CN101326195A - 抗il-17抗体 - Google Patents

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Abstract

鉴定了抗IL－17抗体，其特征在于对人具有高亲和力和低解离速率。本发明抗体可以是嵌合、人源化或完全的人抗体、抗体的免疫连接物或其抗原结合片段。本发明抗体可特别用于治疗自身免疫、炎性、细胞增殖和发育疾病。

Description

抗IL-17抗体
发明领域
本发明为医学领域，特别是抗人IL-17的单克隆抗体领域。本发明涉及中和性抗IL-17单克隆抗体，其以高亲和力结合到IL-17非线性或构象抗原表位上，该抗原表位含有氨基酸DGNVDYH。本发明抗体可以为嵌合、人源化或人抗体、抗体的免疫连接物或其抗原结合段，并用作治疗自身免疫、炎性、细胞增殖和发育病症的药物。
发明背景
细胞因子的IL-17家族目前包括IL-17A、IL-17B、IL-17C、IL-17D、IL-17E和IL-17F。所有IL-17家族成员具有4个高度保守的半胱氨酸残基，其参与链内二硫键的形成并具有两个或更多半胱氨酸残基，所述残基参与链间二硫键的形成。所述IL-17家族的成员与任何其它已知的细胞因子没有序列相似性。然而，在松鼠猴疱疹病毒的可读框13中发现了IL-17A的病毒同源物(Yao，Z.等人，Immunity，3：811，1995)并且其与人IL-17A有72％的氨基酸残基同一性。已经报道了IL-17家族成员的许多功能，其主要参与免疫应答的调节。
白细胞介素17(IL-17，也被称作IL-17A)是20-30kD的同源二聚体糖蛋白，其主要由活化的CD4+T细胞产生并作为促炎细胞因子起作用。当特定的IL-17家族成员被简单称作“IL-17”时，应理解涉及的家族成员为IL-17A。IL-17由活化的T细胞在炎性位点分泌，而不在体循环中分泌。IL-17结合到称为IL-17R的I型跨膜受体上，该IL-17R为大的广泛表达的蛋白质，与其它已知的细胞因子受体没有显著的序列相似性。IL-17具有多种生物学特性，包括上调黏着分子并从多种细胞类型包括滑膜细胞、软骨细胞、成纤维细胞、内皮细胞、上皮细胞、角质形成细胞和巨噬细胞中诱导大量炎性细胞因子和趋化因子的产生。同样，IL-17通过诱导趋化因子的释放诱导嗜中性粒细胞募集到炎性位点上，刺激前列腺素和金属蛋白酶的产生，并抑制蛋白聚糖的合成。此外，IL-17在造血祖细胞的成熟中起重要作用。已表明IL-17在不同的器官和组织包括肺、关节软骨、骨、脑、造血细胞、肾、皮肤和肠中具有信号转导功能。对于IL-17生物活性的综述见例如Kolls和Linden，Immunity 21：467-476，2004，或Fossiez等人Int.Rev.Immunol.16：541，1998。
IL-17(即，IL-17A)的增加水平已经与若干状况、疾病或病症有关，所述状况、疾病或病症包括呼吸道炎症、类风湿性关节炎(“RA”)、骨关节炎、骨侵蚀、腹膜内脓肿与粘连、炎性肠病(“IBD”)、同种异体移植排斥、牛皮癣、某些类型的癌、血管发生、动脉粥样硬化和多发性硬化(“MS”)(综述见Witkowski等人，Cell.Mol.Life Sci.61：567-579，2004)。IL-17和IL-17R在RA患者的滑膜组织中上调。通过结合IL-17特异性抗体或可溶性受体到IL-17上阻断IL-17的生物活性减少了多种动物关节炎模型中的炎症和骨侵蚀(见例如Lubberts等人，Arthritis&Rheumatism，50：650-659，2004)。此外，IL-17对胶原基质分解和炎症及关节损伤具有IL-1β独立的效应，而IL-17与TNF-α协同扩大炎症。
因此，假设它在炎性位点集中分布，IL-17呈现为治疗RA和其它炎性或自身免疫疾病的新靶标，其比靶定促炎细胞因子如TNF-α的体循环的药物有潜在地更高安全性。当前FDA批准的结合并中和TNF-α的生物产品(ENBREL
Figure A20068004660500051
、REMICADE
Figure A20068004660500052
和HUMIRA
Figure A20068004660500053
抗体)已在降低RA病征和症状中和在RA患者亚群中减缓疾病的进展中显示出有效性。然而，不是所有的RA患者对用这些生物产品抑制TNF-α的生物活性的反应相同。此外，IL-17mRNA在多发性硬化损伤中并在MS患者血液和脑脊液中的单核细胞中，尤其是在临床恶化期间增加。因此，需要拮抗或中和IL-17活性的组合物来治疗病症、疾病或状况，其中IL-17生物活性的存在引起或促进不想要的病理学效应或其中IL-17生物活性的降低促进希望的疗效，所述病症、疾病或状况包括炎性疾病、细胞增殖和发育疾病及自身免疫疾病如RA、MS和IBD。
需要中和性抗IL-17抗体，其特异地结合人类来源的IL-17及非人类哺乳动物的IL-17，从而允许所述抗体用于临床前和临床体内研究。此外，需要以高亲和力和/或低解离速率(off rate)结合IL-17的IL-17特异性抗体，从而允许有效治疗剂量降至最低，导致该抗体的给药频率低于使用以较低亲和力(即较高的KD)和/或更快的解离速率结合IL-17的抗体的给药频率。高亲和力的IL-17特异性抗体也是想要的，因为它可以允许所述抗体经皮下而不是经静脉内对患者施用。为了产生最小有效治疗剂量的治疗性抗IL-17抗体，在IL-17生物活性测定中也需要低IC50值的IL-17特异性抗体。也希望提供对IL-17特异的抗体，其中由接受抗体的患者诱发的对所述抗体的免疫应答降至最低。本发明满足这些需要并提供相关的益处。
发明概述
本发明的抗体为嵌合的、人源化的、或完全人的抗IL-17单克隆抗体，和其抗原结合部分，其结合含有IL-17氨基酸DGNVDYH(SEQ ID NO：276)的非线性表位并拮抗或中和至少一种与IL-17或其部分相关的体外或体内生物活性。
在一个实施方案中，本发明抗体在例如此处实施例6A描述的体外IL-8报道子测定中具有小于或等于约1nM、900pM、800pM、700pM、600pM、560pM或500pM的IC50或在例如此处实施例6B描述的体外GROα报道子测定中具有小于或等于560pM的IC50。
在另一实施方案中，本发明抗体的特征在于对人IL-17具有强结合亲和力(KD)，即低于约7pM、6.5pM、6.0pM、5.5pM、5.0pM、4.5pM或4.0pM。或者，本发明抗体的特征在于对人IL-17的KD不高于约7pM、6.5pM、6.0pM、5.5pM、5.0pM、4.5pM或优选地不高于约4.0pM。优选地，本发明抗体进一步通过对人IL-17的koff速率低于2x10-5s-1进行表征。
在另一实施方案中，本发明抗IL-17抗体的特征在于以高于背景的水平特异性结合人IL-17及猕猴IL-17而不结合小鼠或大鼠IL-17。此外，本发明抗IL-17抗体结合人IL-17(即IL-17A)，但不结合人IL-17B、C、D、E或F。
在一个实施方案中，本发明抗IL-17单克隆抗体含有轻链可变区(“LCVR”)多肽，该多肽含有3个CDR序列，其共同存在于下文表3中列出的Fab中并且存在于本发明抗体中与表3列出的Fab中相同的CDR位置上。优选地，本发明抗IL-17单克隆抗体包含LCVR多肽，该多肽具有选自SEQ ID NO：178-243的氨基酸序列。
在另一实施方案中，本发明抗IL-17单克隆抗体含有重链可变区(“HCVR”)多肽，该多肽含有3个CDR，其共同存在于下文表2中列出的Fab中并且存在于本发明抗体中与表2列出的Fab中相同的CDR位置上。优选地，本发明抗IL-17单克隆抗体包含HCVR多肽，该多肽具有选自SEQ ID NO：56-121的氨基酸序列。
在另一实施方案中，本发明抗IL-17单克隆抗体包含LCVR多肽，该多肽含有3个CDR，其共同存在于表3中列出的Fab中并且其存在于本发明抗体与表3列出的Fab中相同的CDR位置上，并还包含HCVR多肽，该多肽含有3个CDR序列，其共同存在于表2中列出的Fab中并且其存在于本发明抗体中与表2列出的Fab中相同的CDR位置上。优选地，本发明抗体的6个CDR，或其功能片段共同存在于下文表1中列出的Fab中并存在于本发明抗体中与表1列出的Fab中相同的CDR位置上。
在优选的实施方案中，本发明抗IL-17单克隆抗体包含(i)LCVR多肽，具有选自SEQ ID NO：178-243的氨基酸序列和(ii)HCVR多肽，具有选自SEQ ID NO：56-121的氨基酸序列。在更优选的实施方案中，包含LCVR多肽(具有选自SEQ ID NO：178-243的氨基酸序列)的本发明抗体还包含选自SEQ ID NO：56-121的HCVR多肽，其存在于表1中列出的Fab中，该表1中包含所述抗体中存在的特定的LCVR。
在另一实施方案中，本发明单克隆抗体是能与竞争抗体竞争结合到人IL-17或人IL-17的部分上的一种，其中所述竞争抗体包含具有SEQ ID NO：241和118氨基酸序列的两个多肽。
在另一实施方案中，本发明抗IL-17单克隆抗体的LCVR包含1、2或3个肽，优选3个肽，选自具有如(a)SEQ ID NO：122-149；(b)SEQ IDNO：150-167，和(c)SEQ ID NO：168-177中显示序列的肽(即对含有3个所述肽的抗体而言，一个肽来自(a)、一个肽来自(b)且一个肽来自(c))。具有SEQ ID NO：122-149中显示序列的肽，当其存在于本发明抗体中时，在CDRL1处。具有SEQ ID NO：150-167中显示的序列的肽，当其存在于本发明的抗体中时，在CDRL2处。具有SEQ ID NO：150-167中显示序列的肽，当其存在于本发明的抗体中时，在CDRL3处。
在另一实施方案中，本发明抗IL-17单克隆抗体的HCVR包含1、2或3个肽，优选3个肽，选自具有如(a)SEQ ID NO：11-28；(b)SEQ ID NO：29-32，和(c)SEQ ID NO：33-55和261中显示序列的肽(即对含有3个所述肽的抗体而言，一个肽来自(a)、一个肽来自(b)且一个肽来自(c))。具有SEQ ID NO：11-28中显示序列的肽，当其存在于所述抗体中时，在CDRH1处。具有SEQ ID NO：29-32中显示序列的肽，当其存在于所述抗体中时，在CDRH2处。具有SEQ ID NO：33-55和261中显示序列的肽，当其存在于所述抗体中时，在CDRH3处。
本发明还提供包含6个肽的抗IL-17单克隆抗体，该6个肽选自具有如(a)SEQ ID NO：122-149、(b)SEQ ID NO：150-167、(c)SEQ IDNO：168-177、(d)SEQ ID NO：11-28、(e)SEQ ID NO：29-32和(f)SEQ IDNO：33-55和261中显示序列的肽(即一个肽来自(a-f)中的每一个)；优选地，所述6个肽共同存在于此处表1列出的Fab中。具有SEQ ID NO：122-149中显示序列的肽，当其存在于本发明抗体中时，在CDRL1处。具有SEQ ID NO：150-167中显示序列的肽，当其存在于本发明抗体中时，在CDRL2处。具有SEQ ID NO：150-167中显示序列的肽，当其存在于本发明抗体中时，在CDRL3处。具有SEQ ID NO：11-28中显示序列的肽，当其存在于所述抗体中时，在CDRH1处。具有SEQ ID NO：29-32中显示序列的肽，当其存在于所述抗体中时，在CDRH2处。具有SEQ ID NO：33-55和261中显示序列的肽，当其存在于所述抗体中时，在CDRH3处。
本发明还提供包含6个肽的抗IL-17单克隆抗体，该6肽具有如在SEQID NO：247、248、249、244、245和246中显示的序列。具有SEQ ID NO：247中显示序列的肽在CDRL1处。具有SEQ ID NO：248中显示序列的肽在CDRL2处。具有SEQ ID NO：249中显示序列的肽在CDRL3处。具有SEQ ID NO：244中显示序列的肽在CDRH1处。具有SEQ ID NO：245中显示序列的肽在CDRH2处。具有SEQ ID NO：246中显示序列的肽在CDRH3处。
本发明抗IL-17单克隆抗体可包含或由完整的抗体(即全长)、基本上完整的抗体或其抗原结合部分，例如Fab片段、F(ab′)2片段或单链Fv片段组成。此外，本发明抗体可用可检测到的标记物标记、固定在固相上和/或与异源化合物，例如酶、毒素或聚乙二醇分子缀合。
在另一实施方案中，本发明提供制备本发明抗IL-17单克隆抗体的方法，该方法包括在适合本发明单克隆抗体表达的条件下维持本发明的宿主细胞(即已经被表达本发明抗体的本发明载体(或多个载体)转化、转导或感染的宿主细胞)，由此表达此类抗体。所述方法还包括步骤：从细胞或优选从生长该细胞的培养基中分离本发明单克隆抗体。
考虑本发明单克隆抗体的诊断用途。在一诊断应用中，本发明提供测定样品中IL-17蛋白质水平的方法，该方法包括在结合条件下将待检测的样品暴露于本发明抗IL-17抗体中并检测所述抗体对样品的特异性结合。本发明抗IL-17抗体可用于通过比较试验样品值和标准曲线检测试验样品中IL-17的水平，该标准曲线通过结合所述抗体到含已知量IL-17的样品上产生。本发明还提供试剂盒，该试剂盒包含本发明抗体和，优选地使用所述抗体检测样品中IL-17蛋白质的说明书。
本发明提供组合物，优选药物组合物，其包含本发明抗IL-17单克隆抗体。本发明药物组合物可进一步包含药学上可接受的载体、赋形剂和/或稀释剂。在所述药物组合物中，本发明抗IL-17单克隆抗体为唯一的活性成分。优选地，药物组合物包含本发明抗IL-17单克隆抗体的均一的或基本上均一的群体。用于治疗用途的组合物为生理上相容的、无菌的且可被冻干并任选地由适当的稀释剂供给。
本发明提供在需要其的动物，优选哺乳动物，更优选人类中抑制至少一种IL-17的生物活性的方法，该方法包括对所述动物施用治疗有效量或IL-17中和量的本发明抗IL-17单克隆抗体。本发明还提供通过中和或拮抗IL-17的生物活性，例如由IL-17结合到其受体上引起的信号转导的抑制来治疗疾病或病症的方法，其包括对需要此类治疗或预防的患者(例如人)施用治疗有效量的IL-17中和量的本发明单克隆抗体。
本发明体现了本发明抗IL-17单克隆抗体用于制备药物，该药物用于对哺乳动物，优选人施用，用于治疗例如自身免疫疾病或炎性疾病或细胞增殖疾病。
本发明还体现了制成品，其包括包装材料和包含在所述包装材料内的本发明抗体，其中包装材料包含包装插页，其指出所述抗体特异性中和IL-17活性或降低存在于系统中的功能性IL-17的水平。
本发明还提供编码本发明抗体或其轻链或重链的分离的核酸分子；包含所述核酸的载体(或多种载体)，任选地所述核酸有效连接到调控序列，该调控序列可以被用所述载体转化过的宿主细胞识别；包含那个载体的宿主细胞；产生本发明抗体的方法，该方法包括培养宿主细胞以便于表达核酸并任选地，从宿主细胞培养基中回收抗体。
本发明还提供编码猕猴IL-17(SEQ ID NO：253)或兔(SEQ ID NO：251)的分离的核酸分子；猴或兔核酸编码的IL-17蛋白质(分别为SEQ IDNO：10或9)；包含所述核酸分子的载体；包含所述载体的宿主细胞；和产生猕猴IL-17或兔IL-17的方法。
附图简述
图1显示的是人IL-17家族成员蛋白质(IL-17、IL-17B、IL-17C、IL-17D、IL-17E和IL-17F)的氨基酸序列比对。
图2显示的是来自人、兔、大鼠、猕猴和鼠类的IL-17的氨基酸序列比对。
发明详述
本发明给出嵌合的、人源化的或完全人的抗IL-17单克隆抗体，或其抗原结合部分，其能够在体外和/或在体内中和或拮抗至少一种IL-17的活性。优选地，本发明的此类抗体进一步特征在于，在例如体外IL-8报道子测定或GROα报道子测定(见，例如实施例6)中具有低于约600或560pM的IC50和/或优选地对IL-17具有低于4pM的强结合亲和力。本发明抗体进一步特征在于它们特异性结合人和猕猴IL-17(分别是(SEQ ID NO：1和10)但不结合鼠或兔IL-17(分别SEQ ID NO：7和8)。本发明单克隆抗体结合的抗原表位是人(和猴)IL-17的非线性表位且包含IL-17的残基DGNVDYH(SEQ ID NO：276)。当它在全长IL-17背景中时，本发明抗体与肽DGNVDYH接触。
定义
也称作“IL-17”或“IL-17A”的“白细胞介素17”是20-30kD的糖基化同源二聚体蛋白质。人IL-17基因编码155个氨基酸的蛋白质，其具有19个氨基酸信号序列和136个氨基酸成熟区段。人IL-17与小鼠和大鼠的氨基酸IL-17序列有62.5％和58％的氨基酸序列同一性，分别如图2中显示。人IL-17同猕猴IL-17有97.4％的氨基酸序列同一性。
全长抗体当它天然存在时是含有四条肽链的免疫球蛋白分子，两条重(H)链(全长时约50-70kDa)和两条轻(L)链(全长时约25kDa)通过二硫键互相连接。每条链的氨基末端部分包括主要负责抗原识别的约100-110或更多个氨基酸的可变区。每条链的羧基末端部分定义为主要负责效应子功能的恒定区。
轻链分为κ或λ并且其特征在于特定的恒定区。每条轻链包含N末端轻链可变区(此处为“LCVR”)和包含一个结构域CL的轻链恒定区。重链分为γ、μ、α、δ或ε，并定义抗体的同种型分别为IgG、IgM、IgA、IgD和IgE并且这些中的若干可进一步分成亚类(同种型)例如，IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1和IgA2。每条重链类型特征在于具有特定的恒定区。每条重链包含N末端重链可变区(此处为“HCVR”)和重链恒定区。IgG、IgD和IgA的重链恒定区包含三个结构域(CH1、CH2和CH3)；并且IgM和IgE的重链恒定区包含四个结构域(CH1、CH2、CH3和CH4)。
HCVR和LCVR区可进一步分成高变区，称为互补性决定区(“CDR”)，其中分散有更保守区域的所称作的构架区(“FR”)。每个HCVR和LCVR由三个CDR和四个FR组成，从氨基末端到羧基末端按以下顺序排列：FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4。对于本发明全长抗体，轻链优选包含FR4下游的具有SEQ ID NO：277中显示序列的多肽。对于本发明全长抗体，重链优选包含FR4下游的具有SEQ IDNO：278中显示序列的多肽。此处重链的3个CDR称作“CDRH1、CDRH2和CDRH3”且轻链的3个CDR称作“CDRL1、CDRL2和CDRL3”。CDR包含与抗原形成特异性相互作用的大多数残基。HCVR和LCVR区内CDR氨基酸残基的编号和位置是根据公知的Kabat编号惯例。
如此处所用，术语“抗体”，涉及本发明抗IL-17单克隆抗体(或简单地“本发明抗体”)时，指的是单克隆抗体。如此处所用的“单克隆抗体”指啮齿类抗体，优选鼠抗体、嵌合抗体、人源化抗体或完全人抗体，除非此处另有说明。本发明单克隆抗体可使用例如本领域熟知的杂交瘤技术及重组技术、噬菌体展示技术、合成或重组技术或本领域已知的此类技术的组合产生。如此处所用的术语“单克隆抗体”不限于通过杂交瘤技术产生的抗体。“单克隆抗体”指的是来自单拷贝或克隆，包括例如，真核的、原核的或噬菌体克隆的抗体，并不是来源于产生它的方法。“单克隆抗体”可以是完整的抗体(包含完整的或全长的Fc区)、基本上完整的抗体、或包含抗原结合部分的抗体部分或片段，例如鼠抗体或嵌合的、人源化的或人抗体的Fab片段、Fab’片段或F(ab’)2片段。Fab片段含有轻链的可变和恒定结构域及重链的可变结构域和第一个恒定结构域(CH1)。“F(ab′)2”抗体片段包含一对Fab片段，其通常在它们的羧基末端附近通过它们之间的铰链半胱氨酸共价连接。抗体片段的其它化学偶联也为本领域已知。
每个轻重链对的可变区形成抗体的抗原结合位点。因此，完整的IgG抗体有两个结合位点。除在双功能或双特异性抗体中，抗体的两个抗原结合位点是相同的。如此处所用，“抗原结合部分”或“抗原结合区域”或“抗原结合结构域”可互换地指抗体分子的部分，其含有氨基酸残基，该氨基酸残基与抗原相互作用并赋予抗体对抗原的特异性和亲和力。该抗体部分包括维持抗原结合残基的适当构象所必需的“构架”氨基酸残基。优选地，本发明抗体的抗原结合区的CDR完全或基本上为鼠来源，任选地某些氨基酸残基被改变，例如，用不同的氨基酸残基替代(见例如表2和3)来优化抗体的特定性质，例如KD、koff、IC50。优选地，本发明抗体的构架区为人来源或基本上人来源(至少80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％人来源)。优选地本发明抗体的构架区具有以下序列：SEQ ID NO：262(HCVR FR1)、263(HCVR FR2)、264(HCVR FR3)、265(HCVR FR4)、266(LCVR FR1)、267(LCVR FR2)、268(LCVR FR3)、269(LCVR FR4)并遵循Kabat编号。在其它实施方案中，本发明IL-17抗体的抗原结合区可来自其它非人类物种，包括但不局限于兔、大鼠或仓鼠。或者，抗原结合区可来自人类序列。
此外，如此处所用的“单克隆抗体”可以是单链Fv片段，其可通过用接头序列连接编码LCVR的DNA和编码HCVR的DNA产生(见Pluckthun，The Pharmacology of Monoclonal Antibodies，卷113，Rosenburg和Moore eds.，Springer-Verlag，New York，pp 269-315，1994)。应理解不管片段是否特异，此处所用的术语“抗体”包括此类片段及单链形式。只要蛋白质保留特异地或优先地结合它的预期靶标(即表位或抗原)的能力，它就包含在术语“抗体”中。抗体可以被或不被糖基化并仍然在本发明的范围内。
“单克隆抗体”群指均一的或基本上均一的抗体群(即在群中至少约85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％，更优选至少约97％或98％或最优选至少99％的抗体将在ELISA测定中竞争相同的抗原或表位，或更优选地所述抗体氨基酸序列相同)。抗体可以被或不被糖基化并仍然在本发明的范围内。如果它们具有相同的氨基酸序列，单克隆抗体可以是均一的，虽然它们可能在翻译后修饰例如糖基化模式上不同。
“变异的”抗体此处指氨基酸序列不同于“亲本”抗体氨基酸序列的分子，该不同是由亲本抗体序列的一个或更多氨基酸残基的插入、缺失和/或替代引起。在优选的实施方案中，变异抗体包含亲本抗体CDR区中至少一个氨基酸的(例如，从1到约10，并优选2、3、4、5、6、7或8个)插入、缺失和/或替代。关于变异抗体序列的同一性或同源性此处定义为在比对序列并引入空位(如果需要的话)实现最大百分比的序列同一性后，在变异抗体序列中与亲本抗体残基相同的氨基酸残基的百分比。变异抗体保留结合抗原，或优选地，结合亲本抗体结合的表位的能力，并优选具有至少一种优于亲本抗体的性质或生物活性。例如，变异抗体比亲本抗体优选具有更强的结合亲和力，更慢的解离速率，更低的IC50或抑制抗原生物活性的增强的能力。此处特别重要的变异抗体是当与亲本抗体相比时，在性质或生物活性上显示出至少约2倍、优选至少约5倍、10倍或20倍增强的一种。
此处“亲本”抗体是用于制备变异抗体的氨基酸序列编码的抗体。所述亲本抗体可具有鼠类来源的构架序列，但优选地构架序列完全是或基本上是人来源的。亲本抗体可以是鼠的、嵌合的、人源化或人的抗体。
如此处所用的术语“特异性结合”指这样的情况，在该情况下特异结合对中的一个成员不显著结合到除了它的特异结合配偶体之外的分子上。所述术语在例如本发明抗体的抗原结合结构域对许多抗原携带的特定表位特异的情况也适用，在该情况下携带抗原结合结构域的特异性抗体将能够结合到多种携带表位的抗原上。因此本发明的单克隆抗体特异性结合人IL-17(即IL-17A)，而它不特异性结合人IL-17B、IL-17C、IL-17D、IL-17E、IL-17F。此外，本发明的单克隆抗体特异性结合人IL-17和猕猴IL-17，但不特异性结合大鼠IL-17或小鼠IL-17。此外，本发明的单克隆抗体特异性结合含有氨基酸DGNDYH的非线性的或构象的人IL-17表位，但不结合不含氨基酸DGNDYH的人IL-17表位。
如此处所用的术语“优先结合”指这样的情况，在该情况下通过本领域可得到的技术-例如竞争ELISA或利用BIACORE或KINEXA测定的KD测量法测定，抗体对特定抗原结合比它对不同抗原的结合高至少约20％，优选至少约50％、2倍、20倍、50倍或100倍。抗体可相对于相同抗原内的不同表位优先结合抗原内的一个表位。因此，本发明抗体相对于兔IL-17优先结合人IL-17。
术语“表位”指分子的一部分，其能够在一个或更多个抗体的抗原结合区被抗体识别并结合。表位通常由分子的化学活性表面基团如氨基酸或糖侧链构成并具有特定的三维结构特征及特定的电荷特征。“抑制表位”和/或“中和表位”旨在表示表位，其当处于完整的抗原分子背景中时和被对表位特异的抗体结合时，导致体内或体外或含有该分子的生物体内的分子生物活性的丧失或降低。
如此处所用的术语“表位”进一步指多肽的部分，该部分在动物，优选哺乳动物，例如小鼠或人中具有抗原和/或免疫原性的活性。如此处所用的术语“抗原表位”定义为多肽的一部分，抗体可特异性结合到该多肽部分上，如通过本领域熟知的任何方法，例如常规的免疫测定法确定。抗原表位不需要必须是免疫原性的，但可以是免疫原性的。如此处所用的“免疫原性的表位”定义为多肽的一部分，其引起动物中的抗体反应，如通过本领域已知的任何方法确定。“非线性表位”或“构象表位”包含在抗原蛋白质内的非连续多肽(或氨基酸)，其中对表位特异的抗体结合到该抗原蛋白质上。
关于本发明抗体，短语“生物性质”或“生物特征”，或术语“活性”或“生物活性”此处可互换使用并包括但不局限于表位/抗原亲和力和特异性、在体内或体外中和或拮抗IL-17活性的能力、IC50、抗体的体内稳定性和抗体的免疫原性质。本领域公知的抗体的其它可鉴定的生物学性质或特征包括，例如，交叉反应性(即通常与靶定肽的非人同源物，或与其它蛋白质或组织的交叉反应性)，和保持哺乳动物细胞中蛋白质高表达水平的能力。可使用本领域公知的技术观察、测定或评估前面提及的性质或特征，所述技术包括但不局限于ELISA、竞争性ELISA、BIACORE或KINEXA表面等离子体共振分析、不受限制的体外或体内中和测定、受体结合、细胞因子或生长因子的产生和/或分泌、信号转导和不同来源(包括人类、灵长类或任何其它来源)的组织切片的免疫组织化学。
如此处所用的术语“抑制”或“中和”对于本发明抗体的活性，表示基本上拮抗、阻止、防止、抑制、减缓、破坏、消除或逆转例如正被抑制的进程或严重性，包括但不局限于生物活性(例如IL-17的活性)或性质，疾病或状况的能力。由本发明抗体结合IL-17引起的IL-17活性的抑制或中和优选为至少约20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％或更高。
术语“分离的”用于核酸或蛋白质(例如抗体)时，指核酸分子或蛋白质，其从至少一种污染物中鉴定和分离出来，在其天然来源中它通常与该污染物结合在一起。优选地，“分离的抗体”是基本上没有其它具有不同抗原特异性抗体的抗体(例如，本发明药物组合物包含分离的抗体，其特异性结合IL-17并且基本上不包含特异性结合除IL-17外的抗原的抗体)。
术语“Kabat编号”和“Kabat标记”在此处可互换使用。本领域公知的这些术语涉及编号氨基酸残基的体系，这些氨基酸残基比抗体重链和轻链可变区中的其它氨基酸残基更易变(即，高变的)(Kabat等人，Ann.NYAcad.Sci.190：382-93(1971)；Kabat等人，Sequences of Proteins ofImmunological Interest，第五版，U.S.Department of Health and HumanServices，NIH出版物编号91-3242(1991))。
当它与其它多核苷酸处于功能关系时，多核苷酸“有效连接”到另一多核苷酸上。例如，如果它影响所述序列的转录，将启动子或增强子有效连接到编码序列上。当编码它们的多核苷酸被有效连接，优选它们处于相同的可读框中时，肽被“有效连接”到另一肽上。
此处互换使用的术语“个体”、“受试者”和“患者”指哺乳动物，包括但不局限于鼠、猿、人、哺乳类家畜、哺乳类运动用动物(sport animals)和哺乳类宠物；优选地所述术语指人。在某些实施方案中，受试者，优选哺乳动物，优选人的进一步特征在于患有将从IL-17降低的生物活性受益的疾病或病症或状况。
术语“载体”包括核酸分子，其能够运输它连接的另一核酸，包括但不局限于质粒和病毒载体。某些载体能够在其被引入的宿主细胞中自主复制，而其它载体可在引入宿主细胞时整合到宿主细胞的基因组中，并因此与所述宿主基因组一起复制。此外，某些载体能够指导有效连接到它们的基因的表达。此类载体此处称作“重组表达载体”(或简单地“表达载体”)并且典型载体为本领域熟知。
如此处所用，表述“细胞”、“宿主细胞”、“细胞系”和“细胞培养物”可互换使用并包括个体细胞或细胞培养物，其接受本发明任何分离的多核苷酸或含有编码HCVR、LCVR或本发明单克隆抗体的序列的任何重组载体。宿主细胞包括单个宿主细胞的后代，并且由于天然的、偶然的或故意的突变和/或改变，该后代不必与最初的亲代细胞完全相同(在形态或在总DNA组成上)。宿主细胞包括用表达本发明单克隆抗体或其轻链或重链的重组载体或多核苷酸转化、转导或感染的细胞。稳定整合到宿主染色体中或者不整合到宿主染色体中的包含本发明重组载体的宿主细胞，也可被称作“重组宿主细胞”。用于本发明的优选的宿主细胞是CHO细胞(例如，ATCCCRL-9096)、NS0细胞、SP2/0细胞、COS细胞(ATCC例如，CRL-1650，CRL-1651)和HeLa(ATCC CCL-2)。用于本发明的额外的宿主细胞包括植物细胞、酵母细胞、其它哺乳动物细胞和原核细胞。
抗体表征
本发明涉及分离的单克隆抗体，其以高亲和力特异性结合人IL-17(即，IL-17A)。本发明抗体优选为嵌合、人源化或人抗体或其抗原结合部分。此外，本发明抗体在体内和/或在体外中和或拮抗至少一种IL-17的生物活性。本发明抗IL-17单克隆抗体(包括其抗原结合部分)特异性结合到IL-17上允许所述抗体用作IL-17相关疾病和病症，即从IL-17生物活性的抑制中受益的状况、疾病或病症的治疗剂。
本发明抗体结合的抗原IL-17表位是非线性表位，其包含氨基酸ADGNVDYHMN(SEQ ID NO：266)，更优选人IL-17的氨基酸DGNVDYH(SEQ ID NO：267)。与它们结合小鼠IL-17或大鼠IL-17相比，结合所述表位的抗体特异地并优先地结合人IL-17和猕猴IL-17。本发明单克隆抗体与人IL-17结合比它与小鼠IL-17或大鼠IL-17的结合至少高5、10、20、30、40、50、60、70、80、90或100倍(例如，更高的亲和力或更高的特异性)；更优选地比它与小鼠IL-17或大鼠IL-17的结合至少高150、200、250、300、350、400、450、500、550或600倍；甚至更优选地它在高于背景水平的水平上不结合小鼠IL-17或大鼠IL-17，该水平例如由ELISA测定、竞争ELISA测定或BIACORE或KINEXA测定中的KD值确定。
在优选的实施方案中，本发明提供抗IL-17单克隆抗体，其对人IL-17具有强结合亲和力，即以低于约7pM、6.5pM或6pM，优选低于约5.5pM、5pM或4.5pM并且最优选低于约4pM的对人IL-17的结合亲和力(KD)结合人IL-17或其含有DGNVDYH(SEQ ID NO：267)的部分[即，抗体接触所述DGNVDYH多肽]。或者，本发明抗体特征在于对人IL-17的KD不高于约7pM、6.5pM或6pM，优选不高于约5.5pM、5pM或4.5pM并且最优选不高于4pM。抗体亲和力可由下文中实施例描述的测定或由本领域可得到的其它方法测定。优选地，具有上述强结合亲和力的本发明抗IL-17抗体也结合非线性人IL-17表位，该表位包含氨基酸ADGNVDYHMN(SEQ ID NO：266)，更优选氨基酸DGNVDYH(SEQID NO：267)，其中所述抗体与所述多肽DGNVDYH接触。
在一个实施方案中，本发明抗体具有对人IL-17低于5x10-5、4x10-5、3x10-5或2x10-5s-1的解离速率(koff)。在优选的实施方案中，本发明抗体特征在于如上述的具有对人IL-17的强结合亲和力(KD低于约7pM或6pM，优选低于约5pM或4.5pM并最优选低于约4pM)，也具有对人IL-17低于5x10-5、4x10-5、3x10-5或2x10-5s-1的解离速率(koff)并且甚至更优选也结合非线性人IL-17表位，其含有氨基酸ADGNVDYHMN(SEQ ID NO：266)，更优选地含有人IL-17的氨基酸DGNVDYH(SEQID NO：267)。
在另一实施方案中，本发明抗体在例如体外IL-8报道子测定中具有低于1nM、900pM、800pM、700pM、650pM、600pM、560pM、550pM或500pM的IC50或GROα报道子测定中低于约560pM的IC50(见实施例6)。在优选的实施方案中，本发明抗体的特征在于具有如上所述的对人IL-17的强结合亲和力(KD低于约7pM或6pM，优选地低于约5pM或4.5pM并最优选地低于约4pM)并也具有在例如体外IL-8报道子测定中低于1nM、900pM、800pM、700pM、650pM、600pM、560pM、550pM或500pM的IC50或GROα报道子测定中低于约560pM的IC50，并且甚至更优选地也具有对人IL-17低于5x10-5、4x10-5、3x10-5或2x10-5s-1的解离速率(koff)，并甚至更优选地也结合非线性的人IL-17表位，其含有人IL-17的氨基酸DGNVDYH(SEQ ID NO：267)，其中所述抗体接触DGNVDYH多肽。
本发明最优选的实施方案是含有轻链氨基酸序列(由SEQ ID NO：279组成)和重链氨基酸序列(由SEQ ID NO：280组成)的抗IL-17抗体。优选地该抗体包含两条相同的轻链和两条相同的重链。优选地，具有如SEQID NO：279中显示氨基酸序列的轻链由含有如SEQ ID NO：281(包括信号序列)或SEQ ID NO：283(不包含信号序列)中显示序列的核酸编码。优选地，具有如SEQ ID NO：280中显示氨基酸序列的重链由含有如SEQID NO：282(包括信号序列)或SEQ ID NO：284(不包含信号序列)中显示序列的核酸编码。
单克隆抗体(“mAbs”)可使用本领域普遍已知的杂交瘤方法制备(见例如，Kohler等人，Nature，256：495，1975)或通过重组DNA方法进行制备(例如，如在美国专利号4,816,567)。通常，可通过将合适的无限增殖细胞系(例如，骨髓瘤细胞系如SP2/0)与经免疫动物的抗体产生细胞融合来产生杂交瘤。从用目的抗原免疫过的动物中获得产生抗体的细胞，优选脾或淋巴结的那些细胞。可使用选择性培养条件分离融合细胞(杂交瘤)并通过有限稀释进行克隆。测定杂交瘤细胞生长的培养基中针对抗原的单克隆抗体的产生。优选地，由杂交瘤细胞产生的mAb的结合特异性通过免疫沉淀作用或通过体外结合测定，如放射免疫测定或ELISA来检测。可通过合适的测定来选择产生具有想要的结合性质的抗体的细胞。用于此类分离和筛选的方法为本领域所熟知。
