CN101356201A

CN101356201A - 阳离子亲水性硅氧烷基单体

Info

Publication number: CN101356201A
Application number: CNA2006800484111A
Authority: CN
Inventors: D·施诺兹曼; J·C·萨拉莫内; D·阿蒙; J·昆茨勒
Original assignee: Bausch and Lomb Inc
Current assignee: Bausch and Lomb Inc
Priority date: 2005-12-21
Filing date: 2006-12-11
Publication date: 2009-01-28
Anticipated expiration: 2026-12-11
Also published as: ATE447590T1; CN101356201B; ES2333985T3; US7622512B2; DE602006010244D1; EP1969021B1; JP5280856B2; WO2007075320A3; JP2009521546A; EP1969021A2; US20070142583A1; WO2007075320A2

Abstract

本发明涉及可用于制造生物相容医疗器件的聚合组合物。更具体地，本发明涉及某种阳离子单体，该单体能聚合以形成可用于制造眼用器件的、具有满意的物理特性的聚合组合物。这样的性质包括能用水提取该聚合医疗器件。这样避免了使用在本领域中常用的有机溶剂。该聚合组合物包括聚合的阳离子亲水性硅氧烷基单体。

Description

阳离子亲水性硅氧烷基单体

在先申请的优先权请求

无

相关申请的交叉引用

本申请要求于2005年12月21日提交的基于35 USC 119(e)的临时专利申请60/752,437的权益。

技术领域

本发明涉及可用于制造生物相容医疗器件的聚合组合物。更具体地，本发明涉及特定的阳离子单体，该单体能够聚合反应以形成可用于制造眼用器件的、具有合乎需要的物理特性的聚合组合物。这样的特性包括能够用水提取该聚合的医疗器件。这样避免了使用在本领域中常用的有机溶剂。该聚合组合物包括聚合的阳离子亲水性硅氧烷基(siloxanyl)单体。

背景技术

包括生物医疗器件的多种制品由包含有机硅的材料形成。一类可用于生物医疗器件如软接触镜的有机硅材料为含硅水凝胶材料。水凝胶为包含处于平衡状态的水的水合交联的聚合体系。水凝胶接触镜表现出较高的氧渗透性以及合乎需要的生物相容性和舒适性。在水凝胶配制品中包含含硅材料通常提供了较高的氧渗透性，因为基于硅的材料具有比水更高的氧渗透性。

另一类有机硅材料是用于硬接触镜的刚性、气体可渗透材料。此类材料通常由硅或氟硅共聚物形成。这些材料是氧可渗透的，其比用于软接触镜的材料更硬。可用于包括接触镜的生物医疗器件的含有机硅材料公开于以下的美国专利中：US 4,686,267(Ellis等)；US 5,034,461(Lai等)；和US5,070,215(Bambury等)。

此外，传统硅氧烷型单体是疏水性的，由它们制得的镜片常需要进行额外处理以提供亲水表面。尽管不希望受特定理论限定，本发明人认为提供带电的硅氧烷型单体，例如本文中公开的季铵(quaternary)硅氧烷型单体导致了亲水性硅氧烷型单体产生。据相信亲水性季铵基团与极性水分子的带负电的部分会相互作用。

软接触镜材料通过聚合和交联亲水性单体如甲基丙烯酸2-羟乙酯、N-乙烯基-2-吡咯烷酮及它们的组合而制得。通过聚合这些亲水性单体而制得的聚合物本身表现出显著的亲水特性，并能在其聚合物基体中吸收大量的水。由于它们的吸水能力，这些聚合物常被称作“水凝胶”。这些水凝胶是光学透明的，由于其高的水合含水量，它们是用作制造软接触镜的特别有用的材料。硅氧烷型单体众所周知难溶于水以及亲水性溶剂和单体，因此难以进行共聚合及通过标准水凝胶工艺进行处理。所以，存在对用来制造水凝胶镜片的以下新型硅氧烷单体的需求，该单体在材料中、尤其是在稀释剂中具有改进的溶解性。此外，存在对这样的单体的需要，该单体导致聚合的医疗器件在水中而不是在现有技术所用的有机溶剂中是可提取的。

本发明提供了新型阳离子含有机硅的单体，它可以用于如包括接触镜的生物医疗器件的制品中。

附图说明

无

发明内容

在第一方面中，本发明涉及式(I)的单体：

式(I)

其中L可以相同或者不同，并选自尿烷、碳酸酯、氨基甲酸酯、羧基脲基、磺酰基、直链或支链的C1-C30烷基、C1-C30氟烷基、C1-C20酯基、烷基醚、环烷基醚环烯基醚、芳基醚、芳基烷基醚、含聚醚的基团、脲基、酰胺基、胺基、取代或未取代的C1-C30烷氧基、取代或未取代的C3-C30环烷基、取代或未取代的C3-C30环烷基烷基、取代或未取代的C3-C30环烯基、取代或未取代的C5-C30芳基、取代或未取代的C5-C30芳基烷基、取代或未取代的C5-C30杂芳基、取代或未取代的C3-C30杂环、取代或未取代的C4-C30杂环烷基、取代或未取代的C6-C30杂芳基烷基、C5-C30氟芳基或羟基取代的烷基醚及其组合。

