CN101087778A - 芳香杂环化合物吡咯烷基衍生物磷酸二酯酶抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用作有效的磷酸二酯酶(PDE)抑制剂的新的苯并稠合氮杂芳香杂环化合物的吡咯烷基衍生物。本发明还涉及其为PDE－10选择性抑制剂的化合物。本发明进一步涉及用于制备这些化合物的中间体；包括这些化合物的药物组合物；以及这些化合物在治疗某些中枢神经系统(CNS)或其它疾病的方法中的用途。本发明还涉及治疗神经变性疾病及精神疾病，例如精神病和包括认知功能缺陷症状的疾病，的方法。

Description

芳香杂环化合物吡咯烷基衍生物磷酸二酯酶抑制剂
发明领域
本发明涉及用作有效的磷酸二酯酶(PDE)抑制剂的新的苯并稠合氮杂芳香杂环化合物的吡咯烷基衍生物。本发明还涉及其为PDE-10选择性抑制剂的化合物。本发明进一步涉及用于制备这些化合物的中间体；包括这些化合物的药物组合物；以及这些化合物在治疗某些中枢神经系统(CNS)或其它疾病的方法中的用途。本发明还涉及治疗神经变性疾病及精神疾病(例如精神病和包括认知功能缺陷症状的疾病)的方法。
背景技术
磷酸二酯酶(PDE)是涉及核苷酸环腺苷酸(cAMP)和环鸟苷酸(cGMP)水解成其各自的单磷酸核苷酸的一类细胞内酶。环核苷酸cAMP和cGMP分别通过腺苷酸环化酶和鸟苷酸环化酶合成，其在若干细胞途径中充当第二信使。
cAMP和cGMP起到细胞内第二信使的作用，其调节着许多细胞内过程，特别是在中枢神经系统神经元中。在神经元中，该调节作用包括依赖cAMP和cGMP的激酶的活化和随后涉及突触传递急性调节并涉及神经元分化和存活的蛋白磷酸化。涉及cAMP和cGMP合成和降解的酶的分子多样性指示着环核苷酸信号传导的复杂性。有至少10族腺苷酸环化酶和2族鸟苷酸环化酶，以及11种磷酸二酯酶。而且，已知不同类型的神经元表达这些种类中每一种的多种同功酶，有良好的证据证明特定神经元内不同同功酶的区室化和功能特异性。
调节环核苷酸信号传导的主要机制是通过磷酸二酯酶催化的环核苷酸分解代谢。有11种由21种不同基因编码的已知PDE族。各个基因典型地产生多种剪接变体，其进一步造成同功酶的多样性。根据环核苷酸底物的特异性、调节机制以及对抑制剂的敏感性，这些PDE族在功能上有所区别。此外，PDE在生物体包括中枢神经系统中被差异表达。由于这些不同的酶活性和定位，不同的PDE同功酶可以发挥不同的生理功能。而且，选择性抑制不同PDE族或同功酶的化合物可以提供特殊的治疗效果、副作用更少或两者。
根据一级氨基酸序列和不同的酶活性，PDE10识别为一种独特的家族。EST数据库的同源性筛选显示，小鼠PDE10A为PDE的PDE10家族的第一个成员(Fujishige等人，J.Biol.Chem.274：18438-18445，1999；Loughney，K.等人，Gene 234：109-117，1999)。鼠科的同源物已经被克隆(Soderling，S.等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 96：7071-7076，1999)，并且已经识别出大鼠和人基因的N-端剪接变体(Kotera，J.等人，Biochem.Biophys.Res.Comm.261：551-557，1999；Fujishige，K.等人，Eur.J.Biochem.266：1118-1127，1999)。物种之间有程度很高的同源性。小鼠PDE10A1是一种779个氨基酸的蛋白，其分别将cAMP及cGMP水解成AMP及GMP。PDE10对cAMPd的亲和力(Km＝0.05μM)高于对cGMP(Km＝3μM)的亲和力。但是，cGMP的Vmax比cAMP高大约5倍导致以下启发：PDE10是独特的cAMP抑制的cGMP酶(Fujishige等人，J.Biol.Chem.274：18438-18445，1999)。
相对于其它PDE家族，PDE10亦独特地定位于哺乳动物内。PDE10的mRNA仅在睪丸和脑中得以高度表达(Fujishige，K.等人，Eur JBiochem.266：1118-1127，1999；Soderling，S.等人，Proc.Natl.Acad.Sci.96：7071-7076，1999；Loughney，K.等人，Gene 234：109-117，1999)。这些初期研究显示，大脑中纹状体(尾核和被壳)、阿肯柏氏核(n.accumbens)和嗅结节中的PDE10表达最高。最近，PDE10 mRNA(Seeger，T.F.等人，Abst.Soc.Neurosci.26：345.10，2000)和PDE10蛋白(Menniti，F.S.，Stick，C.A.，Seeger，T.F.，和Ryan.A.M.，Immunohistochemicallocalization of PDE10 in the rat brain.William Harvey ResearchConference‘Phosphodiesterase in Health and Disease’，Porto，Portugal，Dec.5-7，2001)在鼠类脑大脑中的表达模式已经得到详细分析。
