是，一般而言，核苷具有较差的口服生物利用率，因此，使用前体药物衍生作用作为提高口服生物利用率的策略。Imbach等人要求保护的美国专利第6,875,751号揭示2′-脱氧-β-L-核苷的3′-氨基酸前体药物可以作为L-核苷的改进的可口服使用的前体药物。同样地，也可以对核苷使用SATE前体药物策略。
然而，就核苷酸和二核苷酸来说，问题是在他们的结构中含有高度酸不稳定的嘌呤和嘧啶基团。因此，尽管掩蔽这些分子的负电荷可以通过增加亲脂性来帮助他们在细胞内扩散，但是他们是否会在胃粘膜中稳定足够长的时间从而口服吸收仍是未知数。代表性地，例如，二核苷酸3-dApsU2‘-OMe在人工胃液中快速的降解，半衰期小于10分钟。已知这种降解过程由首先质子化碱基的氮，随后对糖环进行脱嘌呤作用和分裂而发生。
因此，给定3-dApsU2’-OMe对酸调节的降解作用的敏感性，并不能由此推断掩蔽骨架上的电荷是否可以防止它们降解，增加它们在胃酸性环境中的稳定性，并由此促进口服吸收。此外，已知口服生物利用率不仅仅与在胃粘膜中的稳定性有关系。例如，即使具有提高的稳定性，也仍然不知道这种相对大分子量的双和三核苷酸前体药物(分子量＞700道尔顿)是否能够被运输穿过粘膜屏障。实际上，人们对这种可以通过主动输送机制促进这些新型化合物传输穿过粘膜的具体转运装置是否存在知之甚少。按照里宾斯基原则(Lipinski′s rule)(Lipinski，C.A.，Adv.Drug Del.Rev.23，3，1997)，通过被动扩散用于口服吸收的药物分子应该具有小于500道尔顿的分子量、不超过5个氢键供体(OH 和NH基团)、不超过10个氢键受体(值得注意的是氮和氧)、分子量低于500，LogP值低于5。实际上，双和三核苷酸前体药物都是具有较高分子量的化合物，因此在很多方面不能满足用于口腔吸收的里宾斯基标准。
本发明的这种双和三核苷酸前体药物在环和碱基中具有新型修饰或取代作用。由于酯酶或其他酶发挥活性需要特殊的结构和拓扑学条件，因此，不能预计这种双核苷酸和三核苷酸前体药物是否可以作为这些酶的底物。另外，由于这里描述的许多化合物是同分异构混合物，并且由于酶是具有立体识别能力的，因此不能确定是否单独的异构体是否可以作为底物或者转换为母体分子的速率是否有很大的区别，他们的这些性质使人们很少将其考虑为药物候选物。
因此，尽管前体药物的概念是已知的且对于制备许多化合物，包括核苷和单核苷酸的前体药物存在许多策略，但是本领域普通技术人员仍不能推知或明显的预料到双核苷酸和三核苷酸类似的前体药物可能具有口服生物利用率并因此可以发展成为可口服使用的药物。本发明提供了这样的组合物。
方案1
在一个实施例中，要求保护许多S-功能化的、不带电荷的前体药物衍生物。根据目标酶去屏蔽潜在的功能性的能力设计前体药物衍生物，从而在体内显示母体核苷酸。作为代表性的实施例，方案1中描述了二核苷酸衍生物1-3的通式结构及其酯酶调节的向母体二聚物4转换的预期机制，且包括：(a)S-(酰氧基烷基)硫代磷酸盐类似物1。酰氧基烷基类似物，例如抗生素氨苄青霉素戊酰氧基甲酯和氨下青霉素甲戊酯，以及最近批准的抗HBV试剂阿德福韦双特戊酰氧基甲酯都是可以临床使用的、可口服使用的酯前体药物类似物。在吸收之后，该前体药物到母体分子的转换被认为是通过在血浆和/或肝中的酯酶调节的水化作用进行的，同时伴随着甲醛和羧酸的释放，(b)iS-环氧酰基硫代磷酸酯类似物2。道诺红菌素、阿霉素、芥末磷酸二氨、阿西维辛、和聚乙二醇-道诺红菌素共轭物是已知的，且进行了广泛的体内体外评估[Bundgaard，H.In Bio-reversible carriers in drug design(药物设计中的生物可逆性载体).Theory and Application(理论和应用).Roche，E.B.编辑.；Pergamon出版：New York，1987；pp 13-94；对于更好的评论，参见：Oliyai，R.；Stella，V.J.Annu.Rev Pharmacol.Toxicol.1993，32，521；Papot，S.；Tranoy，I.；Tillequin，F.；Florent，J.-C；Gesson，J.-P. Curr.Med.Chem.2002，2，155]。虽然反应性的亚甲基苯醌中间体在这些前体药物的水解过程中瞬时释放，但通过这种半苯醌中间体快速获得的水分子能够使其转换成无毒的苯甲醇类物质，从而最小化所有细胞性伤害。利用这个基本原理，设计本发明的某些核苷酸类似物或前体核苷，包括酯类似物(酯类似物具有长链烷氧基，长链烷氧基能够使该分子具有更好的亲油性)和酰胺类似物，和(c)设计具有末端官能团3的S-烷基衍生物从而在酶调节的水解过程中，显示出潜在的亲核基团，该亲核基团是并列的，能够使亲电子的α碳与硫代磷酸盐基团起作用，从而释放母体二核苷酸。
本发明的前体药物或还涉及某些核苷酸、二核苷酸、三核苷酸和低聚核苷酸的衍生物和共轭物。该共轭物可以具有不同的化学和结构 类型，且可以与核苷酸的羟基、氨基、磷酸盐或硫代磷酸酯骨架或其他核苷和低聚核苷酸中的官能团通过酯、酰胺、异氰酸盐、尿素、硫脲、氨基甲酸盐或其他类型的共价键相连。假设之前描述的酶促作用的性质是不可预知的，某些共轭物可以或不可以在体内或体外化学或酶催化重新生成母体核苷酸，因此生物活性可以存在于共轭物中或在母体核苷酸中或在两者中皆存在。具体地说，之前已经识别了一些双核苷酸、三核苷酸和四核苷酸以及他们的类似物可以作为抗HBV试剂(美国专利第10/146,175号和ClP)。从此，本发明报到的衍生物和共轭物也适用于上述申请所引用的化合物。
3-dApsU2’-OMe的所有前体药物都是Rp、Sp异构体的混合物，所述Rp、Sp异构体衍生自3-dApsU2′-OMe的同分异构体Rp、Sp化合物。相似的论点也适用于三和四核苷酸。
在本发明的一个实施方案中，共轭基团代表一种″掩蔽基团″，″R″可以与式(A)的骨架相连，其中R＝方案1所显示的通式结构的酰氧基烷基、芳基、和杂芳酯、碳酸盐、氨基甲酸盐、酰胺等等。杂环优选优选包含5、或6-个包含氧、氮、或硫的环原子，不含其他环或与其他环融合。
掩蔽带电荷的骨架可以增加核苷酸对胃肠道(具有多种消化酶)酸性和碱性环境的稳定性，因此促进口腔吸收。例如，带负电的磷二酯或硫代磷酸连接键的存在被认为对核酸酶调节的多聚核苷酸退化是必不可少的。然而，通过制备一种S-烷基化衍生物掩蔽该负电荷，可以抑制化学试剂和酶调节的多聚核苷酸降解作用，从而增加多聚核苷酸的稳定性。