X-为至少带单电荷的抗衡离子。带单电荷的抗衡离子的实例包括Cl^-、Br^-、I^-、CF₃CO₂ ^-、CH₃CO₂ ^-、HCO₃ ^-、CH₃SO₄ ^-、对甲苯磺酸根、HSO₄ ^-、H₂PO₄ ^-、NO₃ ^-和CH₃CH(OH)CO₂ ^-。带双电荷的抗衡离子的实例可包括SO₄ ^2-、CO₃ ^2-和HPO₄ ^2-。带其他电荷的抗衡离子对于本领域技术人员而言显而易见。应当理解的是，余量的抗衡离子可能存在于水合的产品中。因此，应当避免使用带毒性的抗衡离子。同样地应当理解的是，对于带单电荷的抗衡离子而言，抗衡离子和季铵硅氧烷基之比应为1∶1。更大负电荷的抗衡离子会导致基于该抗衡离子的总电荷的比例不同。

R1和R2各自独立地是氢、直链或支链的C1-C30烷基、C1-C30氟烷基、C1-C20酯基、烷基醚、环烷基醚、醚、环烯基醚、芳基醚、芳基烷基醚、含聚醚的基团、脲基、酰胺基、胺基、取代或未取代的C1-C30烷氧基、取代或未取代的C3-C30环烷基、取代或未取代的C3-C30环烷基烷基、取代或未取代的C3-C30环烯基、取代或未取代的C5-C30芳基、取代或未取代的C5-C30芳基烷基、取代或未取代的C5-C30杂芳基、取代或未取代的C3-C30杂环、取代或未取代的C4-C30杂环烷基、取代或未取代的C6-C30杂芳基烷基、氟、C5-C30氟芳基或羟基；X独立地是直链或支链的C1-C30烷基、C1-C30氟烷基、取代或未取代的C5-C30芳基烷基、醚、聚醚、硫醚或含氨基的基团、及V独立地是可聚合的烯键式不饱和有机基。

此处所用的尿烷的代表性实例包括，例如，与羧基连接的仲胺，该羧基还可以与其它基团如烷基相连接。同样地，该仲胺也可以与其它基团如烷基相连接。

此处所用的碳酸酯的代表性实例包括，例如，碳酸烷基酯、碳酸芳基酯等。

此处所用的氨基甲酸酯的代表性实例包括，例如，氨基甲酸烷基酯、氨基甲酸芳基酯等。

此处所用的羧基脲基的代表性实例包括，例如，烷基羧基脲基、芳基羧基脲基等。

此处所用的磺酰基的代表性实例包括，例如，烷基磺酰基、芳基磺酰基等。

此处所用的烷基的代表性实例包括，例如，含1到约18个碳原子的具有或不具有不饱和基的直链或支链的含碳和氢原子的烃链，至分子的剩余部分，例如甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基(异丙基)、正丁基、正戊基等。

此处所用的氟烷基的代表性实例包括，例如，具有一个或多个氟原子连到碳原子上的如上定义的直链或支链的烷基，例如-CF3、-CF2CF3、-CH2CF3、-CH2CF2H、-CF2H等。

此处所用的酯基的代表性实例包括，例如，具有1到20个碳原子的羧酸酯等。

此处所用的醚或含聚醚基团的代表性实例包括，例如，烷基醚、环烷基醚、环烷基烷基醚、环烯基醚、芳基醚、芳基烷基醚，其中烷基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、芳基和芳基烷基如上定义，例如氧化烯、聚(氧化烯)如环氧乙烷、环氧丙烷、环氧丁烷、聚(环氧乙烷)、聚(乙二醇)、聚(环氧丙烷)、聚(环氧丁烷)和其混合物或共聚物、通式-R8OR9的醚或聚醚基团，其中R8为键、如上定义的烷基、环烷基或芳基，R9为如上定义的烷基、环烷基或芳基，例如-CH2CH2OC6H5和-CH2CH2OC2H5等。

此处所用酰胺基的代表性实例包括，例如，通式-R10C(O)NR11R12的酰胺，其中R10、R11和R12独立地是C1-C30的烃基，例如R10可以是亚烷基、亚芳基、亚环烷基，R11和R12可以是如上定义的烷基、芳基和环烷基等。

此处所用的胺基的代表性实例包括，例如，通式-R13NR14R15的胺，其中R13是C2-C30的亚烷基、亚芳基或亚环烷基，R14和R15独立地是C1-C30的烃基，例如本文中定义的烷基、芳基或环烷基等。

此处所用的脲基的代表性实例包括，例如，具有一个或多个取代基的脲基，或未取代的脲基。脲基优选是1到12个碳原子的脲基。取代基的实例包括烷基和芳基。脲基的实例包括3-甲基脲基、3，3-二甲基脲基和3-苯基脲基。

此处所用的烷氧基的代表性实例包括，例如，如上定义的烷基通过氧键连接到分子的剩余部分，即通式-OR20，其中R20是如上定义的烷基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、芳基或芳基烷基，例如-OCH3、-OC2H5或-OC6H5等。

此处所用的环烷基的代表性实例包括，例如具有约3到约18个碳原子的取代或未取代的非芳香的单或多环体系，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、全氢萘基(perhydronapththyl)、金刚烷基(adamantyl)和降冰片基桥接的环状基团或螺双环基，例如螺-(4，4)-壬-2-基等，任选包含一个或多个杂原子，例如O和N等。

此处所用的环烷基烷基的代表性实例包括，例如，取代或未取代的包含环状环的基，该环状环含有约3至约18个碳原子直接连接到烷基，此烷基然后以烷基的任一碳连接到单体的主结构上，从而产生稳定的结构，例如，环丙基甲基、环丁基乙基、环戊基乙基等，其中所述环状的环可任选包含一个或多个杂原子，例如O和N等。