美国专利申请公开第2003/0032579号公开了一种使用选择性PDE10抑制剂罂粟碱来治疗某些神经病和精神病的方法。更详细地，该方法涉及精神病，例如，精神分裂症、妄想症和药物诱发的精神病；焦虑病症，例如，惊惧症(panic disorder)和强迫症；以及运动障碍，其包括帕金森氏症(Parkinson’s disease)和亨廷顿氏症(Huntington’sdisease)。
在作为细胞内信号传导活动二级信使的作用中，cAMP和cGMP影响多种过程，其包括神经传导和酶活化作用。这些化学物质的细胞内水平很大程度上通过两类响应于其它细胞刺激的酶来保持。这些酶中的第一种，腺核苷酸环化酶和鸟核苷酸环化酶，催化cAMP和cGMP的形成，从而增加其浓度并激活某些信息传导活动。第二类酶，磷酸二酯酶(PDE)，催化cAMP和cGMP的降解，这导致信号终止。
通过使用PDE抑制剂可以经由环核苷酸浓度升高而导致信号传导增强。本发明描述了使用这种PDE抑制剂用作预防或治疗细胞信号传导过程异常相关疾病的疗法，并涉及下述下述化合物。
发明内容
一方面，本发明涉及具有下式(文中以式I表示)的化合物或其药物可接受的盐、溶剂化物或前药：
Figure A20058004475800181
其中X、Y和Z各自独立地为CH或N，其限制条件为X、Y和Z中的至少1或2个但非全部3个为N，且其限制条件为Y和Z并非皆为N；
其中R1、R2和R5独立地为H、卤素、C≡N、-COOH、-COOR3、-CONR3R4、COR3、-NR3R4、-NHCOR3、-OH、(C6-C10)芳基、5至7元的杂芳基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、-O-(C1-C6)烷基、-O-(C2-C6)烯基或(C3-C8)环烷基；或者，当R1、R2和R5独立地为-O-(C1-C6)烷基、-O-(C2-C6)烯基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基或(C2-C6)炔基时，R1和R2或者R1和R5可以任选地连接形成5至8元环；
其中R3和R4独立地为H、(C1-C6)烷基或(C6-C10)芳基，所述芳基任选地被一个或多个(C1-C6)烷基取代；
其中R6和R7各自独立地为H、卤素、-COOR3、-CONR3R4、-COR4、NR3R4、-NHCOR3、-OH、-(C1-C6)亚烷基-OH、-HNCOOR3、-CN、-HNCONHR4、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烷氧基、C6-C10芳基或
Figure A20058004475800191
其中n为0或1；
W为碳、氧或NR8，其中R8为氢或(C1-C6)烷基，当W为碳时，其可以任选地被卤素、-C≡N、-COOH、-COOR3、-CONR3R4、-COR3、-NR3R4、-NHCOR3、-OH、(C6-C10)芳基、5至7元杂芳基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、-O-(C1-C6)烷基、-O-(C2-C6)烯基或(C3-C8)环烷基取代；
其中R9和R10独立地为氢或(C1-C8)烷基；
或者R9和R10可以任选地结合形成环状环；
其中Ar为苯基、萘基或5-至6-元杂芳基环，该杂芳基任选地与苯并基团稠合，且该杂芳基含有1至4个选自氧、氮和硫的杂原子，其限制条件为所述杂芳基环不能含有两个相邻氧原子或两个相邻硫原子，且其中前述苯基、萘基、杂芳基或苯并稠合杂芳基环中的每一个可以任选地被1至3个独立选自(C1-C8)烷基、氯-、溴-、碘、氟-、(C1-C8)羟烷基-、(C1-C8)烷氧基-(C1-C8)烷基-、(C3-C8)羟基环烷基-、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烷氧基-、(C1-C8)烷氧基-(C3-C8)环烷基-、(3-8元)杂环烷基、羟基(3-8元)杂环烷基和(C1-C8)烷氧基-(3-8元)杂环烷基的取代基取代，其中所述烷基、烷氧基和环烷基可任选地被1至3个卤素取代，且其中(C3-C8)环烷基或杂环烷基部分可以独立地被1至3个(C1-C6)烷基或苄基取代；或者