在本发明另一个实施方案中，该共轭基团可以是一种能够促进药物穿过生物障碍的运输的亲脂性基团，所述生物障碍例如哺乳动物细胞的双分子脂膜或细菌细胞壁。这种亲脂性基团的例子包括但不限于，聚乙二醇(PEG)、胆固醇、胆酸、磷脂等等。这种亲脂性基团与糖羟基、核苷碱基或核苷内磷酸酯和硫代磷酸连接键在一个或一个以上位点相连接，如化合物(B)所示双核苷硫代磷酸的胆酸类似物的结构、3′d ApsU2’-OMe或者在结构式中。
二核苷酸结合的氨基酸、和在糖羟基处的肽、在核苷碱基处的肽和在核苷内硫代磷酸连接键处的肽的典型结构通过化合物(C-I)表示出来：
在本发明另一个实施方案中，共轭基团可以是一种能够促进该核苷酸主动运输穿过多种细胞屏障的基团。这种基团可以是天然的或合成的，包括氨基酸、肽、和多肽。
在本发明另一实施方案中，共轭基团可以促进药物对特定的组织或器官的靶向性。这种基团包括单克隆抗体或其他的具有在确定的靶组织中定位性质的天然产物。
方案2和3分别表示了结合三核苷酸的两个天然产物的例子，所述两个天然产物是姜黄色素和乙酰水杨酸。如同所示，共轭基团可以通过糖羟基或核苷碱基氨基耦合。
通过国际上普遍接受的线条图惯例表示核苷单元。在下面的实施例中，用常规结构和相应的线条图格式表示了一种2′-取代的核糖核苷。
能够产生α或βN-或α或βC-核苷的附着于B1和B2上的糖单元包括但不限于，呋喃糖、脱氧呋喃核糖、核糖和阿拉伯糖。
在这里使用的术语″芳基″是指具有一个或两个芳环的单环或多环碳环系统，所述芳环包括但不限于苯基、萘基、四氢萘基、茚满基、茚基等等。
在这里使用的术语″杂芳基″涉及一种单或多环的(例如，二、或三环的，或更多环的)芳基或具有五到十个环原子的环基，在环原子中，一个或一个以上环原子选自，例如，S、O和N；没有环原子、一个或两个环原子是独立选自例如，S、O和N的额外的杂原子；而剩余的环原子是碳，其中环内包含的任何一种N或S可以任选地被氧化。杂芳基包括，但不仅限于，吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、噻二唑、噁二唑、苯硫基、呋喃基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、喹喔啉基、等等。
根据本发明，这里描述的任何一种芳基、取代的芳基、杂芳基和取代的杂芳基可以是任何一种芳基基团。芳基基团可以是取代的或未 被取代的。在这里使用的术语″烷基″涉及饱和的、直链或含有支链的烃基基团，分别包含一到六个或一到十二个碳原子。C1-C6烷基基团的例子包括，但不仅限于，甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、新戊基和正己基基团；C1-C12烷基基团的例子包括，但不仅限于，乙基、丙基、异丙基、正己基、辛基、癸基、十二烷基基团。
术语″芳烷基″或″芳基烷基″包含芳基取代的烷基，例如苯甲基、二苯甲基、三苯甲基、苯乙基、和二苯基乙基。
在这里使用的术语″杂环″涉及一种5-元、6-元或7-元的非芳香族环或二或三环基团融合的系统，其中(i)每个环包含一到三个杂原子，独立的选自氧、硫和氮，(ii)每个5-元环具有0到1个双链且每个6-元环具有0到2个双链，(iii)氮和硫杂原子可以任选地被氧化，(iv)氮杂原子可以任选地被季铵化，(iv)上述任何一种环可以任选地与一种苯环融合，和(v)其他的环原子是可以被任选氧取代的碳原子。典型的杂环烷基基团包括，但不仅限于，[1，3]二氧戊环、吡咯烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑啉酮、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪、噁唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、噻唑烷基、异噻唑啉基、喹喔啉基、哒嗪基、和四氢呋喃。这种杂环基团可以进一步被取代。
在这里使用的术语″环烷基″表示一种通过除去单一氢原子产生的单环或多环饱和碳环化合物的单价基团。例子包括但不限于，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、二环[2.2.1]庚基、和二环[2.2.2]辛基。
在这里使用的术语″取代芳基″、″取代烷基″、″环烷基″涉及其上一个、两个或三个及以上的氢原子被取代基所置换的如之前所定义的芳基、烷基和环烷基基团，所述取代基包括但不限于，-F、-Cl、-Br、-I、-OH、保护的羟基、-NO2、-CN、-NH2、保护的氨基、-NH-C1-C12-烷基、-NH-C2-C12-烯基、-NH-C2-C12-烯基、-NH-C3-CI2-环烷基、-NH-芳基、-NH-杂芳基、-NH-杂环烷基、-二烷基氨基、-二芳基氨 基、二杂芳基氨基、-O-C1-C12-烷基、-O-C2-C12-烯基、-O-C2-C12-烯基、-O-C3-C12-环烷基、-O-芳基、-O-杂芳基、-O-杂环烷基、-C(O)-C1-C12-烷基、-C(O)-C2-C12-烯基、-C(O)-C2-C12-烯基、-C(O)-C3-C12-环烷基、-C(O)-芳基、-C(O)-杂芳基、-C(O)-杂环烷基、-CONH2、-CONH-C1-C12-烷基、-CONH-C2-C12-烯基、-CONH-C2-C12-烯基、-CONH-C3-C12-环烷基、-CONH-芳基、-CONH-杂芳基、-CONH-杂环烷基、-OCO2-C1-C12-烷基、-OCO2-C2-C12-烯基、-OCO2-C2-C12-烯基、-OCO2-C3-C12-环烷基、-OCO2-芳基、-OCO2-杂芳基、-OCO2-杂环烷基、-OCONH2、-OCONH-C1-C12-烷基、-OCONH-C2-C12-烯基、-OCONH-C2-C12-烯基、-OCONH-C3-C12-环烷基、-OCONH-芳基、-OCONH-杂芳基、-OCONH-杂环烷基、-NHC(O)-C1-C12-烷基、-NHC(O)-C2-C12-烯基、-NHC(O)-C2-C12-烯基、-NHC(O)-C3-C12