此处所用的环烯基的代表性实例包括，例如，取代或未取代的包含环状环的基，该环状环包含具有至少一个碳-碳双键的约3至约18个碳原子，例如，环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基等，其中所述环状的环可任选包含一个或多个杂原子，例如O和N等。

此处所用的芳基的代表性实例包括，例如，取代或未取代的包含约5至约25个碳原子的单芳香或多芳香基，例如，苯基、萘基、四氢萘基、茚基、联苯基等，其任选含一个或多个杂原子，例如O和N等。

此处所用的芳基烷基的代表性实例包括，例如，取代或未取代的直接连接到如上定义的烷基的如上定义的芳基，例如，-CH2C6H5、-C2H5C6H5等，其中芳基可任选包含一个或多个杂原子，例如O和N等。

此处所用的氟芳基的代表性实例包括，例如，如上定义的具有一个或多个氟原子连接到该芳基的芳基。

此处所用的杂环基的代表性实例包括，例如，取代或未取代的稳定的3到15元环基，其包含碳原子和一到五个杂原子，例如氮、磷、氧、硫和其混合物。此处所用的合适的杂环可以是单环、二环的或三环的体系，它可以包括稠合的、桥接的或螺环体系，杂环基中的氮、磷、碳、氧或硫原子可任选氧化至各种氧化态。此外，所述氮原子可任选季铵化的；而环基可部分或完全饱和(即，杂芳族或杂芳基芳族化合物)。这样的杂环基的实例包括但不局限于：氮杂环丁烷基、吖啶基、苯并二氧杂环戊二烯基、苯并二噁烷基、苯并呋喃基(benzofurnyl)、咔唑基、噌啉基、二氧戊环基、吲嗪基、萘啶基、全氢吖庚因、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、二氮杂萘基、吡啶基、蝶啶基、嘌呤基、喹唑啉基、喹喔啉基、喹啉基、异喹啉基、四唑基、咪唑啉基、tetrahydroisouinolyl、哌啶基、哌嗪基、2-氧合哌嗪基、2-氧合哌啶基、2-氧合吡咯烷基、2-氧合吖庚因基、吖庚因基、吡咯基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噁唑基、噁唑啉基、噁唑烷基(oxasolidinyl)、三唑基、茚满基、异噁唑基、异噁唑烷基、吗啉基、噻唑基、噻唑啉基、噻唑烷基、异噻唑基、奎宁环基、异噻唑烷基、吲哚基、异吲哚基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、喹啉基、异喹啉基、十氢异喹啉基、苯并咪唑基、噻二唑基、苯并吡喃基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、呋喃基、四氢呋喃基(tetrahydrofurtyl)、四氢吡喃基、噻吩基、苯并噻吩基、硫代吗啉基、硫代吗啉基亚砜、硫代吗啉基砜、二氧杂膦杂环戊烷基(dioxaphospholanyl)、噁二唑基、苯并二氢吡喃基、异苯并二氢吡喃基等和它们的混合物。

此处所用的杂芳基的代表性实例包括，例如，如上定义的取代或未取代的杂环基。该杂芳环基可以以任何杂原子或碳原子连接到主结构上，以产生稳定的结构。

此处所用的杂芳基烷基的代表性实例包括，例如，直接连接到如上定义的烷基的如上定义的取代或未取代的杂芳基环基。该杂芳基烷基可以以任何杂原子或碳原子连接到主结构上，以产生稳定的结构。

此处所用的杂环基的代表性的实例包括，例如，如上定义的取代或未取代的杂环基。该杂环基可以以任何杂原子或碳原子连接到主结构上，以产生稳定的结构。

此处所用的杂环烷基的代表性的实例包括，例如，直接连接到如上定义的烷基的如上定义的取代或未取代的杂环基。该杂环烷基可以以任何杂原子或碳原子连接到主结构上，以产生稳定的结构。

“可聚合的烯键式不饱和有机基团”的代表性实例包括，例如，包含(甲基)丙烯酸酯的基团、包含(甲基)丙烯酰胺的基团、包含乙烯基碳酸酯的基团、包含乙烯基氨基甲酸酯的基团、包含苯乙烯的基团等。在一个实施方案中，可聚合的烯键式不饱和有机基团可由以下通式表示：

其中R21是氢、氟或甲基；R22独立地是氢、氟、具有1到6个碳原子的烷基或-CO-Y-R24基团，其中Y是-O-、-S-或-NH-，R24为具有1到约10个碳原子的二价亚烷基。

“取代的烷基”、“取代的烷氧基”、“取代的环烷基”、“取代的环烷基烷基”、“取代的环烯基”、“取代的芳基烷基”、“取代的芳基”、“取代的杂环”、“取代的杂芳环”、“取代的杂芳基烷基”、“取代的杂环烷基环”、“取代的环状环”和“取代的羧酸衍生物”中的取代基可以相同或不同，并包括一种或多种取代基如氢、羟基、卤素、羧基、氰基、硝基、氧代(＝O)、硫代(＝S)、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代杂环烷基环、取代或未取代的杂芳基烷基、取代或未取代的杂环、取代或未取代的胍、-COORx、-C(O)Rx、-C(S)Rx、-C(O)NRxRy、-C(O)ONRxRy、-NRxCONRyRz、-N(Rx)SORy、-N(Rx)SO2Ry、-(＝N-N(Rx)Ry)、-NRxC(O)ORy、-NRxRy、-NRxC(O)Ry-、-NRxC(S)Ry、-NRxC(S)NRyRz、-SONRxRy-、-SO2NRxRy-、-ORx、-ORxC(O)NRyRz、-ORxC(O)ORy-、-OC(O)Rx、-OC(O)NRxRy、-RxNRyC(O)Rz、-RxORy、-RxC(O)ORy、-RxC(O)NRyRz、-RxC(O)Rx、-RxOC(O)Ry、-SRx、-SORx、-SO2Rx、-ONO2，其中上述每一基团中的Rx、Ry和Rz可以相同或不同，并可以是氢原子、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代杂环环烷基环、取代或未取代的杂芳基烷基或者取代或未取代的杂环。

