CN101139325A - 2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸晶型及其制备方法 - Google Patents

2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸晶型及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了两种抗高尿酸血症药物2－(3－氰基－4－异丁氧基苯基)－4－甲基－5－噻唑甲酸的晶型及其制备方法。所述晶型的制备方法普遍采用毒性很小的乙醇、乙酸乙酯或者丙酮作为溶剂，安全性比较高。另外，所述的两种晶型在高湿度环境下吸湿性较低，适于制成稳定的药物制剂。

Description

2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸晶型及其制备方法
技术领域
本发明涉及2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸的两种晶型以及其制备方法。
背景技术
2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸的通用名为非布司他(Febuxostat)，主要用于高尿酸血症的治疗。
EP513379报道了非布司他的合成方法，文中提到了用乙醇重结晶得到最终产品，但是没有讲述晶型的问题。在中国专利CN1275126中记载了非布司他具有五种晶型A、B、C、D、G和一种非晶形态，其中A晶是其中相对的稳定晶型，D晶为甲醇化物，G晶为水合物。此篇专利都采用甲醇/水或者异丙醇/水的溶剂体系进行结晶，并且可以根据不同的干燥方法进行晶型转换。
发明内容
本发明的目的在于提供两种新的非布司他的晶型，即晶型I和II。本发明的另一种目的在于提供制备非布司他晶型的方法。
非布司他晶型I的特征：
其X-射线粉末衍射图在反射角2θ约为：6.60±0.2，7.20±0.2，11.84±0.2，12.82±0.2，13.26±0.2，16.46±0.2，17.82±0.2，19.04±0.2，19.56±0.2，21.94±0.2，22.72±0.2，23.80±0.2，24.28±0.2，24.68±0.2，25.88±0.2，26.68±0.2，37.76±0.2(±2为2θ值可接受的误差范围，以下相同)。其X-射线粉末衍射图谱见图1。
非布司他晶型II的特征：
其X-射线粉末衍射图在反射角2θ约为：4.78±0.2，6.82±0.2，8.30±0.2，9.58±0.2，11.74±0.2，13.74±0.2，14.60±0.2，15.92±0.2，16.68±0±0.2，21.26±0.2，23.64±0.2，24.80±0.2，25.20±0.2，25.78±0.2，26.08±0.2，26.66±0.2，28.66±0.2，31.64±0.2。其X-射线粉末衍射图谱见图2。
晶型I是将非布司他与乙酸乙酯加热溶解后，重结晶得到。乙酸乙酯的用量为非布司他的10～100倍，优选40倍；加热所需的温度约为20～80℃，优选40℃。
晶型II是通过将非布司他与乙醇、氢氧化钠溶液加热混合溶解，使其碱化至pH为8～9，然后用盐酸溶液调节至酸性，pH为2～3，使化合物结晶，过滤干燥后得到产品。上述过程中乙醇的用量为非布司他重量的10～40倍，优选20～30倍；加热温度为20～80℃，优选40℃；碱化所用氢氧化钠溶液浓度为0.5mol/L～2.0mol/L，优选1.0mol/L；酸化所用盐酸的浓度为0.5mol/L～4mol/L，优选1.0mol/L。烘干条件为20～80℃，优选50℃。
中国专利CN1275126结晶所用的溶剂为甲醇和水，其中甲醇对人体的毒性比较大，药用的产品对甲醇的残留量要求达到小于0.03％，而本发明中普遍采用毒性很小的乙醇、乙酸乙酯或者丙酮作为溶剂，所以安全性比较高。
另外，经过吸湿性试验的比较，非布司他晶型I在高湿条件下最稳定，晶型II和D晶略有吸湿性，A晶吸湿性最强，具体数据见下表1。
表1在湿度为75％和92.5％的条件下放置24小时，各晶型吸湿性：
晶型     吸湿增重(％)
    75％湿度     92.5％湿度
    I     2.32     3.29
    II     1.56     5.17
    A     5.66     8.28
    B     1.97     3.54
    D     2.68     7.82
从表1可见，在湿度较高的环境下，本发明提供的晶型I和晶型II，特别是晶型I，为相对稳定的形态，这种性质说明其适于制成稳定的药物制剂。
本发明还通过不同的结晶方法得到了与中国专利CN1275126中晶型A、B、D相符的晶型。
附图说明：
本申请中包括的附图是说明书的一个构成部分，附图与说明书和权利要求书一起用于说明本发明的实质内容，用于更好地理解本发明。
图1为非布司他晶型I的X-ray粉末衍射图谱；
图2为非布司他晶型II的X-ray粉末衍射图谱；
图3为非布司他晶型A的X-ray粉末衍射图谱；
图4为非布司他晶型B的X-ray粉末衍射图谱；
图5为非布司他晶型D的X-ray粉末衍射图谱；
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步阐述，但这些实施例不对本发明构成任何限制。下列实施例所采用的分析仪器为下列型号：
X-ray：Cu K-ALPHA1/40kV/60mA
实施例1
非布司他晶型I的制备方法：
将非布司他1.7g加入乙酸乙酯30ml回流溶解，然后搅拌下冷至室温，2小时后，过滤。60℃烘干2小时。得到晶型I样品1.5g。熔点208～209℃。
实施例2
非布司他晶型I的制备方法：
将非布司他0.5g加入乙酸乙酯5ml回流溶解，然后搅拌下冷至室温，2小时后，过滤。60℃烘干2小时。得到晶型I样品0.4g。熔点208～209℃。
实施例3
非布司他晶型I的制备方法：
将非布司他1.0g加入乙酸乙酯100ml加热至20℃溶解，然后搅拌下冷至室温，2小时后，过滤。60℃烘干2小时。得到晶型I样品0.9g。熔点208～209℃。
实施例4
非布司他晶型II的制备方法：
将非布司他4.0g和1mol/L的氢氧化钠溶液16ml、乙醇80ml混合，加热到40℃，搅拌溶解，pH值为9。冷却至20℃后用1mol/L盐酸19ml，调节pH到2，搅拌30分钟，过滤，水洗，50℃烘干24小时，得到3.6g白色固体。熔点201～203℃。
实施例5
非布司他晶型II的制备方法：
将非布司他1.0g和1mol/L的氢氧化钠溶液4ml、乙醇10ml混合，加热到78℃，搅拌溶解。用1mol/L盐酸5ml，搅拌30分钟，过滤，水洗，50℃烘干24小时，得到0.9g白色固体。熔点201～203℃。
实施例6
非布司他晶型II的制备方法：
将非布司他1.0g和1mol/L的氢氧化钠溶液4ml、乙醇40ml混合，加热到30℃，搅拌溶解，pH值为9。用1mol/L盐酸4ml，搅拌30分钟，过滤，水洗，50℃烘干24小时，得到0.8g白色固体。熔点201～203℃。
实施例7
非布司他晶型A的制备方法：
将非布司他2g和丙酮20ml加热回流溶解，搅拌析晶，冷至20℃后再搅拌1小时，过滤，丙酮洗涤，60℃烘干24小时得1g白色固体。熔点：208～209℃。
粉末X-ray衍射2θ为6.64，7.2，12.84，13.26，16.52，19.62，21.98，22.76，25.92，26.72，29.20，36.74。
实施例8
非布司他晶型B的制备方法：
将非布司他2g和丙酮20ml加热回流溶解，降温至60℃搅拌30分钟，有固体析出，停止加热后再搅拌2.5小时，过滤，5ml乙醇洗涤，25℃真空干燥3小时。得到1.5g白色固体。熔点207～209℃。
粉末X-ray衍射2θ为4.90，6.68，7.26，11.64，12.18，12.86，13.36，16.20，16.48，19.10，19.64，21.02，22.00，22.80，23.06，23.88，24.78，25.92，26.76。
实施例9
非布司他晶型D的制备方法：
将非布司他2g加入13ml乙醇中，回流溶解后，迅速用冰水冷却至5℃搅拌2分钟，过滤，25℃真空干燥12小时。得到白色固体1.4g，熔点207～209℃。
粉末X-ray衍射2θ为7.92，8.14，9.54，12.86，17.12，19.20，21.58，23.42，24.30，25.94，30.12，33.54。