-环烷基、-NHC(O)-芳基、-NHC(O)-杂芳基、-NHC(O)-杂环烷基、-NHCO2-C1-C12-烷基、-NHCO2-C2-C12-烯基、-NHCO2-C2-C12-烯基、-NHCO2-C3-C12-环烷基、-NHCO2-芳基、-NHCO2-杂芳基、-NHCO2-杂环烷基、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH-C1-C12-烷基、-NHC(O)NH-C2-C12-烯基、-NHC(O)NH-C2-C12-烯基、-NHC(O)NH-C3-C12-环烷基、-NHC(O)NH-芳基、-NHC(O)NH-杂芳基、-NHC(O)NH-杂环烷基、NHC(S)NH2、-NHC(S)NH-C1-C12-烷基、-NHC(S)NH-C2-C12-烯基、-NHC(S)NH-C2-C12-烯基、-NHC(S)NH-C3-C12-环烷基、-NHC(S)NH-芳基、-NHC(S)NH-杂芳基、-NHC(S)NH-杂环烷基、-NHC(NH)NH2、-NHC(NH)NH-C1-C12-烷基、-NHC(NH)NH-C2-C12-烯基、-NHC(NH)NH-C2-C12-烯基、-NHC(NH)NH-C3-C12-环烷基、-NHC(NH)NH-芳基、-NHC(NH)NH-杂芳基、-NHC(NH)NH-杂环烷基、-NHC(NH)-C1-C12-烷基、-NHC(NH)-C2-C12-烯基、-NHC(NH)-C2-C12-烯基、-NHC(NH)-C3-C12-环烷基、-NHC(NH)-芳基、-NHC(NH)-杂芳基、-NHC(NH)-杂环烷基、-C(NH)NH-C1-C12-烷基、-C(NH)NH-C2-C12-烯基、-C(NH)NH-C2-C12-烯基、-C(NH)NH-C3-C12-环烷基、-C(NH)NH-芳基、-C(NH)NH-杂芳基、-C(NH)NH-杂环烷基、-S(O)-C1-C12-烷基3-S(O)-C2-C12-烯基、- S(O)-C2-C12-烯基、-S(O)-C3-C12-环烷基、-S(O)-芳基、-S(O)-杂芳基、-S(O)-杂环烷基-SO2NH2、-SO2NH-C1-Cl2-烷基、-SO2NH-C2-C12-烯基、-SO2NH-C2-C12-烯基、-SO2NH-C3-C12-环烷基、-SO2NH-芳基、-SO2NH-杂芳基、-SO2NH-杂环烷基、-NHSO2-C1-C12-烷基、-NHSO2-C2-C12-烯基、-NHSO2-C2-C12-烯基、-NHSO2-C3-C12-环烷基、-NHSO2-芳基、-NHSO2-杂芳基、-NHSO2-杂环烷基、-CH2NH2、-CH2SO2CH3、-芳基、-芳基烷基、-杂芳基、-杂芳基烷基、-杂环烷基、-C3-C12-环烷基、聚烷氧基烷基、聚烷氧基-甲氧基甲氧基、-甲氧基乙氧基、-SH5-S-C1-C12-烷基、-S-C2-C12-烯基、-S-C2-C12-烯基、-S-C3-C12--环烷基、-S-芳基、-S-杂芳基、-S-杂环烷基、或甲基硫代甲基。可以理解，芳基、杂芳基、烷基等等可以进一步被取代。
在这里使用的术语″类固醇″涉及任意一种天然存在的或合成的脂肪可溶解的有机化合物，在四环中具有基本上17个碳原子，包括固醇和胆汁酸、肾上腺激素和性激素、某些天然药物例如洋地黄化合物、和某些维生素的前体。类固醇结构的例子包括但不限于，胆固醇、二氢胆固醇、Sα-环-S-α-胆甾烷-δ-β-醇、胆酸、胆固醇基甲酸盐、胆甾烷基甲酸。
在这里使用的术语″修饰核苷″涉及任何一种包括修饰的杂环碱基、修饰的糖基团、或其结合的核苷。在一些实施方案中，修饰的核苷是一种这里所述的非天然的嘧啶或嘌呤核苷。修饰核苷的例子包括但不限于，2′-取代的核糖核苷、一种阿拉伯糖核苷或一种2′-脱氧-2′-氟代阿拉伯糖、去氮基腺嘌呤、去氮基鸟嘌呤。
方案2
方案3
实施例
实施例1.反应物和方法
在这里报道的是用于合成并评价所选择的前体药物(前体核苷酸)及其结合的典型的实施例。这里显示了具有适当的修饰的二核苷酸3-dApsU2’-OMe的代表性数据，这也可以用于本发明要求保护的其他化合物。
在目前的研究中，使用固相亚磷酰胺化学作用(Beaucage，S.L.；Iyer，R.P.Tetrahedron 1993，49，1925)与一种特别制造的LOTUS反应器 (Padmanabhan，S.；Coughlin，J.E.；Iyer，R.P.Tetrahedron Lett.2005，46，343；Iyer，R.P.；Coughlin，J.E.；Padmanabhan，S.Org.Prep.Proc.Intl.2005，37，205)结合，大规模地(一百万的装载有核苷的可控多孔玻璃(CPG)支持)合成3-dApsU2′-oMe(5)的硫代磷酸类似物的RP，SP混合 物。使用我们最近发现的对固体支持物的超速官能化和装载过程制备这种dA-连接的可控多孔玻璃(CPG)支持。为了进行核苷内双核苷亚磷酸盐耦合的产品的磺化作用，使用一种3H-1，2-苯并二硫醇-3-酮-1，1，-二氧化物溶液(0.4M在干燥的CH3CN中)(Iyer，R.P.；Regan，J.B.；Egan，W.；Beaucage，S.L. J.Am.Chem.Soc.1990，112，1253)。在反应、色谱纯化和冷冻干燥之后，获得纯度＞96％的RP，SP5的钠盐(-60∶40混合物)，使用31P和1H NMR对其定性。表3给出了在这里进行设计、合成和评价的S5特异性前体药物的结构。
表3
适当取代的2-烃甲氧基苯基(杂芳基)衍生物可以通过体内酯水解作用于传递任意具有药理学活性的药物，包括一种分子内环化作用。
进一步地，通过用相应的碘代或溴代衍生物7a-j在水、丙酮或甲醇中化学选择性的S-烷化Rp，Sp-5可以以50到70％的产率合成前体药物或前体核苷酸衍生物6a-j，随后进行检查和色谱纯化。
前体核苷酸的合成：前体核苷酸6a的代表性制备方法。向二核苷酸钠盐(50毫克，0.082毫摩尔)在水中(1毫升)的溶液中加入碘甲基特戊酸盐(7a(表4)，85毫克，0.35毫摩尔)在丙酮(2毫升)中的溶液。在黑暗中搅拌此反应过夜并用几毫克亚硫酸氢钠浓缩。通过柱型色层分离法纯化粗品并将6a洗提到二氯甲烷/甲醇(90/10)的混合物中。在真空中浓缩产生色谱纯的白色固体(31P NMR，28.7，27.9δppm)。使用相似的方法制备所有类似物(表4)。