优选的式(I)的单体为下式(II)所示：

式(II)

其中每个R₁相同，为-OSi(CH₃)₃，R₂是甲基，L₁是烷基酰胺，L₂是具有2或3个碳原子的连接到可聚合的乙烯基的酯或烷基酰胺，R₃是甲基，R₄是H，X^-是Br^-或Cl^-。

进一步优选的结构具有以下结构式：

式(III)

和

式(IV)，

式(V)，

式(VI)

式(VII)

制造此处公开的新型阳离子含硅单体合成方法的图示由下式给出：

在第二方面中，本发明包括由形成包含式(I)单体的单体混合物的器件所形成的制品。根据优选的实施方案，该制品为包含上述单体和至少一种第二单体的混合物的聚合产物。本发明适用于多种聚合材料，刚性或软的均可。特别优选的聚合物材料为包括接触镜、有晶状体和无晶状体的眼内透镜的镜片及角膜植入物，尽管在本发明的范围可以设想包括生物材料的所有聚合物材料。优选的制品为光学上透明的，且可用作接触镜。

本发明还提供医疗器件如心脏瓣膜和薄膜、外科器件、血管代用品、宫内器具、膜、膈膜、外科植入物、血管、人工输尿管、人造乳房组织和设计用于接触体外体液的膜，如用于肾透析和心/肺机器等的膜、导管、护唇、假牙内衬、眼科器件，特别是接触镜。

由这些材料制得的有用的制品可能要求疏水性，其可能是含硅单体。优选的组合物具备亲水性和疏水性的单体。特别优选为含硅水凝胶。

含硅水凝胶通过聚合包含至少一种含硅单体和至少一种亲水性单体的混合物而制备。含硅单体可起交联剂的作用(交联剂定义为具有多个可聚合官能的单体)，或者可单独使用交联剂。

含硅接触镜材料的早期实例为公开于US 4,153,641(Deichert等转让给博士伦公司)中。镜片由聚(有机硅氧烷)单体制得，该聚(有机硅氧烷)单体通过二价烃基α、ω末端键合到聚合的活化不饱和基团。不同的疏水性含硅预聚物如1，3-双(甲基丙烯酰氧烷基)聚硅氧烷被与已知的亲水性单体如甲基丙烯酸2-羟乙酯(HEMA)共聚。

US 5,358,995(Lai等)描述了一种含硅水凝胶，它包含丙烯酸酯封端的聚硅氧烷预聚物，其与较大的(甲基)丙烯酸(聚硅氧烷基烷基)酯单体和至少一种亲水性单体聚合。Lai等将其转让给博士伦公司，其全部内容在此引入作为参考。常称作M2Dx的丙烯酸酯封端聚硅氧烷预聚物由两个丙烯酸酯端基和“x”个重复的二甲基硅氧烷单元组成。优选较大的(甲基)丙烯酸聚硅氧烷基烷基酯单体为TRIS-型(甲基丙烯酰氧丙基三(三甲基甲硅烷氧基)硅烷)，亲水性单体为含丙烯酸或含乙烯基的。

可用于本发明中的含硅单体混合物的其它实例包括：如公开于US5,070,215和5,610,252(Bambury等)的乙烯基碳酸酯和乙烯基氨基甲酸酯单体混合物；如公开于US 5,321,108、5,387,662和5,539,016(Kunzler等)的氟硅单体混合物；如公开于US 5,374,662、5,420,324和5,496,871(Lai等)的富马酸单体，以及如公开于US 5,451,651、5,648,515、5,639,908和5,594,085(Lai等)的聚氨酯单体混合物，所有这些一同被转让给此处的受让人博士伦公司，其全部内容在此引入作为参考。

非硅疏水性材料的实例包括丙烯酸烷基酯和甲基丙烯酸烷基酯。

阳离子含硅单体可与多种亲水性单体共聚来制备硅水凝胶镜片。合适的亲水性单体包括：不饱和羧酸类如甲基丙烯酸和丙烯酸；丙烯酸取代醇类如甲基丙烯酸2-羟乙酯和丙烯酸2-羟乙酯；乙烯基内酰胺如N-乙烯基吡咯烷酮(NVP)和1-vinylazonan-2-one；和丙烯酰胺如甲基丙烯酰胺和N，N-二甲基丙烯酰胺(DMA)。

更进一步的实例是公开于US 5,070,215的亲水性乙烯基碳酸酯或乙烯基氨基甲酸酯单体，和公开于US 4,910,277的亲水性噁唑酮单体。其它合适的亲水性单体对于本领域技术人员而言是显而易见的。