可使用其它产生或分离本发明抗体，包括人抗体或人工抗体的合适的方法，包括，例如，从文库中选择重组抗体(例如，单链Fv或Fab)的方法，或依赖转基因动物(例如，小鼠)的免疫的方法，其中该转基因动物能够产生人抗体的所有组成成分(见例如，Jakobovits等人，Proc.Natl.Acad.Sci.美国，90：2551-2555，1993；Jakobovits等人，Nature，362：255-258，1993；美国专利号5,545,806和5,545,807)。
含有来自不同物种的部分的单链抗体，和嵌合、人源化或灵长类源化(CDR嫁接的)抗体及嵌合或CDR嫁接的单链抗体等等，也包含在本发明和术语“抗体”中。这些抗体的多个部分可用化学法通过常规技术合成连接在一起，或可使用遗传工程技术制备成相邻的蛋白质。例如，可表达编码嵌合或人源化链的核酸产生相邻的蛋白质。见例如，美国专利号4,816,567；欧洲专利号125,023 B1；美国专利号4,816,397；欧洲专利号120,694 B1；WO 86/01533；欧洲专利号194,276 B1；美国专利号5,225,539；欧洲专利号239,400 B1和美国专利号5,585,089和5,698,762。
此外，也可产生抗体的功能片段(即，抗原结合片段)，包括嵌合、人源化、灵长类源化或单链抗体的片段，并且包括在本发明的范围内。优选的功能片段保留对应全长抗体的抗原结合功能。特别优选的功能片段保留抑制哺乳动物成熟IL-17，优选人IL-17的一种或更多种功能或生物活性特征，如结合活性、信号活性、和/或细胞反应的刺激或抑制的能力。例如，在一个实施方案中，功能片段可抑制成熟IL-17与它的受体的相互作用和/或可抑制一种和更多受体介导的功能。
能够结合人IL-17的抗体部分包括，但不局限于Fv、Fab、Fab’和F(ab’)2片段，并包括在本发明中。此类片段可通过酶剪切或通过重组技术产生。例如，木瓜蛋白酶或胃蛋白酶剪切完整的抗体可分别产生Fab或F(ab’)2片段。木瓜蛋白酶消化抗体产生两个相同的抗原结合片段，称为“Fab”片段，每一个具有单个抗原结合位点。所述Fab片段也包含轻链的恒定结构域和重链的第一个恒定结构域(CH1)。胃蛋白酶处理产生F(ab′)2片段，其具有两个抗原结合位点并且仍然能够交联抗原。
“Fv”是最小的抗体片段，其包含完整的抗原识别和结合位点。该区域由一个重链可变结构域和一个轻链可变结构域紧密、非共价连接的二聚体组成。它处于该构型，其每一个可变结构域的三个CDR相互作用以限定VH-VL二聚体表面上的抗原结合位点。所述6个CDR共同赋予对抗体的抗原结合特异性。当在宿主细胞中共表达时，为了克服Fv中非共价连接的HCVR和LCVR结构域解离的趋势，可构建单链Fv片段(scFv)，其中柔韧并足够长的多肽连接HCVR的C末端到LCVR的N末端或者LCVR的C末端到HCVR的N末端。通常所用的接头是15残基(Gly4Ser)3肽。关于sFv的综述见Pluckthun，在The Pharmacology of MonoclonalAntibodies，卷113，Rosenburg和Moore eds.，Springer-Verlag，New York，pp.269-315(1994)。使用抗体基因也可产生多种截短形式的抗体，在该抗体基因中天然终止位点上游已经引入了一个或更多个终止密码子。例如，可设计编码F(ab’)2重链部分的嵌合基因以包括编码CH1结构域和重链铰链区的DNA序列。
使用富集技术如噬菌体展示(Matthews DJ和Wells JA.Science.260：1113-7，1993)、核糖体展示(Hanes等人，Proc.Natl.Acad.Sci.(USA)95：14130-5，1998)、细菌展示(Samuelson P.等人，Journal of Biotechnology.96：129-54，2002)或酵母展示(Kieke M.C.等人，Protein Engineering，10：1303-10，1997)从文库中选择抗体片段已证明是经典杂交瘤技术的成功的备选方案(综述：Little M.等人，Immunology Today，21：364-70，2000)。
变异抗体
针对IL-17产生的鼠单克隆抗体或人抗体(例如在转基因小鼠中产生的)可以是亲本抗体。可使用本领域可得到的方法，例如PCR诱变进一步改变亲本抗体来产生抗体的嵌合或人源化形式，或抗体的其它变异形式。此类嵌合的、人源化的、或其它变异的抗体可作为亲本抗体用于进一步的变异或诱变。本发明亲本抗体可以在例如CDR结构域内(见，例如，表2和3)被诱变来产生变异抗体，可筛选其目的性质的存在，例如，结合亲和力(更低的KD)、IC50、特异性、优先结合等等。优选地，变异抗体中目的性质是相对于亲本抗体中性质的改善。优选氨基酸替代变异抗体，并且亲本抗体分子的至少1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸残基被去除且在它的位置上插入不同的残基。用于替代诱变的最感兴趣的位点是一个或更多个CDR区，但是也考虑FR改变。优选保守的氨基酸替代；虽然，为了更多实质改变，可引入非保守氨基酸改变并用获得的抗体筛选目的性质。
产生亲本抗体的替代变体的便利方法是使用噬菌体展示的亲和力成熟。简单而言，编码亲本抗体的多核苷酸分子在一个或更多个CDR区内突变，在每个希望实现替代的氨基酸残基上产生所有可能的氨基酸替代。因此产生的抗体变体显示为来自丝状噬菌体颗粒的单价型，其作为与包装在每个颗粒内的M13的基因III产物的融合。然后筛选噬菌体展示的变异抗体的生物活性(例如，结合亲和力、特异性、IC50)。为了鉴定用于修饰的候选CDR区位点，可进行丙氨酸扫描诱变来鉴定显著促进抗原结合的CDR区残基。
或者，或此外，分析抗原-抗体复合体的晶体结构以鉴定抗体与IL-17之间的接触点是有益的。根据此处详尽说明的或本领域已知的技术，此类接触残基和邻近残基是用于替代的候选者。或者，或此外，可在编码至少一个CDR的一个或更多个多核苷酸分子上进行随机诱变或点诱变。当CDR被有效连接到可变区内的构架区或当CDR不依赖其它可变区序列时，可在一个或更多个位置上进行诱变，并然后使用重组DNA技术将发生改变的CDR返回到可变区。一旦产生了此类变异抗体，可对该组变体目的性质或活性进行筛选，并可选择在一个或更多相关测定中具有优良性质的抗体用于进一步开发。
不参与维持本发明抗IL-17抗体的正确构象的任何半胱氨酸残基通常被丝氨酸替代来提高分子的氧化稳定性并阻止异常交联。相反地，可将半胱氨酸键加入到抗体中来提高它的稳定性(尤其是其中抗体是抗体片段如Fv片段)。
抗体氨基酸变异的另一类型改变抗体最初的糖基化类型。改变意思是缺失一个或更多在抗体中发现的碳水化合物部分，和/或添加一个或更多在亲本抗体中不存在的糖基化位点。抗体的糖基化通常是N-连接或O-连接的。N-连接指的是碳水化合物部分附着到天冬酰胺残基的侧链。三肽序列天冬酰胺-X-丝氨酸和天冬酰胺-X-苏氨酸(其中X是除脯氨酸以外的任何氨基酸)是碳水化合物部分酶促附着到天冬酰胺侧链上的识别序列。因此，在多肽中任一这些三肽序列的存在产生潜在的糖基化位点。O-连接糖基化指的是糖N乙酰半乳糖胺、半乳糖或木糖中的一种附着到羟基氨基酸上，最常见的是丝氨酸或苏氨酸，虽然也可使用5-羟基脯氨酸或5-羟基赖氨酸。
通过改变氨基酸序列方便地完成向抗体添加糖基化位点，这样它包含一个或更多上述三肽序列(对于N-连接糖基化位点)。也可通过向原始抗体的序列中添加或替换一个或更多丝氨酸或苏氨酸残基来完成改变(对于O-连接糖基化位点)。
序列
本发明优选的单克隆抗体包含LCVR(含有具有选自SEQ ID NO：178-243的序列的肽)和/或HCVR(含有具有选自SEQ ID NO：56-121的序列的肽)。在优选的实施方案中，本发明抗体包含LCVR，该LCVR含有具有选自SEQ ID NO：178-243的序列的肽，并还包含HCVR，该HCVR含有具有选自SEQ ID NO：56-121的序列的肽，其中在本发明抗体中存在的HCVR和LCVR共同存在于表1中列出的Fab中。例如，含有LCVR多肽的本发明抗体(该LCVR多肽具有SEQ ID NO：178的氨基酸序列)优选地还包含HCVR多肽，该HCVR多肽含有选自SEQ ID NO：56、60、68-93和95的氨基酸序列。此外，含有LCVR多肽的本发明抗体(该LCVR多肽具有SEQ ID NO：241的氨基酸序列)优选地还含有HCVR多肽，该HCVR多肽含有选自SEQ ID NO：118和106的氨基酸序列。技术人员将理解本发明抗体不局限于如此处表1中列出的HCVR和LCVR的特定序列，也包括这些序列的变体，当这些变体存在于本发明抗IL-17的抗体中时，保留或提高亲本抗体的抗原结合能力和至少一种其它功能性质，例如表位特异性、与亲本抗体竞争结合IL-17的能力、IC50和/或结合人IL-17的KD或koff值。
此外，本发明单克隆抗体是通过竞争单克隆抗体竞争性抑制结合人IL-17(或其含有DGNVDYH的部分)的一种，其中所述竞争性单克隆抗体包含两个多肽，所述多肽具有SEQ ID NO：241(LCVR)和118(HCVR)中显示的氨基酸序列。抗体间的此类竞争性抑制可通过本领域的测定法，例如竞争ELISA测定法来测定。
优选地，与上面定义的竞争抗体竞争的本发明抗体的进一步特征在于特异性结合人IL-17，但不结合人IL-17B、IL-17C、IL-17D、IL-17E或IL-17F。此外，所述抗体进一步特征在于在高于背景的水平上特异性结合人IL-17和猕猴IL-17，但不结合大鼠IL-17或小鼠IL-17。
更优选地，与含有SEQ ID NO：241和118中显示的氨基酸序列的竞争抗体竞争结合人IL-17的本发明抗体的进一步特征在于结合含有氨基酸DGNVDYH(SEQ ID NO：276)的人IL-17非线性表位。甚至更优选地，与含有SEQ ID NO：241和118中显示的氨基酸序列的竞争抗体竞争结合人IL-17的本发明抗体的进一步特征在于具有对人IL-17低于约7pM、6.5pM或6pM，优选地低于约5.5pM、5pM或4.5pM并最优选地低于约4pM的KD，和/或其特征在于优选在体外IL-8报道子测定中，IC50低于700pM、650pM、600pM、560pM、550pM或500pM，或在体外GROα报道子测定中IC50低于约560pM，和/或具有对人IL-17低于5x10-5、4x10-5、3x10-5或2x10-5s-1的解离速率(koff)。
在一个实施方案中，本发明抗IL-17抗体具有重链可变区和轻链可变区，其中重链可变区包含具有以下氨基酸序列的CDR区：CDRH1(SEQID NO：244)、CDRH2(SEQ ID NO：245)和CDRH3(SEQ ID NO：246)；和/或其中轻链可变区包含具有以下氨基酸序列的CDR区：CDRL1(SEQID NO：247)、CDRL2(SEQ ID NO：248)和CDRL3(SEQ ID NO：249)。优选地，本发明抗体的六个CDR共同存在于此处表1列出的Fab中。甚至更优选地，所述重链CDR在下面构架序列中：具有SEQ ID NO：262的FR1、具有SEQ ID NO：263的FR2、具有SEQ ID NO：264的FR3和具有SEQ ID NO：265的FR4，并且所述轻链CDR在下面构架序列中：具有SEQ ID NO：266的FR1、具有SEQ ID NO：267的FR2、具有SEQ IDNO：268的FR3和具有SEQ ID NO：269的FR4，其中从氨基末端的顺序是FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4。
进一步考虑本发明抗IL-17抗体包含HCVR，该HCVR含有CDRH1和/或CDRH2和/或CDRH3，CDRH1含有选自SEQ ID NO：11-28的序列，CDRH2含有选自SEQ ID NO：29-32的序列，CDRH3含有选自SEQ IDNO：33-55和261的序列。在另一实施方案中，本发明抗IL-17抗体包含LCVR，该HCVR含有CDRL1和/或CDRL2和/或CDRL3，CDRL1含有选自SEQ ID NO：122-149的序列，CDRL2含有选自SEQ ID NO：150-167的序列，CDRL3含有选自SEQ ID NO：168-177的序列。在优选的实施方案中，本发明抗IL-17抗体包含HCVR，该HCVR含有CDRH1和/或CDRH2和/或CDRH3，CDRH1含有选自SEQ ID NO：11-28的序列，CDRH2含有选自SEQ ID NO：29-32的序列，CDRH3含有选自SEQ IDNO：33-55和261的序列，并还包含LCVR，该HCVR含有CDRL1和/或CDRL2和/或CDRL3，CDRL1含有选自SEQ ID NO：122-149的序列，CDRL2含有选自SEQ ID NO：150-167的序列，CDRL3含有选自SEQ IDNO：168-177的序列。
包含本发明CDR的组合物通常是抗体重链或轻链序列或其实质部分，其中CDR定位在与Kabat编号一致的位置上。每条链(重链和轻链)的三个CDR区在构架区内提供为相邻序列，由以下通式表示：FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4。当与CDR以描述的顺序排列为相邻序列时，重链或轻链FR1、FR2、FR3和FR4组合形成抗体的完整构架区。优选地，本发明抗体的构架区是人来源或基本上人来源(即高于约80、82、85、87、90、92、95、97％)。
人类中用于治疗用途的人源化抗体中，构架序列优选为完全或基本上人类来源。优选地，本发明人源化、人或嵌合抗体的轻链构架区包含具有SEQ ID NO：266的FR1、具有SEQ ID NO：267的FR2、具有SEQ ID NO：268的FR3和具有SEQ ID NO：269的FR4。优选地，本发明人源化、人或嵌合抗体的重链构架区包含具有SEQ ID NO：262的FR1、具有SEQ IDNO：263的FR2、具有SEQ ID NO：264的FR3和具有SEQ ID NO：265的FR4。例如，如此处在表1、2和3中描述的本发明抗体126的LCVR的优选实施方案包含(多肽顺序从N末端开始)具有SEQ ID NO：266的FR1、具有SEQ ID NO：131的CDR1、具有SEQ ID NO：267的FR2、具有SEQ ID NO：167的CDR2、具有SEQ ID NO：268的FR3、具有SEQID NO：168的CDR3和具有SEQ ID NO：269的FR4。有效连接到人κ恒定区的完整LCVR序列如显示于SEQ ID NO：274中。此外，本发明抗体126的HCVR的优选实施方案包含(多肽顺序从N末端开始)具有SEQID NO：262的FR1、具有SEQ ID NO：26的CDR1、具有SEQ ID NO：262的FR2、具有SEQ ID NO：30的CDR2、具有SEQ ID NO：264的FR3、具有SEQ ID NO：52的CDR3和具有SEQ ID NO：265的FR4。有效连接到人IgG4 Fc区上的完整HCVR序列如在SEQ ID NO：273中显示。
在一个实施方案中，本发明抗IL-17抗体(其中全部或部分的可变区被如此处SEQ ID NO显示的特定序列限定(见，例如，表1-3))的进一步特征在于是嵌合、人源化和完全的人抗体或其抗原结合部分，其拮抗或中和体内和体外至少一种人IL-17的活性。本发明IL-17抗体(其中全部和部分的可变区被如此处SEQ ID NO显示的特定序列限定)的进一步特征在于特异性结合人IL-17，但不结合人IL-17B、IL-17C、IL-17D、IL-17E或IL-17F。此外，所述抗体进一步特征在于在高于背景的水平上特异性结合人IL-17和猕猴IL-17，但不结合大鼠IL-17或小鼠IL-17。
更优选地，此类抗体进一步特征在于结合含氨基酸DGNVDYH(SEQID NO：276)的人IL-17非线性表位，其中所述抗体与具有SEQ ID NO：276的多肽接触。甚至更优选地，此类抗体进一步特征在于具有对人IL-17低于约7pM、6.5pM和6pM，优选低于约5.5pM、5pM和4.5pM并最优选低于约4pM的KD，和/或特征在于优选在体外IL-8报道子测定中IC50低于700pM、650pM、600pM、560pM、550pM或500pM，或在体外GROα报道子测定中IC50低于约560pM，和/或具有对人IL-17低于5x10-5、4x10-5、3x10-5或2x10-5s-1的解离速率(koff)。
抗体表达
本发明也涉及细胞系，其表达本发明抗IL-17单克隆抗体或其部分。可使用本领域已知的标准技术完成产生本发明单克隆抗体的细胞系的产生和分离。优选的细胞系包括COS、CHO、SP2/0、NS0和酵母(可从保藏单位如ATCC，美国典型培养物保藏中心(American Type CultureCollection)，Manassas，VA获得)。
很多种宿主表达系统可用于表达本发明抗体，包括原核和真核表达系统(如酵母、杆状病毒、植物、哺乳动物和其它动物细胞、转基因动物，和杂交瘤细胞)，及噬菌体展示表达系统。合适的细菌表达载体的实例是pUC119并且合适的真核表达载体是具有减弱的dhfr选择系统的修饰过的pcDNA3.1载体。本领域也已知并在此处也考虑其它抗体表达系统。
本发明抗体可通过免疫球蛋白轻链和重链基因在宿主细胞中的重组表达来制备。为重组表达抗体，将宿主细胞用一个或更多携带编码抗体免疫球蛋白轻链和/或重链DNA片段的重组表达载体转化、转导、感染或等等，于是轻链和/或重链在宿主细胞中表达。重链和轻链可从不同的启动子独立表达，它们在一个载体中被有效连接到所述启动子上或，或者，重链和轻链可从不同的启动子独立表达，它们在两个载体中被有效连接到所述启动子上-一个表达重链且一个表达轻链。任选地，重链和轻链可在不同的宿主细胞中表达。优选地，重组抗体分泌到培养宿主细胞的培养基中，可从该培养基中回收或纯化所述抗体。标准的重组DNA方法学用于获得抗体重链和轻链基因、整合这些基因到重组载体中并将载体引入到宿主细胞中。此类标准的重组DNA方法学例如在Sambrook，Fritsch和Maniatis(Eds.)，Molecular Cloning；A Laboratory Manual，第二版，Cold Spring Harbor，N.Y.，1989；Ausubel等人(Eds.)Current Protocols in Molecular Biology，Greene Publishing Associates，1989中有描述。
可通过有效连接编码HCVR的DNA到编码重链恒定区(CH1、CH2和CH3)的另一DNA分子上将编码HCVR区的分离的DNA转变为全长的重链基因。人重链恒定区基因的序列为本领域已知。见，例如，Kabat等人，Sequences of Proteins of Immunological Interest，第五版，U.S.Department of Health and Human Services，NIH Publication No.91-3242(1991)。包括这些区的DNA片段可例如通过标准PCR扩增获得。重链恒定区可以是任何类型(例如IgG、IgA、IgE、IgM或IgD)，任何种类(例如IgG1、IgG2、IgG3和IgG4)或亚类恒定区和如在Kabat(上文)中描述的其任何异型变体。或者，抗原结合部分可以是Fab片段、Fab’片段、F(ab’)2片段、Fd或单链Fv片段(scFv)。对于Fab片段重链基因，编码HCVR的DNA可有效连接到编码仅仅重链CH1恒定区的另一DNA分子上。
可通过有效连接编码LCVR的DNA到编码轻链恒定区CL的另一DNA分子上将编码LCVR区的分离的DNA转变为全长的轻链基因(及Fab轻链基因)。人轻链恒定区基因的序列为本领域已知。见，例如Kabat，上文。包括这些区的DNA片段可通过标准PCR扩增获得。轻链恒定区可以是κ或λ恒定区。
为产生scFv基因，将编码HCVR和LCVR的DNA片段有效连接到编码柔性接头，例如编码氨基酸序列(Gly4-Ser)3的另一片段上，使得所述HCVR和LCVR序列可表达为具有通过柔性接头连接的HCVR和LCVR区的相邻单链蛋白质。见，例如，Bird等人，Science 242：423-6，1988；Huston等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 85：5879-83，1988；McCafferty等人，Nature 348：552-4，1990。
在一个实施方案中，本发明提供载体，优选(但不局限于)质粒、重组表达载体、酵母表达载体或含有编码本发明抗IL-17单克隆抗体的多核苷酸的逆转录病毒表达载体。或者，本发明载体包含编码LCVR的多核苷酸和/或编码本发明HCVR的多核苷酸。当LCVR和HCVR的编码序列存在于同一个载体上时，它们可从有效连接的各自的启动子独立转录。如果编码LCVR和HCVR的序列存在于同一个载体上并从它们有效连接的启动子进行转录，LCVR可以是HCVR的5’或LCVR是HCVR的3’，此外，载体中的LCVR和HCVR编码区可通过任何大小或含量的接头序列分开，优选地当存在时，此类接头为编码内部核糖体进入位点的多核苷酸。
为表达本发明抗体，将如上述获得的编码部分或全长轻链和/或重链的DNA插入表达载体中，使得所述基因被有效连接到转录和翻译控制序列上。选择表达载体和表达控制序列与所用的表达宿主细胞相容。抗体轻链基因和抗体重链基因可插入到单独的载体中，或更通常地，两个基因插入到同一个表达载体中。通过标准方法将抗体基因插入表达载体中。此外，重组表达载体可编码信号肽，其促进抗IL-17单克隆抗体轻链和/或重链从宿主细胞中的分泌。可将抗IL-17单克隆抗体轻链和/或重链基因克隆到载体中，使得信号肽可被符合读框地有效连接到抗体链基因的氨基末端。所述信号肽可以是免疫球蛋白信号肽或异源信号肽。
除了抗体的重链和/或轻链基因，本发明重组表达载体携带调节序列，其控制抗体链基因在宿主细胞中的表达。术语“调节序列”旨在包括启动子、增强子和其它表达控制元件(例如聚腺苷酸化信号)，如需要，其控制抗体链基因的转录或翻译。表达载体的设计，包括调节序列的选择可能依赖此类因素，如待转化的宿主细胞的选择、希望得到的蛋白质的表达水平。对于哺乳动物宿主细胞表达优选的调节序列包括病毒元件，其指导哺乳动物细胞中高水平的蛋白质表达，如来自巨细胞病毒(CMV)、猿猴病毒40(SV40)、腺病毒(例如，腺病毒主要晚期启动子(AdMLP))和多瘤病毒的启动子和/或增强子。
除了抗体的重链和/或轻链基因和调节序列，本发明重组表达载体可携带额外序列，如调节载体在宿主细胞中的复制的序列(例如，复制起点)和一个或更多选择标记基因。选择标记基因便于已经引入载体的宿主细胞的选择。例如，通常所述选择标记基因赋予已经引入载体的宿主细胞对药物，如G418、潮霉素或氨甲喋呤的抗性。优选的选择标记基因包括二氢叶酸还原酶(dhfr)基因(用于具有氨甲喋呤选择/扩增的dhfr负型宿主细胞)、neo基因(用于G418选择)和用于GS阴性细胞系(如NS0)选择/扩增的谷氨酰胺合成酶(GS)。
对于轻链和/或重链的表达，通过标准技术例如电穿孔、磷酸钙沉淀、DEAE葡聚糖转染、转导、感染等等将编码重链和/或轻链的表达载体引入宿主细胞中。虽然在原核或真核宿主细胞中表达本发明抗体在理论上是可能的，但优选真核细胞，并且最优选哺乳动物宿主细胞，因为此类细胞更可能装配和分泌正确折叠并具免疫活性的抗体。表达本发明重组抗体的优选的哺乳动物宿主细胞包括中国仓鼠卵巢(CHO细胞)[包括在Urlaub和Chasin，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 77：4216-20，1980中描述的dhfr负型CHO细胞，具有例如在Kaufman和Sharp，J.Mol.Biol.159：601-21，1982中描述的DHFR选择标记]、NS0骨髓瘤细胞、COS细胞和SP2/0细胞。当把编码抗体基因的重组表达载体引入哺乳动物宿主细胞内时，通过培养宿主细胞一段时间(足够允许抗体在宿主细胞中的表达，或更优选地，允许抗体分泌到培养基中，在该培养基中宿主细胞在本领域已知的合适的条件下生长)来产生抗体。可使用标准的纯化方法从宿主细胞和/或培养基中回收抗体。
通过常规技术，宿主细胞也可用于产生完整抗体的部分或片段，例如，Fab片段或scFv分子。技术人员应理解上面方法的变型是在本发明范围内的。例如，希望用编码本发明抗体轻链或重链的DNA转染宿主细胞。重组DNA技术也可用于去除编码轻链或重链或轻链和重链的某些或全部的DNA，该轻链或重链对结合IL-17不是必需的。从此类截短的DNA分子表达的分子也包含在本发明抗体中。
本发明提供含有本发明核酸分子的宿主细胞。优选地，本发明宿主细胞包含一个或更多载体或构建体，其包含本发明核酸分子。本发明宿主细胞是已经引入了本发明载体的细胞，所述载体包含编码本发明抗体LCVR的多核苷酸和/或编码本发明HCVR的多核苷酸。本发明也提供已经引入了本发明两个载体的宿主细胞；一个载体包含编码本发明抗体LCVR的多核苷酸且一个载体包含编码存在于本发明抗体中的HCVR的多核苷酸，并且每个载体被有效连接到启动子序列上。宿主细胞类型包括哺乳动物、细菌、植物和酵母细胞。优选地，宿主细胞是CHO细胞、COS细胞、SP2/0细胞、NS0细胞、酵母细胞或任何优选细胞类型的衍生物或后代。
在用于本发明抗体的重组表达的优选系统中，通过例如磷酸钙介导的转染作用将编码抗体重链和抗体轻链的重组表达载体引入dhfr负型CHO细胞中。在重组表达载体内，抗体的重链和轻链基因均被有效连接到增强子/启动子调节元件上(例如，来自SV40、CMV、腺病毒等等，如CMV增强子/AdMLP启动子调节元件或SV40增强子/AdMLP启动子调节元件)来驱动高水平的基因转录。重组表达载体也携带dhfr基因，其使用氨甲喋呤选择/扩增允许选择已经用载体转染了的CHO细胞。培养所选的转化体宿主细胞，允许抗体重链和轻链的表达，并且从培养基中回收完整抗体。使用标准分子生物学技术来制备重组表达载体、转染宿主细胞、选择转化体、培养宿主细胞并从培养基中回收抗体。本发明的抗体或其抗原结合部分可在动物(例如，小鼠)中表达，其为人免疫球蛋白基因转基因的动物(见，例如，Taylor等人，Nucleic Acids Res.20：6287-95，1992)。
一旦表达，本发明的完整抗体、它们的二聚体、单个轻链和重链或其它免疫球蛋白形式可根据本领域的标准方法进行纯化，所述方法包括硫酸铵沉淀、离子交换、亲和、反相、疏水性相互作用柱层析、凝胶电泳等等。优选至少约90％、92％、94％或96％均一性，并最优选98至99％或更高均一性的基本上纯的免疫球蛋白用于药物用途。一旦部分纯化或纯化至希望的均一性，肽就可治疗性或预防性地使用，如此处所述。
嵌合抗体
如此处所用，术语“嵌合抗体”包括单价、二价或多价免疫球蛋白。单价嵌合抗体是二聚体，其由嵌合重链通过二硫键与嵌合轻链连接形成。二价嵌合抗体是四聚体，其由两个重链-轻链二聚体通过至少一个二硫键连接形成。
抗体的嵌合重链包含来自对IL-17特异的非人类抗体重链的抗原结合区，其有效连接到至少人，或基本上人(或不同于抗原结合区的来源物种)的部分、重链恒定区如CH1或CH2，或优选地连接到全长重链恒定区。用于人类的抗体的嵌合轻链包含抗原结合区，该抗原结合区完全或基本上来自对IL-17特异的非人类抗体的轻链，有效连接到至少人，或基本上人(或不同于抗原结合区的来源物种)的部分、轻链恒定区(CL)，或优选地连接到全长轻链恒定区。也可根据已知的方法步骤适当连接各自的多肽链来制备具有相同或不同可变区结合特异性的嵌合重链和轻链的抗体、片段或衍生物。
利用该方法，表达嵌合重链的宿主与表达嵌合轻链的宿主分开培养，并分别回收免疫球蛋白链，并然后连接。或者，可共同培养宿主并且允许所述链在培养基中自发连接，接着回收装配好的免疫球蛋白或片段。用于产生嵌合抗体的方法为本领域已知(见，例如，美国专利号：6,284,471；5,807,715；4,816,567和4,816,397)。
人源化抗体
优选地，用于治疗目的的本发明抗体应该具有来自哺乳动物的构架和恒定区序列(在这个意义上，它存在于抗体中)，在所述哺乳动物中它将用作治疗剂来降低哺乳动物将对治疗性抗体引起免疫反应的可能性。人源化抗体具有特别的重要性，因为它们被认为对治疗应用有价值并避免人抗小鼠抗体反应，该反应在啮齿动物抗体中常见。此外，在人源化抗体中抗体的效应部分为人类来源，所以它可以与人免疫系统的其它部分更好的相互作用(例如，通过依赖补体的细胞毒性或依赖抗体的细胞毒性更有效地破坏靶细胞)。并且，注射的人源化抗体具有比例如鼠抗体更像天然发生的人抗体的半衰期，因此允许施用更小并更低频率的剂量。如此处所用的术语“人源化抗体”指含有不同来源的抗体的部分的抗体，其中至少一部分是人类来源。例如，人源化抗体可包含来自具有必要特异性的非人类来源如小鼠的抗体的部分，和来自人类来源的抗体，该抗体通过传统技术(例如，合成的)化学连接在一起或使用遗传工程技术制备为相邻的多肽。
优选地，“人源化抗体”具有CDR，其源自(或基本上源自)非人类抗体(优选小鼠单克隆抗体)，而构架和恒定区，在它存在的意义上，(或其显著或基本部分，即至少约90％、92％、94％、95％、96％、97％、98％或99％)是由核酸序列信息编码的，该核酸序列信息出现在人类种系免疫球蛋白区(见，例如，the International ImMunoGeneTics Database)或其重组或突变形式中，无论所述抗体是否在人类细胞中产生。
人源化抗体的CDR可从它们起源的非人类亲本抗体的CDR改变或优化来产生想要的性质，例如，特异性、亲和力和/或优先结合。当与亲本CDR比较时，改变的或优化的CDR可具有氨基酸替换、添加和/或缺失，在六个CDR结构域内优选共计约1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸替换、添加和/或缺失。例如，在表2和3中下面划线的和粗体印刷的CDR的氨基酸位置是如在表2和3的Fab 1中显示的CDR已经改变的位置。或者鼠类抗体2321可以为亲本抗体用于与本发明抗体的CDR比较。
非人类(例如，鼠类)抗体的人源化形式包括完整的抗体、基本上完整的抗体、含有抗原结合位点的抗体部分或含有Fab片段、Fab’片段、F(ab’)2或单链Fv片段的抗体部分。人源化抗体优选包含来自非人类免疫球蛋白的最小序列。人源化抗体也可包含在受体抗体中没有发现、在输入CDR或构架序列中也没有发现的残基。通常，人源化抗体将包含基本上全部的至少一个，且通常两个可变结构域，其中在CDR区中所有的或基本上所有的氨基酸对应于那些非人类免疫球蛋白，并且在FR区中所有的或基本上所有的氨基酸是人类免疫球蛋白共有序列的那些氨基酸。人源化抗体最理想地也包含免疫球蛋白恒定区(Fc)的至少部分，其通常是人类免疫球蛋白的恒定区(Fc)部分。[Jones等人，Nature，321：522-525，1986；Riechmann等人，Nature，332：323-329，1988；和Presta，Curr.Op.Struct.Biol.，2：593-596，1992.]。
可使用本领域常规使用的方法对人源化抗体进行体外诱变(或当使用人类Ig序列转基因的动物时，使用体内体细胞诱变)，并且因此人源化重组抗体的HCVR和LCVR区的构架区氨基酸序列是这样的序列，其当来源于与那些人类种系HCVR和LCVR序列相关的序列时，在体内可以不天然存在于人类抗体种系所有组成成分中。考虑人源化重组抗体的HCVR和LCVR构架区的此类氨基酸序列与人类种系序列至少90％、92％、94％、95％、96％、98％或最优选至少99％同一。优选地，维持或影响组合位点结构的亲本抗体的这些构架残基(例如鼠类抗体或人源化抗体通常起源的抗体)将被保留。这些残基可例如通过亲本抗体或Fab片段的X射线晶体学来鉴定，由此鉴定抗原结合位点的三维结构。将抗体人源化的一个策略是选择具有与亲本抗体构架最高同源性的人类种系序列作为构架来接受供体CDR。这种种系方法基于与最佳拟合策略相同的原理，但是在数据库中搜索仅仅种系序列。
本发明人源化抗体可包含或来自人类种系轻链构架。在特定的实施方案中，轻链种系序列选自人VK序列，该序列包括，但不局限于A1、A10、A11、A14、A17、A18、A19、A2、A20、A23、A26、A27、A3、A30、A5、A7、B2、B3、L1、L10、L11、L12、L14、L15、L16、L18、L19、L2、L20、L22、L23、L24、L25、L4/18a、L5、L6、L8、L9、O1、O11、O12、O14、O18、O2、O4和O8。在一些实施方案中，该轻链人类种系构架选自V1-11、V1-13、V1-16、V1-17、V1-18、V1-19、V1-2、V1-20、V1-22、V1-3、V1-4、V1-5、V1-7、V1-9、V2-1、V2-11、V2-13、V2-14、V2-15、V2-17、V2-19、V2-6、V2-7、V2-8、V3-2、V3-3、V3-4、V4-1、V4-2、V4-3、V4-4、V4-6、V5-1、V5-2、V5-4和V5-6。
在其它实施方案中，本发明人源化抗体可包含或来自人类种系重链构架。在特定的实施方案中，该重链人类种系构架选自VH1-18、VH1-2、VH1-24、VH1-3、VH1-45、VH1-46、VH1-58、VH1-69、VH1-8、H2-26、VH2-5、VH2-70、VH3-11、VH3-13、VH3-15、VH3-16、VH3-20、VH3-21、VH3-23、VH3-30、VH3-33、VH3-35、VH3-38、VH3-43、VH3-48、VH3-49、VH3-53、VH3-64、VH3-66、VH3-7、VH3-72、VH3-73、VH3-74、VH3-9、VH4-28、VH4-31、VH4-34、VH4-39、VH4-4、VH4-59、VH4-61、VH5-51、VH6-1和VH7-81。见PCT WO 2005/005604对不同种系序列的描述。
在特定实施方案中，轻链可变区和/或重链可变区包含构架区或至少构架区的部分(例如，含有2或3个亚区，如FR2和FR3)。在一些实施方案中，至少FRL1、FRL2、FRL3或FRL4是完全人类的。在其它实施方案中，至少FRH1、FRH2、FRH3或FRH4是完全人类的。在一些实施方案中，至少FRL1、FRL2、FRL3或FRL4是种系序列(例如，人类种系)或包含人类特定构架的共有序列。在其它实施方案中，至少FRH1、FRH2、FRH3或FRH4是种系序列(例如，人类种系)或包含人类特定构架的共有序列。在优选的实施方案中，全部构架区是人类构架区。
通常，人源化抗体可通过获得编码抗体的HCVR和LCVR的核酸序列，鉴定在所述HCVR和LCVR中的CDR(非人类)，并嫁接该CDR编码核酸序列到选择的人类构架编码核酸序列上来产生，其中编码的抗体是例如鼠类抗体或杂交瘤制备的抗体，其结合本发明的IL-17表位。任选地，为了在嫁接CDR区到构架区之前用不同的氨基酸替换CDR中的一个或更多氨基酸，可通过随机诱变或在特定位置诱变来优化CDR区。或者，使用本领域技术人员可得到的方法向人类构架区进行插入后来优化CDR区。优选地，选择人类构架氨基酸序列，使得得到的抗体更适合在人类体内施用。这可以在例如含有此类人类构架序列的抗体的前期使用的基础上来确定。优选地，人类构架序列不仅仅自身是显著免疫原性的。