从相应的羟基化合物中直接合成需要的中间产物7a-j(Hayat，S.；Rahman，A-U，Khan，K.M.；Choudhary，M.I.；Maharvi，G.M.；Ullah，Z.；Bayer，E.Synth.Commun.2003，33，2531；Fernandez，L；Garcia，B.；Munoz，S.；Pedro，R.j de Ia Salud，R.Synlett.1993，489)，或从相应的氯代衍生物中通过交换反应合成需要的中间产物7a-j(参见方案4)。
方案4
6a-j每个前体核苷酸类似物的31P NMR在28到34ppm范围内(表示硫代磷酸三酯基团的特征)显示两个峰值，相当于～55∶45比率的RP，SP异构体(参见图1)。37℃下，在位于磷酸盐缓冲液中的兔血清中进行该前体核苷酸生物可逆性的评价。为了监控前体核苷酸向二核苷酸5的转化，在不同的时间点取出等分的培养物，处理并用反向高效液体色谱分析。据发现，类似物6a和6b可以容易的转变为母体5，且半衰期(t\n)分别为60分钟和30分钟。同时，6a和6b向母体5的完全转化在大约3小时内完成。在磷酸盐缓冲液(0.1M，pH7.2)中直到24小时类似物6a和6b都是稳定的。此外，在混合物中的RP，SP异构体水解期间，没有证据证明任何一种重要的立体区别或脱硫作用。有趣的是，6a和6b都能抵抗猪肝酯酶(PLE)和牛胰糜蛋白酶(数据未显示)的水解作用，因此证明本类似物在胃肠道具有重要的半衰期，能够促进完整前体核苷酸的口腔吸收。这一观测结果与相应前体核苷酸Rp，SpTT-PS二聚物的情况相反，Rp，SpTT-PS二聚物的重要的立体区别是明显的，且在血清和PLE中具有较慢的水解速率(Iyer，R.P.；Yu，D.；Agrawal，S.Bioorg.Med.Chem.Lett.1995，4，2471)。由于T- OMe-尿嘧啶(C3′-endo)与胸腺嘧啶(C2’-endo)的不同的糖折叠方式，6a和6b的总构造有可能与相应的TT二聚物前体核苷酸具有显著的区别。因此，6a和6b中的酯基对于酯酶亲核位点的攻击更为稳定。
此外，当作为冻干粉末在-20℃下储藏时所有类似物的稳定性是不确定的。我们接下来调查在不同的细胞系，例如MDBK、Vero、和HFF中该前体核苷酸衍生物的细胞毒性曲线。如方案4所示，除6c之外绝大多数类似物具有CC50＞1000wM，在这些细胞系中对于这些化合物显示高度的安全曲线。
实施例2.3’dApsU
2’OMe
的S-异丙基羰基氧基甲基硫代磷酸衍生物
经过两个步骤制备靶向化合物6k。
步骤1.碘甲基异丙基碳酸盐的制备：向无水碘化钠(克，40毫摩尔)在无水乙腈(20毫升)的溶液中在20分钟内逐滴加入在无水的乙腈(10毫升)中的氯甲基异丙基碳酸盐(2.9g，19毫摩尔)。用铝箔盖住反应混合物(避光保存)，在室温下搅拌整夜。过滤分离固体，用乙腈洗涤，在降低的压力下浓缩滤液。将剩余物溶于水(10毫升)中并在乙醚(25毫升)中提取有机相。用亚硫酸氢钠(5％，10毫升)洗涤乙醚提出物，之后用盐水(10毫升)洗涤。用无水硫酸钠干燥有机层，过滤，浓缩并在高度干燥的真空中干燥。产量为2.72克(58％)。 1H-NMRδ1.3(d，6H)，4.95(m，IH)，5.95(s，2H).
步骤2.二核苷酸，3′-ApsU2′OMe的烷基化。在搅拌下向二核苷酸(60毫克，0.098mmol)的水溶液中加入碘甲基异丙基碳酸盐(80毫克，0.0166毫摩尔，3.33eq)的丙酮(1毫升)溶液。再补充加入丙酮(1毫升)得到一种透明溶液，从而避免烷化剂油质小球的分离。搅拌用铝箔盖住的反应混合物3小时，再旋转蒸发环境下浓缩并随后在高真空中浓缩，得到作为白色固体的反应混合物。先使用氯仿然后用包含2％到最终包含8％甲醇的氯仿进行硅柱型色层分离法纯化。包含主要成分的部分被结合、浓缩并在高度真空条件下干燥过夜。按照几乎定量的产率(68毫克)分离所需纯的产品6k；31P-NMR(MeOH-d4)δ27.7，28.6。
实施例3.3′dApsU
2’OMe
的iS-甲基胆酸酯61的制备
步骤1.氯代乙基脱氧胆酸盐的合成。向在乙醇(4毫升)中的脱氧胆酸(120毫克，0.306毫摩尔)中加入碳酸铯(53毫克，0.160毫摩尔)在水(3毫升)中的溶液。搅拌反应混合物30分钟并在先在旋转蒸发之下除去乙醇，然后再高度真空条件下除去乙醇。冷冻干燥剩余物从而得到作为白色粉末的铯盐。在室温下向铯盐在N，N-二甲基甲酰胺(DMF，3毫升)的溶液中加入溴氯甲烷(10毫升)并用铝箔盖住反应混合物，在室温下搅拌24小时。除去溶剂并在二氯甲烷(20mL)中提取反应混合物，用水(5毫升)、盐水(5毫升)洗涤并在用无水硫酸钠干燥之后除去溶剂，产生氯甲基化合物(100毫克，74％)。在不需要进一步纯化的情况下就可以使用这一化合物，从而转化成相应的碘甲基衍生物。
步骤2.碘甲基脱氧胆酸盐的制备。向碘化钠(304毫克，2.03毫摩尔)在无水乙腈(3毫升)的溶液中慢慢地加入氯甲基酯(438毫克，0.99毫摩尔)在乙腈(6毫升)和二氯甲烷(2毫升)的混合物中的溶液。在室温下搅拌避光的反应混合物48小时。浓缩之后，在二氯甲烷(15毫升)中提取该反应混合物，用水(5毫升)、亚硫酸氢钠(5％，5毫升)洗涤有机层，最后用盐水(5毫升)洗涤。用无水硫酸钠干燥，除去溶剂之后获得粗产品，用硅柱型色层分离法纯化该粗产品，得到碘化合物(110毫克，21％)。
步骤3.碘甲基脱氧胆酸盐的耦合。向3′dApsU2′OMe(50毫克，0.082毫摩尔)在水(400毫升)中的溶液中加入碘甲基脱氧胆酸盐(110毫克，2.066毫摩尔)在丙酮(3毫升)中的溶液。通过加入更多的丙酮(～6毫升)溶解分离的固体，并将反应混合物搅拌过夜。在真空条件下浓缩并用氯仿和包含甲醇(2到10％)的氯仿进行硅柱型色层分离法纯化。结合、浓缩并在高度真空下干燥所得部分，得到需要的产品61(40毫克，49％)；31P-NMR(MeOH)δ28.2，29.1。
实施例4.3′dApsU
2’OMe
的N-(t-丁氧基羰基)-L-苯丙氨酸类似物6m的制备