疏水性的交联剂可以包括甲基丙烯酸酯，如二甲基丙烯酸乙二醇酯(EGDMA)和甲基丙烯酸烯丙酯(AMA)。与常规的硅水凝胶单体混合物相反，包含本发明的季铵化硅单体的单体混合物是相对水溶性的。此特征提供与常规的硅水凝胶单体混合物相比的优点在于：引起模糊的镜片不相容性相分离的风险较小，聚合的材料是可用水提取的。但是，当需要时仍可使用传统的有机提取方法。而且，提取的镜片表现出氧渗透性(Dk)和低模量的良好组合，这些性能对于获得期望接触镜是重要的。此外，由本发明的季铵化硅单体制得的镜片即使不进行表面处理也是可湿润的，其提供干的脱模，在单体混合物中不需要溶剂(尽管可以使用溶剂如丙三醇)，提取的聚合材料无细胞毒性的，且在接触时表面润滑。在含本发明的季铵化硅单体的聚合单体混合物不具有期望的撕裂强度的情况下，可将增韧剂如TBE(4-叔丁基-2-羟基环己基甲基丙烯酸酯)加入单体混合物中。其他增强剂对于本领域技术人员来说是公知的，需要时也可使用。

尽管本文公开的含阳离子硅的单体的一个优点在于它们是相对水溶性的，而且也可溶于它们的共聚单体，但是在初始的单体混合物中可以包括有机稀释剂。此处所用的术语“有机稀释剂”包括将在初始单体混合物中组分的不相溶性最小化，且对于初始混合物中的组分基本上是非反应活性的有机化合物。此外，所述有机稀释剂可用来使由聚合单体混合物制得的聚合产物的相分离减到最低程度。还有，该有机稀释剂通常相对不易燃。

预期的有机稀释剂包括叔丁醇(TBA)；二醇如乙二醇，和多元醇如丙三醇。优选有机稀释剂充分地可溶于提取溶剂，以促使在提取步骤中从固化制品中将其除去。其他适宜的有机稀释剂对于本领域技术人员来说是显而易见的。

有机溶剂以有效量加入，以提供期望的效果。通常，稀释剂以基于单体混合物5-60重量％加入，特别优选为10-50重量％。

根据本方法，将包含至少一种亲水性单体、至少一种阳离子含硅单体和任选有机稀释剂的单体混合物通过常规方法如静态浇注或旋转浇注成型并固化。

可通过如偶氮二异丁腈(AIBN)和过氧化物催化剂、使用引发剂并在如在此引入作为参考的US 3,808,179中提出的条件下自由基聚合形成镜片。单体混合物的光引发聚合反应在本领域中是公知的，也可用于本文公开的制品成型的方法中。着色剂等可在单体聚合反应前加入。

随后，将大量未反应的单体和如果存在的有机稀释剂从固化制品中去除，以改善制品的生物相容性。戴眼镜时未聚合的单体释放到眼睛中可能会导致刺激及其它问题。与其它必须与易燃溶剂如异丙醇一起提取的单体混合物不同，由于此处公开的新型季铵化硅氧烷单体的性质，可将包括水的不可燃溶剂用于提取工艺。

一旦由此处公开的含阳离子硅单体的单体混合物形成了生物材料，就将其提取出来，并准备用于包装及最终使用。所述提取通过将聚合材料暴露于各种溶剂如水、叔丁醇等以不同的时间而实现。例如，一种提取方法是将聚合材料浸渍到水中约三分钟，除去水，然后将聚合材料浸渍到另外等分部分的水中约三分钟，除掉该等分部分的水，再在水或缓冲溶液中对所述聚合材料进行高压处理。

在提取出未反应的单体和任何有机稀释剂后，将成形的制品例如RGP镜片任选通过现有技术中已知的各种工艺任选进行机械加工。机械加工步骤包括车床切削镜片表面、车床切削镜片边缘、抛光镜片边缘或磨光镜片边缘或表面。本方法对于将镜片表面进行车床切削的方法特别有利，因为当镜片表面发粘或为橡胶状时，其机械加工特别难于进行。

通常，这样的机械加工处理在将制品从模具部件中取出前进行。在机械加工后，可从模具部件中脱模镜片并对其进行水合化。或者，可在将制品在从模具部件中取出后进行机械加工，然后水合化。

具体实施方式

实施例

所有的溶剂和试剂均从Sigma-Aldrich，Milwaukee，WI获得，并以获得时的状态使用，除了氨丙基-封端的聚(二甲基硅氧烷)是从Gelest，Inc.，Morrisville，PA获得，以及3-甲基丙烯酰氧丙基三(三甲基甲硅氧烷基)硅烷是从Silar Laboratories，Scotia，NY获得，二者均未进行进一步提纯而使用，单体甲基丙烯酸2-羟乙酯和1-乙烯基-2-吡咯烷酮使用标准技术提纯。

分析测试

ESI-TOF MS：电喷雾(ESI)飞行时间(TOF)MS分析在Applied BiosystemsMariner仪器上进行。该仪器以正离子方式操作。该仪器使用标准溶液进行质量校准，该标准溶液包含赖氨酸、血管紧张肽素原、血管舒缓激肽(片段1-5)和des-Pro血管舒缓激肽。此混合物提供从147到921m/z的七点校准。外加电压参数由从同一标准溶液获得的信号优化。为了准确的质量测量，将具有标称Mn值400Da的聚(乙二醇)(PEG)加入到研究样品中，并用作内质量标准物。把将研究样品划分的两个PEG低聚物用于校准质量刻度。将样品制备为在异丙醇(IPA)中30μM的溶液，加入2体积％的饱和NaCl。将样品以35μL/min的速率直接注入ESI-TOF MS仪器中。在分析中达到足够的分辨能力(6000RPm/Δm FWHM)，以获得每个样品的单一同位素质量。在每个分析中，将根据实验的单一同位素质量与由各自元素组成测定的理论单一同位素质量比较。在每个分析中，单一同位素质量对比小于10ppm误差。应当注意，不带电荷的样品具有的钠(Na)原子包括在其元素组成中。Na原子作为在样品制备步骤中加入的必要的电荷试剂存在。一些样品不需要添加的电荷试剂，因为它们在各自结构中固有地包含来自季铵氮的电荷。