其中Ar为5-至6-元杂芳基环，该杂芳基与咪唑并、吡啶并、嘧啶并、吡唑并、哒嗪并或吡咯并基团稠合，且该杂芳基含有1至4个选自氧、氮和硫的杂原子，其限制条件为所述杂芳基环不能含有两个相邻氧原子或两个相邻硫原子，且其中前述稠合杂芳基环中的每一个可以任选地被1至3个独立选自(C1-C8)烷基、氯-、溴-、碘、氟-、卤代(C1-C8)烷基、(C1-C8)羟烷基-、(C1-C8)烷氧基-(C1-C8)烷基-、-O-(C1-C8)烷基卤素、(C3-C8)羟基环烷基-、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烷氧基-、(C1-C8)烷氧基-(C3-C8)环烷基-、(3-8元)杂环烷基、羟基(3-8元)杂环烷基和(C1-C8)烷氧基-(3-8元)杂环烷基的取代基取代，其中各个(C3-C8)环烷基或杂环烷基部分可以独立地被1至3个(C1-C6)烷基或苄基取代；或者
当Ar为苯基、萘基或杂芳基环时，各个环可以任选地被1至3个独立选自(a)、(b)或(c)的取代基取代，其中(a)为自-(CH2)tOH与邻-COOH形成的内酯，其中t为1、2或3；(b)为-CONR14R15，其中R14和R15独立选自(C1-C8)烷基和苄基，或者R14和R15与它们所连接的氮一起形成5-至7-元杂烷基环，除该-CONR14R15基团的氮外之外，所述杂烷基环可以含有零至三个选自氮、硫和氧的杂原子，其中当任意所述的杂原子为氮时，其可以任选地被(C1-C8)烷基或苄基取代，其限制条件为所述环不可以含有两个相邻氧原子或两个相邻硫原子；(c)为-(CH2)vNCOR14R15，其中v为零、1、2或3，且-COR14R15与它们所连接的氮一起形成4-至6-元内酰胺环。
式I的化合物可以具有光学中心，因此可以不同的对映异构和非对映异构的构型存在。本发明包括这些式I化合物的所有对映异构体、非对映异构体和其它立体异构体，以及其外消旋化合物和外消旋混合物及立体异构体的其它混合物。
式I的化合物的药物可接受盐包括其酸加成盐和碱盐。
合适的酸加成盐由形成无毒盐的酸形成。例子包括，但不限于：乙酸盐、己二酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、硼酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环磺酸盐、乙二磺酸盐、乙基磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、六氟磷酸盐、海苯酸盐(hibenzate)、氢氯酸/氯、氢溴酸/溴、氢碘酸/碘、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、乳清酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、焦谷氨酸盐、水杨酸盐、糖酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、磺酸盐、锡酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐、三氟醋酸盐和羟萘甲酸盐。
适当的碱盐由形成无毒盐的碱形成。例子包括，但不限于：铝、精氨酸、苄星(benzathine)、钙、胆碱、二乙胺、二乙醇胺、甘氨酸、赖氨酸、镁、葡甲胺、olamine、钾、钠、氨基丁三醇、和锌的盐。
还可以形成酸和碱的半盐(semisalt)，例如，半硫酸盐和半钙盐。
合适的盐的综述可参见Stahl和Wermuth的Handbook ofPharmaceutical Salts：Properties，Selection，and Use(Wiley-VCH，Weinheim，Germany，2002)。
用于本发明的化合物的药物可接受盐可以通过下列三种方法中的一种或多种制备：
(i)使式I的化合物与所需的酸或碱反应；
(ii)从式I化合物的适当前体中脱除酸-或碱-不稳定的保护基，或者使用所需的酸或碱使适当的环状前体如内酯或内酰胺开环；或
(iii)通过与适当的酸或碱反应，或者通过适当的离子交换柱，将化合物的一种盐转化成另一种盐。
这三种方法通常均在溶液中进行。生成的盐可以沉淀出来，通过过滤收集，或者通过蒸发溶剂来回收。所得盐的离子化程度可以是完全离子化至几乎非离子化。
本发明的化合物可以完全无定形至完全结晶的固态连续体存在。术语“无定形”是指在分子水平上物质缺乏长程有序的状态，根据温度，其可以显示出固体或液体的物理性质。典型地，这种物质不会给出明确的X射线衍射图案，其尽管表现出固体的性质，更正式地描述为液体。一旦加热时，发生从固体至液体性质的变化，其特征为状态变化，典型为二级变化(“玻璃化转变”)。术语“结晶”是指在分子水平上物质具有规则有序的内部结构，且给出具有特定尖峰的明确的X射线衍射图案的固相。当经充份加热时，这些物质也会显示出液体性质，但是从固体变化至液体的特征为相变，典型为一级相变(“熔点”)。