或者，待人源化的抗体的构架氨基酸序列可与将用于CDR嫁接的已知的人类构架序列的那些相比，并基于它们含有的与亲本抗体，例如结合IL-17的鼠类抗体(例如，含有具有SEQ ID NO：270的HCVR并进一步含有具有SEQ ID NO：271的LCVR的抗体)序列高度相似的序列进行选择。已经分离了许多人类构架序列并且它们序列在本领域已有报道。这加强了得到的CDR嫁接的人源化抗体将基本上保留抗原结合结构并因此保留亲本抗体结合亲和力的可能性，其中该人源化抗体含有亲本(例如，鼠类)的CDR或嫁接到所选人类构架(并可能也包括人类恒定区)的亲本抗体的优化CDR。为了保留抗原结合亲和力的显著程度，所选的人类构架区将优选为那些期望适合体内施用的，即没有免疫原性的那些构架区。
在任一方法中，获得编码优选鼠类抗IL-17抗体的HCVR和LCVR区的DNA序列。克隆编码免疫球蛋白的核酸序列的方法为本领域已知。此类方法可例如包括使用合适的引物通过聚合酶链式反应(PCR)扩增待克隆的免疫球蛋白编码序列。适合于扩增免疫球蛋白核酸序列及特异性鼠类HCVR和LCVR序列的引物在文献中已有报道。在已克隆了此类免疫球蛋白编码序列后，它们将通过本领域熟知的方法测序。
在CDR编码序列嫁接到所选的人类构架编码序列上后，然后表达编码“人源化”可变重链和可变轻链序列的得到的DNA序列来产生结合IL-17的人源化Fv或人源化抗体。人源化HCVR和LCVR可表达为整个抗IL-17抗体分子的一部分，即与人恒定结构域序列的融合蛋白，其中已经从市售文库中或已经通过使用例如获得DNA序列的上述方法之一获得了人恒定结构域序列的编码DNA序列，或该编码DNA序列为本领域已知。然而，也可在没有恒定序列存在下表达HCVR和LCVR序列来产生人源化抗IL-17Fv。然而，因为得到的人源化抗IL-17抗体可能具有人类效应功能，所以潜在希望将人恒定序列融合到可变区上。
合成编码已知序列蛋白质的DNA的方法为本领域熟知。使用此类方法，合成编码主题人源化HCVR和LCVR序列(有或没有恒定区)的DNA序列，并然后在适合重组抗体表达的载体系统中表达。这可以在任何载体系统中实现，该载体系统提供将作为主题人源化HCVR和LCVR序列，所述序列将作为与人恒定结构域序列的融合蛋白表达并结合以产生功能(抗原结合)抗体或抗体片段。
人恒定结构域序列为本领域已知，并在文献中已有报道。优选的人恒定轻链序列包括κ和λ恒定轻链序列。优选的人恒定重链序列包括人IgG1、人IgG2、人IgG3、人IgG4(分别见，例如，SEQ ID NO：257-260)和其突变形式，该形式提供改变的效应功能，例如，增强的体内半衰期、减少的Fc受体结合、改变的脱酰胺作用谱等等。
如果存在，人类构架区优选来自人抗体可变区，该可变区与抗原结合区供体(即亲本抗体)的类似或等价区具有序列相似性。人源化抗体的人类来源部分的构架区的其它来源包括人可变共有序列(见，例如，Kettleborough，C.A.等人Protein Engineering 4：773-783(1991)；Carter等人，WO 94/04679)。例如，用于获得非人类部分的抗体序列或可变区序列可以与在Kabat等人Sequences of Proteins of Immunological Interest，第五版，NIH，U.S.Government Printing Office(1991)中描述的人类序列相比。在特别优选的实施方案中，人源化抗体链的构架区来自人类可变区，其与非人类供体可变区具有至少约60％的总的序列同一性，优选至少约70％、80％或90％的总的序列同一性，并更优选至少约85％的总的序列同一性。人类部分也可来自人类抗体，当与非人类供体的等价部分(例如，FR)相比时，其在使用的特定部分中(例如，FR)具有至少约65％的序列同一性，并优选至少约70％的序列同一性。
进一步描述可以使用的涉及人源化小鼠抗体的方法的参考文献是例如，Queen等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 88：2869，1991；美国专利号5,693,761；美国专利号4,816,397；美国专利号5,225,539；如在Levitt，M.，J.Mol.Biol.168：595-620，1983中描述的计算机程序ABMOD和ENCAD；人源化可基本上遵循Winter和同事(Jones等人，Nature，321：522-525，1986；Riechmann等人，Nature，332：323-327，1988；Verhoeyen等人，Science，239：1534-1536，1988)的方法进行。
人抗体
作为人源化的选择，可产生人抗体。可使用本领域已知的多种技术产生人抗体，包括噬菌体展示文库(Hoogenboom和Winter，J.Mol.Biol.，227：381，1991；Marks等人，J.Mol.Biol.，222：581，1991)。也可得到Cole等人和Boerner等人的技术用于人单克隆抗体的制备(Cole等人，Monoclonal Antibodies and Cancer Therapy，Alan R.Liss，p.77(1985)和Boerner等人，J.Immunol.，147：86-95，1991)。类似地，可通过将人免疫球蛋白基因座引入转基因动物，例如内源免疫球蛋白基因已被部分或全部灭活的小鼠中制备人抗体。用例如用含有本发明免疫原性表位的抗原进行免疫时，获得人抗体产品全部的所有组成成分，其在各方面与在人类中看到的十分相似，包括基因重排、装配和抗体所有组成成分。该方法例如在美国专利号5,545,807；5,545,806；5,569,825；5,589,369；5,591,669；5,625,126；5,633,425；5,661,016和在以下科学出版物：Marks等人，BioTechnology10：779-783，1992；Lonberg等人，Nature 368：856-859，1994；Morrison，Nature 368：812-13，1994；Fishwild等人，Nature Biotechnology 14：845-51，1996；Neuberger，Nature Biotechnology 14：826(1996)；Lonberg和Huszar，Intern.Rev.Immunol.13：65-93(1995)和Jobkobovits等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，90：2551，1993中有描述。
将人免疫球蛋白基因引入小鼠，因此产生能够利用具有人类序列的抗体响应抗原的转基因小鼠，其也在Bruggemann等人(Proc.Nat′l.Acad.Sci.USA 86：6709-6713，1989)中有描述。存在若干策略用于哺乳动物的产生，该哺乳动物产生人抗体。特别是，存在“小基因座”(minilocus)方法，其中通过来自Ig基因座的片段(例如，个别基因)的包括(见，例如，美国专利号5,545,807、5,545,806、5,625,825、5,625,126、5,633,425、5,661,016、5,770,429、5,789,650和5,814,318、5,612,205、5,721,367、5,789,215)、Ig基因座的大的和大量种系片段的YAC引入(见Mendez等人NatureGenetics 15：146-156，1997；Green和Jakobovits J.Exp.Med.188：483-495，1998)，和通过使用微细胞融合引入全部或基本上全部的基因座(见欧洲专利申请号EP 0 843 961 A1)模拟内源Ig基因座。
当使用本领域技术人员可得到的方法，任何能够用具有人序列的抗体响应免疫的转基因小鼠可用于产生本发明抗IL-17抗体，例如当用含有本发明免疫原性表位对此类小鼠进行免疫时。
用途
本发明抗体可用于如此处描述的治疗、预防、诊断和研究应用。本发明抗体可用于诊断与人IL-17的表达相关的病症或疾病。以类似的方式，本发明抗体可在监测受试者中IL-17水平的测定中使用，其中检测该受试者的IL-17相关的状况。研究应用包括利用本发明抗体和标记来检测样品，例如人体液或细胞或组织提取物中IL-17的方法。本发明抗体可在被修饰或不被修饰下使用，并通过可检测部分的共价或非共价附着进行标记。可检测部分可以是能够直接或间接产生可检测信号的任何一种。例如，可检测部分可以是放射性同位素，例如3H、14C、32P、35S或125I、荧光或致化学发光化合物，如异硫氰酸荧光素、罗丹明或萤光素；或酶，如碱性磷酸酶、β-半乳糖苷酶或辣根过氧化物酶。可使用用于分别结合抗体到可检测部分上的本领域已知的任何方法，包括Hunter等人，Nature 144：945，1962；David等人，Biochemistry 13：1014，1974；Pain等人，J.Immunol.Meth.40：219，1981；和Nygren，J.Histochem.和Cytochem.30：407，1982描述的那些方法。
用于测定IL-17的多种常规方案，包括例如ELISAs、RIAs和FACS为本领域已知并为诊断改变的或异常的IL-17表达水平提供基础。使用任何领域已知的技术，通过在适合形成抗原：抗体复合体的条件下组合含有IL-17多肽的样品与例如抗体来确定正常的或标准的表达值。用可检测的物质直接或间接标记抗体以便于结合或未结合抗体的检测。合适的可检测的物质包括多种酶、辅基、荧光物质、发光物质和放射性物质。合适的酶的实例包括辣根过氧化物酶、碱性磷酸酶、β-半乳糖苷酶或乙酰胆碱酯酶；合适的辅基复合体的实例包括链霉抗生物素蛋白/生物素和抗生物素蛋白/生物素；合适的荧光物质的实例包括伞形酮、荧光素、异硫氰酸荧光素、罗丹明、二氯三嗪基胺荧光素、丹磺酰氯或藻红蛋白；发光物质的实例包括鲁米诺；放射性物质的实例包括125I、131I、35S或3H。(见，例如，Zola，Monoclonal Antibodies：A Manual of Techniques，CRC Press，Inc.(1987))。可通过多种方法，例如光度法对形成的标准复合体的量进行定量。然后将样品中表达的IL-17多肽的量与标准值比较。
为方便起见，本发明抗体可提供在试剂盒中，含有预定量的试剂的包装组合及进行诊断测定的说明书。用酶标记抗体时，试剂盒中将包括底物和酶需要的辅因子(例如，提供可检测生色团或荧光团的底物前体)。此外，可包括其它添加剂如稳定剂、缓冲液(例如，封闭缓冲液或裂解缓冲液)等等。多种试剂的相对量可广泛变化来提供试剂溶液中的浓度，其基本上优化测定的灵敏度。尤其是，试剂可以干粉提供，通常为冻干的，包括赋形剂，其在溶解时将提供具有合适浓度的试剂溶液。
抗体的治疗用途
IL-17是由激活的T细胞在炎症位点而不是体循环中分泌的促炎细胞因子；它在健康人的血清或组织中不易被检测到。IL-17上调黏着分子，诱导大量炎性细胞因子和趋化因子从多种细胞类型包括滑膜细胞、软骨细胞、成纤维细胞、内皮细胞、上皮细胞中产生，因此诱导噬中性粒细胞募集到炎症位点，刺激前列腺素和金属蛋白酶的产生，并抑制蛋白聚糖的合成。此外，IL-17在造血祖细胞的成熟过程中起重要作用。IL-17在不同的器官和组织包括肺、关节软骨、骨、脑、造血细胞、肾、皮肤和肠内具有信号转导功能。IL-17同IL-17B、C和E有15-27％的氨基酸同源性，并与IL-17D和F有44-50％的氨基酸同源性。IL-17以低亲和力(约1nM)结合到IL-17受体上，而其它IL-17家族成员不结合到IL-17受体上。
已经将IL-17(即，IL-17A)的增长水平与若干疾病联系起来，所述疾病包括呼吸道炎症、RA、骨关节炎、骨侵蚀、腹腔内脓肿与粘连、IBD、同种异体移植排斥、牛皮癣、一些类型的癌、血管发生、动脉粥样硬化和MS。IL-17和IL-17R在RA患者的滑液组织中都上调。IL-17通过依赖IL-1-β和TNF-α和不依赖IL-1-β和TNF-α的途径在RA发病机理中发挥作用。IL-17刺激其它细胞因子和趋化因子，例如TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-8和Gro-α的分泌。IL-17直接促进RA中的疾病进展。向小鼠膝内注射IL-17可不依赖IL-1β活性地促进关节破损(Ann.Rheum.Dis.59：529-32，2000)。抗IL-1β抗体对IL-17诱导的炎症和关节损伤没有影响(J.Immunol.167：1004-1013，2001)。在SCW诱导的鼠关节炎模型中，IL-17在野生型和IL-1β敲除和TNF-α敲除小鼠中诱导炎症细胞浸润和蛋白聚糖耗尽。IL-17敲除小鼠在无抗原刺激时在表型上是正常的，但是在用II型胶原免疫后关节炎显著减轻(J.Immunol.171：6173-6177，2003)。
多发性硬化(“MS”)是自身免疫疾病，其特征在于围绕轴突的髓鞘受到损伤的中枢神经系统(“CNS”)炎症。MS的标志是T细胞浸润到CNS中。在美国MS侵袭超过350,000人且在全世界侵袭2,500,000人。有许多形式并且最常见的是复发/缓解型疾病(“RRMS”)，紧接着是继发进行性阶段。目前的治疗由β干扰素(AVONEX、BETASERON和REBIF)组成，该β干扰素将复发/恶化率降低31％-34％，但可以产生流感样症状和/或中和抗体的合成(例如，接受AVONEX的患者中约15％在18个月内产生中和抗体)。因为CNS免疫抑制的考虑，随后从市场上去除了由FDA批准用于RRMS的TYSABRI。在MS的治疗中仍然还有未满足的医学需要。IL-17 mRNA在MS损伤且在血液的单核细胞(MNC)和来自MS患者的脑脊液中增加。相比于缓解过程，在MS临床恶化的过程中检测到表达较高数目的IL-17mRNA的血液MNC(Multiple Sclerosis，5：101-104，1999)。此外，实验自身免疫性脑脊髓炎(“EAE”)——MS的临床前动物模型在IL-17敲除小鼠中被显著抑制。
因此，包含本发明抗IL-17单克隆抗体的药物组合物可用于疾病的治疗或预防，其中IL-17的存在引起或促进不想要的病理学效应，或IL-17活性的降低在哺乳动物，优选在人类中具有治疗益处，该疾病包括但不局限于呼吸道炎症、哮喘、RA、骨关节炎、骨侵蚀、腹腔内脓肿和粘连、IBD、同种异体移植排斥、牛皮癣、一些类型的癌、血管发生、动脉粥样硬化和MS，及其它炎性病症、状态、疾病或状态包括但不局限于：全身性红斑狼疮、对变应原暴露的反映、幽门螺旋杆菌相关胃炎、支气管哮喘和同种异体移植排斥(例如，肾脏的)、系统性红斑狼疮和狼疮性肾炎。此处考虑本发明抗IL-17单克隆抗体用于治疗或预防至少一种前面提及的病症中的用途，在前面提及的病症中IL-17活性是有害的或其有利于生物活性的IL-17的水平降低。此外，考虑本发明抗IL-17单克隆抗体在制备用于治疗至少一种上面提及的病症的药物中的用途。
如此处所用的，属于“治疗”等等指获得希望的药理学和/或生理学效应。所述效应在完全或部分预防疾病或其症状方面可以是预防性的和/或在部分或完全治疗疾病和/或疾病的副作用方面可以是治疗性的。如此处所用，“治疗”包括施用本发明化合物用于治疗哺乳动物，尤其是人类中疾病或状况，并包括：(a)在受试者中预防疾病，该受试者可能对该疾病易感但还没有诊断患有该疾病；(b)抑制疾病，即阻止它的发展；和(c)减轻疾病，即引起疾病或病症的消退或减轻症状或其并发症。可调整剂量方案以提供最佳希望的反应(例如，治疗或预防反应)。例如，可施用单次推注，随时间推移可施用若干分次剂量，或根据治疗情况的紧急按比例减少或增加剂量。
药物组合物
本发明抗体可掺入到适合对受试者施用的药物组合物中(见，例如，实施例14)。本发明化合物可单独或与药学上可接受的载体、稀释剂和/或赋形剂组合，以单剂量或多剂量施用。设计用于施用的药物组合物以适合于所选择的施用方式，且适当时使用药学上可接受的稀释剂、载体和/或赋形剂，如分散剂、缓冲剂、表面活性剂、防腐剂、增溶剂、等渗剂、稳定剂等等(见，例如，此处的实施例14)。根据常规技术如在例如Remington，The Science and Practice of Pharmacy，19版，Gennaro，Ed.，Mack Publishing Co.，Easton，PA 1995(其提供从业医生通常已知的配制技术的概要)中的技术设计所述组合物。
可使用标准给药技术对有风险或呈现如此处描述的病理的受试者施用含本发明抗IL-17单克隆抗体的药物组合物，所述给药技术包括口服、静脉内、腹膜内、皮下、经肺、经皮肤、肌内、鼻内、含服、舌下或栓剂给药。
本发明药物组合物优选为“治疗有效量”或“预防有效量”的本发明抗体。“治疗有效量”指在必要的剂量和时间内有效实现希望的治疗结果的量。抗体的治疗有效量可根据因素如疾病状态、个体年龄、性别和体重、及抗体或抗体部分在个体中引起希望的反应的能力而变化。治疗有效量也是治疗有益效果超过抗体的任何有毒或有害效果的量。“预防有效量”指在必要的剂量和时间内有效达到希望预防效果的量。通常，由于预防剂量在疾病前或在疾病较早阶段用于受试者，预防有效量将比治疗有效量少。
治疗有效量或预防有效量为至少最小剂量，但是低于毒性剂量的活性剂，其为向受试者赋予治疗益处必需的。用另一种方式陈述，本发明抗体的治疗有效量是在哺乳动物，优选人类中降低IL-17生物活性(例如结合到IL17R)的量，其中IL-17的存在引起或促进不想要的病理学效应或IL-17水平的降低导致哺乳动物，优选人类中有益的治疗效果。
本发明抗体的给药途径可以是口服、肠胃外、通过吸入或局部的。优选地，本发明抗体可以掺入进适合肠胃外施用的药物组合物中。如此处所用的术语肠胃外包括静脉内、肌内、皮下、直肠、阴道或腹膜内给药。优选通过静脉内或腹膜内或皮下注射的周围全身递送。用于此类注射的合适的载体是本领域已知的。
药物组合物通常在生产条件下和在提供的容器包括例如，密封的小瓶或注射器中保存的条件下必须是无菌且稳定的。因此，药物组合物在完成制备后可以进行无菌过滤，或另外制成微生物学上可接受的。用于静脉内灌注的典型组合物具有250-1000ml流体体积，如无菌林格液、生理盐水、葡萄糖溶液和Hank’s液，并具有治疗有效剂量(例如，1至100mg/ml，或更高)的抗体浓度。剂量可根据疾病的类型和严重程度而变化。如医学领域熟知的，任何一个受试者需要的剂量依赖许多因素，包括患者的大小、体表面积、年龄、待施用的特定化合物、性别、给药时间和途径、一般健康和同时施用的其它药物。典型剂量可以在例如0.001至1000μg的范围内；然而，预想低于或高于该典型范围的剂量，尤其考虑前面提及的因素。日肠胃外剂量方案可以从每天约0.1μg/kg至约100mg/kg总体重，优选从约0.3μg/kg至约10mg/kg且更优选从约1μg/kg至1mg/kg，甚至更优选从约0.5至10mg/kg体重。可通过定期评估来监控进程。对于在几天或更长时间内重复给药，根据情况，重复治疗直至产生对疾病症状想要的抑制。然而，其它剂量方案也有用并且不由此被排除在外。根据医生希望实现的药物动力学衰变的模式，可通过抗体的单次推注给药、多次推注给药或连续灌注给药来递送想要的剂量。
这些建议的抗体的量需要大量的治疗学判断。选择适当剂量和时序安排的关键因素是获得的结果。在该上下文中考虑的因素包括治疗的特定疾病、治疗的特定的哺乳动物、个别患者的临床情况、疾病的起因、抗体递送的位点、抗体的特定类型、给药方法、给药的时序安排和医生已知的其它因素。
可以冰冻或冻干本发明的治疗剂用于贮藏并在使用之前在合适的无菌载体中进行重构。冻干和重构可导致不同程度的抗体活性损失。必须调整剂量用于补偿。通常，优选6至8的pH。
制成品
在本发明另一实施方案中，提供了制成品，其包含用于治疗或预防上面描述的疾病或状况的材料。制成品包括容器和标签。合适的容器包括，例如，瓶子、小瓶、注射器和试管。容器可由许多种材料如玻璃或塑料制成。容器容纳本发明抗体的组合物，其对疾病或状况的预防或治疗有效，并具有无菌入口(例如，所述容器可以是静脉输液袋或小瓶，其具有可被皮下注射针头刺穿的瓶塞)。组合物中的活性剂是本发明抗IL-17抗体。容器上的标签或与该容器伴随的标签表明所述组合物用于治疗选择的疾病。制成品可还包括第二个容器，其含有药学上可接受的缓冲液，如磷酸盐缓冲盐水、林格液和葡萄糖溶液。它可进一步包括从商业和用户观点上想要的其它材料，包括其它缓冲液、稀释剂、过滤器、针头、注射器和有使用说明的包装说明书。
提供下面实施例仅仅用于阐述目的，且不旨在在任何方面限制本发明的范围。
表1SEQ ID号
  Fab#   LCVR   轻CDR1   轻CDR2   轻CDR3   HCVR   H-CDR1   H-CDR2   H-CDR3
  1   178   122   150   168   56   11   29   33
  2   179   122   150   169   57   11   29   34
  3   180   123   150   168   56   11   29   33
  4   181   124   150   168   58   11   29   35
  5   179   122   150   169   59   11   29   36
  6   182   124   150   169   60   11   29   37
  7   183   125   150   170   56   11   29   33
  8   184   124   150   171   61   11   29   38
  9   185   124   150   170   62   11   29   39
  10   178   122   150   168   60   11   29   37
  11   181   124   150   168   61   11   29   38
  12   186   124   150   172   63   11   29   40
  13   187   123   150   169   64   11   29   41
  14   188   123   150   173   65   11   29   42
  15   189   124   150   174   66   11   29   43
  16   181   124   150   168   62   11   29   39
  17   187   123   150   169   61   11   29   38
  18   181   124   150   168   67   11   29   44
  19   190   124   150   175   56   11   29   33
  20   178   122   150   168   68   12   29   33
  21   178   122   150   168   69   13   29   33
  22   178   122   150   168   70   14   29   33
  23   178   122   150   168   71   15   29   33
  24   178   122   150   168   72   16   29   33
  25   178   122   150   168   73   17   29   33
  26   178   122   150   168   74   18   29   33
  27   178   122   150   168   75   19   29   33
  28   178   122   150   168   76   20   29   33
  29   178   122   150   168   77   21   29   33
  30   178   122   150   168   78   22   29   33
  31   178   122   150   168   79   23   29   33
  32   178   122   150   168   80   24   29   33
  33   178   122   150   168   81   11   30   33
  34   178   122   150   168   82   11   31   33
  35   178   122   150   168   83   11   32   33
  36   178   122   150   168   58   11   29   35
  37   178   122   150   168   84   11   29   45
  38   178   122   150   168   85   11   29   261
  39   178   122   150   168   86   11   29   47
  40   178   122   150   168   87   11   29   48
  41   178   122   150   168   88   11   29   49
  42   178   122   150   168   89   11   29   50
  43   178   122   150   168   90   11   29   51
  44   178   122   150   168   91   11   29   52
  45   178   122   150   168   92   11   29   53
  46   178   122   150   168   93   11   29   54
  47   191   125   150   168   56   11   29   33
  48   192   126   150   168   56   11   29   33
  49   193   127   150   168   56   11   29   33
  50   194   128   150   168   56   11   29   33
  51   195   129   150   168   56   11   29   33
  52   196   130   150   168   56   11   29   33
  53   197   131   150   168   56   11   29   33
  54   198   132   150   168   56   11   29   33
  55   199   133   150   168   56   11   29   33
  56   200   134   150   168   56   11   29   33
  57   201   135   150   168   56   11   29   33
  58   202   136   150   168   56   11   29   33
  59   203   137   150   168   56   11   29   33
  60   204   138   150   168   56   11   29   33
  61   205   139   150   168   56   11   29   33
  62   206   140   150   168   56   11   29   33
  63   199   133   150   168   56   11   29   33
  64   207   141   150   168   56   11   29   33
  65   208   142   150   168   56   11   29   33
  66   209   143   150   168   56   11   29   33
  67   210   144   150   168   56   11   29   33
  68   211   122   151   168   56   11   29   33
  69   212   122   150   176   56   11   29   33
  70   213   122   150   177   56   11   29   33
  71   214   145   150   168   94   25   29   46
  72   191   125   150   168   95   26   29   46
  73   215   146   150   168   96   26   29   55
  74   199   133   150   168   97   26   29   48
  75   178   122   150   168   95   26   29   46
  76   199   133   150   168   95   26   29   46
  78   178   122   150   168   98   26   29   47
  79   195   129   150   168   99   27   29   46
  80   195   129   150   168   97   26   29   48
  82   199   133   150   168   98   26   29   47
  84   199   133   150   168   100   26   29   52
  85   191   125   150   168   98   26   29   47
  86   191   125   150   168   95   26   29   46
  87   216   147   150   168   95   26   29   46
  88   199   133   150   168   94   25   29   46
  89   196   130   150   168   100   26   29   52
  91   195   129   150   168   97   26   29   48
  92   216   147   150   168   97   26   29   48
  93   195   129   150   168   101   27   29   48
  94   199   133   150   168   95   26   29   46
  95   217   130   152   168   98   26   29   47
  96   218   125   153   168   102   26   32   46
  97   219   145   154   168   97   26   29   48
  98   199   133   150   168   98   26   29   47
  99   199   133   150   168   95   26   29   46
  100   220   125   155   168   103   26   32   33
  101   221   133   156   168   95   26   29   46
  102   222   148   157   168   95   26   29   46
  103   223   130   158   168   104   26   32   46
  104   224   145   159   168   104   26   32   46
  105   225   130   150   169   105   26   32   47
  106   226   133   160   168   106   26   29   47
  107   227   130   161   169   107   25   32   48
  108   228   133   162   169   108   25   29   47
  109   229   130   163   168   109   27   32   46
  110   230   131   164   169   100   26   29   52
  111   231   146   165   168   95   26   29   46
  112   232   125   166   168   97   26   29   48
  113   199   133   150   168   110   27   29   47
  114   233   129   159   168   106   26   29   47
  115   234   133   167   168   106   26   29   47
  116   235   149   167   168   110   27   29   47
  117   236   125   167   168   111   28   32   53
  118   234   133   167   168   112   26   30   53
  119   237   122   167   168   100   26   29   52
  120   238   122   167   169   112   28   30   46
  121   239   147   167   169   113   28   32   46
  122   237   122   167   168   114   26   30   53
  123   236   125   167   168   115   26   29   53
  124   240   131   167   168   116   11   30   53
  125   178   122   150   168   117   26   32   52
  126   241   131   167   168   118   26   30   52
  127   241   131   167   168   106   26   29   47
  128   242   129   167   169   119   27   30   47
  129   236   125   167   168   120   26   30   52
  130   243   129   167   168   119   27   30   47
  131   236   125   167   168   117   26   32   52
  132   236   125   167   168   121   27   30   52
表2重链CDR比对
                    SEQ                        Seq                 Seq
Fab#  CDR1          ID No.CDR2                 ID No.CDR3          ID No.