Claims (10)

1.一种2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸的晶型I，该晶体的X-射线粉末衍射图在2θ为6.60±0.2，7.20±0.2，11.84±0.2，12.82±0.2，13.26±0.2，16.46±0.2，17.82±0.2，19.04±0.2，19.56±0.2，21.94±0.2，22.72±0.2，23.80±0.2，24.28±0.2，24.68±0.2，25.88±0.2，26.68±0.2，37.76±0.2。
2.如权利要求1所述的晶型I，其特征在于，所述晶型的熔点为208～209℃。
3.一种2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸的晶型II，该晶体的X-射线粉末衍射图在2θ为4.78±0.2，6.82±0.2，8.30±0.2，9.58±0.2，11.74±0.2，13.74±0.2，14.60±0.2，15.92±0.2，16.68±0.2，17.56±0.2，21.26±0.2，23.64±0.2，24.80±0.2，25.20±0.2，25.78±0.2，26.08±0.2，26.66±0.2，28.66±0.2，31.64±0.2。
4.如权利要求3所述的晶型II，其特征在于，所述晶型的熔点为201～203℃。
5.一种2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸的晶型I的制备方法，通过将所述化合物加热溶解并重结晶的方法得到产品，其特征在于使用乙酸乙酯作溶剂。
6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于包括下列步骤：
将2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸用乙酸乙酯重结晶，乙酸乙酯的用量为2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸重量的10～100倍；加热所需的温度为20～80℃。
7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，乙酸乙酯的用量为2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸重量的40倍；加热所需的温度为40℃。
8.一种2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸的晶型II的制备方法，其特征在于，在碱性条件下溶解所述化合物，再调节所得溶液为酸性，使化合物结晶，过滤干燥后得到产品。
9.如权利要求8中所述的制备方法，其特征在于包括下列步骤：
将2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸与氢氧化钠溶液以及乙醇混合，加热并搅拌使其溶解，乙醇的用量为2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸重量的10～40倍；加热温度为20～80℃；碱化所用氢氧化钠溶液浓度为0.5mol/L～2.0mol/L；酸化所用盐酸的浓度为0.5mol/L～4mol/L；干燥温度为20～80℃。
10.如权利要求9所述的制备方法，其特征在于，乙醇的用量为2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸重量的20～30倍；加热温度为40℃；碱化所用氢氧化钠溶液浓度为1.0mol/L；酸化所用盐酸的浓度为1.0mol/L；干燥温度为50℃。
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