本发明的化合物还可以未溶剂化或溶剂化的形式存在。本文所用的术语“溶剂化物”是指包括本发明化合物和一种或多种药物可接受溶剂分子如乙醇的分子复合物。当所述的溶剂是水时使用术语“水合物”。
目前认可的用于有机水合物的分类系统是定义了隔离位点(isolated site)、通道或金属-离子配位水合物的分类系统-参见K.Morris的Polymorphism in Pharmaceutical Solids(Ed.H.G Brittain，MarcelDekker，1995)。隔离位点水合物是通过插入有机分子使彼此直接接触的水分子隔离的水合物。在通道水合物内，水分子位于晶格通道内，水分子在其中紧邻其它水分子。在金属-离子配位水合物中，水分子与金属离子结合。
当溶剂或水紧密结合时，复合物将具有独立于湿度的明确化学计量。但是，当溶剂或水弱结合时，如在通道溶剂化物和吸湿性化合物中，水/溶剂含量将取决于湿度和干燥条件。在这些情况下，非化合剂量是正常现象。
当条件适当时，本发明的化合物还可以介晶态(液晶相或液晶)存在。介晶态是真正的结晶态和真正的液态(熔体或溶液)之间的中间态。由于温度改变而产生的介晶态被描述成“热致”，由于加入第二中组分如水或其它溶剂而产生的介晶态被描述成“溶致”。可能形成溶致液晶的化合物描述为“两亲性”，由具有离子(例如-COO-Na+、-COO-K+或-SO3 -Na+)或非离子(例如-N-N+(CH3)3)极性头基的分子组成。进一步信息参见N.H.Hartshome和A.Stuart的Crystals and thePolarizing Microscope，4th Edition(Edward Arnold，1970)。
下文所有提及式I化合物时均包括其盐、溶剂化物、多组分复合物和液晶，以及其盐的溶剂化物、多组分复合物和液晶。
本发明的化合物包括如上文定义的式1的化合物，包括如上文定义的所有其多晶形物和晶癖、其前药和异构体(包括光学、几何和互变异构体)，以及式I的同位素标记化合物。
具体实施方式
在本发明一个实施方式中，R1和R2各自独立地为(C1-C4)烷氧基，X和Y或者X和Z为N，且R5为H；优选R1和R2为甲氧基。
在本发明一个实施方式中，Ar是苯基，其任选地被-O-(C1-C5)烷基、-(C1-C5)烷基、CN、羟基、苯基或被1至3个卤素取代的-O-(C1-C5)烷基取代。优选Ar为被三氟甲氧基取代的苯基。
在本发明另一个实施方式中，Ar为萘基或被-O-(C1-C5)烷基取代的萘基。
在另一个实施方式中，Ar为5或6元杂芳基，优选为取代或未取代的喹喔啉基、异喹啉基或喹啉基，最优选未取代的喹喔啉基。
在本发明一个实施方式中，R6或R7为-O-(C1-C6)烷基，优选甲氧基。
在本发明另一个实施方式中，R6或R7为-NR3R4，优选R3和R4各自独立地为(C1-C3)烷基。
本发明的具体化合物如下：
4-[3-烯丙基-4-(喹喔啉-2-基氧基)-吡咯烷-1-基]-6，7-二甲氧基-喹唑啉；
6，7-二甲氧基-4-[3-丙基-4-(喹喔啉-2-基氧基)-吡咯烷-1-基]-喹唑啉；
1-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-3-甲基-4-(喹喔啉-2-基氧基)-吡咯烷-3-甲酸乙酯；
6，7-二甲氧基-4-[3-甲基-3-(喹喔啉-2-基氧基)-吡咯烷-1-基]-喹唑啉；
[1-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-4-(喹喔啉-2-基氧基)-吡咯烷-3-基]-异丙基-甲基-胺；
[1-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-4-(喹喔啉-2-基氧基)-吡咯烷-3-基]-二乙基-胺；
[1-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-4-(喹喔啉-2-基氧基)-吡咯烷-3-基]-乙基-甲基-胺；
[1-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-4-(喹喔啉-2-基氧基)-吡咯烷-3-基]-二甲基-胺；
[1-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-4-(喹啉-2-基氧基)-吡咯烷-3-基]-二甲基-胺；
[1-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-4-(喹啉-3-基氧基)-吡咯烷-3-基]-二甲基-胺；