碘甲基N-(t-丁氧基羰基)-L-苯丙氨酸。向碘甲基N-(t-丁氧基羰基)-L-苯基甘氨酸(663毫克，2.49毫摩尔)在乙醇(3毫升)的溶液中加入碳酸铯(427毫克，1.31毫摩尔)在水(2毫升)中的溶液。在停止放出气体之后，搅拌反应混合物1小时。除去溶剂并冷冻 干燥从而获得铯盐。向铯盐(270毫克，0.82毫摩尔)在N，N-二甲基甲酰胺(DMF，2毫升)中的溶液中加入溴氯甲烷(5毫升)并搅拌整夜，同时用铝箔盖住该反应混合物/过滤分离的固体，用二甲基甲酰胺(2毫升)洗涤该固体，且在高度真空条件下浓缩滤液。通过薄层色谱法(Hex∶EtOAc 4∶1)确定该产品是纯的。不进行进一步纯化将这些中间产物用于转化成碘化合物。向碘化钠(196毫克，1.31毫摩尔)在无水乙腈(3毫升)中的溶液中加入在无水的乙腈(1毫升)中氯甲基苯丙氨酸衍生物(206毫克，0.656毫摩尔)。在室温下搅拌该反应混合物，避光，过夜。过滤、用二甲基甲酰胺(3毫升)洗涤该固体，并在真空中浓缩该滤液。在二氯甲烷(10毫升)和水(5毫升)中提取该剩余物，用碳酸氢钠(5％，5毫升)和盐水(饱和的，5毫升)洗涤该有机层。用无水的硫酸钠干燥有机层，并浓缩产生所需磺化合物(199毫克，75％)。
3′dApsU2′OMe的烷基化。向3′dApsU2′OMe(44毫克，0.072毫摩尔)在水(400微升)中的溶液中加入在丙酮(800微升)中的碘化物(100毫克，0.25毫摩尔)，且将该反应混合物搅拌过夜。在真空条件下浓缩该反应混合物、冷冻干燥并使用氯仿和包含氯仿和甲醇(2％到10％)的混合物进行硅柱型色层分离法纯化。收集馏份，结合，浓缩并在高度真空条件下干燥，产生t-Boc保护的苯基丙氨酸耦合产品6m(40毫克，65％)；31P-NMR(MeOH-d4)δ28.7，27.9。
实施例5.3′dApsU
2′Ome
的4-乙酰氨基苯甲基衍生物6n的制备
4-乙酰氨基苯甲基醇的制备。向4-乙酰氨基苯甲醛(10克，61.3毫摩尔)在甲醇(100毫升)中的溶液中在室温下分步加入氢化硼钠(800毫克)。搅拌反应混合物过夜，并用4∶1己烷∶乙酸乙酯作为洗脱液进行薄层色谱检查反应进程。起始物料的消失表明还原过程完成，且在一种旋转蒸发器中浓缩反应混合物。剩余物分别放入水(25毫升)和乙酸乙酯(4×50毫升)中，用盐水(25毫升)洗涤该有机层。用无水 硫酸钠干燥乙酸乙酯层并除去溶剂，产生浅黄固体醇8.6克(85％)，在高度真空条件下干燥。1H NMR(DMSO-d6)：δ2.0(s，3H)，4.5(d，2H)，5.2(t，IH)，7.25(d，2H)，7.55(d，2H)，9.95(s，1H).
4-乙酰氨基苯甲基碘化物的制备。向无水的二甲基甲酰胺(5毫升)冷却的溶液中加入亚硫酰氯(0.2毫升，2.8毫摩尔)。搅拌该混合物10分钟并加入Kl(2.49g，15毫摩尔)在无水二甲基甲酰胺(12毫升)中的溶液，随后加入醇(0.165克，1毫摩尔)。在冰浴中搅拌该反应混合物3小时，并在室温下搅拌整夜。将该反应混合物注入冰-水(25毫升)中并用乙醚(3×25毫升)提取。用盐水洗涤乙醚层，用无水硫酸钠干燥并浓缩除去溶剂。获得作为澄清黄色固体的产品(138毫克，50％)(薄层色谱Hex∶EtOAc(1∶1)。1H NMR(CDCl3)：δ2.17(s，3H)54.45(s，2H)37.17(br.s5IH)，7.33(d，2H)，7.43(d，2H)。还用碘化铯和三氟化硼醚化物在乙腈中以改善的产率(～75％)制备此化合物。按照之前对胆酸类似物所述的方法进行4-乙酰氨基苯甲基碘化物与3′dApsU2′OMe的耦合。
实施例6.3′dApsU2′OMe的4-苯氨基丁基类似物6o的合成
4-苯氨基丁基碘化物的制备：在0-5℃下，向冷的无水二甲基甲酰胺(5毫升)中加入亚硫酰氯(0.2毫升)并搅拌该混合物15分钟。加入碘化钾(2.4克，5毫摩尔)在无水二甲基甲酰胺(8毫升)中的溶液，随后加入4-苯氨丁醇(193毫克，1毫摩尔)在无水二甲基甲酰胺(2毫升)中的溶液。该有颜色的反应混合物被搅拌过夜。通过倒入冰冻水(～10毫升)活化反应混合物并用乙醚(3×15毫升)提取。最终，用水，盐水洗涤该乙醚层并用无水硫酸钠干燥。使用己烷和乙酸乙酯的混合物(4∶1)进行柱型色层分离法纯化过滤并除去溶剂之后获得的粗产品，产生油状的碘化合物。45％；1H NMR(CDCI3)：δ1.77(m，2H)，1.93(m，2H)，3.23(t，2H)，3.55(q，2H)，6.26(br.s，IH)，7.48(m，3H)57.75(m，2H).
该4-苯氨基丁基碘化物与3′dApsU2′OMe的耦合作用按照之前所述的获得标题化合物6o的方式进行。
实施例7.3′dApsU
2′OMe
的5-苯甲酰氧基戊基类似物的合成
5-苯甲酰氧基戊基-1-醇的制备：安息香酸(1克)、1，5-戊二醇(5毫升)和/7-甲苯磺酸(110毫克)的混合物在油浴中加热至100℃过夜。将此反应混合物冷却到室温，注入水(5O毫升)并用EtOAc(2×25毫升)提取，用碳酸钠(5％，20毫升)洗涤，随后用盐水(15毫升)洗涤。用无水硫酸钠干燥有机层，过滤并浓缩，产生几乎纯的产品(1.15g，67％)；
5-苯甲酰氧基-1-碘戊烷的制备。36％产率，1H NMR(CDCl3)：δ1.57(m，2H)，1.85(m，4H)，3.22(t，2H)，4.33(t，2H)，7.44(m，2H)，7.57(m，IH)，8.04(m，2H)。
如前所述进行5-苯甲酰氧基-1-碘戊烷与3′dApsU2′OMe的耦合。
5-苯甲酰氧基丁基-1-醇的制备：在制备5-苯甲酰氧基戊基-1-醇的方法中使用1，4-丁二醇制备所述化合物，产率为73％。
实施例8.3′dApsU
2′OMe
的4-乙酸基苯甲基类似物6q的合成
步骤1.4-乙酸基苯甲基醇的制备：在冰浴中，向冷却的4-羟苄乙醇(1.95g，14毫摩尔)在乙酸乙酯(25毫升)中的悬浮液中加入三乙胺(2.1毫升，14.9毫摩尔)，同时搅拌。从漏斗中逐滴加入乙酰氯(1.1毫升，15.5毫摩尔)在乙酸乙酯(12毫升)中的溶液。搅拌反应混合物整夜。过滤固体，用乙酸乙酯洗涤，并在浓缩剩余物之后，使用己烷并逐渐地过渡为40％乙酸乙酯进行柱型色层分离法纯化。产率为40％。1H-NMR(CDCl3)，δ2.02(br.s，IH)，2.29(s，3H)，4.65(s，2H)，7.07(d，2H)，7.36(d，2H).
