CN109776448A - 一种非布司他a晶型的制备方法 - Google Patents

一种非布司他a晶型的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种非布司他A晶型的制备方法，包括以下步骤：(1)水解反应：将式(II)化合物溶解在非质子溶剂中，然后加入氢氧化钠溶液进行水解反应；(2)调pH：水解反应结束后将非质子性溶剂减压蒸出，加入有机溶剂，升温至回流，用盐酸调pH；(3)析晶：加入晶种，过滤；(4)干燥：将过滤的滤饼干燥，即得。该方法简单，操作方便，易于工业化生产，且反应周期短、收率高。

Description

一种非布司他A晶型的制备方法
1、技术领域
本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种非布司他A晶型的制备方法。
2、背景技术
非布司他是一种非嘌吟类选择性黄嘌吟氧化酶/黄嘌吟脱氢酶抑制剂，能够抑制黄嘌吟氧化酶的氧化态和还原态，用于治疗与尿酸过高有关的疾病。非布司他于2004年4月在欧盟批准上市，于2009年2月在美国经FDA批准上市。非布司他主要通过肝脏代谢，可以较好的避免别嘌吟醇因肾脏代谢和排泄引起的不良反应。非布司他的化学名称是2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑羧酸，具有如下式(I)的化学结构式。
中国发明专利CN1275126A记载了日本帝人公司发明的涉及本化合物的A、B、C、D、G和无定型五种晶型的化合物及其制备方法。近年来更多的非布司他晶型被介绍，其中文献报道本品A晶型相对比较稳定，片剂的溶出较好，因此在非布司他片的研究中主要对A晶型的制备进行研究。
中国发明专利CN102267957A公开了一种非布司他A晶型的制备方法，该方法是以非布司他成品转晶的一个制备方法，收率为92～98％，该方法以丙酮为溶剂进行转晶，非布司他A晶型在丙酮中容易发生晶型改变，A晶型容易变为A晶与其他晶型的混晶。
中国发明专利CN103588724A公开了一种非布司他晶型A及其制备方法，该方法是以非布司他成品转晶的一个制备方法，最高收率仅为87.7％，且此收率并未考虑由式(II)到非布司他的损失。
文献报道的关于非布司他A晶型的制备基本上都是由非布司他产品转晶而来的，操作耗时、步骤繁琐，收率比较低。因此，需要一种操作简单、反应周期短及收率高的非布司他A晶型的制备方法。
3、发明内容
本发明的目的是解决现有技术中存在的问题，提供了一种非布司他A晶型的制备方法，该方法简单，操作方便，易于工业化生产，且反应周期短、收率高。
具体的说，本发明提供了一种非布司他A晶型的制备方法，包括以下步骤：
(1)水解反应：将式(II)化合物溶解在非质子溶剂中，然后加入氢氧化钠溶液进行水解反应；
(2)调pH：水解反应结束后将非质子性溶剂减压蒸出，加入乙酸乙酯，升温至回流，用盐酸调pH；
(3)析晶：加入晶种，过滤；
(4)干燥：将过滤的滤饼干燥即得非布司他A晶型。
其中，
步骤(1)中，所述的非质子溶剂为极性非质子溶剂，其中，极性非质子溶剂优选为丙酮和/或乙腈。
步骤(1)中，所述式II化合物与所述非质子性溶剂的质量比为1:(5～10)。
步骤(1)中，所述氢氧化钠溶液的摩尔浓度为1～3mol/L。
步骤(1)中，所述式II化合物与加入所述氢氧化钠溶液中所含氢氧化钠的质量比为10:(1.2～3)。
步骤(1)中，所述水解反应在50℃至回流温度下进行，水解反应时间为1～4h。
步骤(2)中，所述的盐酸调pH至1～3。
步骤(2)中，所述的盐酸调pH结束后回流0.5～2h。
步骤(2)中，所述的乙酸乙酯的加入量为步骤(1)中所述式(II)化合物质量的6～10倍。
步骤(3)中，所述加入晶种的量为步骤(1)中所述式(II)化合物质量的1～5％。
步骤(3)中，所述的析晶为自然降温至30～40℃，加入晶种，保温0.5～1h后降温至-10～5℃搅拌养晶1～3h，过滤。
步骤(4)中，所述的干燥温度为60～80℃，干燥时间为3～5h。
本发明进一步保护一种非布司他A晶型的制备方法，包括以下步骤：
(1)水解反应：将式II化合物溶解在极性非质子性溶剂中，然后加入氢氧化钠溶液进行水解反应；
(2)调pH：水解反应结束后将非质子性溶剂减压蒸出，加入乙酸乙酯，升温至回流，用盐酸调pH至1～3；
(3)析晶：自然降温至30～40℃，加入晶种，保温0.5～1h后降温至-10～5℃搅拌养晶1～3h，过滤；
(4)干燥：将过滤的滤饼在60～80℃下干燥3～5h得非布司他A晶型产品。
本发明进一步保护一种非布司他A晶型的制备方法，包括以下步骤：