GC：气相色谱法使用Hewlett Packard HP 6890系列GC系统进行。通过积分主峰值及与标准化色谱法的比较而测定纯度。

NMR：¹H-NMR表征使用400MHz Varian光谱仪使用本领域的标准技术表征。将样品溶于氘代氯仿(99.8原子％的氘)，除非另有说明。通过赋值在7.25ppm的剩余氯仿峰值而测定化学位移。峰面积和质子比通过分离峰值基线积分而测定。当存在且清晰可分辨时，记录分离模式(s＝单峰、d＝双峰、t＝三重峰、q＝四重峰、m＝多重峰、br＝宽)和偶合常数(J/Hz)。

机械性能和氧渗透性：模量和伸长试验使用Instron(型号4502)拉伸机根据ASTM D-1708a进行，其中将水凝胶薄膜样品浸渍到硼酸盐缓冲的盐水中，薄膜样品的适当尺寸测量为长度22毫米、宽度4.75毫米，其中该样品还具有形成八字试块(dog bone)形状的端点，以适应用Instron拉伸仪的夹具对样品的抓握，厚度为200+50微米。

氧渗透性(也称Dk)按以下方法测定。也可以使用其他方法和/或仪器，只要能由此获得相当于所述方法的氧渗透性值。有机硅水凝胶的氧渗透性由极谱法(ANSI Z80.20-1998)使用(Createch，Albany，California USA)的201T型O2渗透仪测量，该测量仪器具有在其末端包含中心、环状金阴极和与阴极绝缘的银阳极的探头。测试仅仅在预先检查无小孔的、平坦的、150-600微米的三个不同中心厚度的有机硅水凝胶样品上进行。薄膜样品的中心厚度测量可使用Rehder ET-I电子测厚仪测量。通常，薄膜样品具有圆盘形状。对薄膜样品进行测量，将探头浸入包含35℃+/-0.2°的循环磷酸盐缓冲盐水(PBS)的池中。在将探头和薄膜样品浸入PBS池中前，将薄膜样品放入阴极上并以阴极为中心，该阴极用平衡的PBS预先湿润，以确保没有气泡或过多的PBS存在于阴极和薄膜样品之间，然后将薄膜样品用固定帽固定到探头上，使探头的阴极部分仅与薄膜样品接触。对于有机硅水凝胶薄膜，常可在探头阴极和薄膜样品之间使用特氟隆聚合物膜，例如具有圆盘形状的。在这样的情况下，先将特氟隆膜放在预先湿润的阴极上，然后将薄膜样品放到特氟隆膜上，确保没有气泡或过多的PBS存在于特氟隆膜或薄膜样品下。一旦测试汇总，只将相关系数值(R2)为0.97或更高的数据记入Dk数值的计算。每个厚度获得至少两个Dk测量结果，并满足R2值。使用已知的回归分析法，氧渗透性(Dk)由具有至少三个不同厚度的薄膜样品计算。将用不同于PBS的溶液水合的任何薄膜样品先浸泡入纯净水中，并平衡至少24小时，再浸泡到PHB中，并使其得平衡至少12小时。将仪器定期清洁并用RGP标准品定期校准。上下限通过计算储存值(Repository values)的+/-8.8％而建立，该储存值是根据William J.Benjamin等人在Optom Vis Sci 7(12s)：95(1997)的The Oxygen Permeability of Reference Materials建立，其公开内容的全部在此引入：

材料名称储存值下限上限

Fluoroperm 30 26.2 24 29

Menicon EX 62.4 56 56

Quantum II 95.9 85 101

缩写

NVP 1-乙烯基-2-吡咯烷酮

TRIS 3-甲基丙烯酰氧丙基三(三甲基甲硅烷氧基)硅烷

HEMA 甲基丙烯酸2-羟乙酯

v-64 2，2’-偶氮(2-甲基丙腈)

EGDMA 二甲基丙烯酸乙二醇酯

除非另有特别规定或通过其使用而明确，实施例中所用的全部数字都当视为用术语“约”修饰，并且为重量百分比。

实施例1 3-(氯乙酰基酰氨基)丙基三(三甲基甲硅烷氧基硅烷)的合成

在室温下将在二氯甲烷(80mL)中的氯乙酰氯(14.6mL，0.18mol)溶液滴加到剧烈搅拌的3-氨丙基三(三甲基甲硅烷氧基)硅烷(50g，141mmol)(购自Morrisville，PA的Gelest，Inc.)在二氯甲烷(200mL)和NaOH_(水溶液)(0.75M，245mL))中的两相溶液中。在室温下额外1小时后，将有机层分离并在硅胶(15g)中搅拌3小时，以及在硫酸钠(15g)中搅拌另外半小时。减压下除去溶剂得到了无色液体的产物(42g，84％)：¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ6.64(br，1H)，4.04(s，2H)，3.30-3.24(m，2H)，1.59-1.51(m，2H)，0.45-0.42(m，2H)，0.08(s，27H)；GC：99.3％纯度；ESI-TOF MS数据概括于表1中，质谱也说明了通过元素组成所预计的特征氯同位素分布模式。