步骤2.4-乙酸基苯甲基碘化物的制备：向4-乙酸基苯甲基醇(0.332克，2毫摩尔)和碘化铯(0.571克，2.2毫摩尔)在无水乙腈(10 毫升)的溶液中，在氮气条件下，加入在乙腈(5毫升)中的三氟化硼醚化物(0.28毫升，2.2毫摩尔)。搅拌过夜之后，向反应混合物中注入冰冻水(20毫升)并过滤分离的固体，用水洗涤，之后用己烷洗涤。在高度真空条件下干燥。产率为0.39g，71％；薄层色谱，hexanes∶EtOAC(4∶1)。1H NMR(CDCl3)：δ2.3(s，3H)，4.35(s，2H)，7.05(d，2H)57.5(d，2H).
步骤3.3′dApsU2′oMe的4-乙酸基苯甲基类似物的合成
如前所述进行3′dApsU2′oMe与4-乙酸基苯甲基碘化物的烷基化作用。
实施例9.细胞毒性试验：在96孔板上使用Promega CellTiter96非放射性细胞增殖试验试剂盒与96-孔板阅读程序(ThermoMax，Molecular装置)，并使用MDBK、Vero、和HFF细胞系(从ATCC处获得)执行标准MTT试验。使用了许多参照物，包括核苷类似物3TC、AZT、和ddC以及不含有药物的媒介物。使用SDS作为阳性细胞毒素对照物。检验所有的前体核苷酸，该前体核苷酸按照100μM、300μM和1000μM分成3份。在24小时的细胞与检测物质培养之后，进行MTT试验。表5显示了一些数据。
表5
31P-NMR和选择的前体药物的细胞毒性数据
实施例10.前体药物的生物可逆性评价
如下进行生物可逆性研究：通过在100微升二甲亚砜中溶解2毫克类似物来制备每个类似物的贮备溶液。用90μL磷酸盐缓冲液(0.1M，pH 7.0)稀释10μL等分样品和100μL等分的兔血清。在37℃下在水浴中培养该混合物。在不同的时点除去等分样品，用200μL甲醇稀释终止反应。然后离心培养物，在speed vac系统中浓缩上清液并在注射入高效液体色谱之前用200μL 0.1M乙酸铵缓冲液稀释。使用装备有OOEgradient控制器的Waters仪器和一种具有Millennium软件的996光导二极管阵检测器进行反向高效液体色谱分析。X-terra MS C182.5μm，2.1×20毫米柱，在30分钟内缓冲液A(0.1M NH4OAc)和缓冲液B(80∶20，CH3CN∶NH4OAc)的操作梯度由100％A变化到80％B。前体药物的保留时间从16分钟变化到18分钟，其中Rp，Sp二核苷酸5的保留时间是13.5、13.8分钟。代表性地例如，氨基酸衍生的前体药物6m和碳酸盐衍生物6k在～3小时的血清治疗中几乎完全转化为3′dApsU2′OMe。其他前体药物的转化成其母体二核苷酸的速率是不同的。在试验条件下，一些前体药物并不转换成其母体。
实施例11.稳定性
检验了37℃下在人工胃液(SGF)和人工肠液(SIF)中前体药物的稳定性。按照报道的方法制备人工胃液和人工肠液，且前体药物分别与人工胃液和人工肠液一起在37℃下培养1小时。使用反向高效液体色谱处理并分析。人们发现，母体二核苷酸3′dApsU2′OMe在人工胃液中是不稳定的，在大约15分钟内分解，但在人工肠液中相对稳定。所有的前体药物在人工胃液中都是稳定的，半衰期在从1到3小时范围内。在人工肠液中，S-乙酰氧基烷基前体药物被转变成母体二核苷酸，半衰期大约为1小时。
实施例12.口服生物利用率
在CD-I老鼠中测定该前体药物的口服生物利用率。将每种代表性的前体药物6a、6k、6l溶于水中，并口服给药给几组小鼠。在此研究中使用体重在20到30克之间的雄性Swiss-Webster老鼠(Charles
River Labs)。在指定的时间点，5、15、30、60、和120分钟，杀死老鼠，通过心脏刺孔收集血液。除去肝、肾、胃、十二指肠、空肠、回肠和脑，在干冰中冷冻直至使用。从血液中通过离心作用分离血浆，并通过反向高效液体色谱分析药物含量。通过分析高效液体色谱决定每个前体药物和/或母体3′dApsU2′oMe的水平。按照均化作用在1％SDS中，在有0.1M NaOAc参与的情况下处理组织样品(主要是肝)。向PALL 5OK浓缩器中加入均匀混合物并以3000rpm的速率离心2小时。在反向高效液体色谱柱(2.1×20mm X-Terra柱)上运行样品，流速Iml/min，30分钟内梯度由100％A(0.1M NH4OAc)变为100％B(乙腈：0.1M NH4OAC，80∶20)。就血液来说，在早期时间点可以检测到前体药物，而在后期的时间点，主要观察到母体二核苷酸3′dApsU2OMe。就肝来说，主要观察到3′dApsU2OMe。这些观察结果与前体药物的口腔吸收随后发生由酶调节的前体药物向3′dApsU2OMe的转化一致。很可能的，负责转化前体药物成3′dApsUtoMe的酶是可以在血液和组织中发现的酯酶。在血浆和肝中，口服生物利用率的估计值在5到15％范围内。
实施例13.这些前体药物的体内抗HBV活性
在HBV感染的转基因老鼠模型中评价确定的前体药物。使用年龄在78到108天的感染上HBV的雄性转基因老鼠。开始，以300到400毫克/公斤体重的单次剂量评价前体药物6a和6k，通过口服每日给药，持续14天。给药在柠檬酸中的该化合物，使用阿德福韦双特戊酰氧甲酯作为阳性参照物。使用收到煤介物的对照组作为阴性参照物。治疗之后，杀死小鼠，使用DNA印迹(Southern blot)分析法分析肝组织 的HBV DNA。使用Kruskall-Wallis非参数的ANOVA统计学评价所得数据，并在图2中显示出曲线。与未处理的对照物相比，前体药物6a和6k使肝HBV DNA降低2log，这一结果是统计上显著的，p值为0.01到0.001。
实施例14.在转基因老鼠中口服给药化合物6a和6k对乙型肝炎病毒的效果
用人乙型肝炎病毒感染雌性和雄性转基因老鼠(founder 1.3.32)。感染之后，对动物口服给药化合物6a或6k，或一种0.05M柠檬酸安慰剂，pH值为2.0，每日一次，给药14日。化合物6a的剂量是400毫克/公斤/天，化合物6k的剂量是300毫克/公斤/天。以10毫克/公斤/天的剂量给药阳性对照、ADV。表6和表7中概括所得数据。与安慰剂媒介物相比，统计显著性表示为*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001。按照国际免疫诊断的标准化试验，使用Paul Ehrlich国际单位(PEI U)报告血清HBeAg、PEI的测量值。该研究还确定在高剂量使用时，不具有明显的毒性。
表6
| 药物 | 剂量 (mg/kg/d) | ％体重变化 ±偏差 | QPCR 乙型肝炎病毒DNA (pg/μg平均值±偏) | DNA杂交乙型肝炎病毒DNA(pg/μg平均值±偏差) | 乙型肝炎病毒RNA(转录产物log值±偏差) |