6，7-二甲氧基-4-[4′-(喹喔啉-2-基氧基)-[1，3′]联吡咯烷基-1′-基]-喹唑啉；
6，7-二甲氧基-4-[3-吗啉-4-基-4-(喹喔啉-2-基氧基)-吡咯烷-1-基]-喹唑啉；
6，7-二甲氧基-4-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-(喹喔啉-2-基氧基)-吡咯烷-1-基]-喹唑啉；
[1-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-4-(喹喔啉-2-基氧基)-吡咯烷-3-基]-甲基-胺；
N-[1-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-4-(喹喔啉-2-基氧基)-吡咯烷-3-基]-N-甲基-乙酰胺；
6，7-二甲氧基-4-[3-(喹喔啉-2-基氧基)-吡咯烷-1-基]-喹唑啉；
4-[3-(4-乙氧基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-6，7-二甲氧基-喹唑啉；
6，7-二甲氧基-4-[3-(萘-2-基氧基)-吡咯烷-1-基]-喹唑啉；
4-[3-(4-叔丁基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-6，7-二甲氧基-喹唑啉；
4-[1-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-吡咯烷-3-基氧基]-苄腈；
6，7-二甲氧基-4-[3-(4-三氟甲氧基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-喹唑啉；
4-[3-(3-乙氧基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-6，7-二甲氧基-喹唑啉；
4-[3-(3，4-二甲氧基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-6，7-二甲氧基-喹唑啉；
4-[3-(3-异丙氧基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-6，7-二甲氧基-喹唑啉；
4-[3-(茚满-5-基氧基)-吡咯烷-1-基]-6，7-二甲氧基-喹唑啉(茚满基即indanyl)；
6，7-二甲氧基-4-[3-(喹啉-6-基氧基)-吡咯烷-1-基]-喹唑啉；
N4-[3-(联苯基-3-基氧基)-吡咯烷-1-基]-6，7-二甲氧基-喹唑啉；
6，7-二甲氧基-4-[3-(2-甲基-喹啉-6-基氧基)-吡咯烷-1-基]-喹唑啉；
6，7-二甲氧基-4-[3-(7-甲氧基-萘-2-基氧基)-吡咯烷-1-基]-喹唑啉；
6，7-二甲氧基-4-[3-(6-甲氧基-萘-2-基氧基)-吡咯烷-1-基]-喹唑啉；
6，7-二甲氧基-4-[3-(喹啉-7-基氧基)-吡咯烷-1-基]-喹唑啉；
6，7-二甲氧基-4-[3-(萘-1-基氧基)-吡咯烷-1-基]-喹唑啉；
4-[3-(异喹啉-3-基氧基)-吡咯烷-1-基]-6，7-二甲氧基-喹唑啉；
4-[3-(异喹啉-7-基氧基)-吡咯烷-1-基]-6，7-二甲氧基-喹唑啉；
6，7-二甲氧基-4-[3-(吡啶-2-基氧基)-吡咯烷-1-基]-喹唑啉；
6，7-二甲氧基-4-[3-(吡啶-3-基氧基)-吡咯烷-1-基]-喹唑啉；
6，7-二甲氧基-4-[3-(吡啶-4-基氧基)-吡咯烷-1-基]-喹唑啉；
4-[3-(5-氯-嘧啶-2-基氧基)-吡咯烷-1-基]-6，7-二甲氧基-喹唑啉；
3-[1-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-吡咯烷-3-基氧]-喹喔啉-6-腈酸叔丁酯；
6，7-二甲氧基-4-[3-甲氧基-4-(喹喔啉-2-基氧基)-吡咯烷-1-基]-喹唑啉.四氢呋喃(吡咯烷-3-基氧基)-喹喔啉；
1-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-4-(喹喔啉-2-基氧基)-吡咯烷-3-醇；
[4-苄基-1-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-吡咯烷-3-基]-二甲基-胺；
6，7-二甲氧基-4-[3-(喹喔啉-2-基氧基)-吡咯烷-1-基]-噌啉；
6，7-二甲氧基-4-[4′-(喹喔啉-2-基氧基)-[1，3′]联吡咯烷基-1′-基]-噌啉；
[1-(6，7-二甲氧基-噌啉-4-基)-4-(喹啉-2-基氧基)-吡咯烷-3-基]-乙基-甲基-胺；