1     GYSFTDYNMN    11    VINPNYGTTDYNQRFKG    29    YDYATGTGAY    33
2     GYSFTDYNMN    11    VINPNYGTTDYNQRFKG    29    YDYWTGTGGY    34
3     GYSFTDYNMN    11    VINPNYGTTDYNQRFKG    29    YDYATGTGAY    33
4     GYSFTDYNMN    11    VINPNYGTTDYNQRFKG    29    YDYWTGTGAY    35
5     GYSFTDYNMN    11    VINPNYGTTDYNQRFKG    29    YDYATGTGLY    36
6     GYSFTDYNMN    11    VINPNYGTTDYNQRFKG    29    YDYATGTGGY    37
7     GYSFTDYNMN    11    VINPNYGTTDYNQRFKG    29    YDYATGTGAY    33
8     GYSFTDYNMN    11    VINPNYGTTDYNQRFKG    29    YDYATGTGVY    38
9     GYSFTDYNMN    11    VINPNYGTTDYNQRFKG    29    YDYHTGTGGY    39
10    GYSFTDYNMN    11    VINPNYGTTDYNQRFKG    29    YDYATGTGGY    37
11    GYSFTDYNMN    11    VINPNYGTTDYNQRFKG    29    YDYATGTGVY    38
12    GYSFTDYNMN    11    VINPNYGTTDYNQRFKG    29    YDYATGTGTY    40
13    GYSFTDYNMN    11    VINPNYGTTDYNQRFKG    29    YDYFTGTGGY    41
14    GYSFTDYNMN    11    VINPNYGTTDYNQRFKG    29    YDYFTGTGPY    42
15    GYSFTDYNMN    11    VINPNYGTTDYNQRFKG    29    YDYYTGTGGY    43
16    GYSFTDYNMN    11    VINPNYGTTDYNQRFKG    29    YDYHTGTGGY    39
17    GYSFTDYNMN    11    VINPNYGTTDYNQRFKG    29    YDYATGTGVY    38
18    GYSFTDYNMN    11    VINPNYGTTDYNQRFKG    29    YDYSTGTGGY    44
19    GYSFTDYNMN    11    VINPNYGTTDYNQRFKG    29    YDYATGTGAY    33
20    GYSFTDYNIN    12    VINPNYGTTDYNQRFKG    29    YDYATGTGAY    33
21    GYSFTDYNLN    13    VINPNYGTTDYNQRFKG    29    YDYATGTGAY    33
22    GYSFGDYNMN    14    VINPNYGTTDYNQRFKG    29    YDYATGTGAY    33
23    GYSFRDYNMN    15    VINPNYGTTDYNQRFKG    29    YDYATGTGAY    33
24    GYSFTWYNMN    16    VINPNYGTTDYNQRFKG    29    YDYATGTGAY    33
25    GYSFNDYNMN    17    VINPNYGTTDYNQRFKG    29    YDYATGTGAY    33
26    GYSFTDYNMS    18    VINPNYGTTDYNQRFKG    29    YDYATGTGAY    33
27    GYSFTDYNTN    19    VINPNYGTTDYNQRFKG    29    YDYATGTGAY    33
28    GYSFPDYNMN    20    VINPNYGTTDYNQRFKG    29    YDYATGTGAY    33
29    HYSFTDYNMN    21    VINPNYGTTDYNQRFKG    29    YDYATGTGAY    33
30    GYHFTDYNMN    22    VINPNYGTTDYNQRFKG    29    YDYATGTGAY    33
31    GYPFTDYNMN    23    VINPNYGTTDYNQRFKG    29    YDYATGTGAY    33
32    GYSFTDFNMN    24    VINPNYGTTDYNQRFKG    29    YDYATGTGAY    33
33    GYSFTDYNMN    11    VINPMYGTTDYNQRFKG    30    YDYATGTGAY    33
34    GYSFTDYNMN    11    VINPAYGTTDYNQRFKG    31    YDYATGTGAY    33
35    GYSFTDYNMN    11    VINPEYGTTDYNQRFKG    32    YDYATGTGAY    33
36    GYSFTDYNMN    11    VINPNYGTTDYNQRFKG    29    YDYWTGTGAY    35
37    GYSFTDYNMN    11    VINPNYGTTDYNQRFKG    29    YDYSTGTGAY    45
38    GYSFTDYNMN    11    VINPNYGTTDYNQRFKG    29    YDAFTGTGAY    261
39    GYSFTDYNMN    11    VINPNYGTTDYNQRFKG    29    YDYYTGTGAY    47
40    GYSFTDYNMN    11    VINPNYGTTDYNQRFKG    29    YDYHTGTGAY    48
41    GYSFTDYNMN    11    VINPNYGTTDYNQRFKG    29    YDYLTGTGAY    49
42    GYSFTDYNMN    11    VINPNYGTTDYNQRFKG    29    YDYATSTGAY    50
43    GYSFTDYNMN    11    VINPNYGTTDYNQRFKG    29    YDYAPGTGAY    51
44    GYSFTDYNMN    11    VINPNYGTTDYNQRFKG    29    YDYFTGTGVY    52
45    GYSFTDYNMN    11    VINPNYGTTDYNQRFKG    29    YDYYTGTGVY    53
46    GYSFTDYNMN    11    VINPNYGTTDYNQRFKG    29    YDPATGTGAY    54
47    GYSFTDYNMN    11    VINPNYGTTDYNQRFKG    29    YDYATGTGAY    33
48    GYSFTDYNMN    11    VINPNYGTTDYNQRFKG    29    YDYATGTGAY    33
49    GYSFTDYNMN    11    VINPNYGTTDYNQRFKG    29    YDYATGTGAY    33
50    GYSFTDYNMN    11    VINPNYGTTDYNQRFKG    29    YDYATGTGAY    33
51    GYSFTDYNMN    11    VINPNYGTTDYNQRFKG    29    YDYATGTGAY    33
52    GYSFTDYNMN    11    VINPNYGTTDYNQRFKG    29    YDYATGTGAY    33
53    GYSFTDYNMN    11    VINPNYGTTDYNQRFKG    29    YDYATGTGAY    33
54    GYSFTDYNMN    11    VINPNYGTTDYNQRFKG    29    YDYATGTGAY    33
55    GYSFTDYNMN    11    VINPNYGTTDYNQRFKG    29    YDYATGTGAY    33
56    GYSFTDYNMN    11    VINPNYGTTDYNQRFKG    29    YDYATGTGAY    33
57    GYSFTDYNMN    11    VINPNYGTTDYNQRFKG    29    YDYATGTGAY    33
58    GYSFTDYNMN    11    VINPNYGTTDYNQRFKG    29    YDYATGTGAY    33
59    GYSFTDYNMN    11    VINPNYGTTDYNQRFKG    29    YDYATGTGAY    33
60    GYSFTDYNMN    11    VINPNYGTTDYNQRFKG    29    YDYATGTGAY    33
61    GYSFTDYNMN    11    VINPNYGTTDYNQRFKG    29    YDYATGTGAY    33
62    GYSFTDYNMN    11    VINPNYGTTDYNQRFKG    29    YDYATGTGAY    33
63    GYSFTDYNMN    11    VINPNYGTTDYNQRFKG    29    YDYATGTGAY    33
64    GYSFTDYNMN    11    VINPNYGTTDYNQRFKG    29    YDYATGTGAY    33
65    GYSFTDYNMN    11    VINPNYGTTDYNQRFKG    29    YDYATGTGAY    33
66    GYSFTDYNMN    11    VINPNYGTTDYNQRFKG    29    YDYATGTGAY    33
67    GYSFTDYNMN    11    VINPNYGTTDYNQRFKG    29    YDYATGTGAY    33
68    GYSFTDYNMN    11    VINPNYGTTDYNQRFKG    29    YDYATGTGAY    33
69    GYSFTDYNMN    11    VINPNYGTTDYNQRFKG    29    YDYATGTGAY    33
70    GYSFTDYNMN    11    VINPNYGTTDYNQRFKG    29    YDYATGTGAY    33
71    GYSFTDYHLG    25    VINPNYGTTDYNQRFKG    29    YDYFTGTGAY    46
72    GYSFTDYHIH    26    VINPNYGTTDYNQRFKG    29    YDYFTGTGAY    46
73    GYSFTDYHIH    26    VINPNYGTTDYNQRFKG    29    YDYHTGTGVY    55
74    GYSFTDYHIH    26    VINPNYGTTDYNQRFKG    29    YDYHTGTGAY    48
75    GYSFTDYHIH    26    VINPNYGTTDYNQRFKG    29    YDYFTGTGAY    46
76    GYSFTDYHIH    26    VINPNYGTTDYNQRFKG    29    YDYFTGTGAY    46
78    GYSFTDYHIH    26    VINPNYGTTDYNQRFKG    29    YDYYTGTGAY    47
79    GYSFTDYHMS    27    VINPNYGTTDYNQRFKG    29    YDYFTGTGAY    46
80    GYSFTDYHIH    26    VINPNYGTTDYNQRFKG    29    YDYHTGTGAY    48
82    GYSFTDYHIH    26    VINPNYGTTDYNQRFKG    29    YDYYTGTGAY    47
84    GYSFTDYHIH    26    VINPNYGTTDYNQRFKG    29    YDYFTGTGVY    52
85    GYSFTDYHIH    26    VINPNYGTTDYNQRFKG    29    YDYYTGTGAY    47
86    GYSFTDYHIH    26    VINPNYGTTDYNQRFKG    29    YDYFTGTGAY    46
87    GYSFTDYHIH    26    VINPNYGTTDYNQRFKG    29    YDYFTGTGAY    46
88    GYSFTDYHLG    25    VINPNYGTTDYNQRFKG    29    YDYFTGTGAY    46
89    GYSFTDYHIH    26    VINPNYGTTDYNQRFKG    29    YDYFTGTGVY    52
91     GYSFTDYHIH    26    VINPNYGTTDYNQRFKG  29    YDYHTGTGAY    48
92     GYSFTDYHIH    26    VINPNYGTTDYNQRFKG  29    YDYHTGTGAY    48
93     GYSFTDYHMS    27    VINPNYGTTDYNQRFKG  29    YDYHTGTGAY    48
94     GYSFTDYHIH    26    VINPNYGTTDYNQRFKG  29    YDYFTGTGAY    46
95     GYSFTDYHIH    26    VINPNYGTTDYNQRFKG  29    YDYYTGTGAY    47
96     GYSFTDYHIH    26    VINPEYGTTDYNQRFKG  32    YDYFTGTGAY    46
97     GYSFTDYHIH    26    VINPNYGTTDYNQRFKG  29    YDYHTGTGAY    48
98     GYSFTDYHIH    26    VINPNYGTTDYNQRFKG  29    YDYYTGTGAY    47
99     GYSFTDYHIH    26    VINPNYGTTDYNQRFKG  29    YDYFTGTGAY    46
100    GYSFTDYHIH    26    VINPEYGTTDYNQRFKG  32    YDYATGTGAY    33
101    GYSFTDYHIH    26    VINPNYGTTDYNQRFKG  29    YDYFTGTGAY    46
102    GYSFTDYHIH    26    VINPNYGTTDYNQRFKG  29    YDYFTGTGAY    46
103    GYSFTDYHIH    26    VINPEYGTTDYNQRFKG  32    YDYFTGTGAY    46
104    GYSFTDYHIH    26    VINPEYGTTDYNQRFKG  32    YDYFTGTGAY    46
105    GYSFTDYHIH    26    VINPEYGTTDYNQRFKG  32    YDYYTGTGAY    47
106    GYSFTDYHIH    26    VINPNYGTTDYNQRFKG  29    YDYYTGTGAY    47
107    GYSFTDYHLG    25    VINPEYGTTDYNQRFKG  32    YDYHTGTGAY    48
108    GYSFTDYHLG    25    VINPNYGTTDYNQRFKG  29    YDYYTGTGAY    47
109    GYSFTDYHMS    27    VINPEYGTTDYNQRFKG  32    YDYFTGTGAY    46
110    GYSFTDYHIH    26    VINPNYGTTDYNQRFKG  29    YDYFTGTGVY    52
111    GYSFTDYHIH    26    VINPNYGTTDYNQRFKG  29    YDYFTGTGAY    46
112    GYSFTDYHIH    26    VINPNYGTTDYNQRFKG  29    YDYHTGTGAY    48
113    GYSFTDYHMS    27    VINPNYGTTDYNQRFKG  29    YDYYTGTGAY    47
114    GYSFTDYHIH    26    VINPNYGTTDYNQRFKG  29    YDYYTGTGAY    47
115    GYSFTDYHIH    26    VINPNYGTTDYNQRFKG  29    YDYYTGTGAY    47
116    GYSFTDYHMS    27    VINPNYGTTDYNQRFKG  29    YDYYTGTGVY    47
117    GYSFTDYHIS    28    VINPEYGTTDYNQRFKG  32    YDYYTGTGVY    53
118    GYSFTDYHIH    26    VINPMYGTTDYNQRFKG  30    YDYYTGTGVY    53
119    GYSFTDYHIH    26    VINPNYGTTDYNQRFKG  29    YDYFTGTGVY    52
120    GYSFTDYHIS    28    VINPMYGTTDYNQRFKG  30    YDYFTGTGAY    46
121    GYSFTDYHIS    28    VINPEYGTTDYNQRFKG  32    YDYFTGTGAY    46
122    GYSFTDYHIH    26    VINPMYGTTDYNQRFKG  30    YDYYTGTGVY    53
123    GYSFTDYHIH    26    VINPNYGTTDYNQRFKG  29    YDYYTGTGVY    53
124    GYSFTDYNMN    11    VINPMYGTTDYNQRFKG  30    YDYYTGTGVY    53
125    GYSFTDYHIH    26    VINPEYGTTDYNQRFKG  32    YDYFTGTGVY    52
126    GYSFTDYHIH    26    VINPMYGTTDYNQRFKG  30    YDYFTGTGVY    52
127    GYSFTDYHIH    26    VINPNYGTTDYNQRFKG  29    YDYYTGTGAY    47
128    GYSFTDYHMS    27    VINPMYGTTDYNQRFKG  30    YDYYTGTGAY    47
129    GYSFTDYHIH    26    VINPMYGTTDYNQRFKG  30    YDYFTGTGVY    52
130    GYSFTDYHMS    27    VINPMYGTTDYNQRFKG  30    YDYYTGTGAY    47
131    GYSFTDYHIH    26    VINPEYGTTDYNQRFKG  32    YDYFTGTGVY    52
132    GYSFTDYHMS    27    VINPMYGTTDYNQRFKG  30    YDYFTGTGVY    52
共有序列：
SEQ ID NO：244             SEQ ID NO：245           SEQ ID NO：246
X1YX3FX5X6X7X8X9X10      VINPX5YGTTDYNQRFKG    YDX3X4X5X6TGX9Y
X1是H或G                 X5是N、A、M或E        X3是Y、A或P
X3是S、H或P                                    X4是Y、F、H、S、W、L或A
X5是G、R、T、N或P                              X5是T或P
X6是D或W                                       X6是G或S
X7是Y或F                                       X9是A、G、L、V或T
X8是N或H
X9是M、T、L或I
X10是N、G、H或S
表3轻链CDR比对
                        SEQ               SEQ                 SEQ
Fab#  CDR1              ID NO：CDR2       ID NO：CDR3         ID NO：
1     RSSQSLVHSRGNTYLH  122    KVSNRFS    150    SQSTHLPFT    168
2     RSSQSLVHSRGNTYLH  122    KVSNRFS    150    SQSTHYPFT    169
3     RSSQSLVHSHGNTYLH  123    KVSNRFS    150    SQSTHLPFT    168
4     RSSQSLVHSNGNTYLH  124    KVSNRFS    150    SQSTHLPFT    168
5     RSSQSLVHSRGNTYLH  122    KVSNRFS    150    SQSTHYPFT    169
6     RSSQSLVHSNGNTYLH  124    KVSNRFS    150    SQSTHYPFT    169
7     RSSQSLVHSYGNTYLH  125    KVSNRFS    150    SQSTHIPFT    170
8     RSSQSLVHSNGNTYLH  124    KVSNRFS    150    SQSLHVPFT    171
9     RSSQSLVHSNGNTYLH  124    KVSNRFS    150    SQSTHIPFT    170
10    RSSQSLVHSRGNTYLH  122    KVSNRFS    150    SQSTHLPFT    168
11    RSSQSLVHSNGNTYLH  124    KVSNRFS    150    SQSTHLPFT    168
12    RSSQSLVHSNGNTYLH  124    KVSNRFS    150    SQSTHEPFT    172
13    RSSQSLVHSHGNTYLH  123    KVSNRFS    150    SQSTHYPFT    169
14    RSSQSLVHSHGNTYLH  123    KVSNRFS    150    NQSTHVPFT    173
15    RSSQSLVHSNGNTYLH  124    KVSNRFS    150    SQTTHVPFT    174
16    RSSQSLVHSNGNTYLH  124    KVSNRFS    150    SQSTHLPFT    168
17    RSSQSLVHSHGNTYLH  123    KVSNRFS    150    SQSTHYPFT    169
18    RSSQSLVHSNGNTYLH  124    KVSNRFS    150    SQSTHLPFT    168
19    RSSQSLVHSNGNTYLH  124    KVSNRFS    150    SQSMHVPFT    175
20    RSSQSLVHSRGNTYLH  122    KVSNRFS    150    SQSTHLPFT    168
21    RSSQSLVHSRGNTYLH  122    KVSNRFS    150    SQSTHLPFT    168
22    RSSQSLVHSRGNTYLH  122    KVSNRFS    150    SQSTHLPFT    168
23    RSSQSLVHSRGNTYLH  122    KVSNRFS    150    SQSTHLPFT    168
24    RSSQSLVHSRGNTYLH  122    KVSNRFS    150    SQSTHLPFT    168
25    RSSQSLVHSRGNTYLH  122    KVSNRFS    150    SQSTHLPFT    168
26    RSSQSLVHSRGNTYLH  122    KVSNRFS    150    SQSTHLPFT    168
27    RSSQSLVHSRGNTYLH  122    KVSNRFS    150    SQSTHLPFT    168
28    RSSQSLVHSRGNTYLH  122    KVSNRFS    150    SQSTHLPFT    168
29    RSSQSLVHSRGNTYLH  122    KVSNRFS    150    SQSTHLPFT    168
30    RSSQSLVHSRGNTYLH  122    KVSNRFS    150    SQSTHLPFT    168
31    RSSQSLVHSRGNTYLH  122    KVSNRFS    150    SQSTHLPFT    168
32    RSSQSLVHSRGNTYLH  122    KVSNRFS    150    SQSTHLPFT    168
33    RSSQSLVHSRGNTYLH  122    KVSNRFS    150    SQSTHLPFT    168
34    RSSQSLVHSRGNTYLH  122    KVSNRFS    150    SQSTHLPFT    168
35    RSSQSLVHSRGNTYLH  122    KVSNRFS    150    SQSTHLPFT    168
36    RSSQSLVHSRGNTYLH  122    KVSNRFS    150    SQSTHLPFT    168
37    RSSQSLVHSRGNTYLH  122    KVSNRFS    150    SQSTHLPFT    168
38    RSSQSLVHSRGNTYLH  122    KVSNRFS    150    SQSTHLPFT    168
39    RSSQSLVHSRGNTYLH  122    KVSNRFS    150    SQSTHLPFT    168
40    RSSQSLVHSRGNTYLH  122    KVSNRFS    150    SQSTHLPFT    168
41    RSSQSLVHSRGNTYLH  122    KVSNRFS    150    SQSTHLPFT    168
42    RSSQSLVHSRGNTYLH  122    KVSNRFS    150    SQSTHLPFT    168
43    RSSQSLVHSRGNTYLH  122    KVSNRFS    150    SQSTHLPFT    168
44    RSSQSLVHSRGNTYLH  122    KVSNRFS    150    SQSTHLPFT    168
45    RSSQSLVHSRGNTYLH  122    KVSNRFS    150    SQSTHLPFT    168
46    RSSQSLVHSRGNTYLH  122    KVSNRFS    150    SQSTHLPFT    168
47    RSSKSLVHSRGNTYLH  125    KVSNRFS    150    SQSTHLPFT    168
48    RSSQSVVHSRGNTYLH  126    KVSNRFS    150    SQSTHLPFT    168
49    VSSQSLVHSRGNTYLH  127    KVSNRFS    150    SQSTHLPFT    168
50    RSSASLVHSRGNTYLH  128    KVSNRFS    150    SQSTHLPFT    168
51    RSSQSLKHSRGNTYLH  129    KVSNRFS    150    SQSTHLPFT    168
52    RSSQSLRHSRGNTYLH  130    KVSNRFS    150    SQSTHLPFT    168
53    RSSRSLVHSRGNTYLH  131    KVSNRFS    150    SQSTHLPFT    168
54    RSHQSLVHSRGNTYLH  132    KVSNRFS    150    SQSTHLPFT    168
55    RSSQSLVHSRGNTFLH  133    KVSNRFS    150    SQSTHLPFT    168
56    RSSQSLVHNRGNTYLH  134    KVSNRFS    150    SQSTHLPFT    168
57    RSSQSLVHSRGRTYLH  135    KVSNRFS    150    SQSTHLPFT    168
58    RSSQSLVHRRGNTYLH  136    KVSNRFS    150    SQSTHLPFT    168
59    RSSQSLVHSRGNTYTH  137    KVSNRFS    150    SQSTHLPFT    168
60    RSSQSLVHSRGNTYSH  138    KVSNRFS    150    SQSTHLPFT    168
61    RSSQSLVHSRGNTYHH  139    KVSNRFS    150    SQSTHLPFT    168
62    RSSQSLVHARGNTYLH  140    KVSNRFS    150    SQSTHLPFT    168
63    RSSQSLVHSRGNTYFH  133    KVSNRFS    150    SQSTHLPFT    168
64    RSSQSLVHSRGNTWLH  141    KVSNRFS    150    SQSTHLPFT    168
65    RSSQSLVHSRGNVYLH  142    KVSNRFS    150    SQSTHLPFT    168
66    RSSQSLVHSRGKTYLH  143    KVSNRFS    150    SQSTHLPFT    168
67    RSSQSLVHLRGNTYLH  144    KVSNRFS    150    SQSTHLPFT    168
68    RSSQSLVHSRGNTYLH  122    KVSNRFI    167    SQSTHLPFT    168
69    RSSQSLVHSRGNTYLH  122    KVSNRFS    150    SQTTHLPFT    176
70    RSSQSLVHSRGNTYLH  122    KVSNRFS    150    SQSTSLPFT    177
71    RSSKSLVHSRGNTFLH  145    KVSNRFS    150    SQSTHLPFT    168
72    RSSKSLVHSRGNTYLH  125    KVSNRFS    150    SQSTHLPFT    168
73    RSSQSLRHSRGNTFLH  146    KVSNRFS    150    SQSTHLPFT    168
74    RSSQSLVHSRGNTFLH  133    KVSNRFS    150    SQSTHLPFT    168
75    RSSQSLVHSRGNTYLH  122    KVSNRFS    150    SQSTHLPFT    168
76    RSSQSLVHSRGNTFLH  133    KVSNRFS    150    SQSTHLPFT    168
78    RSSQSLVHSRGNTYLH  122    KVSNRFS    150    SQSTHLPFT    168
79    RSSQSLKHSRGNTYLH  129    KVSNRFS    150    SQSTHLPFT    168
80    RSSQSLKHSRGNTYLH  129    KVSNRFS    150    SQSTHLPFT    168
82    RSSQSLVHSRGNTFLH  133    KVSNRFS    150    SQSTHLPFT    168
84    RSSQSLVHSRGNTFLH  133    KVSNRFS    150    SQSTHLPFT    168
85    RSSKSLVHSRGNTYLH  125    KVSNRFS    150    SQSTHLPFT    168
86    RSSKSLVHSRGNTYLH  125    KVSNRFS    150    SQSTHLPFT    168
87    RSSQSLKHSRGNTFLH  147    KVSNRFS    150    SQSTHLPFT    168
88    RSSQSLVHSRGNTFLH  133    KVSNRFS    150    SQSTHLPFT    168
89    RSSQSLRHSRGNTYLH  130    KVSNRFS    150    SQSTHLPFT    168
91    RSSQSLKHSRGNTYLH  129    KVSNRFS    150    SQSTHLPFT    168
92    RSSQSLKHSRGNTFLH  147    KVSNRFS    150    SQSTHLPFT    168
93     RSSQSLKHSRGNTYLH  129    KVSNRFS    150    SQSTHLPFT    168
94     RSSQSLVHSRGNTFLH  133    KVSNRFS    150    SQSTHLPFT    168
95     RSSQSLRHSRGNTYLH  130    KVSNRFH    152    SQSTHLPFT    168
96     RSSKSLVHSRGNTYLH  125    KVANRFS    153    SQSTHLPFT    168
97     RSSKSLVHSRGNTFLH  145    KVSVRFS    154    SQSTHLPFT    168
98     RSSQSLVHSRGNTFLH  133    KVSNRFS    150    SQSTHLPFT    168
99     RSSQSLVHSRGNTFLH  133    KVSNRFS    150    SQSTHLPFT    168
100    RSSKSLVHSRGNTYLH  125    KVSNNFS    155    SQSTHLPFT    168
101    RSSQSLVHSRGNTFLH  133    KVDNRFS    156    SQSTHLPFT    168
102    RSSRSLVHSRGNTFLH  148    KVTNRFS    157    SQSTHLPFT    168
103    RSSQSLRHSRGNTYLH  130    KVSNIFS    158    SQSTHLPFT    168
104    RSSKSLVHSRGNTFLH  145    KVSTRFS    159    SQSTHLPFT    168
105    RSSQSLRHSRGNTYLH  130    KVSNRFS    150    SQSTHYPFT    169
106    RSSQSLVHSRGNTFLH  133    KVRNRFS    160    SQSTHLPFT    168
107    RSSQSLRHSRGNTYLH  130    KVPNRFS    161    SQSTHYPFT    169
108    RSSQSLVHSRGNTFLH  133    KVSNRFV    162    SQSTHYPFT    169
109    RSSQSLRHSRGNTYLH  130    KVSNRIS    163    SQSTHLPFT    168
110    RSSRSLVHSRGNTYLH  131    KVSNRFT    164    SQSTHYPFT    169
111    RSSQSLRHSRGNTFLH  146    KVSNRNS    165    SQSTHLPFT    168
112    RSSKSLVHSRGNTYLH  125    KVHNRFS    166    SQSTHLPFT    168
113    RSSQSLVHSRGNTFLH  133    KVSNRFS    150    SQSTHLPFT    168
114    RSSQSLKHSRGNTYLH  129    KVSTRFS    159    SQSTHLPFT    168
115    RSSQSLVHSRGNTFLH  133    KVSNRFI    167    SQSTHLPFT    168
116    RSSQSLKHSHGNTYLH  149    KVSNRFI    167    SQSTHLPFT    168
117    RSSKSLVHSRGNTYLH  125    KVSNRFI    167    SQSTHLPFT    168
118    RSSQSLVHSRGNTFLH  133    KVSNRFI    167    SQSTHLPFT    168
119    RSSQSLVHSRGNTYLH  122    KVSNRFI    167    SQSTHLPFT    168
120    RSSQSLVHSRGNTYLH  122    KVSNRFI    167    SQSTHYPFT    169
121    RSSQSLKHSRGNTFLH  147    KVSNRFI    167    SQSTHYPFT    169
122    RSSQSLVHSRGNTYLH  122    KVSNRFI    167    SQSTHLPFT    168
123    RSSKSLVHSRGNTYLH  125    KVSNRFI    167    SQSTHLPFT    168
124    RSSRSLVHSRGNTYLH  131    KVSNRFI    167    SQSTHLPFT    168
125    RSSQSLVHSRGNTYLH  122    KVSNRFS    150    SQSTHLPFT    168
126    RSSRSLVHSRGNTYLH  131    KVSNRFI    167    SQSTHLPFT    168
127    RSSRSLVHSRGNTYLH  131    KVSNRFI    167    SQSTHLPFT    168
128    RSSQSLKHSRGNTYLH  129    KVSNRFI    167    SQSTHYPFT    169
129    RSSKSLVHSRGNTYLH  125    KVSNRFI    167    SQSTHLPFT    168
130    RSSQSLKHSRGNTYLH  129    KVSNRFI    167    SQSTHLPFT    168
131    RSSKSLVHSRGNTYLH  125    KVSNRFI    167    SQSTHLPFT    168
132    RSSKSLVHSRGNTYLH  125    KVSNRFI    167    SQSTHLPFT    168
共有序列：
SEQ ID NO：247                      SEQ ID NO：248           SEQ ID NO：249
X1SX3X4SX6X7HX9X10GX12X13X14X15H    X1VX3X4RX6X7             X1QX3X4X5X6PFT
X1是R或V                            X3是K或I                 X1是S或N
X3是S或H                            X3是S、A、D、T、R、H或P  X3是S或T
X4是Q、K、R或A                      X4是N、V或T              X4是T、L或M
X6是V或L                            X5是R、I或N              X5是H或S
X7是R、V或K                         X6是F、I或N或            X6是L、I、V、E或Y
X9是S、N、R、A或L             X7是S、H、I、T或V
X10是H、R、N或Y
X12是N、K或R
X13是T或V
X14是F、Y或W
X15是L、T、S、H或F
实施例
实施例1ELISA I：抗体结合到多种物种的IL-17
用于测定抗体结合IL-17的典型ELISA测定使用密封的Costar 3366微量滴定板，其每孔用50μl含1.0μg/ml人IL-17(R&D Systems，#317-IL/CF)的碳酸盐包被缓冲液(50mM碳酸钠，pH 9.0)在4℃包被过夜。或者，使用小鼠、大鼠、兔或猕猴IL-17。人IL-22(R&D Systems)用作对照抗原。兔和猕猴IL-17不能通过商业途径得到并因此需要根据本领域已知的方法利用图2中提供的多种物种IL-17的氨基酸序列(Seq IDNO：9和10)进行克隆和表达，或人工合成。在SEQ ID NO：250-254中显示了编码多种物种IL-17的示例性核苷酸序列。
随后通过加入100μl封闭缓冲液(Pierce#37515)封闭平板。将平板在37℃温育1小时，然后在洗涤缓冲液(PBS pH 7.4和0.05％Tween)中洗涤三次。然后，向每孔中加入50μl样品抗体或对照抗体(在PBS pH7.4中稀释至多种浓度，例如，2、0.4、0.08、0.016、0.0032和0μg/ml)并将平板在37℃进一步温育1小时。用洗涤缓冲液洗涤所述平板三次，然后向每孔加入50μl缀合的抗人κ-碱性磷酸酶(在PBS pH 7.4中稀释至1∶1000)。将试样在37℃温育1小时。然后根据生产商的说明书通过在二乙醇胺底物缓冲液中溶解来新鲜制备对硝基苯磷酸二钠盐(PNPP，Pierce#37620)并向每孔中加入50μl。允许显色反应在室温下继续进行约10分钟，然后使用任何适当的ELISA平板读出器在405nm吸收处测定颜色信号。结合的程度与颜色信号的产生成比例。
本发明抗体在如此处描述的ELISA测定中结合人IL-17，但不结合大鼠或小鼠IL-17。假设实施例4的Biacore数据表明本发明抗体结合人和猴IL-17，预期本发明抗体也表明在如此处描述的ELISA测定中可结合到猴IL-17上。
实施例2ELISA II：抗体结合到IL-17家族的蛋白质
ELISA用于测定本发明抗体是选择性和/或优先地结合特定人IL-17成员(例如，IL-17A、IL-17B、IL-17C，、IL-17D、IL-17E或IL-17F)还是人IL-22(阴性对照)。
在典型测定中，将ELISA平板孔(Nunc Immuno Maxisorp)用100μl(1X包被缓冲液中0.5μg/ml(BioFx))IL-17家族成员蛋白质(R&DSystems)包被，密封并在4℃温育过夜。通过轻轻弹打去除孔中的溶液并加入封闭缓冲液(200μl含1.5％BSA的PBS)。在室温下将平板在旋转摇床上温育30分钟。然后将100μl待检测的抗体以多种浓度(例如，2、0.4、0.08、0.016、0.0032和0μg/ml)加入到每孔中。将平板再次温育过夜(4℃)，随后在旋转摇床上加温(室温下60分钟)。然后用缓冲液(IXIsh缓冲液，BioFX)将每一个板孔洗涤5次。洗涤之后，加入适当的市售的缀合HRP的二级抗体(在含1.5％ BSA的PBS中为1∶2000，100μl/孔)。将平板在旋转摇床上重新温育(室温下60分钟)，然后如上面描述用缓冲液洗涤(5X)。通过加入TMB(100μl/孔)直至饱和(约3-5分钟)来进行比色信号显色，然后加入终止溶液(100μl/孔，BioFX)来结束进一步的显色。使用任何适当的ELISA平板读出器在450nm吸收处测定颜色信号。结合的程度与颜色信号的产生成比例。本发明抗体(例如，在表1中描述的Fab103、104、118、121、126和131)特异地结合人IL-17(即，IL-17A)，但是，在相似的条件下，在高于背景水平上不结合人IL-17B、人IL-17C、人IL-17D、人IL-17E、人IL-17F、鼠IL-17或人IL-22。
实施例3用于克隆IL-17的细胞的分离和激活
A.大鼠脾细胞
使用无菌镊子和剪刀，取出经CO2吸入处死的大鼠的脾并将所述脾放入含5ml RPMI 1640培养基+10％胎牛血清和青霉素/链霉素(培养基溶液)的管中。将管中的内含物倒入10cm培养皿中并从脾中去除脂肪。使用一对完全磨砂、预先高压灭菌的显微镜载波片将脾温和匀浆。使用培养液从载波片上洗掉细胞，吸取几次并用细胞滤过器(Fisher Scientific)过滤细胞。用培养液洗涤细胞一次，对细胞进行计数并在80ml中重悬它们至2x107细胞/ml的终浓度。向T150烧瓶中加入细胞溶液，加入伴刀豆凝集素A至3μg/ml的终浓度并在37℃温育约15小时。收集细胞，用PBS洗涤，在干冰上冰冻细胞沉淀并立即进行标准的RNA分离程序。
B.猕猴和兔外周血单核细胞(PBMC)
将来自猕猴的约7ml全血或来自新西兰白兔的10ml全血装进BDVacutainerTM CPTTM System中用于从全血中分离单核细胞。在水平吊桶式转头中以1500x重力将CPT细胞制备管离心20分钟。在界面收集淋巴细胞和单核细胞，用培养液洗涤两次，进行计数并在培养液中重悬至106细胞/ml的终浓度。加入伴刀豆凝集素A至3μg/ml的终浓度并在37℃温育约15小时。收集细胞，用PBS洗涤，在干冰上冰冻细胞片状沉淀并立即进行标准的RNA提取程序。
实施例4测定结合动力学常数
使用BIACORE
Figure A20068004660500561
2000仪器测定抗原-抗体结合动力学和亲和力。所述仪器利用表面等离子体共振的光学特性来检测葡聚糖生物传感器基质中相互作用分子的蛋白质浓度的改变。除非指出，从BIACORE
Figure A20068004660500562
AB购买所有的试剂和材料。所有的测量在25℃下进行。在HBS-EP缓冲液中重悬样品至2μg/ml的终浓度(150mM氯化钠，3mM EDTA，0.005％(w/v)表面活性剂P-20和10mM HEPES，pH 7.4)。使用胺偶联试剂盒将A蛋白以500反应单位的水平固定在CM4传感器芯片的流动室1至4上。
使用多重分析循环评估结合。每一循环在50μl/分钟的流速下进行并由以下步骤组成：以2μg/ml注射约20μl抗体组合物，旨在捕获100-200个反应单位，注射250μl人IL-17、猕猴IL-17、新西兰白兔IL-17、大鼠IL-17或小鼠IL-17(以10nM开始并且每一个循环使用两倍连续稀释)，随后解离20分钟，并使用30μl 10mM盐酸甘氨酸pH 1.5进行再生。使用BIAevaluation软件中的“1∶1质量转移”结合模型来估计每一个循环的结合和解离速率。
具有IgG4Fc区的全长mAb103、104、118、121、126和131(见表1)显示以低于5pM的KD、低于2x10-5s-1的Koff和至少5x106M-1s-1的Kon的高亲和力结合到人IL-17和猴IL-17上。在这些变体mAb中KD和koff被改善(即较低的KD，较低的koff)，优于含有鼠可变区[Seq ID No：261(2321的VH)、262(2321的VL)]、人IgG4重链恒定区(SEQ ID NO：260)和κ轻链恒定区(SEQ ID NO：272)的Fab 2321mAb(例如Fab 103和104的亲本Fab)。本发明抗体显示不高于背景水平地结合到小鼠IL-17或大鼠IL-17上；在高达200nM小鼠IL-17时检测不到结合并且在高达1μM大鼠IL-17时检测不到结合。在上面描述的相同条件下，检测全长mAb103、104、121和126用于结合猕猴IL-17和兔IL-17；对兔IL-17的结合是微弱且双相性的，而对猴IL-17的结合与对人的结合相似。当在该测定中检测时，本发明的一些mab的比值(数值报道为平均值±平均值的标准误)列于下面表4中。考虑IgG4的Fc区之外的Fc区将不会显著影响KD和koff。
表4
  人IL-17   kon(M-1s-1)   koff(s-1)   KD(pM)
  mAb 103   11(±2)x106   1.5(±0.7)x10-5   1.4(±0.7)
  mAb 104   7.7(±0.6)x106   1.1(±0.5)x10-5   1.7(±0.9)
  mAb 118   5x106   2x10-5   3.9
  mAb 121   10(±0.9)x106   1.5(±0.3)x10-5   1.6(±0.4)
  mAb 126   7.5(±0.4)x106   1.3(±0.2)x10-5   1.8(±0.3)
  mAb 131   5.4x106   1.6x10-5   2.9
  ＊亲本2321mAb   2.7x106   6x10-5   7
 猕猴IL-17   kon(M-1s-1)   koff(s-1)   KD(pM)
 mAb 103   8.8x106   1.1x10-5   1.3
 mAb 104   9.4x106   0.5x10-5   0.5
 mAb 121   7.8(±0.3)x106   0.7(±0.2)x10-5   1.1(±0.04)
 mAb 126   7.9(±0.3)x106   0.7(±0.6)x10-5   0.8(±0.8)
 兔IL-17a   kon(M-1s-1)   koff(s-1)   KD(pM)
 mAb 103   1.8x10510.6x106   3.6x10-419.2x10-2   218.1
 mAb 104   1.0(±0.1)x1054.0(±2)x106   1.8(±1.0)x10-47.0(±2)x10-2   1.9(±1.3)20(±6)
 mAb 121   8(±6)x10517(±11)x106   4(±3)x10-42.1(±0.2)x10-2   0.51(±0.13)1.5(±1.0)
 mAb 126   1.5(±0.6)x1059(±3)x106   1.7(±0.5)x10-411(±2)x10-2   1.3(±0.6)14(±4.0)
a结合是双相的并且用异源配体结合模型拟合的数据产生两种亲和力。
实施例5IL-17受体/抗IL-17抗体结合竞争研究
该实施例表明本发明抗体与IL-17受体竞争结合到IL-17上。
使用IL-17受体Fc融合蛋白(R&D#177-IR)进行BIACORE结合研究。为表明IL-17受体Fc融合蛋白结合人IL-17，在BIACORE结合缓冲液(HBS-EP)+1mg/ml BSA中于25℃，在BIACORE 2000仪器上进行BIACORE测定。CM4芯片与约600反应单位的A蛋白一起使用，该A蛋白固定在芯片的流动室1、2和3上。约100反应单位的IL-17受体Fc融合蛋白在芯片的流动室2上被捕获。人IL-17然后以600nM到9.4nM的浓度暴露于流动室1和2。在人IL-17的每250μl注射后，通过缓冲液流经芯片允许复合体解离约12分钟。在解离结束时，100mM甘氨酸pH 1.5的20μl注射用于在下一循环结合开始前再生芯片。流动室1用作参考流动室。使用BIAevaluation版本3.2软件中的“Bivalent analyte”模型拟合数据。结果表明该相互作用具有1.06x105M-1s-1的结合速率(on-rate)、20.3s-1的快速解离速率(off-rate)和1.63x10-4s-1的慢速解离速率。因此，该相互作用具有1.5nM和0.19mM的KD或结合亲和力，其比本发明抗体对人IL-17的结合亲和力弱的多。
竞争实验的结合也在HBS-EP+1mg/ml BSA中25℃下，在具有CM4芯片的BIACORE 2000仪器上进行测量。约1000反应单位的本发明抗体固定在芯片的流动室2、3和4上；流动室1为空白。使用50μl/ml的流速，将25μl 500nM的人IL-17注射到所有四个流动室，在芯片表面形成抗体：抗原复合体。在注射完成和复合体形成后，将250μl 500nM人IL-17受体Fc融合蛋白注射到所有四个流动室。在该注射结束时，使用100mM甘氨酸pH 1.5的25μl注射再生芯片。然后注射250μl缓冲液而非IL-17受体Fc融合蛋白重复相同的结合实验。
在抗体：抗原复合体上受体注射的结合谱和在抗体：抗原复合体上缓冲液对照注射的结合谱相同。这表明一旦IL-17的受体被本发明抗体结合后，没有可利用的结合位点供二聚IL-17结合它的受体。该结果也表明一旦复合体形成，受体就不能“拉动”IL-17远离任何抗体。这些抗体可抑制人IL-17结合到它的受体上，因此中和人IL-17的生物活性。
实施例6A体外IL-8报道子测定
为检测本发明抗体中和或拮抗IL-17生物活性的能力，可利用此处描述的IL-8报道子测定。该方法也可用于确定本发明Fab或mAb在基于细胞的测定中的潜能。人HS27细胞系(ATCC#CRL-1634)应答IL-17而分泌IL-8。通过中和性抗IL-17抗体来抑制IL-17诱导的IL-8的分泌(见，例如，J.Imm.155：5483-5486，1995或Cytokine 9：794-800，1997)。因此，如果在没有中和性抗IL-17抗体存在下向HS27细胞中加入足够的IL-17，IL-17诱导的IL-8分泌应该不受限制的进行。
HS27细胞维持在测定培养基中：缺少酚红的DMEM高葡萄糖培养基(Invitrogen#31053-028)，其具有10％胎牛血清、4mM L谷氨酰胺、1mM丙酮酸钠、青霉素G(100U/500ml)和链霉素(100μg/500ml)。细胞在T150烧瓶中生长直至它们在测定日达到约80-90％的汇合。人IL-17(R&D Systems，#317-IL-050)在不含Ca2+和Mg2+的无菌PBS中重构，冰冻储藏，使用前新鲜解冻，并在测定培养基中稀释至200ng/ml。将稀释的IL-17的50μl等分试样加入到96孔平底组织培养板(Falcon#35-3072)的每一个孔中，外面的孔保持空白。一式两份的孔用于只有培养基的对照(100μl/孔)和只有IL-17的对照(100μl/孔)。试验以一式两份或一式三份进行。将无菌全长mAb蛋白质在测定培养基中稀释至24μg/ml的最大浓度。在单独的测定平板上进行连续稀释(通常1∶5)并将多种稀释度的50μl Fab样品加入到含IL-17的孔中，然后在37℃温育1小时。单独测定培养基用作阴性对照。
向含有Fab+IL-17(或对照)的平板的每一个孔中加入HS27细胞(通常在100μl测定培养基中约20,000个细胞)并在37℃温育约48小时。在500倍重力下将96孔板离心5分钟后收集培养基上清液并在测定培养基中稀释1∶15或1∶10。根据制造商的说明书，除用测定培养基替换标准稀释剂且底物体积为100μl/孔(R&D Systems，ELISA D-8000C或R&D DuoSetELISA#DY208hIL-8)外，使用市售ELISA试剂盒检测上清液中IL-8的量来测定IL-17中和作用的水平。在微量培养板读出器上进行ELISA测量(450nm)。使用4参数逻辑拟合(logistic fit)获得校正曲线，使用标准统计学技术从校正曲线确定IL-8值(pg/ml)。使用标准统计学技术获得IC50值。
当在描述的测定中检测时(2-4次重复)，本发明全长mab 103、104、121和126(具有IgG4 Fc区)具有450与500pM范围内的平均IC50(基于每个mAb 150kD的估计分子量)，所有测量数值的范围为365到618pM。
实施例6B体外GROα报道子测定
为检测本发明抗体中和或拮抗IL-17生物活性的能力，可利用以下基于细胞的测定。IL-17可刺激上皮细胞和其它细胞分泌GROα。在该测定中检测本发明抗体中和IL-17诱导的从人结肠直肠腺癌上皮细胞系HT-29中分泌GROα的能力。
为检测人IL-17是否剂量依赖性地从HT-29细胞中诱导GROα的分泌，在测定/培养基(McCoy’s 5A(Invitrogen)；10％FBS(Invitrogen)；青霉素G(100U/500ml)；和链霉素(100μg/500ml))中稀释(至4.5μg/ml；3X最高试验浓度)重组L-17(R&D Systems#317-IL-050/CF；在不含Ca2+和Mg2+的无菌Dulbecco PBS(D-PBS)中重构)。在测定培养基中进一步连续稀释IL-17(1∶5)。将多种浓度的IL-17(0.096ng/ml-1,500ng/ml；3.0pM-46,875pM)分配到组织培养物处理的96孔板的内孔中(每孔50μl)。将测定培养基(50μl)分配到3个孔中用于“仅仅培养基”处理。试验一式三份进行(每次处理3个孔)。在加入HT-29细胞前，将测定培养基中含有IL-17的平板在37℃、5％ CO2下温育约60-90分钟。
为评估本发明抗体，例如，具有IgG4 Fc区的mAb 126，使用从HT-29细胞产生约70％的最大GROα分泌的IL-17浓度(60ng/ml)。在测定/培养基中稀释重组人IL-17(R&D Systems)(至240ng/ml；4X工作浓度)。将稀释的IL-17分配到组织培养物处理的96孔板(Becton DickinsonFalcon#35-3072)的60个单独的内孔中。将测定培养基(50μl)分配到3个孔中用于“仅仅培养基”处理。
待检测的本发明抗体的剂量范围通常是2.56-40,000pM。在单独的稀释板中，在测定培养基中将本发明抗体和对照抗体(无菌，在1X PBS中，pH 7.4)稀释至160,000pM。在测定培养基中进一步连续稀释本发明抗体和对照抗体(1∶5)。然后向含有IL-17的孔中加入每种试验浓度的待检测的本发明抗体(50μl)。试验通常一式三份进行。仅测定培养基(50μl)用作“只有培养基”和“只有IL-17”对照。在加入HT-29细胞前，将含有IL-17和本发明抗体混合物的平板在37℃、5％ CO2下温育60-90分钟。
使用标准技术在组织培养物处理的烧瓶中的培养/测定培养基中维持HT-29细胞(人结肠直肠腺癌上皮细胞，ATCC#HTB-38)。HT-29在组织培养瓶中生长直至它们在测定当天达到50-80％汇合。在测定当天，用HBSS(Cambrex#CC-5024)冲洗细胞并用胰蛋白酶+EDTA从培养瓶中脱离细胞。用完全测定培养基将胰蛋白酶灭活。然后在室温下将HT-29细胞于500Xg离心5分钟。然后在测定培养基中重悬细胞沉淀并将20,000HT-29细胞(在100μl中)加入96孔板的每一个处理孔中。向未用的每一个边缘孔中加入等体积的D-PBS来减少由蒸发引起的边缘效应。将96孔板置于组织培养培养箱(37℃，5％ CO2)中约48小时。
在测定结束时，将平板离心(室温下，500Xg进行5分钟)，并转移细胞培养基至聚丙烯96孔板中。根据制造商的说明书，除了：使用测定培养基作为标准稀释剂，使用来自BioFX实验室的1X ELISA洗涤缓冲液，使用每孔50μl的样品和标准体积，使用来自BioFX实验室的底物(HRP底物，#TMBW-1000-01)，和使用来自BioFX实验室的终止溶液(#LSTP-1000-01)(每孔100μl)外，利用GROα夹层ELISA(R+D SystemsDuoSet#DY275)测量GROα的水平。在ELISA反应结束时，在微量滴定板读出器上450nm处对平板进行读数。通过进行4参数逻辑拟合获得GROα的校正曲线。从校正曲线获得样品的GROα值(浓度pg/ml)。当用IL-17以依赖剂量的方式进行刺激时，人结肠直肠腺癌上皮细胞系HT-29分泌GROα(表5)。对照人IgG4不引起IL-17诱导的GROα分泌的减少。这些结果(表6)表明使用描述的条件，mAb 126能在体外完全中和人IL-17诱导的GROα从HT-29细胞的分泌。在该测定中mAb 126的IC50值为约560pM。
表5
Figure A20068004660500621
Figure A20068004660500631
缩写：AVG＝平均；STDEV＝标准差。
表6
Figure A20068004660500632
缩写：conc.＝浓度；AVG＝平均；STDEV＝标准差。
实施例7hIL-17的体内中和
人IL-17能结合并刺激小鼠IL-17受体，导致小鼠KC(CXCL1)趋化因子的提高和随后的分泌。进行时间和剂量变化实验来鉴定人IL-17的最佳剂量和小鼠KC诱导的最佳时间。这些实验表明人IL-17的150μg/kg剂量和IL-17给药后2小时的时间引起小鼠血清中KC的最高水平。本发明的全长抗体(例如，具有有效连接到人IgG4 Fc，SEQ ID NO：260[或SEQID NO：278]的HCVR和有效连接到人κ恒定区，SEQ ID NO：263[或SEQID NO：277]的LCVR的Fab 126或Fab 121)以1，10，100和1000μg/kg，在人IL-17的皮下注射前1小时对小鼠静脉内施用。在人IL-17给药2小时后，处死小鼠并使用市售试剂盒，根据制造商的说明书(KC Quantikine，R&D)通过ELISA来测定KC的水平。同种型匹配的抗体用作阴性对照。抗体阻断了人IL-17刺激小鼠IL-17受体的能力，以导致剂量依赖的方式抑制小鼠KC的升高。与无效应的对照抗体相比，Mab126(含有Fab 126的全长抗体)在描述的条件下以20μg/小鼠的剂量降低平均KC水平至约1/4。与对照抗体相比，Mab121在描述的条件下以20μg/小鼠的剂量降低平均KC水平至约1/3。
实施例8表位作图
两种抗IL-17抗体(Fab 126和Fab 104)用于确定亲本鼠Fab(2321，SEQ ID NO：261和262)的人源化和优化不改变由亲本人源化和优化引起的Fab的表位结合能力。人源化的、优化的Fab同亲本鼠Fab一样结合相同的表位，如通过标准竞争ELISA或通过H-D交换和表位作图的质谱分析来确定(见，例如，Hoofnagle，A.，等人，Methods Mol.Biol.250：283-298，2004；Hoofnagle，A.，等人，Ann.Rev.Biophys.Biomol.Struct.，32：1-25，2003；Baerga-Ortiz，A.，等人，Protein Sci.11：1300-8，2002)。因此，将期望来自相同亲本Fab的本发明Fab1-132结合相同的表位。
使用H-D交换和质谱测定(H/DXMS)对表位作图，确定在本发明抗体结合的非连续表位中包括人IL-17(SEQ ID NO：1)的80到89之间的氨基酸[ADGNVDYHMN(SEQ ID NO：266)]。基于不同物种间IL-17的序列差异的比较和结合能力，DGNVDYH(SEQ ID NO：267)是包含在本发明抗体结合的非连续表位中的基本序列。在完整IL-17序列的背景中改变SEQ ID NO：267的氨基酸序列，导致检测不到本发明抗体结合到改变的IL-17上。本发明抗体在高于对照抗体水平上不结合大鼠或小鼠IL-17。
H/DXMS测定用于鉴定本发明抗体结合的IL-17的区域。酰胺氢交换率的速率依赖于胺基氢的结构和溶剂可及性。游离的IL-17或IL-17：抗体复合体在水中与重水(D2O)混合允许酰胺质子通过氘进行交换。参与蛋白质结合的这些主链酰胺基团受到保护而不进行交换并保持质子化。然后通过胃蛋白酶的蛋白水解，与LC和电喷射离子化质谱法结合鉴定这些区域。使用IMAC柱从GS-CHO细胞表达并纯化含有C末端His和Flag标记的人IL-17(IL-17-Flis)。将IL-17-Flis溶液的两个10μg等分试样(7.7μl)转移至2Microcon中，并且向Microcon加入100μg mAb 104或mAb126(IL-17/Mab的摩尔比＝1/2)。将20μg的IL-17-Flis溶液转移至另一个Microcon中且不加入抗体。然后向每个Microcon中加入1x PBS缓冲液，至终体积～180μl并且在14,000g下离心14分钟。然后将150ml 1x PBS缓冲液加入到每一个Microcon中并在14,000g下离心14分钟。这些步骤对保证游离抗原和抗原：抗体复合体处于相同缓冲液条件下是必要的。
收集蛋白质部分并用1xPBS调整终体积至50μl(复合体)或80μl(只有IL-17-Flis)。将6微升IL-17-Flis或IL-17-Flis和mAb复合体的复合体转移至微塑料瓶中，并向其中加入14μl 100％ D2O，导致样品中具有70％ D2O。将溶液在室温下温育10分钟。通过加入20μl 1％甲酸溶液和2μl 2mg/ml胃蛋白酶溶液立即淬灭交换并进行消化，并在室温下温育30秒或在0℃温育10分钟。立即将消化液手动注射到柱上。Waters 2795 HPLC和Micromass LTC Premier用于所有的测定。将来自HPLC泵的HPLC流连接到金属管(约1ml)、手动注射器、Zorbax C18柱(2.1x50mm)上，在这些设置下流动(柱温度：0℃；流动相C：含0.15％甲酸的水，D：含0.12％甲酸的CAN；流动时间：23分钟)。用98％ A(0.15％甲酸水溶液)和2％ B(含0.12％甲酸的乙腈溶液)以0.2ml/分钟的流速平衡柱子。在0.5分钟内从2％到10％B进行梯度洗脱，然后在14.5分钟内到40％ B，然后停留2分钟后在1分钟内到90％ B，并然后在1分钟内返回2％ B。通过在这些设置(离子模式：正离子；质量扫描范围：300-2000；样品锥电压：80；去溶剂化气流速(L/Hr)：700；去溶剂化温度：300℃)操作质谱仪来分析来自HPLC的样品。在整个测定中将金属管、注射器环和柱浸入在冰水中。在用或不用检测的抗IL-17mAb进行H/D交换后获得IL-17的每一个消化肽的质谱。对于小肽，基于它的同位素离子和强度计算每一个肽的平均质量。对于较大的肽，在内校准后从去褶合的质谱获得平均质量。
当抗体与IL-17形成复合体时，IL-17的结合区(表位)受到保护而不接触溶剂。与只有IL-17的那些相比，这导致较慢的酰胺氢交换率。通过比较氘交换后来自游离的和来自复合体的肽的质量，通过复合体形成保护的肽应该不同于游离IL-17中的对应的肽。下面的表7列出了通过H/DXMS获得的IL-17的消化肽的质量差异。这些消化肽覆盖IL-17-Flis的全序列。如表中数据表明，复合体和它自身之间IL-17-Flis肽的质量差异对于检测的两种抗体是相似的，即它们结合相同的表位。在消化肽24-87+117-133(即IL-17的氨基酸24到87和117到133)(这两个肽通过二硫键连接)和66-87+117-134处发现主要的质量差异，提示在这些区内的残基参与结合。因为那些消化肽十分大，需要其它酶消化来限制参与结合的特定的氨基酸残基。除该数据外，本发明抗体不结合到IL-17家族的其它成员上(IL-17B、C、D、E和F)并且它们也不结合到小鼠或大鼠IL-17上。这些数据和序列比较和IL-17同源结构模型的检测一起提示残基80-89包含在本发明抗体结合的IL-17的非线性表位中。
表7
Figure A20068004660500661
注意：δ质量通过只从IL-17-Flis和抗体复合体的对应的肽平均质量中减去IL-17-Flis的消化肽平均质量得到。
＊该数据来自在0℃消化10分钟(n＝1)。所有其它来自室温消化0.5分钟。
实施例9癌症组织中IL-17的表达
多种人非癌性和癌性细胞裂解物用于检测IL-17蛋白质的存在。将组织(大约50-100mg小块)在干冰上速冻，在冰上解冻并在含有陶瓷裂解珠(Qbiogene#6913-050；在2.0ml管中含1.4mm陶瓷珠)的管中350μlTPER缓冲液(Pierce#78510)中裂解，该TPER缓冲液中包括蛋白酶抑制剂(Pierce#78410)和磷酸酶抑制剂。将管在冰上放置5-10分钟，然后在4℃下以13,000xg离心10分钟并将材料转移至新管中除去残渣。如描述的再次离心并转移至新管。使用标准BSA方法检测蛋白质的浓度。使用市售IL-17ELISA试剂盒，根据制造商的说明书(R&D#DY317，使用来自BioFX实验室的洗涤缓冲液、底物溶液和终止溶液)分析样品IL-17。将IL-17水平对总蛋白质浓度归一化。与正常结肠组织(检测了63个样品)相比，癌性结肠组织(检测了60个样品)中的IL-17水平增加了2倍到3倍。与正常肾组织(检测了21个样品)相比，在癌性肾组织(检测了21个样品)中IL-17水平增加了平均3倍到4倍。与正常前列腺组织(检测了7个样品)相比，在癌性前列腺组织(检测了44个样品)中IL-17水平增加了。IL-17水平在其它检测的肿瘤组织(包括乳腺、颈、肺、喉、甲状腺、舌、卵巢和脑)中没有升高。
实施例10小胶质细胞的IL-17激活
IL-17诱导鼠脑小胶质细胞系(BV-2)分泌IFN和IL-12p70。在聚D-赖氨酸包被的组织培养瓶上培养BV-2鼠小胶质细胞系[从Scios获得，经初分离它们(E.Blasi等人，J.Immunology 1990，27：229-237)的ElisabetaBlasi(Microbiology University of Perugia，意大利)许可]，直至在37℃，5％ CO2下高葡萄糖DMEM(Invitrogen#31053-028)和2mM L-谷氨酰胺(Invitrogen/GIBCO#25030-081)、10％FBS(热灭活；Invitrogen/GIBCO#10082-147)、1mM丙酮酸钠(Invitrogen/GIBCO#11360-070)、100μg/mlNormocin(InvivoGen)中不高于60％的汇合。
在测定的第0天，冲洗(不含Ca2+和Mg2+的Dulbecco的PBS；Invitrogen)、脱附(0.25％胰蛋白酶+EDTA)BV-2细胞，随后胰蛋白酶灭活，然后离心(500Xg 5分钟，室温)。重悬得到的细胞沉淀至～7,000细胞/100μl培养基的细胞密度。将100μl细胞悬浮液分配至聚D-赖氨酸包被的组织培养物处理的96孔板的60个单独的内部孔中。用IL-17处理前如描述的将平板温育约48小时。
在测定的第2天，在聚丙烯平板用培养基稀释重组的小鼠IL-17(mIL-17)(无载体；R&D Systems)(该重组小鼠IL-17在不含Ca2+和Mg2+的无菌Dulbecco的PBS中重构)至1.5μg/ml(最高试验浓度)。小鼠IL-17在聚丙烯平板上进一步进行连续稀释。阳性对照是在培养基中稀释至1μg/ml(最高试验浓度)的LPS。测定培养基用作阴性对照。在添加处理(150μl/孔)前，从细胞中温和吸出培养基。试验以一式三份进行(每次处理3个孔)。分别重复的平板在37℃，5％ CO2下温育24小时或48小时。
在测定的第3天和第4天，将平板离心(500Xg 5分钟，室温)，然后将细胞培养基转移至聚丙烯96孔板中，其为密封且冰冻的(-80℃)。将培养基样品解冻并根据制造商的说明书(除了：黑色壁的聚碳酸酯过滤平板(Millipore)代替试剂盒中包括的过滤平板)，用鼠22-plex multiplex试剂盒(Linco)检测细胞因子和趋化因子的水平。在Luminex
Figure A20068004660500681
装置(每珠床50粒珠子，低RP1获得设置)上对荧光进行读数。数据显示在下面表8中。
使用4或5参数逻辑拟合获得标准曲线。使用标准的统计学技术从标准曲线确定IFNγ和IL-12p70的值(pg/ml)。
表8
用IL-17处理后24小时
  mIL-17的浓度，μg/ml   IFNγ平均值，pg/ml   IL-12p70平均值，pg/ml
  1.5   125.87   65.58
  0.375   123.89   59.63
  0.0938   125.61   67.87
  0.0059   58.91   38.12
  0.0015   18.78   12.34
  只有培养基的对照   低于检出限   低于检出限
  LPS，1μg/ml   5.11   51.11
  LPS，0.25μg/ml   5.07   49.00
用IL-17处理后48小时
  mIL-17的浓度，μg/ml   IFNγ平均值，pg/ml   IL-12p70平均值，pg/ml
  1.5   134.38   61.48
  0.375   124.99   58.65
  0.0938   119.96   58.15
  0.0059   47.07   27.87
  0.0015   13.97   9.44
  只有培养基的对照   低于检出限   低于检出限
  LPS，1μg/ml   5.20   46.37
  LPS，0.25μg/ml   4.30   36.36
实施例11过敏性肠疾病的DSS诱导模型
IBD是慢性炎性疾病，其包括克隆病和溃疡性结肠炎。IL-17蛋白质水平在来自溃疡性结肠炎和克隆病患者的血清和结肠组织中显著升高。然而，IL-17在来自正常个体或患传染性结肠炎或局部缺血性结肠炎患者的血清中没有检测到。DSS(葡聚糖硫酸钠)模型是过敏性肠疾病(IBD)最古老且最具代表性的临床前模型之一。在DSS模型中(见，例如，FASEBJournal.2004；18：1550-1552)，急性和慢性炎性损伤均被诱导。小鼠具有高度均一的损伤，体重减轻和结肠长度减少。在各小鼠中关于时间过程和严重程度是可以重现的。对于疾病诱导，小鼠接受饮用水中的5％ DSS30-40 Kd 7天。在约第8天观察到疾病活性指数(DAI)，包括潜血检测阳性或直肠出血、稀粪和体重减轻(5-8％)。每天监测小鼠的体重持续2周。从约第12天到约第15天处死小鼠。相对于未处理的结肠，IL-17蛋白质在DSS处理的结肠中显著增加。用IL-17抗体处理可降低疾病活性指数。
实施例12多发性硬化的EAE模型
EAE是中枢神经系统(CNS)的CD4+T介导的脱髓鞘病，其作为人类MS的模型。EAE发展的致病机理包括抗原特异的T细胞的激活和Th1的分化，随后T细胞和巨嗜细胞浸润进CNS中。IL-17促进多发性硬化(MS)的病理。人类患者的MS损伤的微阵列分析已经显示了IL-17的增加(Lock等人Nat.Med.8：500-508，2002)。血液和脑脊液中表达IL-17mRNA的单核细胞(MNC)在MS患者中数量显著提高，并且相比于缓解过程，在MS临床恶化的过程中检测到更多数量的表达IL-17 mRNA的血液MNC(Matusevicius等人Multiple Sclerosis.5：1-1-104，1999)。EAE在IL-17敲除小鼠中被显著抑制(Nakae等人，J.Immun.171：6173-6177)。
此处描述的实施例表明IL-17蛋白质在EAE小鼠的脊髓中增加且用抗鼠IL-17抗体进行的处理降低活性EAE模型中的EAE分数。对于疾病诱导，用(i)200μl 5mg/ml的百日咳毒素(PT)和完全弗氏佐剂(CFA)或(ii)PT、CFA和300μg/200μl的MOG35-55(在含5mg/ml热灭活结核分枝杆菌的CFA中乳化的髓鞘少突胶质糖蛋白)在第0天经皮下免疫8-9周龄的雌性C57BL/6小鼠。在第2天，再次用PT处理小鼠。在整个麻痹水平的研究中对小鼠打分。在接受MOG的组中期望疾病。在第1、7和15天对小鼠施用大鼠抗小鼠IL-17单克隆IgG1抗体或同种型对照抗体(BDBiosciences的大鼠抗小鼠IL-17抗体)。当临床得分达到1-3(在0-4标度上)时，处死接受MOG的小鼠；这是下面表9中研究1的第14-31天之间和下面表10中研究2的第14-16天之间。疾病的临床病征在约第10天发生。各动物根据临床CNS疾病严重性由至少2名记录员独立地进行主观地打分，他们对处理组的身份不知情。等级0是正常的；等级1是完全软弱无力的尾巴(limp tail)；等级2是单侧部分后肢虚弱；等级3是完全后肢麻痹；且等级4是垂死的。(见J.Exp.Med.194：873-881，2001)。将对照小鼠与MOG处理的小鼠在同一天处死。在处死的时候分离脊髓并快速冷冻用于通过ELISA进行IL-17蛋白质分析。当与同种型对照组相比时，IL-17抗体处理组具有显著较低的疾病分数。
在1ml(下面表9中研究1)或0.4ml(下面表7中研究2)TPER蛋白质提取试剂(Pierce#78510)与完全蛋白酶抑制剂(Roche AppliedScience#11697498)中，在含有陶瓷珠(裂解基质D，QBiogene#6913050)的2ml管中和FastPrep装置(Bio101)5.5刻度处进行30秒来制备每种全脊髓的裂解物。裂解后，将样品离心(微量离心机中以14,000rpm进行5分钟)来去除残渣。将上清液转移至新的微量离心管中。用BCA蛋白质测定试剂盒(Pierce#23225)，使用制造商的微量滴定板方案来测定每种细胞裂解物中的总蛋白质浓度。将裂解物冰冻并在-80℃保存。
裂解物在冰上解冻后，通过离心使其澄清，根据制造商的说明书(R&DQuantikine#M1700)通过ELISA在未稀释的样品中测定小鼠IL-17水平。使用4参数逻辑拟合获得标准曲线。使用标准统计学技术从标准曲线确定IL-17的值。将IL-17水平对每个样品中蛋白质浓度归一化并在下面表9和10中表示为pg IL-17/ml每一种裂解物中的总蛋白质。如在表中的数据表明，在EAE小鼠中检测到IL-17的升高的水平。
表9
研究1
组   mIL-17值的范围，pg/mg   mIL-17的平均值，pg/mg(+/-SE)   处死时临床分数的范围   处死时的平均临床分数(+/-SE)
未处理(n＝7)   3.63-10.06   5.19+/-0.87   N/A   N/A
CFA(n＝14)   3.16-7.51   4.31+/-0.33   N/A   N/A
CFA+MOG(n＝14) 4.12-16.62 8.57+/-1.01 0.9-3.0 1.74+/-0.20
所有IL-17ELISA值在ELISA的检测范围内，为一式两份的平均值
表10
研究2
组   mIL-17值的范围，pg/mg   mIL-17的平均值，pg/mg(+/-SE)   处死时临床分数的范围   处死时的平均临床分数(+/-SE)
  CFA(n＝6)   1.88-2.78   2.24+/-0.14   N/A   N/A
  CFA+MOG(n＝8) 1.78-5.42 3.34+/-0.45 2.75-3.20 2.94+/-0.06
所有IL-17ELISA值在ELISA的检测范围内，为一式两份的平均值
实施例13胶原诱导的关节炎模型
胶原诱导的关节炎(CIA)是广泛用于类风湿性关节炎(“RA”)的啮齿类动物模型并具有与人RA相同的组织病理学特征。通过免疫并用II型胶原的乳剂加强在DBA/1小鼠中诱导的实验性关节炎是多关节炎病，其特征在于小关节的炎症和软骨及骨的进行性侵蚀(Trentham，D等人，J.Exp.Med.146：857-858，1977)。目前，Lubberts等人(Arthritis&Rheumatism，50：650-659，2004；引入本文)表明在鼠CIA的起始阶段或在较晚阶段施用的多克隆兔抗鼠IL-17抗体改善了关节炎的临床病征。
在CIA模型中，经腹膜内一次注射大鼠抗小鼠IL-17 IgG2a mAb(8mg/kg R&D，MAB421克隆50104.11)的小鼠比用16mg/kg对照大鼠IgG2a注射的小鼠显示明显较低的临床分数。急性期反应物——C反应蛋白(CRP)是RA患者中疾病活性的公认指数。与CRP类似，鼠的血清淀粉状蛋白(SAP)在鼠CIA模型中用作疾病指标(Bliven，M.等人，Arthritis&Rheumatism，29：1131-1138，1986)。在用8mg/kg的抗鼠IL-17处理的动物中，SAP水平显著低于用对照抗体处理的那些动物中的SAP水平。此外，临床分数的降低和SAP值与用作阳性对照的抗小鼠IL-1β组(8mg/kg)的相当。最后，与用对照抗体处理的小鼠相比，存在滑液炎症(8mg/kg抗体)和骨吸收(16mg/kg抗体)的显著减少。可在CIA模型中使用抗鼠IL-17抗体(例如，以0.1、1和8mg/kg)进行剂量反应研究。大鼠的抗小鼠IL-17抗体的临床分数显示了剂量反应性的趋势。可使用本发明抗体在作为RA的模型的猕猴中进行类似的测定。
实施例14抗IL-17mAb的纯化
使用标准方法将表达本发明mAb的载体稳定整合到合适的宿主细胞中(例如，CHO DG44(dhfr-)细胞(Chasin)或NSO细胞)并使用A蛋白亲和柱进行纯化。简单而言，将澄清的条件培养基应用到已经用PBS(pH7.4)平衡过的5ml HiTrap rA蛋白琼脂糖FF柱(Amersham Biosciences)上。用5倍柱体积的平衡缓冲液以110cm/小时的流速洗涤柱子来洗掉非特异性结合组分。使用线性pH梯度(0.1M磷酸钠缓冲液pH 6.8至0.1M柠檬酸钠缓冲液pH 2.5)洗脱结合的抗体。收集洗脱液中主要的蛋白质峰并用1M Tris缓冲液(pH 8.5)调整它的pH值至中性。使用10K Vivaspin膜(Vivasciences)浓缩蛋白质库至1-2mg/ml并在4℃保存前无菌过滤(0.45μm)。
对于本发明mAb的大量制备，经过三个顺序层析柱(A蛋白，阴离子交换，疏水作用层析)对无细胞浓缩物进行纯化。如通过分析大小排阻层析评估，经这些层析步骤后mAb的纯度大于99％。根据抗体浓度将mAb交换进入如下列出的缓冲液中。化学稳定性结果表明优选的pH在6.0和7.0之间(包括6.0和7.0)；虽然对于20mg/ml的制备物，pH可在5.5和7.0之间(包括5.5和7.0，例如5.5、5.6、5.7、5.8、5.9、6.0、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9或7.0)。对于冻干的产物，优选90-30mM(90、85、80、75、70、65、60、55、50、45、40、35或30mM或在30和90mM之间的任何值)的氯化钠浓度，而对于液体制剂(例如，经皮下施用)，优选100-150mM(100、110、120、130、140或150mM或在100和150mM之间的任何值)的氯化钠浓度。然后将产物浓缩至约10、20或25mg/ml(或者更高，30、40、50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、50mg/ml或更高)的终浓度并进行无菌过滤。过滤后的产物可立即在-70℃冰冻或冻干。对于稳定冻干的制剂，抗体对冻干保护剂(lyoprotectant)(例如，蔗糖或海藻糖)1∶2的最小重量比是必需的，但是液体制剂不需要。此外，加入0.02％表面活性剂(w/v)，即，聚山梨酯80用于溶液配制和溶液冻干。施用前，将冻干的物质在注射用无菌水或无菌0.9％氯化钠中重悬浮。
表11
mAb浓度       缓冲液                       pH      NaCl(mM)
10mg/ml       10mM柠檬酸盐(钠)             6.0     30，50-150
20mg/ml       10mM柠檬酸盐                 5.5     50-150
20mg/ml       10mM柠檬酸盐                 6.0     50-150
20mg/ml       10mM柠檬酸盐                 6.5     50-150
20mg/ml       10mM柠檬酸盐                 7.0     50-150
20mg/ml       10mM组氨酸                   6.5     150
＞50mg/ml     10mM柠檬酸盐                 5.5     50-150
＞50mg/ml     10mM柠檬酸盐                 6.0     50-150
＞50mg/ml     10mM柠檬酸盐                 6.5     50-150
＞50mg/ml      10mM组氨酸        6.5     150
实施例15体内抗体的半衰期
在雄性猕猴中经静脉内或皮下给药后确定本发明抗体(例如，mAb 126和121[分别具有Fab 126或121的IgG4Fc区])的血清药物动力学。使用标准的抗原捕获ELISA测定法来测定血清中抗体的浓度，在该测定中用人IL-17包被平板并使用抗IgG4二级抗体检测结合的血清抗体。经1mg/kg静脉内给药后，mAb 126以6.5天的平均半衰期被清除，并且mAb 121以约11天的平均半衰期被清除。经1mg/kg皮下给药后，mAb 126具有10.3天的平均清除半衰期，并且mAb 121具有13天的平均清除半衰期。
实施例16肿瘤异种移植模型
为建立肿瘤异种移植模型，其中利用该模型检测本发明抗IL-17抗体的抗肿瘤活性，用Matrigel混合5百万HCT116结肠直肠癌细胞并经皮下注射进56周龄雌性无胸腺(nu/nu)小鼠(Charles River laboratories，Wilmington.MA)的左侧腹中。每7天用对照抗体(例如，人IgG4和小鼠IgG1)、4mg/kg抗人IL-17、8mg/kg抗小鼠IL-17或4mg/kg抗人IL-17和8mg/kg抗小鼠IL-17的组合通过皮下注射处理小鼠4周。一级抗体施用在移植细胞前一天开始。用测径器每周两次对肿瘤进行测量且每周两次监测体重。在第34天从每只小鼠中收集血浆并根据制造商的说明书(R&DSystem)使用KC ELISA试剂盒测定KC水平。与对照IgG注射的小鼠相比，经抗人IL-17抗体和抗小鼠IL-17抗体的组合处理的小鼠具有显著减小的肿瘤体积。此外，用抗人IL-17抗体和抗小鼠IL-17抗体共同处理的小鼠具有显著降低的血浆KC。用4mg/kg抗人IL-17抗体或8mg/kg抗小鼠IL-17抗体处理的小鼠在肿瘤体积和血浆KC水平上没有显示出显著的降低。数据显示在此处表12和13中。
为了测定肿瘤中的IL-17水平，如在实施例9中描述的大量制备来自小鼠异种移植模型的肿瘤。对于蛋白质测定，在聚丙烯96孔稀释平板中用TPER+1X Halt以1∶10稀释肿瘤裂解物。通过使用Coomassie Plus ProteinAssay(Pierce#23236)的微量滴定板方案测定蛋白质的浓度。用TPER+Halt稀释BSA标准品。根据制造商的说明书(人IL-17 DuoSet ELISA，R+D Systems，Cat.#DY317；小鼠IL-17 ELISA，R+D System，Cat.#421)使用来自R&D System的人和小鼠IL-17 ELISA试剂盒来测定IL-17蛋白质的水平。与H460肺肿瘤异种移植模型相比，在来自HCT116和HT29结肠肿瘤异种移植模型的肿瘤中人和小鼠IL-17增加了。
表12肿瘤体积
(n＝10)
  时间，天数(HCT-116细胞移植后)   大鼠IgG1+人IgG4同种型对照(平均值+/-SE)   抗小鼠IL-17+抗人IL-17(平均值+/-SE)
  8   101.4+/-6.7   91.5+/-9.4
  14   149.2+/-9.2   123.9+/-16.2
  17   162.1+/-12.4   134.6+/-14.7
  20   177.7+/-17.1   152.8+/-18.7
  24   279.2+/-22.8   222.4+/-35.4
  28   323.3+/-22.5   244.6+/-32.8
  31   405.8+/-33.4   275.1+/-36.6
  34   537.7+/-50.7   339.8+/-46.3
使用LogVol，AR方法计算肿瘤体积
表13移植后35天血浆中的KC趋化因子水平
(n＝10)
Figure A20068004660500761
Figure A20068004660500771
序列表
<110>伊莱利利公司
<120>抗-IL-17抗体
<130>X-17062
<150>US 60/749,953
<151>2005-12-13
<150>US 60/801,948
<151>2006-05-19
<160>280
<170>PatentIn版本3.3
<210>1
<211>155
<212>PRT
<213>人
<400>1
Met Thr Pro Gly Lys Thr Ser Leu Val Ser Leu Leu Leu Leu Leu Ser
1               5                   10                  15
Leu Glu Ala Ile Val Lys Ala Gly Ile Thr Ile Pro Arg Asn Pro Gly
            20                  25                  30
Cys Pro Asn Ser Glu Asp Lys Asn Phe Pro Arg Thr Val Met Val Asn
        35                  40                  45
Leu Asn Ile His Asn Arg Asn Thr Asn Thr Asn Pro Lys Arg Ser Ser
    50                  55                  60
Asp Tyr Tyr Asn Arg Ser Thr Ser Pro Trp Asn Leu His Arg Asn Glu
65                  70                  75                  80
Asp Pro Glu Arg Tyr Pro Ser Val Ile Trp Glu Ala Lys Cys Arg His
                85                  90                  95
Leu Gly Cys Ile Asn Ala Asp Gly Asn Val Asp Tyr His Met Asn Ser
            100                 105                 110
Val Pro Ile Gln Gln Glu Ile Leu Val Leu Arg Arg Glu Pro Pro His
        115                 120                 125
Cys Pro Asn Ser Phe Arg Leu Glu Lys Ile Leu Val Ser Val Gly Cys
    130                 135                 140
Thr Cys Val Thr Pro Ile Val His His Val Ala
145                 150                 155
<210>2
<211>178
<212>PRT
<213>人
<400>2
Met Asp Trp Pro His Asn Leu Leu Phe Leu Leu Thr Ile Ser Ile Phe
1               5                   10                  15
Leu Gly Leu Gly Pro Trp Pro Lys Trp Lys Arg Lys Gly Gln Gly Arg
            20                  25                  30
Pro Gly Pro Leu Ala Pro Gly Pro His Gln Val Pro Leu Asp Leu Val
        35                  40                  45
Ser Arg Met Lys Pro Tyr Ala Arg Met Glu Glu Tyr Glu Arg Asn Ile
    50                  55                  60
Glu Glu Met Val Ala Gln Leu Arg Asn Ser Ser Glu Leu Ala Gln Arg
65                  70                  75                  80
Lys Cys Glu Val Asn Leu Gln Leu Trp Met Ser Asn Lys Arg Ser Leu
                85                  90                  95
Ser Pro Trp Gly Tyr Ser Ile Asn His Asp Pro Ser Arg Ile Pro Val
            100                 105                 110
Asp Leu Pro Glu Ala Arg Cys Leu Cys Leu Gly Cys Val Asn Pro Phe
        115                 120                 125
Thr Met Trp Glu Asp Arg Ser Met Val Ser Val Pro Val Phe Ser Gln
    130                 135                 140
Val Pro Val Arg Arg Arg Leu Cys Pro Pro Pro Pro Arg Thr Gly Pro
145                 150                 155                 160
Cys Arg Gln Arg Ala Val Met Glu Thr Ile Ala Val Gly Cys Thr Cys
                165                 170                 175
Ile Phe
<210>3
<211>196
<212>PRT
<213>人
<400>3
Met Thr Leu Leu Pro Gly Leu Leu Phe Leu Thr Trp Leu His Thr Cys
1               5                   10                  15
Leu Ala His His Asp Pro Ser Leu Arg Gly His Pro His Ser His Gly
            20                  25                  30
Thr Pro His Cys Tyr Ser Ala Glu Glu Leu Pro Leu Gln Ala Pro Pro
        35                  40                  45
His Leu Ile Ala Arg Gly Ala Lys Trp Gly Gln Ala Leu Pro Val Ala
    50                  55                  60
Leu Val Ser Ser Leu Glu Ala Ala Ser His Arg Gly Arg His Glu Arg
65                  70                  75                  80
Pro Ser Ala Thr Thr Gln Cys Pro Val Leu Arg Pro Glu Glu Val Leu
                85                  90                  95
Glu Ala Asp Thr His Gln Arg Ser Ile Ser Pro Trp Arg Tyr Arg Val
            100                 105                 110
Asp Thr Asp Glu Asp Arg Tyr Pro Gln Lys Leu Ala Phe Ala Glu Cys
        115                 120                 125
Leu Cys Arg Gly Cys Ile Asp Ala Arg Thr Gly Arg Glu Thr Ala Ala
    130                 135                 140
Leu Asn Ser Val Arg Leu Leu Gln Ser Leu Leu Val Leu Arg Arg Arg
145                 150                 155                 160
Pro Cys Ser Arg Asp Gly Ser Gly Leu Pro Thr Pro Gly Ala Phe Ala
                165                 170                 175
Phe His Thr Glu Phe Ile His Val Pro Val Gly Cys Thr Cys Val Leu
            180                 185                 190
Pro Arg Ser Val
        195
<210>4
<211>202
<212>PRT
<213>人
<400>4
Met Leu Val Ala Gly Phe Leu Leu Ala Leu Pro Pro Ser Trp Ala Ala
1               5                   10                  15
Gly Ala Pro Arg Ala Gly Arg Arg Pro Ala Arg Pro Arg Gly Cys Ala
            20                  25                  30
Asp Arg Pro Glu Glu Leu Leu Glu Gln Leu Tyr Gly Arg Leu Ala Ala
        35                  40                  45
Gly Val Leu Ser Ala Phe His His Thr Leu Gln Leu Gly Pro Arg Glu
    50                  55                  60
Gln Ala Arg Asn Ala Ser Cys Pro Ala Gly Gly Arg Pro Ala Asp Arg
65                  70                  75                  80
Arg Phe Arg Pro Pro Thr Asn Leu Arg Ser Val Ser Pro Trp Ala Tyr
                85                  90                  95
Arg Ile Ser Tyr Asp Pro Ala Arg Tyr Pro Arg Tyr Leu Pro Glu Ala
            100                 105                 110
Tyr Cys Leu Cys Arg Gly Cys Leu Thr Gly Leu Phe Gly Glu Glu Asp
        115                 120                 125
Val Arg Phe Arg Ser Ala Pro Val Tyr Met Pro Thr Val Val Leu Arg
    130                 135                 140
Arg Thr Pro Ala Cys Ala Gly Gly Arg Ser Val Tyr Thr Glu Ala Tyr
145                 150                 155                 160
Val Thr Ile Pro Val Gly Cys Thr Cys Val Pro Glu Pro Glu Lys Asp
                165                 170                 175
Ala Asp Ser Ile Asn Ser Ser Ile Asp Lys Gln Gly Ala Lys Leu Leu
            180                 185                 190
Leu Gly Pro Asn Asp Ala Pro Ala Gly Pro
        195                 200
<210>5
<211>177
<212>PRT
<213>人
<400>5
Met Arg Glu Arg Pro Arg Leu Gly Glu Asp Ser Ser Leu Ile Ser Leu
1               5                   10                  15
Phe Leu Gln Val Val Ala Phe Leu Ala Met Val Met Gly Thr His Thr
            20                  25                  30
Tyr Ser His Trp Pro Ser Cys Cys Pro Ser Lys Gly Gln Asp Thr Ser
        35                  40                  45
Glu Glu Leu Leu Arg Trp Ser Thr Val Pro Val Pro Pro Leu Glu Pro
    50                  55                  60
Ala Arg Pro Asn Arg His Pro Glu Ser Cys Arg Ala Ser Glu Asp Gly
65                  70                  75                  80
Pro Leu Asn Ser Arg Ala Ile Ser Pro Trp Arg Tyr Glu Leu Asp Arg
                85                  90                  95
Asp Leu Asn Arg Leu Pro Gln Asp Leu Tyr His Ala Arg Cys Leu Cys