实施例2 3-(溴乙酰基酰氨基)丙基三(三甲基甲硅烷氧基硅烷)的合成

将溴乙酰氯与3-氨丙基三(三甲基甲硅烷氧基)硅烷以与上述实施例1中所述的基本上相同的方式反应，得到了无色液体的产物(44.4g，79％)：¹HNMR(CDCl₃，400MHz)δ6.55(br，1H)，3.88(s，2H)，3.26(q，J＝7Hz，2H)，1.59-1.51(m，2H)，0.045(m，2H)，0.09(s，27H)；GC：93.2％纯度；ESI-TOFMS数据概括于表1中，质谱也说明了通过元素组成所预测的特征溴同位素分布模式。

实施例3 阳离子甲基丙烯酸酯氯化物官能化三(三甲基甲硅烷氧基)硅烷的合成

向在乙酸乙酯(35毫升)中的上述实施例1的3-(氯乙酰基酰氨基)丙基三(三甲基甲硅烷氧基硅烷)(10.0g，23.2mmol)中加入甲基丙烯酸2-(甲基氨基)乙酯(4.13mL，24.5mmol)，将该溶液在氮气氛、避光搅拌下在60℃下加热。定期去除等分部分，并通过¹H NMR积分检测试剂的转化率。35小时后，将溶液冷却并减压下汽提，得到了高度粘稠液体的阳离子甲基丙烯酸酯氯化物官能化的三(三甲基甲硅烷氧基)硅烷(13.8g，100％)：¹HNMR(CDCl₃，400MHz)δ9.24(br 1H)、6.12(s、1H)、5.66(s，1H)、4.76(s，2H)，4.66-4.64(m，2H)，4.16-4.14(m，2H)，3.46(s，6H)，3.20(q，J＝7Hz，2H)，1.93(s，3H)，1.60-1.52(m，2H)，0.45-0.41(m，2H)，0.07(s，27H)；ESI-TOFMS数据概括于表1中。

实施例4 阳离子甲基丙烯酰胺氯化物官能化三(三甲基甲硅烷氧基)硅烷的合成

将上述实施例1的3-(氯乙酰基酰氨基)丙基三(三甲基甲硅烷氧基硅烷)与N-[3-(二甲基氨基)丙基]甲基丙烯酰胺(4.43mL，24.5mmol)采用与上述实施例基本相同的步骤进行反应，除了15个小时的缩短了的反应时间外，得到了无色固体的阳离子甲基丙烯酰胺氯化物官能化三(三甲基甲硅烷氧基)硅烷(14.2g，100％)：1H NMR(CDCl3，400MHz)δ9.06(t，J＝6Hz，1H)，7.75(t，J＝6Hz，1H)，5.85(s，1H)，5.31(s，1H)，4.40(s，2H)，3.69-3.73-3.69(m，2H)，3.45-3.38(m，2H)，3.32(s，6H)，3.18-3.13(m，2H)，2.21-2.13(m，2H)，1.93(s，3H)，1.56-1.48(m，2H)，0.42-0.37(m，2H)，0.04(s，27H)；ESI-TOFMS数据概括于表1中。

实施例5 阳离子甲基丙烯酸酯溴化物官能化三(三甲基甲硅烷氧基)硅烷的合成

将上述实施例2的3-(溴乙酰基酰氨基)丙基三(三甲基甲硅烷氧基硅烷)(10.1g，21.3mmol)与甲基丙烯酸2-(二甲基氨基)乙酯(3.76mL，22.3mmol)采用与上述实施例所述的基本相同的步骤进行反应，得到了无色、高度粘性的液体产物(13.9g，100％)：¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ8.64(t，J＝5Hz，1H)，6.10(s，1H)，5.63(s，1H)，4.72(s，2H)，4.64(br，2H)，4.20(br，2H)，3.49(s，6H)，3.20-3.15(m，2H)，1.91(s，3H)，1.58-1.50(m，2H)，0.41(t，J＝8Hz)，0.05(s，27H)；ESI-TOF MS数据概括于表1中。

实施例6 阳离子甲基丙烯酰胺溴化物官能化三(三甲基甲硅烷氧基)硅烷的合成

将上述实施例1的3-(溴乙酰基酰氨基)丙基三(三甲基甲硅烷氧基硅烷)(10.0g，21.1mmol)与N-[3-(二甲基氨基)丙基]甲基丙烯酰胺(4.02mL，22.2mmol)采用与上述实施例5所述基本相同的步骤进行反应，得到了无色、高度粘性液体的产物(14.1g，100％)：¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ8.58(t，J＝6Hz，1H)，7.42(t，J＝6Hz，1H)，5.86(s，1H)，5.33(s，1H)，4.45(s，2H)，3.75(t，J＝8Hz，2H)，3.48-3.41(m，2H)，3.35(s，6H)，3.20-3.15(m，2H)，2.23-2.13(m，2H)，1.95(s，3H)，1.57-1.49(m，2H)，0.41(t，J＝8Hz，2H)，0.05(s，27H)；ESI-TOF MS数据概括于表1中。

表1：实施例1-6的产物的ESI-TOF MS分析

实施例7-10 含阳离子硅氧基单体薄膜的聚合、加工和性能

将由上述实施例3-6的含阳离子硅氧基单体的液体单体溶液与常用于眼科材料的其它添加剂(稀释剂、引发剂等)以不同的厚度夹到硅烷化玻璃板之间，并通过采用氮气氛围、在100℃下加热2小时热分解自由基生成剂而聚合。在下表2中所列的每一配方提供了透明、不发粘、不可溶的薄膜。