[1-(6，7-二甲氧基-噌啉-4-基)-4-(喹啉-2-基氧基)-吡咯烷-3-基]-二乙基-胺；
6，7-二甲氧基-4-[3-吗啉-4-基-4-(喹喔啉-2-基氧基)-吡咯烷-1-基]-噌啉；
[1-(6，7-二甲氧基-噌啉-4-基)-4-(喹喔啉-2-基氧基)-吡咯烷-3-基]-二乙基-胺；
[1-(6，7-二甲氧基-噌啉-4-基)-4-(喹喔啉-2-基氧基)-吡咯烷-3-基]-乙基-甲基-胺；
[1-(6，7-二甲氧基-噌啉-4-基)-4-(喹啉-2-基氧基)-吡咯烷-3-基]-二甲基-胺；
6，7-二甲氧基-4-[3-吗啉-4-基-4-(喹啉-2-基氧基)-吡咯烷-1-基]-噌啉；
6，7-二甲氧基-4-[4′-(喹啉-2-基氧基)-[1，3′]联吡咯烷基-1′-基]-噌啉；
4-[3-(4a，5，6，7，8，8a-六氢-喹喔啉-2-基氧基)-吡咯烷-1-基]-6，7-二甲氧基-喹唑啉；
1-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-4-(喹喔啉-2-基氧基)-吡咯烷-2-甲酸二甲酰胺；
[1-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-4-(喹喔啉-2-基氧基)-吡咯烷-2-基]-甲醇盐酸盐；和
2-[1-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-4-(喹喔啉-2-基氧基)-吡咯烷-2-基]-丙-2-醇盐酸盐。
以上列举的化合物及其药物可接受的盐、溶剂化物和前药是本发明的优选实施方式。
如所示，式I化合物的所谓“前药”也在本发明的范围之内。用于本发明的化合物可以前药(pro-drug)的形式使用。因此，式I化合物某些本身药物活性极低或没有药物活性的衍生物可以在给予体内或机体上时转化成具有所需活性的式I化合物(例如通过水解切割)。这种衍生物称为“前药”。前药应用的其它信息可以参见Pro-drugs as NovelDelivery Systems，Vol.14，ACS Symposium Series(T.Higuchi和W.Stella)，以及Bioreversible Carriers in Drug Design，Pergamon Press，1987(ed.E.B.Roche，American Pharmaceutical Association)。
举例来说，根据本发明的前药可以通过将式I化合物中存在的适当官能团用某些本领域技术人员称为“前药片段(pro-moiety)”的部分取代，例如，如H.Bundgaard的Design of Prodrugs(Elsevier，1985)所述。
根据本发明的前药的一些例子包括但不限于：
(i)当式I的化合物含有羧酸官能团(-COOH)时，前药为其酯，例如，式(I)化合物中羧酸官能团的氢被(C1-C10)烷基取代的化合物；
(ii)当式I的化合物含有醇官能团(-OH)时，前药为其酯，例如，式I化合物中醇官能团的氢被(C1-C6)烷酰氧基甲基取代的化合物；
(iii)当式I的化合物含有伯氨或仲氨官能团(-NH2或-NHR，其中R≠H)时，前药为其酰胺，例如，这种情况可以是式I化合物中氨基的一个或两个氢原子被(C1-C10)烷酰基取代的化合物。
根据前述例子的取代基的其它例子以及其它类型前药的例子可以在前述参考文献中查阅。
而且，式I的某些化合物本身就可以用作其它式I化合物的前药。
包括在本发明的范围内的还有式I化合物的代谢物，即，通过体内给药而形成的化合物。根据本发明的代谢物的一些例子包括但不限于：
(i)当式I的化合物含有甲基时，代谢物为其羟甲基衍生物(-CH3->-CH2OH)；
(ii)当式I的化合物含有烷氧基时，代谢物为其羟基衍生物(-OR->-OH)；
(iii)当式I的化合物含有叔氨基时，代谢物为其仲氨衍生物(-NR1R2->-NHR2)；
(iv)当式I的化合物含有仲氨基时，代谢物为其伯氨衍生物(-NHR1->-NH2)；
(iv)当式I的化合物含有苯基部分时，代谢物为其苯酚衍生物(-Ph->-PhOH)；和
(v)当式I的化合物含有酰胺基时，代谢物为其羧酸衍生物(-CONH2->-COOH)。
含有一个或多个不对称碳原子的式I的化合物可以两种或多种立体异构体的形式存在。在式I的化合物含有烯基或亚烯基的情况下，可以有立体顺式/反式(或Z/E)异构体。在结构异构体可以经由低能垒互相转换的情况下，可以发生互变异构(“互变现象”)。在含有例如亚氨基、酮或肟基的式I化合物中表现为质子互变的形式，或者在含有芳香部分的化合物中表现为所谓的共价互变的形式。结果，单一化合物可以显示一种以上类型的异构现象。