            100                 105                 110
Pro His Cys Val Ser Leu Gln Thr Gly Ser His Met Asp Pro Arg Gly
        115                 120                 125
Asn Ser Glu Leu Leu Tyr His Asn Gln Thr Val Phe Tyr Arg Arg Pro
    130                 135                 140
Cys His Gly Glu Lys Gly Thr His Lys Gly Tyr Cys Leu Glu Phe Phe
145                 150                 155                 160
Leu Tyr Arg Val Ser Leu Ala Cys Val Cys Val Arg Pro Arg Val Met
                165                 170                 175
Gly
<210>6
<211>132
<212>PRT
<213>人
<400>6
Met Val Lys Tyr Leu Leu Leu Ser Ile Leu Gly Leu Ala Phe Leu Ser
1               5                   10                  15
Glu Ala Ala Ala Arg Lys Ile Pro Lys Val Gly His Thr Phe Phe Gln
            20                  25                  30
Lys Pro Glu Ser Cys Ser Met Ser Arg Asn Ile Glu Ser Arg Ser Thr
        35                  40                  45
Ser Pro Trp Asn Tyr Thr Val Thr Trp Asp Pro Asn Arg Tyr Pro Ser
    50                  55                  60
Glu Val Val Gln Ala Gln Cys Arg Asn Leu Gly Cys Ile Asn Ala Gln
65                  70                  75                  80
Gly Lys Glu Asp Ile Ser Met Asn Ser Val Pro Ile Gln Gln Glu Thr
                85                  90                  95
Leu Val Val Arg Arg Lys His Gln Gly Cys Ser Val Ser Phe Gln Leu
            100                 105                 110
Glu Lys Val Leu Val Thr Val Gly Cys Thr Cys Val Thr Pro Val Ile
        115                 120                 125
His His Val Gln
    130
<210>7
<211>158
<212>PRT
<213>小鼠(Mus.sp)
<400>7
Met Ser Pro Gly Arg Ala Ser Ser Val Ser Leu Met Leu Leu Leu Leu
1               5                   10                  15
Leu Ser Leu Ala Ala Thr Val Lys Ala Ala Ala Ile Ile Pro Gln Ser
            20                  25                  30
Ser Ala Cys Pro Asn Thr Glu Ala Lys Asp Phe Leu Gln Asn Val Lys
        35                  40                  45
Val Asn Leu Lys Val Phe Asn Ser Leu Gly Ala Lys Val Ser Ser Arg
    50                  55                  60
Arg Pro Ser Asp Tyr Leu Asn Arg Ser Thr Ser Pro Trp Thr Leu His
65                  70                  75                  80
Arg Asn Glu Asp Pro Asp Arg Tyr Pro Ser Val Ile Trp Glu Ala Gln
                85                  90                  95
Cys Arg His Gln Arg Cys Val Asn Ala Glu Gly Lys Leu Asp His His
            100                 105                 110
Met Asn Ser Val Leu Ile Gln Gln Glu Ile Leu Val Leu Lys Arg Glu
        115                 120                 125
Pro Glu Ser Cys Pro Phe Thr Phe Arg Val Glu Lys Met Leu Val Gly
    130                 135                 140
Val Gly Cys Thr Cys Val Ala Ser Ile Val Arg Gln Ala Ala
145                 150                 155
<210>8
<211>158
<212>PRT
<213>大鼠(Rattus rattus)
<400>8
Met Ser Pro Arg Arg Ile Pro Ser Met Cys Leu Met Leu Leu Leu Leu
1               5                   10                  15
Leu Asn Leu Glu Ala Thr Val Lys Ala Ala Val Leu Ile Pro Gln Ser
            20                  25                  30
Ser Val Cys Pro Asn Ala Glu Ala Asn Asn Phe Leu Gln Asn Val Lys
        35                  40                  45
Val Asn Leu Lys Val Ile Asn Ser Leu Ser Ser Lys Ala Ser Ser Arg
    50                  55                  60
Arg Pro Ser Asp Tyr Leu Asn Arg Ser Thr Ser Pro Trp Thr Leu Ser
65                  70                  75                  80
Arg Asn Glu Asp Pro Asp Arg Tyr Pro Ser Val Ile Trp Glu Ala Gln
                85                  90                  95
Cys Arg His Gln Arg Cys Val Asn Ala Glu Gly Lys Leu Asp His His
            100                 105                 110
Met Asn Ser Val Leu Ile Gln Gln Glu Ile Leu Val Leu Lys Arg Glu
        115                 120                 125
Pro Glu Lys Cys Pro Phe Thr Phe Arg Val Glu Lys Met Leu Val Gly
    130                 135                 140
Val Gly Cys Thr Cys Val Ser Ser Ile Val Arg His Ala Ser
145                 150                 155
<210>9
<211>153
<212>PRT
<213>穴兔(Oryctolagus cuniculus)
<400>9
Met Ser Leu Gly Arg Ile Ser Ser Val Ser Leu Leu Leu Leu Leu Cys
1               5                   10                  15
Leu Val Ala Thr Val Lys Asn Gly Ile Ala Met Pro Arg Asn Pro Gly
            20                  25                  30
Cys Pro Asn Ala Glu Asp Lys Asn Phe Pro Gln Asn Val Lys Val Ser
        35                  40                  45
Leu Asn Ile Leu Asn Lys Ser Val Asn Ser Arg Arg Pro Ser Asp Tyr
    50                  55                  60
Tyr Asn Arg Ser Thr Ser Pro Trp Thr Leu His Arg Asn Glu Asp Arg
65                  70                  75                  80
Glu Arg Tyr Pro Ser Val Ile Trp Glu Ala Lys Cys Arg His Leu Gly
                85                  90                  95
Cys Val Asn Ala Glu Gly Asn Glu Asp His His Met Asn Ser Val Pro
            100                 105                 110
Ile Gln Gln Glu Ile Leu Val Leu Arg Arg Glu Ser Gln His Cys Pro
        115                 120                 125
His Ser Phe Arg Leu Glu Lys Met Leu Val Ala Val Gly Cys Thr Cys
    130                 135                 140
Val Thr Pro Ile Ile His His Met Ala
145                 150
<210>10
<211>155
<212>PRT
<213>成束猴(Macaca fascicularis)
<400>10
Met Thr Pro Gly Lys Thr Ser Leu Val Leu Leu Leu Leu Leu Leu Ser
1               5                   10                  15
Leu Glu Ala Ile Val Lys Ala Gly Ile Ala Ile Pro Arg Asn Ser Gly
            20                  25                  30
Cys Pro Asn Ser Glu Asp Lys Asn Phe Pro Arg Thr Val Met Val Asn
        35                  40                  45
Leu Asn Ile His Asn Arg Asn Thr Ser Thr Asn Pro Lys Arg Ser Ser
    50                  55                  60
Asp Tyr Tyr Asn Arg Ser Thr Ser Pro Trp Asn Leu His Arg Asn Glu
65                  70                  75                  80
Asp Pro Glu Arg Tyr Pro Ser Val Ile Trp Glu Ala Lys Cys Arg His
                85                  90                  95
Leu Gly Cys Val Lys Ala Asp Gly Asn Val Asp Tyr His Met Asn Ser
            100                 105                 110
Val Pro Ile Gln Gln Glu Ile Leu Val Leu Arg Arg Glu Pro Arg His
        115                 120                 125
Cys Pro Asn Ser Phe Arg Leu Glu Lys Ile Leu Val Ser Val Gly Cys
    130                 135                 140
Thr Cys Val Thr Pro Ile Val His His Val Ala
145                 150                 155
<210>11
<211>10
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>合成构建体
<400>11
Gly Tyr Ser Phe Thr Asp Tyr Asn Met Asn
1               5                   10
<210>12
<211>10
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>合成构建体
<400>12
Gly Tyr Ser Phe Thr Asp Tyr Asn Ile Asn
1               5                   10
<210>13
<211>10
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>合成构建体
<400>13
Gly Tyr Ser Phe Thr Asp Tyr Asn Leu Asn
1               5                   10
<210>14
<211>10
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>合成构建体
<400>14
Gly Tyr Ser Phe Gly Asp Tyr Asn Met Asn
1               5                   10
<210>15
<211>10
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>合成构建体
<400>15
Gly Tyr Ser Phe Arg Asp Tyr Asn Met Asn
1               5                   10
<210>16
<211>10
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>合成构建体
<400>16
Gly Tyr Ser Phe Thr Trp Tyr Asn Met Asn
1               5                   10
<210>17
<211>10
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>合成构建体
<400>17
Gly Tyr Ser Phe Asn Asp Tyr Asn Met Asn
1               5                   10
<210>18
<211>10
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>合成构建体
<400>18
Gly Tyr Ser Phe Thr Asp Tyr Asn Met Ser
1               5                   10
<210>19
<211>10
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>合成构建体
<400>19
Gly Tyr Ser Phe Thr Asp Tyr Asn Thr Asn
1               5                   10
<210>20
<211>10
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>合成构建体
<400>20
Gly Tyr Ser Phe Pro Asp Tyr Asn Met Asn
1               5                   10
<210>21
<211>10
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>合成构建体
<400>21
His Tyr Ser Phe Thr Asp Tyr Asn Met Asn
1               5                   10
<210>22
<211>10
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>合成构建体
<400>22
Gly Tyr His Phe Thr Asp Tyr Asn Met Asn
1               5                   10
<210>23
<211>10
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>合成构建体
<400>23
Gly Tyr Pro Phe Thr Asp Tyr Asn Met Asn
1               5                   10
<210>24
<211>10
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>合成构建体
<400>24
Gly Tyr Ser Phe Thr Asp Phe Asn Met Asn
1               5                   10
<210>25
<211>10
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>合成构建体
<400>25
Gly Tyr Ser Phe Thr Asp Tyr His Leu Gly
1               5                   10
<210>26
<211>10
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>合成构建体
<400>26
Gly Tyr Ser Phe Thr Asp Tyr His Ile His
1               5                   10
<210>27
<211>10
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>合成构建体
<400>27
Gly Tyr Ser Phe Thr Asp Tyr His Met Ser
1               5                   10
<210>28
<211>10
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>合成构建体
<400>28
Gly Tyr Ser Phe Thr Asp Tyr His Ile Ser
1               5                   10
<210>29
<211>16
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>合成构建体
<400>29
Val Ile Asn Pro Asn Tyr Gly Thr Thr Asp Tyr Asn Gln Arg Phe Lys
1               5                   10                  15
<210>30
<211>16
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>合成构建体
<400>30
Val Ile Asn Pro Met Tyr Gly Thr Thr Asp Tyr Asn Gln Arg Phe Lys
1               5                   10                  15
<210>31
<211>16
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>合成构建体
<400>31
Val Ile Asn Pro Ala Tyr Gly Thr Thr Asp Tyr Asn Gln Arg Phe Lys
1               5                   10                  15
<210>32
<211>16
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>合成构建体
<400>32
Val Ile Asn Pro Glu Tyr Gly Thr Thr Asp Tyr Asn Gln Arg Phe Lys
1               5                   10                  15
<210>33
<211>10
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>合成构建体
<400>33
Tyr Asp Tyr Ala Thr Gly Thr Gly Ala Tyr
1               5                   10
<210>34
<211>10
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>合成构建体
<400>34
Tyr Asp Tyr Trp Thr Gly Thr Gly Gly Tyr
1               5                   10
<210>35
<211>10
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>合成构建体
<400>35
Tyr Asp Tyr Trp Thr Gly Thr Gly Ala Tyr
1               5                   10
<210>36
<211>10
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>合成构建体
<400>36
Tyr Asp Tyr Ala Thr Gly Thr Gly Leu Tyr
1               5                   10
<210>37
<211>10
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>合成构建体
<400>37
Tyr Asp Tyr Ala Thr Gly Thr Gly Gly Tyr
1               5                   10
<210>38
<211>10
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>合成构建体
<400>38
Tyr Asp Tyr Ala Thr Gly Thr Gly Val Tyr
1               5                   10
<210>39
<211>10
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>合成构建体
<400>39
Tyr Asp Tyr His Thr Gly Thr Gly Gly Tyr
1               5                   10
<210>40
<211>10
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>合成构建体
<400>40
Tyr Asp Tyr Ala Thr Gly Thr Gly Thr Tyr
1               5                   10
<210>41
<211>10
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>合成构建体
<400>41
Tyr Asp Tyr Phe Thr Gly Thr Gly Gly Tyr
1               5                   10
<210>42
<211>10
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>合成构建体
<400>42
Tyr Asp Tyr Phe Thr Gly Thr Gly Pro Tyr
1               5                   10
<210>43
<211>10
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>合成构建体
<400>43
Tyr Asp Tyr Tyr Thr Gly Thr Gly Gly Tyr
1               5                   10
<210>44
<211>10
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>合成构建体
<400>44
Tyr Asp Tyr Ser Thr Gly Thr Gly Gly Tyr
1               5                   10
<210>45
<211>10
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>合成构建体
<400>45
Tyr Asp Tyr Ser Thr Gly Thr Gly Ala Tyr
1               5                   10
<210>46
<211>10
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>合成构建体
<400>46
Tyr Asp Ala Phe Thr Gly Thr Gly Ala Tyr
1               5                   10
<210>47
<211>10
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>合成构建体
<400>47
Tyr Asp Tyr Tyr Thr Gly Thr Gly Ala Tyr
1               5                   10
<210>48
<211>10
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>合成构建体
<400>48
Tyr Asp Tyr His Thr Gly Thr Gly Ala Tyr
1               5                   10
<210>49
<211>10
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>合成构建体
<400>49
Tyr Asp Tyr Leu Thr Gly Thr Gly Ala Tyr
1               5                   10
<210>50
<211>10
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>合成构建体
<400>50
Tyr Asp Tyr Ala Thr Ser Thr Gly Ala Tyr
1               5                   10
<210>51
<211>10
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>合成构建体
<400>51
Tyr Asp Tyr Ala Pro Gly Thr Gly Ala Tyr
1               5                   10
<210>52
<211>10
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>合成构建体
<400>52
Tyr Asp Tyr Phe Thr Gly Thr Gly Val Tyr
1               5                   10
<210>53
<211>10
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>合成构建体
<400>53
Tyr Asp Tyr Tyr Thr Gly Thr Gly Val Tyr
1               5                   10
<210>54
<211>10
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>合成构建体
<400>54
Tyr Asp Pro Ala Thr Gly Thr Gly Ala Tyr
1               5                   10
<210>55
<211>10
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>合成构建体
<400>55
Tyr Asp Tyr His Thr Gly Thr Gly Val Tyr
1               5                   10
<210>56
<211>119
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>合成构建体
<400>56
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1               5                   10                  15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Asp Tyr
            20                  25                  30
Asn Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
        35                  40                  45
Gly Val Ile Asn Pro Asn Tyr Gly Thr Thr Asp Tyr Asn Gln Arg Phe
    50                  55                  60
Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65                  70                  75                  80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Tyr Asp Tyr Ala Thr Gly Thr Gly Ala Tyr Trp Gly Gln Gly
            100                 105                 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
        115
<210>57
<211>119
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>合成构建体
<400>57
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1               5                   10                  15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Asp Tyr
            20                  25                  30
Asn Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
        35                  40                  45
Gly Val Ile Asn Pro Asn Tyr Gly Thr Thr Asp Tyr Asn Gln Arg Phe
    50                  55                  60
Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65                  70                  75                  80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Tyr Asp Tyr Trp Thr Gly Thr Gly Gly Tyr Trp Gly Gln Gly
            100                 105                 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
        115
<210>58
<211>119
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>合成构建体
<400>58
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1               5                   10                  15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Asp Tyr
            20                  25                  30
Asn Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
        35                  40                  45
Gly Val Ile Asn Pro Asn Tyr Gly Thr Thr Asp Tyr Asn Gln Arg Phe
    50                  55                  60
Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65                  70                  75                  80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Tyr Asp Tyr Trp Thr Gly Thr Gly Ala Tyr Trp Gly Gln Gly
            100                 105                 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
        115
<210>59
<211>119
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>合成构建体
<400>59
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1               5                   10                  15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Asp Tyr
            20                  25                  30
Asn Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
        35                  40                  45
Gly Val Ile Asn Pro Asn Tyr Gly Thr Thr Asp Tyr Asn Gln Arg Phe
    50                  55                  60
Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65                  70                  75                  80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Tyr Asp Tyr Ala Thr Gly Thr Gly Leu Tyr Trp Gly Gln Gly
            100                 105                 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
        115
<210>60
<211>119
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>合成构建体
<400>60
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1               5                   10                  15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Asp Tyr
            20                  25                  30
Asn Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
        35                  40                  45
Gly Val Ile Asn Pro Asn Tyr Gly Thr Thr Asp Tyr Asn Gln Arg Phe
    50                  55                  60
Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65                  70                  75                  80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Tyr Asp Tyr Ala Thr Gly Thr Gly Gly Tyr Trp Gly Gln Gly
            100                 105                 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
        115
<210>61
<211>119
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>合成构建体
<400>61
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1               5                   10                  15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Asp Tyr
            20                  25                  30
Asn Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
        35                  40                  45
Gly Val Ile Asn Pro Asn Tyr Gly Thr Thr Asp Tyr Asn Gln Arg Phe
    50                  55                  60
Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65                  70                  75                  80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Tyr Asp Tyr Ala Thr Gly Thr Gly Val Tyr Trp Gly Gln Gly
            100                 105                 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
        115
<210>62
<211>119
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>合成构建体
<400>62
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1               5                   10                  15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Asp Tyr
            20                  25                  30
Asn Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
        35                  40                  45
Gly Val Ile Asn Pro Asn Tyr Gly Thr Thr Asp Tyr Asn Gln Arg Phe
    50                  55                  60
Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65                  70                  75                  80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Tyr Asp Tyr His Thr Gly Thr Gly Gly Tyr Trp Gly Gln Gly
            100                 105                 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
        115
<210>63
<211>119
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>合成构建体
<400>63
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1               5                   10                  15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Asp Tyr
            20                  25                  30
Asn Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
        35                  40                  45
Gly Val Ile Asn Pro Asn Tyr Gly Thr Thr Asp Tyr Asn Gln Arg Phe
    50                  55                  60
Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65                  70                  75                  80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Tyr Asp Tyr Ala Thr Gly Thr Gly Thr Tyr Trp Gly Gln Gly
            100                 105                 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
        115
<210>64
<211>119
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>合成构建体
<400>64
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1               5                   10                  15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Asp Tyr
            20                  25                  30
Asn Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
        35                  40                  45
Gly Val Ile Asn Pro Asn Tyr Gly Thr Thr Asp Tyr Asn Gln Arg Phe
    50                  55                  60
Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65                  70                  75                  80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Tyr Asp Tyr Phe Thr Gly Thr Gly Gly Tyr Trp Gly Gln Gly
            100                 105                 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
        115
<210>65
<211>119
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>合成构建体
<400>65
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1               5                   10                  15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Asp Tyr
            20                  25                  30
Asn Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
        35                  40                  45
Gly Val Ile Asn Pro Asn Tyr Gly Thr Thr Asp Tyr Asn Gln Arg Phe
    50                  55                  60
Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65                  70                  75                  80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Tyr Asp Tyr Phe Thr Gly Thr Gly Pro Tyr Trp Gly Gln Gly
            100                 105                 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
        115
<210>66
<211>119
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>合成构建体
<400>66
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1               5                   10                  15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Asp Tyr
            20                  25                  30
Asn Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
        35                  40                  45
Gly Val Ile Asn Pro Asn Tyr Gly Thr Thr Asp Tyr Asn Gln Arg Phe
    50                  55                  60
Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65                  70                  75                  80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Tyr Asp Tyr Tyr Thr Gly Thr Gly Gly Tyr Trp Gly Gln Gly
            100                 105                 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
        115
<210>67
<211>119
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>合成构建体
<400>67
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1               5                   10                  15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Asp Tyr
            20                  25                  30
Asn Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
        35                  40                  45
Gly Val Ile Asn Pro Asn Tyr Gly Thr Thr Asp Tyr Asn Gln Arg Phe
    50                  55                  60
Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65                  70                  75                  80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Tyr Asp Tyr Ser Thr Gly Thr Gly Gly Tyr Trp Gly Gln Gly
            100                 105                 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
        115
<210>68
<211>119
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>合成构建体
<400>68
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1               5                   10                  15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Asp Tyr
            20                  25                  30
Asn Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
        35                  40                  45
Gly Val Ile Asn Pro Asn Tyr Gly Thr Thr Asp Tyr Asn Gln Arg Phe
    50                  55                  60
Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65                  70                  75                  80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Tyr Asp Tyr Ala Thr Gly Thr Gly Ala Tyr Trp Gly Gln Gly
            100                 105                 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
        115
<210>69
<211>119
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>合成构建体
<400>69
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1               5                   10                  15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Asp Tyr
            20                  25                  30
Asn Leu Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
        35                  40                  45
Gly Val Ile Asn Pro Asn Tyr Gly Thr Thr Asp Tyr Asn Gln Arg Phe
    50                  55                  60
Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65                  70                  75                  80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Tyr Asp Tyr Ala Thr Gly Thr Gly Ala Tyr Trp Gly Gln Gly
            100                 105                 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
        115
<210>70
<211>119
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>合成构建体
<400>70
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1               5                   10                  15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Gly Asp Tyr
            20                  25                  30
Asn Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
        35                  40                  45
Gly Val Ile Asn Pro Asn Tyr Gly Thr Thr Asp Tyr Asn Gln Arg Phe
    50                  55                  60
Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65                  70                  75                  80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Tyr Asp Tyr Ala Thr Gly Thr Gly Ala Tyr Trp Gly Gln Gly
            100                 105                 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
        115
<210>71
<211>119
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>合成构建体
<400>71
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1               5                   10                  15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Arg Asp Tyr
            20                  25                  30
Asn Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
        35                  40                  45
Gly Val Ile Asn Pro Asn Tyr Gly Thr Thr Asp Tyr Asn Gln Arg Phe
    50                  55                  60
Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65                  70                  75                  80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Tyr Asp Tyr Ala Thr Gly Thr Gly Ala Tyr Trp Gly Gln Gly
            100                 105                 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
        115
<210>72
<211>119
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>合成构建体
<400>72
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1               5                   10                  15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Trp Tyr
            20                  25                  30
Asn Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
        35                  40                  45
Gly Val Ile Asn Pro Asn Tyr Gly Thr Thr Asp Tyr Asn Gln Arg Phe
    50                  55                  60
Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65                  70                  75                  80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Tyr Asp Tyr Ala Thr Gly Thr Gly Ala Tyr Trp Gly Gln Gly
            100                 105                 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
        115
<210>73
<211>119
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>合成构建体
<400>73
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1               5                   10                  15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Asn Asp Tyr
            20                  25                  30
Asn Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
        35                  40                  45
Gly Val Ile Asn Pro Asn Tyr Gly Thr Thr Asp Tyr Asn Gln Arg Phe
    50                  55                  60
Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65                  70                  75                  80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Tyr Asp Tyr Ala Thr Gly Thr Gly Ala Tyr Trp Gly Gln Gly
            100                 105                 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
        115
<210>74
<211>119
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>合成构建体
<400>74
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1               5                   10                  15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Asp Tyr
            20                  25                  30
Asn Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
        35                  40                  45
Gly Val Ile Asn Pro Asn Tyr Gly Thr Thr Asp Tyr Asn Gln Arg Phe
    50                  55                  60
Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65                  70                  75                  80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Tyr Asp Tyr Ala Thr Gly Thr Gly Ala Tyr Trp Gly Gln Gly
            100                 105                 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
        115
<210>75
<211>119
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>合成构建体
<400>75
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1               5                   10                  15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Asp Tyr
            20                  25                  30
Asn Thr Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
        35                  40                  45
Gly Val Ile Asn Pro Asn Tyr Gly Thr Thr Asp Tyr Asn Gln Arg Phe
    50                  55                  60
Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65                  70                  75                  80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Tyr Asp Tyr Ala Thr Gly Thr Gly Ala Tyr Trp Gly Gln Gly
            100                 105                 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
        115
<210>76
<211>119
<212>PRT
    <213>人工的
<220>
<223>合成构建体
<400>76
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1               5                   10                  15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Pro Asp Tyr
            20                  25                  30
Asn Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
        35                  40                  45
Gly Val Ile Asn Pro Asn Tyr Gly Thr Thr Asp Tyr Asn Gln Arg Phe
    50                  55                  60
Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65                  70                  75                  80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Tyr Asp Tyr Ala Thr Gly Thr Gly Ala Tyr Trp Gly Gln Gly
            100                 105                 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
        115
<210>77
<211>119
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>合成构建体
<400>77
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1               5                   10                  15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser His Tyr Ser Phe Thr Asp Tyr
            20                  25                  30
Asn Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
        35                  40                  45
Gly Val Ile Asn Pro Asn Tyr Gly Thr Thr Asp Tyr Asn Gln Arg Phe
    50                  55                  60
Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65                  70                  75                  80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Tyr Asp Tyr Ala Thr Gly Thr Gly Ala Tyr Trp Gly Gln Gly
            100                 105                 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
        115
<210>78
<211>119
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>合成构建体
<400>78
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1               5                   10                  15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr His Phe Thr Asp Tyr
            20                  25                  30
Asn Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
        35                  40                  45
Gly Val Ile Asn Pro Asn Tyr Gly Thr Thr Asp Tyr Asn Gln Arg Phe
    50                  55                  60
Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65                  70                  75                  80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Tyr Asp Tyr Ala Thr Gly Thr Gly Ala Tyr Trp Gly Gln Gly
            100                 105                 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
        115
<210>79
<211>119
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>合成构建体
<400>79
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1               5                   10                  15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Pro Phe Thr Asp Tyr
            20                  25                  30
Asn Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
        35                  40                  45
Gly Val Ile Asn Pro Asn Tyr Gly Thr Thr Asp Tyr Asn Gln Arg Phe
    50                  55                  60
Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65                  70                  75                  80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Tyr Asp Tyr Ala Thr Gly Thr Gly Ala Tyr Trp Gly Gln Gly
            100                 105                 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
        115
<210>80
<211>119
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>合成构建体
<400>80
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1               5                   10                  15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Asp Phe
            20                  25                  30
Asn Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
        35                  40                  45
Gly Val Ile Asn Pro Asn Tyr Gly Thr Thr Asp Tyr Asn Gln Arg Phe
    50                  55                  60
Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65                  70                  75                  80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Tyr Asp Tyr Ala Thr Gly Thr Gly Ala Tyr Trp Gly Gln Gly
            100                 105                 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
        115
<210>81
<211>119
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>合成构建体
<400>81
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1               5                   10                  15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Asp Tyr
            20                  25                  30
Asn Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
        35                  40                  45
Gly Val Ile Asn Pro Met Tyr Gly Thr Thr Asp Tyr Asn Gln Arg Phe
    50                  55                  60
Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65                  70                  75                  80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Tyr Asp Tyr Ala Thr Gly Thr Gly Ala Tyr Trp Gly Gln Gly
            100                 105                 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
        115
<210>82
<211>119
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>合成构建体
<400>82
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1               5                   10                  15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Asp Tyr
            20                  25                  30
Asn Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
        35                  40                  45
Gly Val Ile Asn Pro Ala Tyr Gly Thr Thr Asp Tyr Asn Gln Arg Phe
    50                  55                  60
Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65                  70                  75                  80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Tyr Asp Tyr Ala Thr Gly Thr Gly Ala Tyr Trp Gly Gln Gly
            100                 105                 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
        115
<210>83
<211>119
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>合成构建体
<400>83
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1               5                   10                  15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Asp Tyr
            20                  25                  30
Asn Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
        35                  40                  45
Gly Val Ile Asn Pro Glu Tyr Gly Thr Thr Asp Tyr Asn Gln Arg Phe
    50                  55                  60
Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65                  70                  75                  80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Tyr Asp Tyr Ala Thr Gly Thr Gly Ala Tyr Trp Gly Gln Gly
            100                 105                 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
        115
<210>84
<211>119
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>合成构建体
<400>84
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1               5                   10                  15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Asp Tyr
            20                  25                  30
Asn Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
        35                  40                  45
Gly Val Ile Asn Pro Asn Tyr Gly Thr Thr Asp Tyr Asn Gln Arg Phe
    50                  55                  60
Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65                  70                  75                  80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Tyr Asp Tyr Ser Thr Gly Thr Gly Ala Tyr Trp Gly Gln Gly
            100                 105                 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
        115
<210>85
<211>119
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>合成构建体
<400>85
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1               5                   10                  15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Asp Tyr
            20                  25                  30
Asn Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
        35                  40                  45
Gly Val Ile Asn Pro Asn Tyr Gly Thr Thr Asp Tyr Asn Gln Arg Phe
    50                  55                  60
Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65                  70                  75                  80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Tyr Asp Tyr Phe Thr Gly Thr Gly Ala Tyr Trp Gly Gln Gly
            100                 105                 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
        115
<210>86
<211>119
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>合成构建体
<400>86
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1               5                   10                  15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Asp Tyr
            20                  25                  30
Asn Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
        35                  40                  45
Gly Val Ile Asn Pro Asn Tyr Gly Thr Thr Asp Tyr Asn Gln Arg Phe
    50                  55                  60
Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65                  70                  75                  80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Tyr Asp Tyr Tyr Thr Gly Thr Gly Ala Tyr Trp Gly Gln Gly
            100                 105                 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
        115
<210>87
<211>119
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>合成构建体
<400>87
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1               5                   10                  15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Asp Tyr
            20                  25                  30
Asn Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
        35                  40                  45
Gly Val Ile Asn Pro Asn Tyr Gly Thr Thr Asp Tyr Asn Gln Arg Phe
    50                  55                  60
Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65                  70                  75                  80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Tyr Asp Tyr His Thr Gly Thr Gly Ala Tyr Trp Gly Gln Gly
            100                 105                 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
        115
<210>88
<211>119
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>合成构建体
<400>88
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1               5                   10                  15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Asp Tyr
            20                  25                  30
Asn Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
        35                  40                  45
Gly Val Ile Asn Pro Asn Tyr Gly Thr Thr Asp Tyr Asn Gln Arg Phe
    50                  55                  60
Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65                  70                  75                  80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Tyr Asp Tyr Leu Thr Gly Thr Gly Ala Tyr Trp Gly Gln Gly
            100                 105                 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
        115
<210>89
<211>119
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>合成构建体
<400>89
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
l               5                   10                  15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Asp Tyr
            20                  25                  30
Asn Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
        35                  40                  45
Gly Val Ile Asn Pro Asn Tyr Gly Thr Thr Asp Tyr Asn Gln Arg Phe
    50                  55                  60
Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65                  70                  75                  80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Tyr Asp Tyr Ala Thr Ser Thr Gly Ala Tyr Trp Gly Gln Gly
            100                 105                 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
        115
<210>90
<211>119
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>合成构建体
<400>90
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1               5                   10                  15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Asp Tyr
            20                  25                  30
Asn Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
        35                  40                  45
Gly Val Ile Asn Pro Asn Tyr Gly Thr Thr Asp Tyr Asn Gln Arg Phe
    50                  55                  60
Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65                  70                  75                  80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Tyr Asp Tyr Ala Pro Gly Thr Gly Ala Tyr Trp Gly Gln Gly
            100                 105                 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
        115
<210>91
<211>119
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>合成构建体
<400>91
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1               5                   10                  15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Asp Tyr
            20                  25                  30
Asn Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
        35                  40                  45
Gly Val Ile Asn Pro Asn Tyr Gly Thr Thr Asp Tyr Asn Gln Arg Phe
    50                  55                  60
Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65                  70                  75                  80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Tyr Asp Tyr Phe Thr Gly Thr Gly Val Tyr Trp Gly Gln Gly
            100                 105                 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
        115
<210>92
<211>119
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>合成构建体
<400>92
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1               5                   10                  15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Asp Tyr