| 6a | 400 | 4.5±3.5 | 24.3±19 | 10.5±9.3＊＊ | 11.4±0.4 |
| 6k | 300 | 4.3±1.8 | 13.3±12 | 5.7±3.2＊＊ | 10.8±0.4 |
| ADV | 10 | 5.2±1.5 | 1.7±1.1＊＊ | 0.9±1.1＊＊＊ | 10.5±0.4 |
| 安慰剂 | -- | 2.7±2.9 | 65±79 | 57±36 | 10.6±0.5 |
表7
| 药物 | 剂量 (mg/kg/d) | 血清 HBeAg，PEI U/mLa (平均值±偏差) | 血清 HBsAg (信号/切掉单元 ± 偏差） |
| 6a | 400 | 64±6.0 | 68±66 |
| 6k | 300 | 67±0.6 | 55±59 |
| ADV | 10 | 59±9.7 | 73±52 |
| 安慰剂 | -- | 66±0.9 | 86±59 |
这里引用的专利和科学文献建立起本领域普通技术人员可以使用的知识。在这里引用的所有的美国专利和公开的或未公布的美国专利申请通过引证在此并入本文。在这里引用的所有公开的外国专利和专利申请通过引证在此并入本文。在这里引用的所有其他公开参考文件、文件、稿件和科学文献通过引证在此并入本文
尽管本发明已经通过其优选的实施方案进行了具体的显示和描述，本领域普通技术人员应当理解，在不脱离本发明所附权利要求书范围的情况下，可以在形势和细节方面进行多种变化。
Claims (13)
1.一种式(I)的前体核苷：
或其外消旋物、对应异构体、非对应异构体、几何异构体、互变异构体，
其中，X＝缺失、O、NH、NR、S；
X1＝缺失、O、NH；
A＝缺失、芳基、芳烷基；
n＝0，1，2，3，4，5；
R＝烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环基、O-烷基、O-杂芳基、类固醇；
R1是H、OH、O-烷基、烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环基、O-芳基、O-杂芳基芳基、杂环基；
R2是O-烷基、烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环基、O-芳基、O-杂芳基芳基；
R3选自氢、烷基、C(O)-烷基、C(O)O-烷基、C(O)芳基、C(O)O-芳基、C(O)NH-烷基、和C(O)NH-芳基；
Y和Z分别独立地是O和S；
B1和B2分别独立的是腺嘌呤、鸟嘌呤、胸腺嘧啶、胞嘧啶、尿嘧啶、或修饰的核苷；
m＝1到40；
其中，R、R1、R2和R3中出现的烷基及芳基基团相互独立地被一种或者一种以上基团进一步任选取代，所述基团选自由-F、-Cl、-Br、-I、-OH、保护的羟基、-NO2、-CN、-NH2、保护的氨基、-NH-C1-C12-烷基、-NH-C2-C12-烯基、-NH-C3-C12-环烷基、-NH-芳基、-NH-杂芳基、-NH-杂环烷基、-二烷基氨基、-二芳基氨基、二杂芳基氨基、-O-C1-C12-烷基、-O-C2-C12-烯基、-O-C3-C12-环烷基、-O-芳基、-O-杂芳基、-O-杂环烷基、-C(O)-C1-C12-烷基、-C(O)-C2-C12-烯基、-C(O)-C3-C12-环烷基、-C(O)-芳基、-C(O)-杂芳基、-C(O)-杂环烷基、-CONH2、-CONH-C1-C12-烷基、-CONH-C2-C12-烯基、-CONH-C3-C12-环烷基、-CONH-芳基、-CONH-杂芳基、-CONH-杂环烷基、-OCO2-C1-C12-烷基、-OCO2-C2-C12-烯基、-OCO2-C3-C12-环烷基、-OCO2-芳基、-OCO2-杂芳基、-OCO2-杂环烷基、-OCONH2、-OCONH-C1-C12-烷基、-OCONH-C2-C12-烯基、-OCONH-C3-C12-环烷基、-OCONH-芳基、-OCONH-杂芳基、-OCONH-杂环烷基、-NHC(O)-C1-C12-烷基、-NHC(O)-C2-C12-烯基、-NHC(O)-C3-C12-环烷基、-NHC(O)-芳基、-NHC(O)-杂芳基、-NHC(O)-杂环烷基、-NHCO2-C1-C12-烷基、-NHCO2-C2-C12-烯基、-NHCO2-C3-C12-环烷基、-NHCO2-芳基、-NHCO2-杂芳基、-NHCO2-杂环烷基、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH-C1-C12-烷基、-NHC(O)NH-C2-C12-烯基、-NHC(O)NH-C3-C12-环烷基、-NHC(O)NH-芳基、-NHC(O)NH-杂芳基、-NHC(O)NH-杂环烷基、NHC(S)NH2、-NHC(S)NH-C1-C12-烷基、-NHC(S)NH-C2-C12-烯基、-NHC(S)NH-C3-C12-环烷基、-NHC(S)NH-芳基、-NHC(S)NH-杂芳基、-NHC(S)NH-杂环烷基、-NHC(NH)NH2、-NHC(NH)NH-C1-C12-烷基、-NHC(NH)NH-C2-C12-烯基、-NHC(NH)NH-C3-C12-环烷基、-NHC(NH)NH-芳基、-NHC(NH)NH-杂芳基、-NHC(NH)NH-杂环烷基、-NHC(NH)-C1-C12-烷基、-NHC(NH)-C2-C12-烯基、-NHC(NH)-C3-C12-环烷基、-NHC(NH)-芳基、-NHC(NH)-杂芳基、-NHC(NH)-杂环烷基、-C(NH)NH-C1-C12-烷基、-C(NH)NH-C2-C12-烯基、-C(NH)NH-C3-C12-环烷基、-C(NH)NH-芳基、-C(NH)NH-杂芳基、-C(NH)NH-杂环烷基、-S(O)-C1-C12-烷基3-S(O)-C2-C12-烯基、-S(O)-C3-C12-环烷基、-S(O)-芳基、-S(O)-杂芳基、-S(O)-杂环烷基-SO2NH2、-SO2NH-C1-C12-烷基、-SO2NH-C2-C12-烯基、-SO2NH-C3-C12-环烷基、-SO2NH-芳基、-SO2NH-杂芳基、-SO2NH-杂环烷基、-NHSO2-C1-C12-烷基、-NHSO2-C2-C12-烯基、-NHSO2-C2-C12-烯基、-NHSO2-C3-C12-环烷基、-NHSO2-芳基、-NHSO2-杂芳基、-NHSO2-杂环烷基、-CH2NH2、-CH2SO2CH3、-芳基、-芳基烷基、-杂芳基、-杂芳基烷基、-杂环烷基、-C3-C12-环烷基、聚烷氧基烷基、聚烷氧基-甲氧基甲氧基、-甲氧基乙氧基、-SH5-S-C1-C12-烷基、-S-C2-C12-烯基、-S-C3-C12--环烷基、-S-芳基、-S-杂芳基、-S-杂环烷基、或甲基硫代甲基所组成的组中。