包括在本发明范围内的还有式I化合物的所有立体异构体、几何异构体和互变异构形式，包括显示出一种类型以上异构现象的化合物，及其一种或多种的混合物。还包括酸加成物盐或碱盐，其中反离子是光学活性的，例如，d-乳酸盐或l-赖氨酸，或者是外消旋的，例如dl-酒石酸盐或dl-精氨酸。
顺/反异构体可以通过本领域技术人员公知的常规技术(例如，色谱法和分步结晶)来分离。
用于制备/分离单独的对映异构体的常规技术包括从合适的光学纯前体进行手性合成，或者采用诸如手性高效液相色谱(HPLC)对外消旋体(或盐或衍生物的外消旋体)进行拆分。
另外可选地，可以使外消旋体(或外消旋的前体)与合适的光学活性化合物(如醇)反应，或者在式I化合物含有酸部分或碱部分的情况下，与碱或酸(如1-苯基乙胺或酒石酸)反应。得到的非对映异构混合物可以通过色谱和/或分步结晶分离，通过本领域技术人员公知的方式将非对映异构体中的一种或两种转化成相应的纯的对映异构体。
可以使用色谱(一般为HPLC)在下列条件下得到光学异构体富集形式的本发明的手性化合物(及其手性前体)：在不对称树脂上，流动相由烃(一般为庚烷或己烷)组成，所述烃中含有0至50％体积(一般为2％至20％)的异丙醇和0至5％体积的烷基胺(一般为0.1％的二乙胺)。浓缩洗脱液，提供富集的混合物。
当任和外消旋体结晶时，可能形成两种不同类型的晶体。第一种类型是上文所述的外消旋化合物(真外消旋体)，其中产生一种均匀的晶形，其含有等摩尔量的两种对映异构体。第二种类型是外消旋混合物或聚集物，其中产生等摩尔量各自包括单一对应异构体的两种晶形。
尽管外消旋混合物中存在的两种晶形物理性质相同，但它们与真正的外消旋体相比物理特性可能不同。外消旋混合物可以通过本领域技术人员公知的常规技术来分离-参见，例如，E.L.Eliel和S.H.Wilen的Stereochemistry of Organic Compounds(Wiley，1994)。
本发明包括式I的所有药物上可接受的同位素标记化合物，其中一个或多个原子被原子序数相同、但原子质量或质量数不同于天然状态下丰度最高的原子质量或质量数的原子替代。
适于包含在本发明的化合物的同位素的例子包括但不限于：氢的同位素(例如2H、3H)、碳的同位素(例如11C、13C和14C)、氯的同位素(例如36Cl)、氟的同位素(例如18F)、碘的同位素(例如123I和125I)、氮的同位素(例如13N和15N)、氧的同位素(例如15O、17O和18O)、磷的同位素(例如32P)、以及硫的同位素(例如35S)。
式I的某些同位素标记化合物(例如包括放射性同位素的那些)可用于药物和或底物组织分布研究。考虑到其易于结合且很容易检测，放射性同位素氚(即3H)和碳-14(即14C)特别适用于该目的。
用较重同位素(例如氘，即2H)代替，可以提供某些治疗上的优势，使代谢稳定性提高，例如，增加体内半衰期或降低剂量需求，因而在一些情况下可以是优选的。
用释放正电子的同位素(例如11C、18F、15O和13N)代替，可以用于检测底物感受器占有率的正电子发射断层摄影法(PET)研究。
通常，通过本领域普通技术人员公知的常规技术，或者使用适当的同位素标记试剂代替之前采用的非标记试剂，通过类似于所附实施例和制备部分所述的方法，可以制备式I的同位素标记化合物。
根据本发明的药物可接受的溶剂化物包括结晶溶剂被例如D2O、d6-丙酮、d6-DMSO同位素取代的物质。
本发明还涉及用于治疗某些精神病及病症的药物组合物，其包括一定量有效抑制PDE 10的式I化合物，所述精神病及病症例如：精神分裂症、妄想症和药物诱发的精神病；焦虑症，例如，惊惧症(panicdisorder)和强迫症；和运动障碍，其包括帕金森氏症和亨廷顿氏症。
在另一实施方式中，本发明涉及用于治疗精神病及病症的药物组合物，其包括一定量有效治疗所述疾病或病症的式I化合物，所述精神病及病症例如：精神分裂症、妄想症和药物诱发的精神病；焦虑症，例如，惊惧症和强迫症；和运动障碍，其包括帕金森氏症和亨廷顿氏症。
可以根据本发明治疗的精神病的例子包括但不限于：精神分裂症，例如，妄想型、错乱型、紧张型、未分类型或残余型；分裂样精神病(schizophreniform disorder)；情感分裂性失常(schizoaffectivedisorder)，例如，妄想型或抑郁型；妄想症；物质诱发的精神病，例如酒精、安非他明(amphetamine)、大麻、可卡因、致幻剂、吸入剂、鸦片或苯环利定(phencyclidine)诱发的精神病；妄想型人格障碍；和精神分裂型人格障碍。
可以根据本发明治疗的运动障碍的例子包括但不限于：亨廷顿氏症和与多巴胺激动剂治疗有关的运动障碍、帕金森氏症、多动腿综合症和特发性震颤。
可以根据本发明治疗的其它病症有强迫症、妥瑞氏症(Tourette’ssyndrome)和其它抽动性疾病。