            20                  25                  30
Asn Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
        35                  40                  45
Gly Val Ile Asn Pro Asn Tyr Gly Thr Thr Asp Tyr Asn Gln Arg Phe
    50                  55                  60
Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65                  70                  75                  80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Tyr Asp Tyr Tyr Thr Gly Thr Gly Val Tyr Trp Gly Gln Gly
            100                 105                 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
        115
<210>93
<211>119
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>合成构建体
<400>93
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1               5                   10                  15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Asp Tyr
            20                  25                  30
Asn Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
        35                  40                  45
Gly Val Ile Asn Pro Asn Tyr Gly Thr Thr Asp Tyr Asn Gln Arg Phe
    50                  55                  60
Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65                  70                  75                  80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Tyr Asp Pro Ala Thr Gly Thr Gly Ala Tyr Trp Gly Gln Gly
            100                 105                 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
        115
<210>94
<211>119
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>合成构建体
<400>94
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1               5                   10                  15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Asp Tyr
            20                  25                  30
His Leu Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
        35                  40                  45
Gly Val Ile Asn Pro Asn Tyr Gly Thr Thr Asp Tyr Asn Gln Arg Phe
    50                  55                  60
Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65                  70                  75                  80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Tyr Asp Tyr Phe Thr Gly Thr Gly Ala Tyr Trp Gly Gln Gly
            100                 105                 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
        115
<210>95
<211>119
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>合成构建体
<400>95
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1               5                   10                  15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Asp Tyr
            20                  25                  30
His Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
        35                  40                  45
Gly Val Ile Asn Pro Asn Tyr Gly Thr Thr Asp Tyr Asn Gln Arg Phe
    50                  55                  60
Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65                  70                  75                  80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Tyr Asp Tyr Phe Thr Gly Thr Gly Ala Tyr Trp Gly Gln Gly
            100                 105                 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
        115
<210>96
<211>119
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>合成构建体
<400>96
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1               5                   10                  15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Asp Tyr
            20                  25                  30
His Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
        35                  40                  45
Gly Val Ile Asn Pro Asn Tyr Gly Thr Thr Asp Tyr Asn Gln Arg Phe
    50                  55                  60
Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65                  70                  75                  80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Tyr Asp Tyr His Thr Gly Thr Gly Val Tyr Trp Gly Gln Gly
            100                 105                 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
        115
<210>97
<211>119
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>合成构建体
<400>97
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1               5                   10                  15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Asp Tyr
            20                  25                  30
His Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
        35                  40                  45
Gly Val Ile Asn Pro Asn Tyr Gly Thr Thr Asp Tyr Asn Gln Arg Phe
    50                  55                  60
Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65                  70                  75                  80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Tyr Asp Tyr His Thr Gly Thr Gly Ala Tyr Trp Gly Gln Gly
            100                 105                 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
        115
<210>98
<211>119
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>合成构建体
<400>98
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1               5                   10                  15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Asp Tyr
            20                  25                  30
His Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
        35                  40                  45
Gly Val Ile Asn Pro Asn Tyr Gly Thr Thr Asp Tyr Asn Gln Arg Phe
    50                  55                  60
Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65                  70                  75                  80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Tyr Asp Tyr Tyr Thr Gly Thr Gly Ala Tyr Trp Gly Gln Gly
            100                 105                 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
        115
<210>99
<211>119
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>合成构建体
<400>99
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1               5                   10                  15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Asp Tyr
            20                  25                  30
His Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
        35                  40                  45
Gly Val Ile Asn Pro Asn Tyr Gly Thr Thr Asp Tyr Asn Gln Arg Phe
    50                  55                  60
Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65                  70                  75                  80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Tyr Asp Tyr Phe Thr Gly Thr Gly Ala Tyr Trp Gly Gln Gly
            100                 105                 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
        115
<210>100
<211>119
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>合成构建体
<400>100
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1               5                   10                  15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Asp Tyr
            20                  25                  30
His Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
        35                  40                  45
Gly Val Ile Asn Pro Asn Tyr Gly Thr Thr Asp Tyr Asn Gln Arg Phe
    50                  55                  60
Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65                  70                  75                  80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Tyr Asp Tyr Phe Thr Gly Thr Gly Val Tyr Trp Gly Gln Gly
            100                 105                 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
        115
<210>101
<211>119
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>合成构建体
<400>101
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1               5                   10                  15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Asp Tyr
            20                  25                  30
His Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
        35                  40                  45
Gly Val Ile Asn Pro Asn Tyr Gly Thr Thr Asp Tyr Asn Gln Arg Phe
    50                  55                  60
Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65                  70                  75                  80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Tyr Asp Tyr His Thr Gly Thr Gly Ala Tyr Trp Gly Gln Gly
            100                 105                 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
        115
<210>102
<211>119
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>合成构建体
<400>102
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1               5                   10                  15
Ser Val  Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Asp Tyr
             20                  25                  30
His Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
        35                  40                  45
Gly Val Ile Asn Pro Glu Tyr Gly Thr Thr Asp Tyr Asn Gln Arg Phe
    50                  55                  60
Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65                  70                  75                  80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Tyr Asp Tyr Phe Thr Gly Thr Gly Ala Tyr Trp Gly Gln Gly
            100                 105                 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
        115
<210>103
<211>119
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>合成构建体
<400>103
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1               5                   10                  15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Asp Tyr
            20                  25                  30
His Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
        35                  40                  45
Gly Val Ile Asn Pro Glu Tyr Gly Thr Thr Asp Tyr Asn Gln Arg Phe
    50                  55                  60
Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65                  70                  75                  80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Tyr Asp Tyr Ala Thr Gly Thr Gly Ala Tyr Trp Gly Gln Gly
            100                 105                 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
        115
<210>104
<211>119
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>合成构建体
<400>104
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1               5                   10                  15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Asp Tyr
            20                  25                  30
His Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
        35                  40                  45
Gly Val Ile Asn Pro Glu Tyr Gly Thr Thr Asp Tyr Asn Gln Arg Phe
    50                  55                  60
Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65                  70                  75                  80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Tyr Asp Tyr Phe Thr Gly Thr Gly Ala Tyr Trp Gly Gln Gly
            100                 105                 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
        115
<210>105
<211>119
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>合成构建体
<400>105
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1               5                   10                  15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Asp Tyr
            20                  25                  30
His Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
        35                  40                  45
Gly Val Ile Asn Pro Glu Tyr Gly Thr Thr Asp Tyr Asn Gln Arg Phe
    50                  55                  60
Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65                  70                  75                  80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Tyr Asp Tyr Tyr Thr Gly Thr Gly Ala Tyr Trp Gly Gln Gly
            100                 105                 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
        115
<210>106
<211>119
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>合成构建体
<400>106
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1               5                   10                  15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Asp Tyr
            20                  25                  30
His Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
        35                  40                  45
Gly Val Ile Asn Pro Asn Tyr Gly Thr Thr Asp Tyr Asn Gln Arg Phe
    50                  55                  60
Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65                  70                  75                  80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Tyr Asp Tyr Tyr Thr Gly Thr Gly Ala Tyr Trp Gly Gln Gly
            100                 105                 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
        115
<210>107
<211>119
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>合成构建体
<400>107
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1               5                   10                  15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Asp Tyr
            20                  25                  30
His Leu Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
        35                  40                  45
Gly Val Ile Asn Pro Glu Tyr Gly Thr Thr Asp Tyr Asn Gln Arg Phe
    50                  55                  60
Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65                  70                  75                  80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Tyr Asp Tyr His Thr Gly Thr Gly Ala Tyr Trp Gly Gln Gly
            100                 105                 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
        115
<210>108
<211>119
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>合成构建体
<400>108
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1               5                   10                  15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Asp Tyr
            20                  25                  30
His Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
        35                  40                  45
Gly Val Ile Asn Pro Asn Tyr Gly Thr Thr Asp Tyr Asn Gln Arg Phe
    50                  55                  60
Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65                  70                  75                  80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Tyr Asp Tyr Tyr Thr Gly Thr Gly Ala Tyr Trp Gly Gln Gly
            100                 105                 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
        115
<210>109
<211>119
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>合成构建体
<400>109
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1               5                   10                  15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Asp Tyr
            20                  25                  30
His Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
        35                  40                  45
Gly Val Ile Asn Pro Glu Tyr Gly Thr Thr Asp Tyr Asn Gln Arg Phe
    50                  55                  60
Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65                  70                  75                  80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Tyr Asp Tyr Phe Thr Gly Thr Gly Ala Tyr Trp Gly Gln Gly
            100                 105                 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
        115
<210>110
<211>119
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>合成构建体
<400>110
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1               5                   10                  15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Asp Tyr
            20                  25                  30
His Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
        35                  40                  45
Gly Val Ile Asn Pro Asn Tyr Gly Thr Thr Asp Tyr Asn Gln Arg Phe
    50                  55                  60
Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65                  70                  75                  80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Tyr Asp Tyr Tyr Thr Gly Thr Gly Ala Tyr Trp Gly Gln Gly
            100                 105                 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
        115
<210>111
<211>119
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>合成构建体
<400>111
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1               5                   10                  15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Asp Tyr
            20                  25                  30
His Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
        35                  40                  45
Gly Val Ile Asn Pro Glu Tyr Gly Thr Thr Asp Tyr Asn Gln Arg Phe
    50                  55                  60
Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65                  70                  75                  80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Tyr Asp Tyr Tyr Thr Gly Thr Gly Val Tyr Trp Gly Gln Gly
            100                 105                 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
        115
<210>112
<211>119
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>合成构建体
<400>112
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1               5                   10                  15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Asp Tyr
            20                  25                  30
His Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
        35                  40                  45
Gly Val Ile Asn Pro Met Tyr Gly Thr Thr Asp Tyr Asn Gln Arg Phe
    50                  55                  60
Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65                  70                  75                  80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Tyr Asp Tyr Tyr Thr Gly Thr Gly Val Tyr Trp Gly Gln Gly
            100                 105                 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
        115
<210>113
<211>119
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>合成构建体
<400>113
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1               5                   10                  15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Asp Tyr
            20                  25                  30
His Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
        35                  40                  45
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    50                  55                  60
Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65                  70                  75                  80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Tyr Asp Tyr Phe Thr Gly Thr Gly Ala Tyr Trp Gly Gln Gly
            100                 105                 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
        115
<210>114
<211>119
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>合成构建体
<400>114
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1               5                   10                  15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Asp Tyr
            20                  25                  30
His Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
        35                  40                  45
Gly Val Ile Asn Pro Met Tyr Gly Thr Thr Asp Tyr Asn Gln Arg Phe
    50                  55                  60
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65                  70                  75                  80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Tyr Asp Tyr Tyr Thr Gly Thr Gly Val Tyr Trp Gly Gln Gly
            100                 105                 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
        115
<210>115
<211>119
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>合成构建体
<400>115
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1               5                   10                  15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Asp Tyr
            20                  25                  30
His Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
        35                  40                  45
Gly Val Ile Asn Pro Asn Tyr Gly Thr Thr Asp Tyr Asn Gln Arg Phe
    50                  55                  60
Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65                  70                  75                  80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Tyr Asp Tyr Tyr Thr Gly Thr Gly Val Tyr Trp Gly Gln Gly
            100                 105                 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
        115
<210>116
<211>119
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>合成构建体
<400>116
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1               5                   10                  15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Asp Tyr
            20                  25                  30
Asn Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
        35                  40                  45
Gly Val Ile Asn Pro Met Tyr Gly Thr Thr Asp Tyr Asn Gln Arg Phe
    50                  55                  60
Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65                  70                  75                  80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Tyr Asp Tyr Tyr Thr Gly Thr Gly Val Tyr Trp Gly Gln Gly
            100                 105                 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
        115
<210>117
<211>119
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>合成构建体
<400>117
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1               5                   10                  15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Asp Tyr
            20                  25                  30
His Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
        35                  40                  45
Gly Val Ile Asn Pro Glu Tyr Gly Thr Thr Asp Tyr Asn Gln Arg Phe
    50                  55                  60
Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65                  70                  75                  80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Tyr Asp Tyr Phe Thr Gly Thr Gly Val Tyr Trp Gly Gln Gly
            100                 105                 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
        115
<210>118
<211>119
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>合成构建体
<400>118
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1               5                   10                  15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Asp Tyr
            20                  25                  30
His Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
        35                  40                  45
Gly Val Ile Asn Pro Met Tyr Gly Thr Thr Asp Tyr Asn Gln Arg Phe
    50                  55                  60
Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65                  70                  75                  80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Tyr Asp Tyr Phe Thr Gly Thr Gly Val Tyr Trp Gly Gln Gly
            100                 105                 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
        115
<210>119
<211>119
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>合成构建体
<400>119
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1               5                   10                  15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Asp Tyr
            20                  25                  30
His Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
        35                  40                  45
Gly Val Ile Asn Pro Met Tyr Gly Thr Thr Asp Tyr Asn Gln Arg Phe
    50                  55                  60
Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65                  70                  75                  80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Tyr Asp Tyr Tyr Thr Gly Thr Gly Ala Tyr Trp Gly Gln Gly
            100                 105                 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
        115
<210>120
<211>119
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>合成构建体
<400>120
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1               5                   10                  15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Asp Tyr
            20                  25                  30
His Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
        35                  40                  45
Gly Val Ile Asn Pro Met Tyr Gly Thr Thr Asp Tyr Asn Gln Arg Phe
    50                  55                  60
Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65                  70                  75                  80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Tyr Asp Tyr Phe Thr Gly Thr Gly Val Tyr Trp Gly Gln Gly
            100                 105                 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
        115
<210>121
<211>119
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>合成构建体
<400>121
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1               5                   10                  15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Asp Tyr
            20                  25                  30
His Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
        35                  40                  45
Gly Val Ile Asn Pro Met Tyr Gly Thr Thr Asp Tyr Asn Gln Arg Phe
    50                  55                  60
Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65                  70                  75                  80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Tyr Asp Tyr Phe Thr Gly Thr Gly Val Tyr Trp Gly Gln Gly
            100                 105                 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
        115
<210>122
<211>16
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>合成构建体
<400>122
Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val His Ser Arg Gly Asn Thr Tyr Leu His
1               5                   10                  15
<210>123
<211>16
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>合成构建体
<400>123
Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val His Ser His Gly Asn Thr Tyr Leu His
1               5                   10                  15
<210>124
<211>16
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>合成构建体
<400>124
Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val His Ser Asn Gly Asn Thr Tyr Leu His
1               5                   10                  15
<210>125
<211>16
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>合成构建体
<400>125
Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val His Ser Tyr Gly Asn Thr Tyr Leu His
1               5                   10                  15
<210>126
<211>16
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>合成构建体
<400>126
Arg Ser Ser Gln Ser Val Val His Ser Arg Gly Asn Thr Tyr Leu His
1               5                   10                  15
<210>127
<211>16
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>合成构建体
<400>127
Val Ser Ser Gln Ser Leu Val His Ser Arg Gly Asn Thr Tyr Leu His
1               5                   10                  15
<210>128
<211>16
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>合成构建体
<400>128
Arg Ser Ser Ala Ser Leu Val His Ser Arg Gly Asn Thr Tyr Leu His
1               5                   10                  15
<210>129
<211>16
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>合成构建体
<400>129
Arg Ser Ser Gln Ser Leu Lys His Ser Arg Gly Asn Thr Tyr Leu His
1               5                   10                  15
<210>130
<211>16
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>合成构建体
<400>130
Arg Ser Ser Gln Ser Leu Arg His Ser Arg Gly Asn Thr Tyr Leu His
1               5                   10                  15
<210>131
<211>16
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>合成构建体
<400>131
Arg Ser Ser Arg Ser Leu Val His Ser Arg Gly Asn Thr Tyr Leu His
1               5                   10                  15
<210>132
<211>16
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>合成构建体
<400>132
Arg Ser His Gln Ser Leu Val His Ser Arg Gly Asn Thr Tyr Leu His
1               5                   10                  15
<210>133
<211>16
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>合成构建体
<400>133
Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val His Ser Arg Gly Asn Thr Phe Leu His
1               5                   10                  15
<210>134
<211>16
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>合成构建体
<400>134
Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val His Asn Arg Gly Asn Thr Tyr Leu His
1               5                   10                  15
<210>135
<211>16
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>合成构建体
<400>135
Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val His Ser Arg Gly Arg Thr Tyr Leu His
1               5                   10                  15
<210>136
<211>16
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>合成构建体
<400>136
Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val His Arg Arg Gly Asn Thr Tyr Leu His
1               5                   10                  15
<210>137
<211>16
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>合成构建体
<400>137
Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val His Ser Arg Gly Asn Thr Tyr Thr His
1               5                   10                  15
<210>138
<211>16
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>合成构建体
<400>138
Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val His Ser Arg Gly Asn Thr Tyr Ser His
1               5                   10                  15
<210>139
<211>16
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>合成构建体
<400>139
Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val His Ser Arg Gly Asn Thr Tyr His His
1               5                   10                  15
<210>140
<211>16
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>合成构建体
<400>140
Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val His Ala Arg Gly Asn Thr Tyr Leu His
1               5                   10                  15
<210>141
<211>16
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>合成构建体
<400>141
Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val His Ser Arg Gly Asn Thr Trp Leu His
1               5                   10                  15
<210>142
<211>16
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>合成构建体
<400>142
Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val His Ser Arg Gly Asn Val Tyr Leu His
1               5                   10                  15
<210>143
<211>16
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>合成构建体
<400>143
Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val His Ser Arg Gly Lys Thr Tyr Leu His
1               5                   10                  15
<210>144
<211>16
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>合成构建体
<400>144
Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val His Leu Arg Gly Asn Thr Tyr Leu His
1               5                   10                  15
<210>145
<211>16
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>合成构建体
<400>145
Arg Ser Ser Lys Ser Leu Val His Ser Arg Gly Asn Thr Phe Leu His
1               5                   10                  15
<210>146
<211>16
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>合成构建体
<400>146
Arg Ser Ser Gln Ser Leu Arg His Ser Arg Gly Asn Thr Phe Leu His
1               5                   10                  15
<210>147
<211>16
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>合成构建体
<400>147
Arg Ser Ser Gln Ser Leu Lys His Ser Arg Gly Asn Thr Phe Leu His
1               5                   10                  15
<210>148
<211>16
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>合成构建体
<400>148
Arg Ser Ser Arg Ser Leu Val His Ser Arg Gly Asn Thr Phe Leu His
1               5                   10                  15
<210>149
<211>16
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>合成构建体
<400>149
Arg Ser Ser Gln Ser Leu Lys His Ser His Gly Asn Thr Tyr Leu His
1               5                   10                  15
<210>150
<211>7
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>合成构建体
<400>150
Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser
1               5
<210>151
<211>7
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>合成构建体
<400>151
Ile Val Ser Asn Arg Phe Ser
1               5
<210>152
<211>7
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>合成构建体
<400>152
Lys Val Ser Asn Arg Phe His
1               5
<210>153
<211>7
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>合成构建体
<400>153
Lys Val Ala Asn Arg Phe Ser
1               5
<210>154
<211>7
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>合成构建体
<400>154
Lys Val Ser Val Arg Phe Ser
1               5
<210>155
<211>7
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>合成构建体
<400>155
Lys Val Ser Asn Asn Phe Ser
1               5
<210>156
<211>7
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>合成构建体
<400>156
Lys Val Asp Asn Arg Phe Ser
1               5
<210>157
<211>7
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>合成构建体
<400>157
Lys Val Thr Asn Arg Phe Ser
1               5
<210>158
<211>7
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>合成构建体
<400>158
Lys Val Ser Asn Ile Phe Ser
1               5
<210>159
<211>7
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>合成构建体
<400>159
Lys Val Ser Thr Arg Phe Ser
1               5
<210>160
<211>7
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>合成构建体
<400>160
Lys Val Arg Asn Arg Phe Ser
1               5
<210>161
<211>7
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>合成构建体
<400>161
Lys Val Pro Asn Arg Phe Ser
1               5
<210>162
<211>7
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>合成构建体
<400>162
Lys Val Ser Asn Arg Phe Val
1               5
<210>163
<211>7
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>合成构建体
<400>163
Lys Val Ser Asn Arg Ile Ser
1               5
<210>164
<211>7
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>合成构建体
<400>164
Lys Val Ser Asn Arg Phe Thr
1               5
<210>165
<211>7
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>合成构建体
<400>165
Lys Val Ser Asn Arg Asn Ser
1               5
<210>166
<211>7
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>合成构建体
<400>166
Lys Val His Asn Arg Phe Ser
1               5
<210>167
<211>7
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>合成构建体
<400>167
Lys Val Ser Asn Arg Phe Ile
1               5
<210>168
<211>9
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>合成构建体
<400>168
Ser Gln Ser Thr His Leu Pro Phe Thr
1               5
<210>169
<211>9
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>合成构建体
<400>169
Ser Gln Ser Thr His Tyr Pro Phe Thr
1               5
<210>170
<211>9
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>合成构建体
<400>170
Ser Gln Ser Thr His Ile Pro Phe Thr
1               5
<210>171
<211>9
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>合成构建体
<400>171
Ser Gln Ser Leu His Val Pro Phe Thr
1               5
<210>172
<211>9
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>合成构建体
<400>172
Ser Gln Ser Thr His Glu Pro Phe Thr
1               5
<210>173
<211>9
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>合成构建体
<400>173
Asn Gln Ser Thr His Val Pro Phe Thr
1               5
<210>174
<211>9
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>合成构建体
<400>174
Ser Gln Thr Thr His Val Pro Phe Thr
1               5
<210>175
<211>9
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>合成构建体
<400>175
Ser Gln Ser Met His Val Pro Phe Thr
1               5
<210>176
<211>9
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>合成构建体
<400>176
Ser Gln Thr Thr His Leu Pro Phe Thr
1               5
<210>177
<211>9
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>合成构建体
<400>177
Ser Gln Ser Thr Ser Leu Pro Phe Thr
1               5
<210>178
<211>112
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>合成构建体
<400>178
Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Ser Val Thr Pro Gly
1               5                   10                  15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val His Ser
            20                  25                  30
Arg Gly Asn Thr Tyr Leu His Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
        35                  40                  45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro
    50                  55                  60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65                  70                  75                  80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Ser Gln Ser
                85                  90                  95
Thr His Leu Pro Phe Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
            100                 105                 110
<210>179
<211>112
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>合成构建体
<400>179
Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Ser Val Thr Pro Gly
1               5                   10                  15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val His Ser
            20                  25                  30
Arg Gly Asn Thr Tyr Leu His Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
        35                  40                  45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro
    50                  55                  60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65                  70                  75                  80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Ser Gln Ser
                85                  90                  95
Thr His Tyr Pro Phe Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
            100                 105                 110
<210>180
<211>112
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>合成构建体
<400>180
Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Ser Val Thr Pro Gly
1               5                   10                  15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val His Ser
            20                  25                  30
His Gly Asn Thr Tyr Leu His Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
        35                  40                  45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro
    50                  55                  60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65                  70                  75                  80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Ser Gln Ser
                85                  90                  95
Thr His Leu Pro Phe Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
            100                 105                 110
<210>181
<211>112
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>合成构建体
<400>181
Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Ser Val Thr Pro Gly
1               5                   10                  15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val His Ser
            20                  25                  30
Asn Gly Asn Thr Tyr Leu His Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
        35                  40                  45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro
    50                  55                  60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65                  70                  75                  80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Ser Gln Ser
                85                  90                  95
Thr His Leu Pro Phe Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
            100                 105                 110
<210>182
<211>112
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>合成构建体
<400>182
Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Ser Val Thr Pro Gly
1               5                   10                  15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val His Ser
            20                  25                  30
Asn Gly Asn Thr Tyr Leu His Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
        35                  40                  45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro
    50                  55                  60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65                  70                  75                  80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Ser Gln Ser
                85                  90                  95
Thr His Tyr Pro Phe Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
            100                 105                 110
<210>183
<211>112
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>合成构建体
<400>183
Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Ser Val Thr Pro Gly
1               5                   10                  15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val His Ser
            20                  25                  30
Tyr Gly Asn Thr Tyr Leu His Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
        35                  40                  45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro
    50                  55                  60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65                  70                  75                  80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Ser Gln Ser
                85                  90                  95
Thr His Tyr Pro Phe Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
            100                 105                 110
<210>184
<211>112
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>合成构建体
<400>184
Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Ser Val Thr Pro Gly
1               5                   10                  15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val His Ser
            20                  25                  30
Asn Gly Asn Thr Tyr Leu His Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
        35                  40                  45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro
    50                  55                  60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65                  70                  75                  80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Ser Gln Ser
                85                  90                  95
Thr His Tyr Pro Phe Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
            100                 105                 110
<210>185
<211>112
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>合成构建体
<400>185
Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Ser Val Thr Pro Gly
1               5                   10                  15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val His Ser
            20                  25                  30
Asn Gly Asn Thr Tyr Leu His Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
        35                  40                  45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro
    50                  55                  60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65                  70                  75                  80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Ser Gln Ser
                85                  90                  95
Thr His Tyr Pro Phe Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
            100                 105                 110
<210>186
<211>112
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>合成构建体
<400>186
Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Ser Val Thr Pro Gly
1               5                   10                  15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val His Ser
            20                  25                  30
Asn Gly Asn Thr Tyr Leu His Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
        35                  40                  45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro
    50                  55                  60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65                  70                  75                  80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Ser Gln Ser
                85                  90                  95
Thr His Tyr Pro Phe Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
            100                 105                 110
<210>187
<211>112
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>合成构建体
<400>187
Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Ser Val Thr Pro Gly
1               5                   10                  15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val His Ser
            20                  25                  30
His Gly Asn Thr Tyr Leu His Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
        35                  40                  45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro
    50                  55                  60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65                  70                  75                  80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Ser Gln Ser
                85                  90                  95
Thr His Tyr Pro Phe Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
            100                 105                 110
<210>188
<211>112