将20g式II化合物溶解在150g丙酮中，然后加入33g 2.5mol/L氢氧化钠溶液，升温至回流反应2h后减压将丙酮溶液蒸出，至无连续冷凝液为止；向体系中加入160g乙酸乙酯，升温至回流，用盐酸调pH至2.0后回流1h；自然降温至40℃后加入0.5g晶种，搅拌保温0.5h后降温至-10℃养晶3h，抽滤，用20g乙酸乙酯洗涤滤饼，将滤饼在80℃下干燥3h得到非布司他A晶型。
由于采用以上技术方案，本发明的有益效果为：
本发明操作简单，工序较短，水解反应结束后无须进行转晶或者精制可以直接得到高纯度的非布司他A晶型，生产成本低，易于实现工业化生产。本发明的方法制备的非布司他A晶型收率高为92％～95％。
4、附图说明
图1为本发明实施例1制备的非布司他A晶型的X-射线衍射图。
图2为本发明对比例1制备的非布司他A晶型与G晶型混晶的X-射线衍射图。
图3为本发明对比例2制备的非布司他A晶型的X-射线衍射图。
图4为本发明对比例3制备的非布司他G晶型的X-射线衍射图。
图5为本发明对比例4制备的非布司他A晶型与其他晶型混晶的X-射线衍射图。
5、具体实施方式
下面详细描述本发明的具体实施例，需要说明的是下面描述的实施例是示例性的，仅用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。
实施例1
将20g式(II)化合物溶解在150g丙酮中，然后加入33g氢氧化钠溶液(2.5mol/L)，升温至回流反应2h后减压将丙酮溶液蒸出(至无连续冷凝液为止)；向体系中加入160g乙酸乙酯，升温至回流，用盐酸调pH至2.0后回流1h；自然降温至40℃后加入0.5g晶种，搅拌保温0.5h后降温至-10℃养晶3h，抽滤，用20g乙酸乙酯洗涤滤饼，将滤饼在80℃下干燥3h得到非布司他A晶型产品17.8g，产品收率为94.2％，纯度为99.913％。
实施例2
将20g式(II)化合物溶解在100g丙酮中，然后加入28g氢氧化钠溶液(3.0mol/L)，升温至50℃反应4h后减压将丙酮溶液蒸出(至无连续冷凝液为止)；向体系中加入120g乙酸乙酯，升温至回流，用盐酸调pH至1.0后回流0.5h；自然降温至30℃后加入0.2g晶种，搅拌保温1h后降温至0℃养晶1h，抽滤，用20g乙酸乙酯洗涤滤饼，将滤饼在60℃下干燥5h得到非布司他A晶型产品17.3g，产品收率为93.1％，纯度为99.901％。
实施例3
将20g式(II)化合物溶解在200g丙酮中，然后加入78g氢氧化钠溶液(1.0mol/L)，升温至回流反应1h后减压将丙酮溶液蒸出(至无连续冷凝液为止)；向体系中加入200g乙酸乙酯，升温至回流，用盐酸调pH至3.0后回流2h；自然降温至35℃后加入1.0g晶种，搅拌保温0.5h后降温至5℃养晶2h，抽滤，用20g乙酸乙酯洗涤滤饼，将滤饼在70℃下干燥4h得到非布司他A晶型产品18.0g，产品收率为92.5％，纯度为99.937％。
实施例4
将20g式(II)化合物溶解在150g乙腈中，然后加入33g氢氧化钠溶液(2.5mol/L)，升温至回流反应2h后减压将丙酮溶液蒸出(至无连续冷凝液为止)；向体系中加入160g乙酸乙酯，升温至回流，用盐酸调pH至2.0后回流1h；自然降温至40℃后加入0.5g晶种，搅拌保温0.5h后降温至-10℃养晶3h，抽滤，用20g乙酸乙酯洗涤滤饼，将滤饼在80℃下干燥3h得到非布司他A晶型产品17.4g，产品收率为92.0％，纯度为99.924％。
实施例5
将20g式(II)化合物溶解在150g丙酮中，然后加入33g氢氧化钠溶液(2.5mol/L)，升温至回流反应2h后减压将丙酮溶液蒸出(至无连续冷凝液为止)；向体系中加入160g乙酸乙酯，升温至回流，用盐酸调pH至2.0后回流1h；自然降温至40℃后加入0.5g晶种，搅拌保温0.5h后降温至-10℃养晶3h，抽滤，将滤饼在80℃下干燥3h得到非布司他A晶型产品17.9g，产品收率为94.7％，纯度为99.912％。
对比例1
将20g式(II)化合物溶解在150g丙酮中，然后加入33g氢氧化钠溶液(2.5mol/L)，升温至回流反应2h后用盐酸调pH至2.0，回流1h；自然降温至40℃后加入0.5g晶种，搅拌保温0.5h后降温至-10℃养晶1h，抽滤，将滤饼在80℃下干燥3h得到非布司他产品14.8g，产品收率为77.8％，纯度为99.897％，得到的产品为A晶型与G晶型的混晶。
对比例2
将20g式(II)化合物溶解在150g丙酮中，然后加入33g氢氧化钠溶液(2.5mol/L)，升温至回流反应2h后用盐酸调pH至2.0，回流1h；自然降温至40℃后加入0.5g晶种，搅拌保温0.5h后降温至-10℃养晶20min，抽滤，将滤饼在80℃下干燥3h得到非布司他产品12.1g，产品收率为63.1％，纯度为99.925％，得到的产品为A晶型。