2.根据权利要求1所述的前体核苷酸，用式(II)所表示
其中，m是1、2或3；且R、X、X1、A、n、R1、R2、R3、B1和B2如权利要求1中的定义。
3.根据权利要求1所述的前体核苷酸，用式(III)所表示
其中，R、X、X1、A、n、R3、B1和B2如权利要求1中的定义。
4.根据权利要求1所述的前体核苷酸，用式(IV)所表示
其中，R4选自氢、C(O)-烷基、C(O)O-烷基、C(O)-芳基、C(O)O-芳基、C(O)NH-烷基、C(O)NH-芳基；且R、R3、X、X1、A、和n如权利要求1中的定义。
5.根据权利要求4所述的前体核苷酸，具有式(A1)，选自表1的化合物1-8：
表1：
其中R、X1、R3和R4是表1中所描述的，
表1
6.根据权利要求1的前体核苷酸，由式(V)所表示：
其中，R、R3、R4、X和X1、A和n如之前权利要求1的定义。
7.根据权利要求6的化合物，具有式B1，选自表2的化合物9-16：
其中R、X1、R3、R4分别如表2中每个实施例的描述
表2
8.由式(VI)所表示的前体核苷酸：
其中，X＝缺失、O、NH、NR、S；
X1＝缺失、O、NH；
A＝缺失、芳基、芳烷基；
n＝0，1，2，3，4，5；
R＝烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环基、O-烷基、O-杂芳基、类固醇；
R3选自氢、烷基、C(O)-烷基、C(O)O-烷基、C(O)芳基、C(O)O-芳基、C(O)NH-烷基、和C(O)NH-芳基；
并且；
其中，R和R3中出现的烷基及芳基基团相互独立地被一种或者一种以上基团进一步任选取代，所述基团选自由-F、-Cl、-Br、-I、-OH、保护的羟基、-NO2、-CN、-NH2、保护的氨基、-NH-C1-C12-烷基、-NH-C2-C12-烯基、-NH-C3-C12-环烷基、-NH-芳基、-NH-杂芳基、-NH-杂环烷基、-二烷基氨基、-二芳基氨基、二杂芳基氨基、-O-C1-C12-烷基、-O-C2-C12-烯基、-O-C3-C12-环烷基、-O-芳基、-O-杂芳基、-O-杂环烷基、-C(O)-C1-C12-烷基、-C(O)-C2-C12-烯基、-C(O)-C3-C12-环烷基、-C(O)-芳基、-C(O)-杂芳基、-C(O)-杂环烷基、-CONH2、-CONH-C1-C12-烷基、-CONH-C2-C12-烯基、-CONH-C3-C12-环烷基、-CONH-芳基、-CONH-杂芳基、-CONH-杂环烷基、-OCO2-C1-C12-烷基、-OCO2-C2-C12-烯基、-OCO2-C3-C12-环烷基、-OCO2-芳基、-OCO2-杂芳基、-OCO2-杂环烷基、-OCONH2、-OCONH-C1-C12-烷基、-OCONH-C2-C12-烯基、-OCONH-C3-C12-环烷基、-OCONH-芳基、-OCONH-杂芳基、-OCONH-杂环烷基、-NHC(O)-C1-C12-烷基、-NHC(O)-C2-C12-烯基、-NHC(O)-C3-C12-环烷基、-NHC(O)-芳基、-NHC(O)-杂芳基、-NHC(O)-杂环烷基、-NHCO2-C1-C12-烷基、-NHCO2-C2-C12-烯基、-NHCO2-C3-C12-环烷基、-NHCO2-芳基、-NHCO2-杂芳基、-NHCO2-杂环烷基、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH-C1-C12-烷基、-NHC(O)NH-C2-C12-烯基、-NHC(O)NH-C3-C12-环烷基、-NHC(O)NH-芳基、-NHC(O)NH-杂芳基、-NHC(O)NH-杂环烷基、NHC(S)NH2、-NHC(S)NH-C1-C12-烷基、-NHC(S)NH-C2-C12-烯基、-NHC(S)NH-C3-C12-环烷基、-NHC(S)NH-芳基、-NHC(S)NH-杂芳基、-NHC(S)NH-杂环烷基、-NHC(NH)NH2、-NHC(NH)NH-C1-C12-烷基、-NHC(NH)NH-C2-C12-烯基、-NHC(NH)NH-C3-C12-环烷基、-NHC(NH)NH-芳基、-NHC(NH)NH-杂芳基、-NHC(NH)NH-杂环烷基、-NHC(NH)-C1-C12-烷基、-NHC(NH)-C2-C12-烯基、-NHC(NH)-C3-C12-环烷基、-NHC(NH)-芳基、-NHC(NH)-杂芳基、-NHC(NH)-杂环烷基、-C(NH)NH-C1-C12-烷基、-C(NH)NH-C2-C12-烯基、-C(NH)NH-C3-C12-环烷基、-C(NH)NH-芳基、-C(NH)NH-杂芳基、-C(NH)NH-杂环烷基、-S(O)-C1-C12-烷基3-S(O)-C2-C12-烯基、-S(O)-C3-C12-环烷基、-S(O)-芳基、-S(O)-杂芳基、-S(O)-杂环烷基-SO2NH2、-SO2NH-C1-C12-烷基、-SO2NH-C2-C12-烯基、-SO2NH-C3-C12-环烷基、-SO2NH-芳基、-SO2NH-杂芳基、-SO2NH-杂环烷基、-NHSO2-C1-C12-烷基、-NHSO2-C2-C12-烯基、-NHSO2-C2-C12-烯基、-NHSO2-C3-C12-环烷基、-NHSO2-芳基、-NHSO2-杂芳基、-NHSO2-杂环烷基、-CH2NH2、-CH2SO2CH3、-芳基、-芳基烷基、-杂芳基、-杂芳基烷基、-杂环烷基、-C3-C12-环烷基、聚烷氧基烷基、聚烷氧基-甲氧基甲氧基、-甲氧基乙氧基、-SH5-S-C1-C12-烷基、-S-C2-C12-烯基、-S-C3-C12--环烷基、-S-芳基、-S-杂芳基、-S-杂环烷基、或甲基硫代甲基所组成的组中。
9.治疗有效量的根据权利要求1所述的化合物在制备用于治疗需要这种治疗的患者体内HBV的药物中的应用。
10.与其他试剂相结合的治疗有效量的根据权利要求1所述的化合物在制备用于治疗需要这种治疗的患者体内HBV的药物中的应用。
11.治疗有效量的根据权利要求1所述的化合物，单独或与其他试剂相结合，在制备用于治疗需要这种治疗的感染抗药性HBV株的患者体内HBV药物中的应用。
12.一种药物组合物，包括与一种药学上可接受的载体或赋形剂相结合的治疗有效量的权利要求1所述化合物。
13.治疗有效量的根据权利要求12所述的药物组合物在制备用于治疗需要这种治疗的患者体内的HBV的药物中的应用。
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