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>合成构建体
<400>188
Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Ser Val Thr Pro Gly
1               5                   10                  15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val His Ser
            20                  25                  30
His Gly Asn Thr Tyr Leu His Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
        35                  40                  45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro
    50                  55                  60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65                  70                  75                  80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Ser Gln Ser
                85                  90                  95
Thr His Tyr Pro Phe Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
            100                 105                 110
<210>189
<211>112
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>合成构建体
<400>189
Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Ser Val Thr Pro Gly
1               5                   10                  15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val His Ser
            20                  25                  30
Asn Gly Asn Thr Tyr Leu His Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
        35                  40                  45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro
    50                  55                  60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65                  70                  75                  80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Ser Gln Ser
                85                  90                  95
Thr His Tyr Pro Phe Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
            100                 105                 110
<210>190
<211>112
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>合成构建体
<400>190
Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Ser Val Thr Pro Gly
1               5                   10                  15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val His Ser
            20                  25                  30
Asn Gly Asn Thr Tyr Leu His Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
        35                  40                  45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro
    50                  55                  60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65                  70                  75                  80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Ser Gln Ser
                85                  90                  95
Thr His Tyr Pro Phe Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
            100                 105                 110
<210>191
<211>112
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>合成构建体
<400>191
Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Ser Val Thr Pro Gly
1               5                   10                  15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Lys Ser Leu Val His Ser
            20                  25                  30
Arg Gly Asn Thr Tyr Leu His Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
        35                  40                  45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro
    50                  55                  60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65                  70                  75                  80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Ser Gln Ser
                85                  90                  95
Thr His Tyr Pro Phe Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
            100                 105                 110
<210>192
<211>112
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>合成构建体
<400>192
Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Ser Val Thr Pro Gly
1               5                   10                  15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Val Val His Ser
            20                  25                  30
Arg Gly Asn Thr Tyr Leu His Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
        35                  40                  45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro
    50                  55                  60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65                  70                  75                  80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Ser Gln Ser
                85                  90                  95
Thr His Tyr Pro Phe Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
            100                 105                 110
<210>193
<211>112
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>合成构建体
<400>193
Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Ser Val Thr Pro Gly
1               5                   10                  15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Val Ser Ser Gln Ser Leu Val His Ser
            20                  25                  30
Arg Gly Asn Thr Tyr Leu His Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
        35                  40                  45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro
    50                  55                  60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65                  70                  75                  80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Ser Gln Ser
                85                  90                  95
Thr His Tyr Pro Phe Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
            100                 105                 110
<210>194
<211>112
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>合成构建体
<400>194
Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Ser Val Thr Pro Gly
1               5                   10                  15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Ala Ser Leu Val His Ser
            20                  25                  30
Arg Gly Asn Thr Tyr Leu His Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
        35                  40                  45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro
    50                  55                  60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65                  70                  75                  80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Ser Gln Ser
                85                  90                  95
Thr His Tyr Pro Phe Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
            100                 105                 110
<210>195
<211>112
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>合成构建体
<400>195
Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Ser Val Thr Pro Gly
1               5                   10                  15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Lys His Ser
            20                  25                  30
Arg Gly Asn Thr Tyr Leu His Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
        35                  40                  45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro
    50                  55                  60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65                  70                  75                  80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Ser Gln Ser
                85                  90                  95
Thr His Tyr Pro Phe Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
            100                 105                 110
<210>196
<211>112
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>合成构建体
<400>196
Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Ser Val Thr Pro Gly
1               5                   10                  15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Arg His Ser
            20                  25                  30
Arg Gly Asn Thr Tyr Leu His Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
        35                  40                  45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro
    50                  55                  60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65                  70                  75                  80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Ser Gln Ser
                85                  90                  95
Thr His Tyr Pro Phe Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
            100                 105                 110
<210>197
<211>112
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>合成构建体
<400>197
Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Ser Val Thr Pro Gly
1               5                   10                  15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Arg Ser Leu Val His Ser
            20                  25                  30
Arg Gly Asn Thr Tyr Leu His Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
        35                  40                  45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro
    50                  55                  60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65                  70                  75                  80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Ser Gln Ser
                85                  90                  95
Thr His Tyr Pro Phe Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
            100                 105                 110
<210>198
<211>112
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>合成构建体
<400>198
Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Ser Val Thr Pro Gly
1               5                   10                  15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser His Gln Ser Leu Val His Ser
            20                  25                  30
Arg Gly Asn Thr Tyr Leu His Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
        35                  40                  45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro
    50                  55                  60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65                  70                  75                  80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Ser Gln Ser
                85                  90                  95
Thr His Tyr Pro Phe Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
            100                 105                 110
<210>199
<211>112
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>合成构建体
<400>199
Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Ser Val Thr Pro Gly
1               5                   10                  15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val His Ser
            20                  25                  30
Arg Gly Asn Thr Phe Leu His Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
        35                  40                  45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro
    50                  55                  60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65                  70                  75                  80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Ser Gln Ser
                85                  90                  95
Thr His Tyr Pro Phe Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
            100                 105                 110
<210>200
<211>112
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>合成构建体
<400>200
Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Ser Val Thr Pro Gly
1               5                   10                  15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val His Asn
            20                  25                  30
Arg Gly Asn Thr Tyr Leu His Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
        35                  40                  45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro
    50                  55                  60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65                  70                  75                  80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Ser Gln Ser
                85                  90                  95
Thr His Tyr Pro Phe Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
            100                 105                 110
<210>201
<211>112
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>合成构建体
<400>201
Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Ser Val Thr Pro Gly
1               5                   10                  15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val His Ser
            20                  25                  30
Arg Gly Arg Thr Tyr Leu His Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
        35                  40                  45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly ValPro
    50                  55                  60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65                  70                  75                  80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Ser Gln Ser
                85                  90                  95
Thr His Tyr Pro Phe Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
            100                 105                 110
<210>202
<211>112
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>合成构建体
<400>202
Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Ser Val Thr Pro Gly
1               5                   10                  15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val His Arg
            20                  25                  30
Arg Gly Asn Thr Tyr Leu His Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
        35                  40                  45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro
    50                  55                  60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65                  70                  75                  80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Ser Gln Ser
                85                  90                  95
Thr His Tyr Pro Phe Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
            100                 105                 110
<210>203
<211>112
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>合成构建体
<400>203
Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Ser Val Thr Pro Gly
1               5                   10                  15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val His Ser
            20                  25                  30
Arg Gly Asn Thr Tyr Thr His Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
        35                  40                  45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro
    50                  55                  60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65                  70                  75                  80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Ser Gln Ser
                85                  90                  95
Thr His Tyr Pro Phe Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
            100                 105                 110
<210>204
<211>112
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>合成构建体
<400>204
Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Ser Val Thr Pro Gly
1               5                   10                  15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val His Ser
            20                  25                  30
Arg Gly Asn Thr Tyr Ser His Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
        35                  40                  45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro
    50                  55                  60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65                  70                  75                  80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Ser Gln Ser
                85                  90                  95
Thr His Tyr Pro Phe Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
            100                 105                 110
<210>205
<211>112
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>合成构建体
<400>205
Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Ser Val Thr Pro Gly
    1               5                   10                  15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val His Ser
            20                  25                  30
Arg Gly Asn Thr Tyr His His Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
        35                  40                  45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro
    50                  55                  60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65                  70                  75                  80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Ser Gln Ser
                85                  90                  95
Thr His Tyr Pro Phe Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
            100                 105                 110
<210>206
<211>112
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>合成构建体
<400>206
Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Ser Val Thr Pro Gly
1               5                   10                  15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val His Ala
            20                  25                  30
Arg Gly Asn Thr Tyr Leu His Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
        35                  40                  45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro
    50                  55                  60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65                  70                  75                  80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Ser Gln Ser
                85                  90                  95
Thr His Tyr Pro Phe Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
            100                 105                 110
<210>207
<211>112
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>合成构建体
<400>207
Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Ser Val Thr Pro Gly
1               5                   10                  15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val His Ser
            20                  25                  30
Arg Gly Asn Thr Trp Leu His Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
        35                  40                  45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro
    50                  55                  60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65                  70                  75                  80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Ser Gln Ser
                85                  90                  95
Thr His Tyr Pro Phe Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
            100                 105                 110
<210>208
<211>112
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>合成构建体
<400>208
Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Ser Val Thr Pro Gly
1               5                  10                  15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val His Ser
            20                  25                  30
Arg Gly Asn Val Tyr Leu His Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
        35                  40                  45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro
    50                  55                  60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65                  70                  75                  80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Ser Gln Ser
                85                  90                  95
Thr His Tyr Pro Phe Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
            100                 105                 110
<210>209
<211>112
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>合成构建体
<400>209
Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Ser Val Thr Pro Gly
1               5                   10                  15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val His Ser
            20                  25                  30
Arg Gly Lys Thr Tyr Leu His Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
        35                  40                  45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro
    50                  55                  60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65                  70                  75                  80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Ser Gln Ser
                85                  90                  95
Thr His Tyr Pro Phe Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
            100                 105                 110
<210>210
<211>112
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>合成构建体
<400>210
Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Ser Val Thr Pro Gly
1               5                   10                  15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val His Leu
            20                  25                  30
Arg Gly Asn Thr Tyr Leu His Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
        35                  40                  45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro
    50                  55                  60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65                  70                  75                  80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Ser Gln Ser
                85                  90                  95
Thr His Tyr Pro Phe Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
            100                 105                 110
<210>211
<211>112
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>合成构建体
<400>211
Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Ser Val Thr Pro Gly
1               5                   10                  15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val His Ser
            20                  25                  30
Arg Gly Asn Thr Tyr Leu His Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
        35                  40                  45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Ile Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro
    50                  55                  60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65                  70                  75                  80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Ser Gln Ser
                85                  90                  95
Thr His Tyr Pro Phe Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
            100                 105                 110
<210>212
<211>112
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>合成构建体
<400>212
Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Ser Val Thr Pro Gly
1               5                   10                  15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val His Ser
            20                  25                  30
Arg Gly Asn Thr Tyr Leu His Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
        35                  40                  45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro
    50                  55                  60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65                  70                  75                  80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Ser Gln Ser
                85                  90                  95
Thr His Tyr Pro Phe Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
            100                 105                 110
<210>213
<211>112
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>合成构建体
<400>213
Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Ser Val Thr Pro Gly
1               5                   10                  15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val His Ser
            20                  25                  30
Arg Gly Asn Thr Tyr Leu His Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
        35                  40                  45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro
    50                  55                  60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65                  70                  75                  80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Ser Gln Ser
                85                  90                  95
Thr His Tyr Pro Phe Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
            100                 105                 110
<210>214
<211>112
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>合成构建体
<400>214
Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Ser Val Thr Pro Gly
1               5                   10                  15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Lys Ser Leu Val His Ser
            20                  25                  30
Arg Gly Asn Thr Tyr Leu His Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
        35                  40                  45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro
    50                  55                  60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65                  70                  75                  80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Ser Gln Ser
                85                  90                  95
Thr His Tyr Pro Phe Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
            100                 105                 110
<210>215
<211>112
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>合成构建体
<400>215
Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Ser Val Thr Pro Gly
1               5                   10                  15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Arg His Ser
            20                  25                  30
Arg Gly Asn Thr Tyr Leu His Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
        35                  40                  45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro
    50                  55                  60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65                  70                  75                  80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Ser Gln Ser
                85                  90                  95
Thr His Tyr Pro Phe Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
            100                 105                 110
<210>216
<211>112
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>合成构建体
<400>216
Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Ser Val Thr Pro Gly
1                   5                   10                  15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Lys His Ser
                20                  25                  30
Arg Gly Asn Thr Tyr Leu His Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
            35                  40                  45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro
        50                  55                  60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65                  70                  75                  80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Ser Gln Ser
                85                  90                  95
Thr His Tyr Pro Phe Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
            100                 105                 110
<210>217
<211>112
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>合成构建体
<400>217
Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Ser Val Thr Pro Gly
1               5                   10                  15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Arg His Ser
            20                  25                  30
Arg Gly Asn Thr Tyr Leu His Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
        35                  40                  45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe His Gly Val Pro
    50                  55                  60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65                  70                  75                  80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Ser Gln Ser
                85                  90                  95
Thr His Tyr Pro Phe Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
            100                 105                 110
<210>218
<211>112
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>合成构建体
<400>218
Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Ser Val Thr Pro Gly
1               5                   10                  15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Lys Ser Leu Val His Ser
            20                  25                  30
Arg Gly Asn Thr Tyr Leu His Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
        35                  40                  45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ala Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro
    50                  55                  60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65                  70                  75                  80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Ser Gln Ser
                85                  90                  95
Thr His Tyr Pro Phe Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
            100                 105                 110
<210>219
<211>112
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>合成构建体
<400>219
Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Ser Val Thr Pro Gly
1               5                   10                  15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Lys Ser Leu Val His Ser
            20                  25                  30
Arg Gly Asn Thr Phe Leu His Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
        35                  40                  45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Val Arg Phe Ser Gly Val Pro
    50                  55                  60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65                  70                  75                  80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Ser Gln Ser
                85                  90                  95
Thr His Tyr Pro Phe Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
            100                 105                 110
<210>220
<211>112
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>合成构建体
<400>220
Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Ser Val Thr Pro Gly
1               5                   10                  15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val His Ser
            20                  25                  30
Arg Gly Asn Thr Tyr Leu His Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
        35                  40                  45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Asn Phe Ser Gly Val Pro
    50                  55                  60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65                  70                  75                  80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Ser Gln Ser
                85                  90                  95
Thr His Tyr Pro Phe Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
            100                 105                 110
<210>221
<211>112
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>合成构建体
<400>221
Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Ser Val Thr Pro Gly
1               5                   10                  15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val His Ser
            20                  25                  30
Arg Gly Asn Thr Phe Leu His Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
        35                  40                  45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Lys Val Asp Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro
    50                  55                  60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65                  70                  75                  80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Ser Gln Ser
                85                  90                  95
Thr His Tyr Pro Phe Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
            100                 105                 110
<210>222
<211>112
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>合成构建体
<400>222
Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Ser Val Thr Pro Gly
1               5                   10                  15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Arg Ser Leu Val His Ser
            20                  25                  30
Arg Gly Asn Thr Phe Leu His Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
        35                  40                  45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Lys Val Thr Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro
    50                  55                  60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65                  70                  75                  80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Ser Gln Ser
                85                  90                  95
Thr His Tyr Pro Phe Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
            100                 105                 110
<210>223
<211>112
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>合成构建体
<400>223
Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Ser Val Thr Pro Gly
1                5                   10                  15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Arg His Ser
            20                  25                  30
Arg Gly Asn Thr Tyr Leu His Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
        35                  40                  45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Ile Phe Ser Gly Val Pro
    50                  55                  60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65                  70                  75                  80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Ser Gln Ser
                85                  90                  95
Thr His Tyr Pro Phe Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
            100                 105                 110
<210>224
<211>112
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>合成构建体
<400>224
Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Ser Val Thr Pro Gly
1               5                   10                  15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Lys Ser Leu Val His Ser
            20                  25                  30
Arg Gly Asn Thr Phe Leu His Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
        35                  40                  45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Thr Arg Phe Ser Gly Val Pro
    50                  55                  60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65                  70                  75                  80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Ser Gln Ser
                85                  90                  95
Thr His Tyr Pro Phe Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
            100                 105                 110
<210>225
<211>112
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>合成构建体
<400>225
Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Ser Val Thr Pro Gly
1               5                   10                  15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Arg His Ser
            20                  25                  30
Arg Gly Asn Thr Tyr Leu His Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
        35                  40                  45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro
    50                  55                  60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65                  70                  75                  80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Ser Gln Ser
                85                  90                  95
Thr His Tyr Pro Phe Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
            100                 105                 110
<210>226
<211>112
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>合成构建体
<400>226
Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Ser Val Thr Pro Gly
1               5                   10                  15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val His Ser
            20                  25                  30
Arg Gly Asn Thr Phe Leu His Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
        35                  40                  45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Lys Val Arg Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro
    50                  55                  60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65                  70                  75                  80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Ser Gln Ser
                85                  90                  95
Thr His Tyr Pro Phe Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
            100                 105                 110
<210>227
<211>112
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>合成构建体
<400>227
Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Ser Val Thr Pro Gly
1               5                   10                  15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Arg His Ser
            20                  25                  30
Arg Gly Asn Thr Tyr Leu His Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
        35                  40                  45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Lys Val Pro Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro
    50                  55                  60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65                  70                  75                  80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Ser Gln Ser
                85                  90                  95
Thr His Tyr Pro Phe Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
            100                 105                 110
<210>228
<211>112
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>合成构建体
<400>228
Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Ser Val Thr Pro Gly
1               5                   10                  15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val His Ser
            20                  25                  30
Arg Gly Asn Thr Phe Leu His Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
        35                  40                  45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Val Gly Val Pro
    50                  55                  60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65                  70                  75                  80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Ser Gln Ser
                85                  90                  95
Thr His Tyr Pro Phe Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
            100                 105                 110
<210>229
<211>112
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>合成构建体
<400>229
Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Ser Val Thr Pro Gly
1               5                   10                  15
Gln Pro Ale Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Arg His Ser
            20                  25                  30
Arg Gly Asn Thr Tyr Leu His Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
        35                  40                  45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Ile Ser Gly Val Pro
    50                  55                  60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65                  70                  75                  80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Ser Gln Ser
                85                  90                  95
Thr His Tyr Pro Phe Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
            100                 105                 110
<210>230
<211>112
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>合成构建体
<400>230
Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Ser Val Thr Pro Gly
1               5                   10                  15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Arg Ser Leu Val His Ser
            20                  25                  30
Arg Gly Asn Thr Tyr Leu His Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
        35                  40                  45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Thr Gly Val Pro
    50                  55                  60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65                  70                  75                  80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Ser Gln Ser
                85                  90                  95
Thr His Tyr Pro Phe Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
            100                 105                 110
<210>231
<211>112
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>合成构建体
<400>231
Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Ser Val Thr Pro Gly
1               5                   10                  15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Arg His Ser
            20                  25                  30
Arg Gly Asn Thr Tyr Leu His Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
        35                  40                  45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Asn Ser Gly Val Pro
    50                  55                  60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65                  70                  75                  80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Ser Gln Ser
                85                  90                  95
Thr His Tyr Pro Phe Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
            100                 105                 110
<210>232
<211>112
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>合成构建体
<400>232
Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Ser Val Thr Pro Gly
1               5                   10                  15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Lys Ser Leu Val His Ser
            20                  25                  30
Arg Gly Asn Thr Tyr Leu His Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
        35                  40                  45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Lys Val His Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro
    50                  55                  60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65                  70                  75                  80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Ser Gln Ser
                85                  90                  95
Thr His Tyr Pro Phe Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
            100                 105                 110
<210>233
<211>112
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>合成构建体
<400>233
Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Ser Val Thr Pro Gly
1               5                   10                  15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Lys His Ser
            20                  25                  30
Arg Gly Asn Thr Tyr Leu His Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
        35                  40                  45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Thr Arg Phe Ser Gly Val Pro
    50                  55                  60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65                  70                  75                  80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Ser Gln Ser
                85                  90                  95
Thr His Tyr Pro Phe Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
            100                 105                 110
<210>234
<211>112
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>合成构建体
<400>234
Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Ser Val Thr Pro Gly
1               5                   10                  15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val His Ser
            20                  25                  30
Arg Gly Asn Thr Phe Leu His Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
        35                  40                  45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ile Gly Val Pro
    50                  55                  60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65                  70                  75                  80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Ser Gln Ser
                85                  90                  95
Thr His Tyr Pro Phe Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
            100                 105                 110
<210>235
<211>112
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>合成构建体
<400>235
Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Ser Val Thr Pro Gly
1               5                   10                  15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Lys His Ser
            20                  25                  30
His Gly Asn Thr Tyr Leu His Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
        35                  40                  45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Ash Arg Phe Ile Gly Val Pro