对比例3
将20g式(II)化合物溶解在150g丙酮中，然后加入33g氢氧化钠溶液(2.5mol/L)，升温至回流反应2h后减压将丙酮溶液蒸出(至无连续冷凝液为止)；向体系中加入160g乙酸乙酯，升温至回流，用盐酸调pH至2.0后回流1h；自然降温至40℃后搅拌保温0.5h再降温至-10℃养晶3h，抽滤，用20g乙酸乙酯洗涤滤饼，将滤饼在80℃下干燥3h得到非布司他产品16.7g，产品收率为90.9％，纯度为99.873％。得到的产品为G晶型。
对比例4：
将50g非布司他置于1L的三颈瓶中，加入500ml丙酮，水浴加热回流10分钟，冷却后将反应液置于25±2℃的恒温水浴中静置，当开始有晶体析出时，继续搅拌20min，搅拌速度为600±20转/分钟，然后将反应液置-10±2℃下冷冻析晶8小时，抽滤。滤饼于60±2℃、-0.08～-0.10MPa下真空干燥6小时即得非布司他转晶产品，为A晶型与其他晶型的混晶。
以上所述，仅为本发明的优选实施例，并不用于限定本发明；但对于本领域的普通技术人员在不脱离本发明技术方案范围内，可利用以上所揭示的技术内容而作出的些许更动、修饰与演变的等同变化，均为本发明的等效实施例；同时，凡依据本发明的实质技术对以上实施例所作的任何等同变化的更动、修饰与演变等，均仍属于本发明的技术方案的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种非布司他A晶型的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)水解反应：将式(II)化合物溶解在非质子溶剂中，然后加入氢氧化钠溶液进行水解反应；
(2)调pH：水解反应结束后将非质子性溶剂减压蒸出，加入乙酸乙酯，升温至回流，用盐酸调pH；
(3)析晶：加入晶种，过滤；
(4)干燥：将过滤的滤饼干燥，即得。
2.如权利要求1所述的非布司他A晶型的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)水解反应：将式(II)化合物溶解在极性非质子性溶剂中，然后加入氢氧化钠溶液进行水解反应；
(2)调pH：水解反应结束后将非质子性溶剂减压蒸出，加入乙酸乙酯，升温至回流，用盐酸调pH至1～3；
(3)析晶：自然降温至30～40℃，加入晶种，保温0.5～1h后降温至-10～5℃搅拌养晶1～3h，过滤；
(4)干燥：将过滤的滤饼在60～80℃下干燥3～5h，即得。
3.如权利要求1或2所述的非布司他A晶型的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，所述式(II)化合物与所述的非质子溶剂的质量比为1:(5～10)。
4.如权利要求1或2所述的非布司他A晶型的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述的极性非质子溶剂为丙酮和/或乙腈。
5.如权利要求1或2所述的非布司他A晶型的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，所述氢氧化钠溶液的摩尔浓度为1～3mol/L。
6.如权利要求1或2所述的非布司他A晶型的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，所述式(II)化合物与加入所述氢氧化钠溶液中所含氢氧化钠的质量比为10:(1.2～3)。
7.如权利要求1～3任一权利要求所述的非布司他A晶型的制备方法，其特征在于：步骤(1)中所述水解反应在50℃至回流温度下进行，水解反应时间为1～4h。
8.如权利要求1～3任一权利要求所述的非布司他A晶型的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，调pH结束后回流0.5～2h。
9.如权利要求1～3任一权利要求所述的非布司他A晶型的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，乙酸乙酯的加入量为步骤(1)中所述式(II)化合物质量的6～10倍。
10.如权利要求1～3任一权利要求所述的非布司他A晶型的制备方法，其特征在于：步骤(3)中加入所述晶种的量为步骤(1)中所述式(II)化合物质量的1～5％。
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