表2含阳离子硅氧烷基单体的配方

将薄膜从玻璃板上取下，并在去离子水中水合/提取最少4小时，转移到新的去离子水中，并在121℃下高压处理30min。然后对冷却的薄膜分析如表3所述眼科材料所研究的选定性能。力学试验在硼酸盐缓冲盐水中根据ASTM D-1708a实施，如前面详述。以Dk(或barrer)单位记录的氧渗透性于35℃下在磷酸盐缓冲盐水中采用三种不同厚度的合格的薄膜测量，如前面详述。

表3含阳离子硅氧烷基单体的经加工的薄膜的性能

*括号中的数字表明最后数值的标准偏差

ND＝由于样品质量差未测得

Claims

1、一种式(I)的单体：

其中L可以相同或者不同，并选自以下组中：尿烷、碳酸酯、氨基甲酸酯、羧基脲基、磺酰基、直链或支链的C1-C30烷基、C1-C30氟烷基、C1-C20酯基、烷基醚、环烷基醚、环烷基烷基醚、环烯基醚、芳基醚、芳基烷基醚、含聚醚的基团、脲基、酰胺基、胺基、取代或未取代的C1-C30烷氧基、取代或未取代的C3-C30环烷基、取代或未取代的C3-C30环烷基烷基、取代或未取代的C3-C30环烯基、取代或未取代的C5-C30芳基、取代或未取代的C5-C30芳基烷基、取代或未取代的C5-C30杂芳基、取代或未取代的C3-C30杂环、取代或未取代的C4-C30杂环烷基、取代或未取代的C6-C30杂芳基烷基、C5-C30氟芳基或羟基取代的烷基醚及它们的组合；X-为至少带单电荷的抗衡离子；R1和R2各自独立地是氢、直链或支链的C1-C30烷基、C1-C30氟烷基、C1-C20酯基、烷基醚、环烷基醚、环烷基烷基醚、环烯基醚、芳基醚、芳基烷基醚、含聚醚的基团、脲基、酰胺基、胺基、取代或未取代的C1-C30烷氧基、取代或未取代的C3-C30环烷基、取代或未取代的C3-C30环烷基烷基、取代或未取代的C3-C30环烯基、取代或未取代的C5-C30芳基、取代或未取代的C5-C30的芳基烷基、取代或未取代的C5-C30杂芳基、取代或未取代的C3-C30杂环、取代或未取代的C4-C30杂环烷基、取代或未取代的C6-C30杂芳基烷基、氟、C5-C30氟芳基、或羟基；X独立地是直链或支链的C1-C30烷基、C1-C30氟烷基、取代或未取代的C5-C30芳基烷基、醚、聚醚、硫醚或含氨基的基团，以及V独立地是可聚合的烯键式不饱和有机基。

2、权利要求1的单体，其中X^-选自以下组中：Cl^-、Br^-、I^-、CF₃CO₂ ^-、CH₃CO₂ ^-、HCO₃ ^-、CH₃SO₄ ^-、对甲苯磺酸根、HSO₄ ^-、H₂PO₄ ^-、NO₃ ^-、CH₃CH(OH)CO₂ ^-、SO₄ ^2-、CO₃ ^2-、HPO₄ ^2-、及它们的混合物。

3、权利要求1的单体，其中X^-为至少带单电荷的抗衡离子，并选自以下组中：Cl^-、Br^-、I^-、CF₃CO₂ ^-、CH₃CO₂ ^-、HCO₃ ^-、CH₃SO₄ ^-、对甲苯磺酸根、HSO₄ ^-、H₂PO₄ ^-、NO₃ ^-和CH₃CH(OH)CO₂ ^-。

4、一种具有以下式(II)的单体：

式(II)

其中每个R₁相同，且是-OSi(CH₃)₃，R₂是甲基，L₁是烷基酰胺，L₂是具有2或3个碳原子的连接到可聚合的乙烯基的酯或烷基酰胺，R₃是甲基，每个R₄是H或甲基，以及X^-是Br^-或Cl^-。

5、一种选自下式组中的单体：

式(III)，

式(IV)，

式(V)，

式(VI)，和

式(VII)

6、一种适于制造聚合生物材料的单体混合物，其包含权利要求1的至少一种单体和至少一种第二单体。

7、权利要求6的单体混合物，除所述第二单体外其还包含疏水性单体和亲水性单体。

8、权利要求6的单体混合物，其中所述第二单体选自以下组中：不饱和羧酸；甲基丙烯酸、丙烯酸；衣康酸；衣康酸酯；丙烯酸取代的醇；甲基丙烯酸2-羟乙酯、丙烯酸2-羟乙酯；乙烯基内酰胺；N-乙烯基吡咯烷酮(NVP)N-乙烯基己内酯；丙烯酰胺；甲基丙烯酰胺、N，N-二甲基丙烯酰胺；甲基丙烯酸酯；二甲基丙烯酸乙二醇酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸烯丙酯；亲水性乙烯基碳酸酯、亲水性乙烯基氨基甲酸酯单体；亲水性噁唑酮单体、3-甲基丙烯酰氧丙基三(三甲基甲硅烷氧基)硅烷、二甲基丙烯酸乙二醇酯(EGDMA)、甲基丙烯酸烯丙酯(AMA)、及它们的混合物。

9、一种包含权利要求6的聚合的单体混合物的生物医疗器件。

10、一种制造生物医疗器件的方法，其包括：

提供包含权利要求1的单体和至少一种第二单体的单体混合物；

使单体混合物处于聚合条件下，以提供聚合过的器件；

从聚合过的器件中提取未聚合的单体；和

包装并消毒所述聚合过的器件。

11、权利要求10的方法，其中提取的步骤用不易燃溶剂进行。

12、权利要求11的方法，其中提取的步骤用水进行。