    50                  55                  60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65                  70                  75                  80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Ser Gln Ser
                85                  90                  95
Thr His Tyr Pro Phe Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu IIe Lys
            100                 105                 110
<210>236
<211>112
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>合成构建体
<400>236
Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Ser Val Thr Pro Gly
1               5                   10                  15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Lys Ser Leu Val His Ser
            20                  25                  30
Arg Gly Asn Thr Tyr Leu His Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
        35                  40                  45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ile Gly Val Pro
    50                  55                  60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65                  70                  75                  80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Ser Gln Ser
                85                  90                  95
Thr His Tyr Pro Phe Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
            100                 105                 110
<210>237
<211>112
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>合成构建体
<400>237
Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Ser Val Thr Pro Gly
1               5                   10                  15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val His Ser
            20                  25                  30
Arg Gly Asn Thr Tyr Leu His Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
        35                  40                  45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ile Gly Val Pro
    50                  55                  60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65                  70                  75                  80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Ser Gln Ser
                85                  90                  95
Thr His Tyr Pro Phe Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
            100                 105                 110
<210>238
<211>112
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>合成构建体
<400>238
Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Ser Val Thr Pro Gly
1               5                   10                  15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val His Ser
            20                  25                  30
Arg Gly Asn Thr Tyr Leu His Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
        35                  40                  45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ile Gly Val Pro
    50                  55                  60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65                  70                  75                  80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Ser Gln Ser
                85                  90                  95
Thr His Tyr Pro Phe Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
            100                 105                 110
<210>239
<211>112
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>合成构建体
<400>239
Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Ser Val Thr Pro Gly
1               5                   10                  15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Lys His Ser
            20                  25                  30
Arg Gly Asn Thr Phe Leu His Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
        35                  40                  45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ile Gly Val Pro
    50                  55                  60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65                  70                  75                  80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Ser Gln Ser
                85                  90                  95
Thr His Tyr Pro Phe Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
            100                 105                 110
<210>240
<211>112
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>合成构建体
<400>240
Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Ser Val Thr Pro Gly
1               5                   10                  15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Arg Ser Leu Val His Ser
            20                  25                  30
Arg Gly Asn Thr Tyr Leu His Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
        35                  40                  45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ile Gly Val Pro
    50                  55                  60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65                  70                  75                  80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Ser Gln Ser
                85                  90                  95
Thr His Tyr Pro Phe Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
            100                 105                 110
<210>241
<211>112
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>合成构建体
<400>241
Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Ser Val Thr Pro Gly
1               5                   10                  15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Arg Ser Leu Val His Ser
            20                  25                  30
Arg Gly Asn Thr Tyr Leu His Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
        35                  40                  45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ile Gly Val Pro
    50                  55                  60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65                  70                  75                  80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Ser Gln Ser
                85                  90                  95
Thr His Tyr Pro Phe Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
            100                 105                 110
<210>242
<211>112
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>合成构建体
<400>242
Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Ser Val Thr Pro Gly
1               5                   10                  15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Lys His Ser
            20                  25                  30
Arg Gly Asn Thr Tyr Leu His Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
        35                  40                  45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ile Gly Val Pro
    50                  55                  60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65                  70                  75                  80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Ser Gln Ser
                85                  90                  95
Thr His Tyr Pro Phe Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
            100                 105                 110
<210>243
<211>112
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>合成构建体
<400>243
Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Ser Val Thr Pro Gly
1               5                   10                  15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Lys His Ser
            20                  25                  30
Arg Gly Asn Thr Tyr Leu His Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
        35                  40                  45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ile Gly Val Pro
    50                  55                  60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65                  70                  75                  80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Ser Gln Ser
                85                  90                  95
Thr His Tyr Pro Phe Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
            100                 105                 110
<210>244
<211>10
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>合成构建体
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(1)..(1)
<223>X是G或H
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(3)..(3)
<223>X是S，H，或P
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(5)..(5)
<223>X是T，G，R，N，或P
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(6)..(6)
<223>X是D或W
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(7)..(7)
<223>X是Y或F
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(8)..(8)
<223>X是N或H
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(9)..(9)
<223>X是M，I，L或T
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(10)..(10)
<223>X是N，S，G，或H
<400>244
Xaa Tyr Xaa Phe Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1               5                   10
<210>245
<211>16
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>合成构建体
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(5)..(5)
<223>X是N，M，A或E
<400>245
Val Ile Asn Pro Xaa Tyr Gly Thr Thr Asp Tyr Asn Gln Arg Phe Lys
1               5                   10                  15
<210>246
<211>10
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>合成构建体
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(3)..(3)
<223>X是Y或P
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(4)..(4)
<223>X是A，S，F，L.H，Y或W
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(5)..(5)
<223>X是T或P
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(6)..(6)
<223>X是G或S
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(9)..(9)
<223>X是P，A，V，G，L或T
<400>246
Tyr Asp Xaa Xaa Xaa Xaa Thr Gly Xaa Tyr
1               5                   10
<210>247
<211>16
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>合成构建体
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(1)..(1)
<223>X是R或V
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(3)..(3)
<223>X是S或H
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(4)..(4)
<223>X是Q，K，A或R
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(6)..(6)
<223>X是L或V
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(7)..(7)
<223>X是V，K或R
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(9)..(9)
<223>X是S，N，A，R或L
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(10)..(10)
<223>X是R，H，N或Y
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(12)..(12)
<223>X是N，R或K
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(13)..(13)
<223>X是T或V
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(14)..(14)
<223>X是Y，F或W
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(15)..(15)
<223>X是L，T，S，H或F
<400>247
Xaa Ser Xaa Xaa Ser Xaa Xaa His Xaa Xaa Gly Xaa Xaa Xaa Xaa His
1               5                   10                  15
<210>248
<211>7
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>合成构建体
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(1)..(1)
<223>X是K或I
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(3)..(3)
<223>X是T，D，S，A，R，P或H
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(4)..(4)
<223>X是N，V或T
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(5)..(5)
<223>X是R，N或I
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(6)..(6)
<223>X是F，N或I
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(7)..(7)
<223>X是S，H，V，T或I
<400>248
Xaa Val Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1               5
<210>249
<211>9
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>合成构建体
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(1)..(1)
<223>X是S或N
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(3)..(3)
<223>X是S或T
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(4)..(4)
<223>X是T，M或L
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(5)..(5)
<223>X是H或S
<220>
<221>MISC_FEATURE
<222>(6)..(6)
<223>X是L，Y，I，V或E
<400>249
Xaa Gln Xaa Xaa Xaa Xaa Pro Phe Thr
1               5
<210>250
<211>468
<212>DNA
<213>人
<400>250
atgactcctg ggaagacctc attggtgtca ctgctactgc tgctgagcct ggaggccata     60
gtgaaggcag gaatcacaat cccacgaaat ccaggatgcc caaattctga ggacaagaac    120
ttcccccgga ctgtgatggt caacctgaac atccataacc ggaataccaa taccaatccc    180
aaaaggtcct cagattacta caaccgatcc acctcacctt ggaatctcca ccgcaatgag    240
gaccctgaga gatatccctc tgtgatctgg gaggcaaagt gccgccactt gggctgcatc    300
aacgctgatg ggaacgtgga ctaccacatg aactctgtcc ccatccagca agagatcctg    360
gtcctgcgca gggagcctcc acactgcccc aactccttcc ggctggagaa gatactggtg    420
tccgtgggct gcacctgtgt caccccgatt gtccaccatg tggcctaa                 468
<210>251
<211>462
<212>DNA
<213>穴兔
<400>251
atgtcgcttg ggaggatttc atctgtgtca ctgctgctgc tgctgtgttt ggtggctact     60
gtgaagaatg gaatagcaat gccgcgaaat ccaggatgtc caaatgctga ggacaagaac    120
ttcccccaga atgtaaaagt cagcctgaac atccttaaca agagtgtaaa ttcccgaagg    180
ccttcagact actacaatcg atctacttca ccttggactc tccaccgcaa cgaggatcgt    240
gagagatatc cctctgtgat ctgggaggcc aagtgccgcc acttgggctg tgtcaatgct    300
gaagggaatg aggaccacca catgaactct gtcccaatcc agcaagagat cctggtccta    360
cgcagggagt cccagcactg cccacactca ttccggctgg agaagatgct ggtggctgta    420
ggatgcacct gtgtaacccc catcatccat cacatggcct aa                       462
<210>252
<211>477
<212>DNA
<213>大鼠
<400>252
atgagtcccc ggagaattcc atccatgtgc ctgatgctgt tgctgctact gaacctggag     60
gctacagtga aggcagcggt actcatccct caaagttcag tgtgtccaaa cgccgaggcc    120
aataactttc tccagaacgt gaaggtcaac ctgaaagtcc tcaactccct tagctcaaaa    180
gcgagctcca gaaggccctc agactacctc aaccgttcca cttcaccctg gactctgagc    240
cgcaatgagg accctgatag atatccttct gtgatctggg aggcacagtg ccgccaccag    300
cgctgtgtca acgctgaggg gaagttggac caccacatga attctgttct catccagcaa    360
gagatcctgg tcctgaagag ggagcctgag aagtgcccct tcactttccg ggtggagaag    420
atgctggtgg gcgtgggctg cacctgcgtt tcctctattg tccgccatgc gtcctaa       477
<210>253
<211>468
<212>DNA
<213>成束猴
<400>253
atgactcctg ggaagacctc attggtgcta ctgctgctgc tgctgagcct ggaggccata     60
gtgaaggcag gaatagcaat cccacgaaat tcaggatgcc caaattctga ggacaagaac    120
ttcccccgga ctgtgatggt caacctgaac atccataacc ggaataccag taccaatccc    180
aaaaggtcct cagattacta caaccgatcc acctcacctt ggaatctcca ccgcaatgag    240
gaccctgaga gatatccctc tgtgatctgg gaggcaaaat gccgccactt aggctgcgtc    300
aaggctgatg ggaacgtaga ctaccacatg aactctgtcc ccatccagca agagatcctg    360
gtcctgcgca gggagcctcg gcactgcccc aactccttcc ggctggagaa gatactggtg    420
tccgtgggct gcacctgtgt cacccccatt gtccaccatg tagcctaa                 468
<210>254
<211>477
<212>DNA
<213>小鼠
<400>254
atgagtccag ggagagcttc atctgtgtct ctgatgctgt tgctgctgct gagcctggcg     60
gctacagtga aggcagcagc gatcatccct caaagctcag cgtgtccaaa cactgaggcc    120
aaggacttcc tccagaatgt gaaggtcaac ctcaaagtct ttaactccct tggcgcaaaa    180
gtgagctcca gaaggccctc agactacctc aaccgttcca cgtcaccctg gactctccac    240
cgcaatgaag accctgatag atatccctct gtgatctggg aagctcagtg ccgccaccag    300
cgctgtgtca atgcggaggg aaagctggac caccacatga attctgttct catccagcaa    360
gagatcctgg tcctgaagag ggagcctgag agctgcccct tcactttcag ggtcgagaag    420
atgctggtgg gtgtgggctg cacctgcgtg gcctcgattg tccgccaggc agcctaa       477
<210>255
<211>107
<212>PRT
<213>人
<400>255
Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu
1               5                   10                  15
Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe
            20                  25                  30
Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln
        35                  40                  45
Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser
    50                  55                  60
Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu
65                  70                  75                  80
Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser
                85                  90                  95
Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
           100                 105
<210>256
<211>105
<212>PRT
<213>人
<400>256
Gln Pro Lys Ala Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser Glu
1               5                   10                  15
Glu Leu Gln Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp Phe
            20                  25                  30
Tyr Pro Gly Ala Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Ser Ser Pro Val
        35                  40                  45
Lys Ala Gly Val Glu Thr Thr Thr Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn Lys
    50                  55                  60
Tyr Ala Ala Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys Ser
65                  70                  75                  80
His Arg Ser Tyr Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val Glu
                85                  90                  95
Lys Thr Val Ala Pro Thr Glu Cys Ser
            100                 105
<210>257
<211>330
<212>PRT
<213>人
<400>257
Ala Ser Phe Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys
1               5                   10                  15
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
            20                  25                  30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
        35                  40                  45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
    50                  55                  60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
65                  70                  75                  80
Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
                85                  90                  95
Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys
            100                 105                 110
Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro
        115                 120                 125
Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys
    130                 135                 140
Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp
145                 150                 155                 160
Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
                165                 170                 175
Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu
            180                 185                 190
His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn
        195                 200                 205
Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly
    210                 215                 220
Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu
225                 230                 235                 240
Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
                245                 250                 255
Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn
            260                 265                 270
Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Glu Trp Glu Thr Trp Arg Arg
        275                 280                 285
Leu Tyr Trp Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn
    290                 295                 300
Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr
305                 310                 315                 320
Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
                325                 330
<210>258
<211>325
<212>PRT
<213>人
<400>258
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg
1               5                   10                  15
Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
            20                  25                  30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
        35                  40                  45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
    50                  55                  60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Asn Phe Gly Thr Gln Thr
65                  70                  75                  80
Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
                85                  90                  95
Thr Val Glu Arg Lys Cys Cys Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro
            100                 105                 110
Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp
        115                 120                 125
Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp
    130                 135                 140
Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Asp Gly Val
145                 150                 155                 160
Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser
                165                 170                 175
Thr Phe Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Val His Gln Asp Trp Leu
            180                 185                 190
Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ala
        195                 200                 205
Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro
    210                 215                 220
Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln
225                 230                 235                 240
Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala
                245                 250                 255
Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr
            260                 265                 270
Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu
        275                 280                 285
Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser
    290                 295                 300
Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser
305                 310                 315                 320
Leu Ser Pro Gly Lys
                325
<210>259
<211>377
<212>PRT
<213>人
<400>259
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg
1               5                   10                  15
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
            20                  25                  30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
        35                  40                  45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
    50                  55                  60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
65                  70                  75                  80
Tyr Thr Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
                85                  90                  95
Arg Val Glu Leu Lys Thr Pro Leu Gly Asp Thr Thr His Thr Cys Pro
            100                 105                 110
Arg Cys Pro Glu Pro Lys Ser Cys Asp Thr Pro Pro Pro Cys Pro Arg
        115                 120                 125
Cys Pro Glu Pro Lys Ser Cys Asp Thr Pro Pro Pro Cys Pro Arg Cys
    130                 135                 140
Pro Glu Pro Lys Ser Cys Asp Thr Pro Pro Pro Cys Pro Arg Cys Pro
145                 150                 155                 160
Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys
                165                 170                 175
Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val
            180                 185                 190
Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Lys Trp Tyr
        195                 200                 205
Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu
    210                 215                 220
Gln Tyr Asn Ser Thr Phe Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His
225                 230                 235                 240
Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys
                245                 250                 255
Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Gln
            260                 265                 270
Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met
        275                 280                 285
Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro
    290                 295                 300
Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Ser Gly Gln Pro Glu Asn Asn
305                 310                 315                 320
Tyr Asn Thr Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu
                325                 330                 335
Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Ile
            340                 345                 350
Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn Arg Phe Thr Gln
        355                 360                 365
Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
    370                 375
<210>260
<211>326
<212>PRT
<213>人
<400>260
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg
1               5                   10                  15
Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
            20                  25                  30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
        35                  40                  45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
    50                  55                  60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr
65                  70                  75                  80
Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
                85                  90                  95
Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro
            100                 105                 110
Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys
        115                 120                 125
Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val
    130                 135                 140
Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp
145                 150                 155                 160
Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe
                165                 170                 175
Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp
            180                 185                 190
Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu
        195                 200                 205
Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg
    210                 215                 220
Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys
225                 230                 235                 240
Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp
                245                 250                 255
Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys
            260                 265                 270
Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser
        275                 280                 285
Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser
    290                 295                 300
Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser
305                 310                 315                 320
Leu Ser Leu Ser Leu Gly
                325
<210>261
<211>10
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>合成构建体
<400>261
Tyr Asp Ala Phe Thr Gly Thr Gly Ala Tyr
1               5                   10
<210>262
<211>25
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>合成构建体
<400>262
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1               5                   10                  15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser
            20                  25
<210>263
<211>14
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>合成构建体
<400>263
Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met Gly
1               5                   10
<210>264
<211>32
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>合成构建体
<400>264
Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr Met Glu
1               5                   10                  15
Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg
            20                  25                  30
<210>265
<211>11
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>合成构建体
<400>265
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
1               5                   10
<210>266
<211>23
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>合成构建体
<400>266
Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Ser Val Thr Pro Gly
1               5                   10                  15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys
            20
<210>267
<211>15
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>合成构建体
<400>267
Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Gln Leu Leu Ile Tyr
1               5                   10                  15
<210>268
<211>32
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>合成构建体
<400>268
Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr
1               5                   10                  15
Leu Lys Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys
            20                  25                  30
<210>269
<211>10
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>合成构建体
<400>269
Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
1               5                   10
<210>270
<211>119
<212>PRT
<213>小鼠
<400>270
Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Arg Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala
1               5                   10                  15
Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Asp Tyr
            20                  25                  30
Asn Met Asn Trp Val Lys Gln Ser Asn Gly Lys Ser Leu Glu Trp Ile
        35                  40                  45
Gly Val Ile Asn Pro Asn Tyr Gly Thr Thr Asp Tyr Asn Gln Arg Phe
    50                  55                  60
Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Gln Ser Ser Arg Thr Ala Tyr
65                  70                  75                  80
Met Gln Leu Asn Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Val Ile Tyr Asp Tyr Ala Thr Gly Thr Gly Gly Tyr Trp Gly Gln Gly
            100                 105                 110
Ser Pro Leu Thr Val Ser Ser
        115
<210>271
<211>112
<212>PRT
<213>小鼠
<400>271
Asp Val Val Leu Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val Ser Leu Gly
1               5                   10                  15
Asp Gln Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val His Ser
            20                  25                  30
Asn Gly Asn Thr Tyr Leu His Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
        35                  40                  45
Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro
    50                  55                  60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65                  70                  75                  80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Val Tyr Phe Cys Ser Gln Ser
                85                  90                  95
Thr His Val Pro Phe Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
            100                 105                 110
<210>272
<211>107
<212>PRT
<213>人
<400>272
Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu
1               5                   10                  15
Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe
            20                  25                  30
Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln
        35                  40                  45
Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser
    50                  55                  60
Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu
65                  70                  75                  80
Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser
                85                  90                  95
Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
            100                 105
<210>273
<211>445
<212>PRT
<213>人
<400>273
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1               5                   10                  15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Asp Tyr
            20                  25                  30
His Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
        35                  40                  45
Gly Val Ile Asn Pro Met Tyr Gly Thr Thr Asp Tyr Asn Gln Arg Phe
    50                  55                  60
Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65                  70                  75                  80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Tyr Asp Tyr Phe Thr Gly Thr Gly Val Tyr Trp Gly Gln Gly
            100                 105                 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe
        115                 120                 125
Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu
    130                 135                 140
Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp
145                 150                 155                 160
Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu
                165                 170                 175
Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser
            180                 185                 190
Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro
        195                 200                 205
Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro
    210                 215                 220
Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe
225                 230                 235                 240
Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro
                245                 250                 255
Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val
            260                 265                 270
Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr
        275                 280                 285
Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val
    290                 295                 300
Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys
305                 310                 315                 320
Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser
                325                 330                 335
Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro
            340                 345                 350
Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val
        355                 360                 365
Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly
    370                 375                 380
Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp
385                 390                 395                 400
Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp
                405                 410                 415
Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His
            420                 425                 430
Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly
        435                 440                 445
<210>274
<211>219
<212>PRT
<213>人
<400>274
Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Ser Val Thr Pro Gly
1               5                   10                  15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Arg Ser Leu Val His Ser
            20                  25                  30
Arg Gly Asn Thr Tyr Leu His Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
        35                  40                  45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ile Gly Val Pro
    50                  55                  60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65                  70                  75                  80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Ser Gln Ser
                85                  90                  95
Thr His Leu Pro Phe Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
            100                 105                 110
Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu
        115                 120                 125
Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe
    130                 135                 140
Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln
145                 150                 155                 160
Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser
                165                 170                 175
Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu
            180                 185                 190
Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser
        195                 200                 205
Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
    210                 215
<210>275
<211>10
<212>PRT
<213>人
<400>275
Ala Asp Gly Asn Val Asp Tyr His Met Asn
1               5                   10
<210>276
<211>7
<212>PRT
<213>人
<400>276
Asp Gly Asn Val Asp Tyr His
1               5
<210>277
<211>107
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>合成构建体
<400>277
Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu
1               5                   10                  15
Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe
            20                  25                  30
Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln
        35                  40                  45
Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser
    50                  55                  60
Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu
65                  70                  75                  80
Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser
                85                  90                  95
Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
            100                 105
<210>278
<211>326
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>合成构建体
<400>278
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg
1               5                   10                  15
Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
            20                  25                  30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
        35                  40                  45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
    50                  55                  60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr
65                  70                  75                  80
Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
                85                  90                  95
Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro
            100                 105                 110
Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys
        115                 120                 125
Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val
    130                 135                 140
Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp
145                 150                 155                 160
Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe
                165                 170                 175
Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp
            180                 185                 190
Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu
        195                 200                 205
Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg
    210                 215                 220
Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys
225                 230                 235                 240
Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp
                245                 250                 255
Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys
            260                 265                 270
Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser
        275                 280                 285
Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser
    290                 295                 300
Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser
305                 310                 315                 320
Leu Ser Leu Ser Leu Gly
                325
<210>279
<211>219
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>合成构建体
<400>279
Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Ser Val Thr Pro Gly
1               5                   10                  15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Arg Ser Leu Val His Ser
            20                  25                  30
Arg Gly Asn Thr Tyr Leu His Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
        35                  40                  45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ile Gly Val Pro
    50                  55                  60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65                  70                  75                  80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Ser Gln Ser
                85                  90                  95
Thr His Leu Pro Phe Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
            100                 105                 110
Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu
        115                 120                 125
Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe
    130                 135                 140
Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln
145                 150                 155                 160
Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser
                165                 170                 175
Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu
            180                 185                 190
Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser
        195                 200                 205
Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
    210                 215
<210>280
<211>445
<212>PRT
<213>人工的
<220>
<223>合成构建体
<400>280
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1               5                   10                  15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Asp Tyr
            20                  25                  30
His Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
        35                  40                  45
Gly Val Ile Asn Pro Met Tyr Gly Thr Thr Asp Tyr Asn Gln Arg Phe
    50                  55                  60
Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65                  70                  75                  80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Tyr Asp Tyr Phe Thr Gly Thr Gly Val Tyr Trp Gly Gln Gly
            100                 105                 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe
        115                 120                 125
Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu
    130                 135                 140
Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp
145                 150                 155                 160
Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu
                165                 170                 175
Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser
            180                 185                 190
Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro
        195                 200                 205
Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro
    210                 215                 220
Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe
225                 230                 235                 240
Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro
                245                 250                 255
Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val
            260                 265                 270
Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr
        275                 280                 285
Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val
    290                 295                 300
Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys
305                 310                 315                 320
Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser
                325                 330                 335
Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro
            340                 345                 350
Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val
        355                 360                 365
Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly
    370                 375                 380
Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp
385                 390                 395                 400
Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp
                405                 410                 415
Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His
            420                 425                 430
Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly
        435                 440                 445

Claims (17)

1.抗IL-17单克隆抗体，其特异结合人IL-17和猕猴IL-17。
2.抗IL-17单克隆抗体，其中所述抗体以低于7.0pM的KD结合人IL-17。
3.权利要求2的抗体，其中所述抗体进一步具有低于5×10-5s-1的解离速率常数或koff速率。
4.权利要求1-3任何一项的抗体，其中所述抗体特异结合人IL-17的非线性表位，其中所述表位包含具有SEQ ID NO：276的多肽。
5.权利要求1至4任何一项的抗体，其中所述抗体具有低于1nM的IC50。
6.抗IL-17单克隆抗体，其中所述抗体与含有两个多肽的抗IL-17抗体竞争结合人IL-17，所述两个多肽具有在SEQ ID NO：241和SEQ ID NO：118中显示的氨基酸序列。
7.包含重链可变区(HCVR)的抗IL-17单克隆抗体，所述重链可变区包含具有选自SEQ ID NO：56-121的氨基酸序列的多肽。
8.包含轻链可变区(LCVR)的抗IL-17单克隆抗体，所述轻链可变区包含具有选自178-243的氨基酸序列的多肽。
9.权利要求1-7任何一项的抗体，其还包含LCVR，所述LCVR包含具有选自178-243的氨基酸序列的多肽。
10.抗IL-17抗体，其包含具有SEQ ID NO：247的CDRL1多肽、具有SEQ ID NO：248的CDRL2多肽、具有SEQ ID NO：249的CDRL3多肽、具有SEQ ID NO：244的CDRH1多肽、具有SEQ ID NO：245的CDRH2多肽和具有SEQ ID NO：246的CDRH3多肽。
11.权利要求1至10任何一项的单克隆抗体，其中所述抗体为嵌合、人源化或完全人的抗体或其抗原结合部分。
12.权利要求1至11任何一项的抗体，其中所述抗体为全长抗体、基本上完整的抗体、Fab片段、F(ab’)2片段或单链Fv片段。
13.权利要求1至11任何一项的抗体，其中所述抗体还包含选自IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA、IgE、IgM和IgD的重链恒定区。
14.包含权利要求1至13任何一项的抗体的组合物。
15.权利要求14的组合物，其还包含药学上可接受的载体。
16.权利要求1至13任何一项的抗体，其用作药物。
17.治疗有效量的权利要求1至13任何一项的抗体在制备药物中的用途，所述药物用于治疗选自呼吸道炎症、类风湿性关节炎、骨关节炎、骨侵蚀、腹膜内脓肿和粘连、炎性肠病、同种异体移植排斥、牛皮癣、癌症、血管发生、动脉粥样硬化、多发性硬化和哮喘的一种或多种疾病。
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