在另一实施方式中，本发明涉及一种治疗哺乳动物焦虑症或病症的方法，该方法包括给予所述哺乳动物一定量有效抑制PDE 10的式I化合物。
本发明还包括一种治疗哺乳动物焦虑症或病症的方法，该方法包括给予所述哺乳动物一定量有效治疗所述疾病或病症的式I化合物。
可以根据本发明治疗的焦虑症的例子包括但不限于：惊惧症、恐空旷症、特定性恐惧症、社交恐惧症、强迫症、外伤后应激障碍、急性压力症和广泛性焦虑症。
本发明进一步提供一种治疗哺乳动物(包括人)药物成瘾(例如酒精、安非他明、可卡因或鸦片成瘾)的方法，该方法包括给予所述哺乳动物一定量有效治疗药物成瘾的式I化合物。
本发明还提供一种治疗哺乳动物(包括人)药物成瘾(例如酒精、安非他明、可卡因或鸦片成瘾)的方法，该方法包括给予所述哺乳动物一定量有效抑制PDE10的式I化合物。
如本文所用，“药物成瘾”是指对药物的异常需要，其特征通常为动机失调，例如，摄取所需药物的冲动和强烈药物渴求的发作。
本发明进一步提供一种治疗哺乳动物(包括人)包括注意力和/或认知缺乏症状的疾病的方法，该方法包括给予所述哺乳动物一定量有效治疗所述疾病的式I化合物。
本发明还提供一种治疗哺乳动物(包括人)包括注意力和/或认知缺乏症状的疾病的方法，该方法包括给予所述哺乳动物一定量有效抑制PDE10的式I化合物。
本发明还提供一种治疗哺乳动物(包括人)包括注意力和/或认知缺乏症状的疾病或病症的方法，该方法包括给予所述哺乳动物一定量有效治疗所述疾病或病症的式I化合物。
如本文所用，“包括注意力和/或认知缺乏症状”中的术语“注意力和/或认知缺乏”是指在年龄相同的普通群体中，特定的个体相对于其它个体在一个或多个认知方面(例如，记忆力、智力或学习和逻辑能力)机能低于正常。“注意力和/或认知缺乏”亦指任何特定个体在一个或多个认知方面机能减退，例如，如年龄相关性认知衰退中所发生。
可以根据本发明治疗的包括注意力和/或认知缺乏症状的疾病的例子为痴呆症，例如，阿耳茨海默氏病(alzheimer’s disease)、多发性梗塞痴呆症、酒精性痴呆症或其它的药物相关性痴呆症、颅内肿瘤或脑创伤相关性痴呆症、亨廷顿氏病或帕金森氏症相关性痴呆症或AIDS相关性痴呆症；谵妄；健忘症；外伤后应激障碍；智力迟钝；学习障碍，例如，阅读障碍、数学障碍或文字表达障碍；注意力缺陷/过动症；和年龄相关性认知衰退。
本发明还供一种治疗哺乳动物(包括人)心境障碍或情绪发作的方法，该方法包括给予所述哺乳动物一定量有效治疗所述疾病或发作的式I化合物。
本发明还供一种治疗哺乳动物(包括人)心境障碍或情绪发作的方法，该方法包括给予所述哺乳动物一定量有效抑制PDE10的式I化合物。
可以根据本发明治疗的心境障碍和情绪发作的例子包括但不限于：轻度、中度或重度型态严重抑郁发作、躁狂或混合情绪发作、轻躁狂情绪发作；非典型特征抑郁发作；忧郁特征抑郁发作；紧张特征抑郁发作；分娩后发作的情绪发作；中风后抑郁症；重抑郁症；心境恶劣症；轻微抑郁症；经前不安症；精神分裂症的精神病后抑郁症；重迭于精神病上的重抑郁症，例如妄想症或精神分裂症；双相情感障碍，例如，I型双相情感障碍、II型双相情感障碍和躁郁循环精神病。
本发明进一步提供一种治疗哺乳动物(包括人)神经变性疾病或病症的方法，该方法包括给予所述哺乳动物一定量有效治疗所述疾病或病症的式I化合物。
本发明进一步提供一种治疗哺乳动物(包括人)神经变性疾病或病症的方法，该方法包括给予所述哺乳动物一定量有效抑制PDE10的式I化合物。
除非另外指出，本文所用的“神经变性疾病或病症”是指由中枢神经系统中神经元机能障碍和/或死亡引起的疾病或病症。通过给予药剂可以有助于这些疾病和症状的治疗，所述药剂防止在这些疾病或病症中处于危险中的神经元的机能障碍或死亡，和/或增强已受损或健康神经元的机能，其方式可以弥补处于危险中的神经元的机能障碍或死亡所导致的机能损失。如本文所用，术语“神经营养剂”是指具有部份或全部这些性质的物质或药剂。
可以根据本发明治疗的神经变性疾病和病症的例子包括，但不限于：帕金森氏症；亨廷顿氏病；痴呆症，例如，阿耳茨海默氏病、多发性梗塞痴呆症、AIDS相关性痴呆症和额颞痴呆症(Fronto temperalDementia))；脑创伤相关性神经变性症；中风相关性神经变性症；脑梗塞相关性神经变形症；低血糖诱发的神经变性症；癫痫发作相关性神经变性症；神经毒素中毒相关性神经变性；和多系统萎缩。
在本发明的一个实施方式中，神经变性疾病或病症包括哺乳动物(包括人)纹状体中度刺状神经元的神经变性。
在本发明的另一实施方式中，神经变性疾病或病症为亨廷顿氏病。
在另一个实施方式中，本发明提供一种用于治疗精神病、妄想症和药物诱发的精神病；焦虑症、运动障碍、情绪疾病、神经变性疾病和药物成瘾的药物组合物，该药物组合物包括一定量有效治疗所述疾病或病症的式I化合物。
在另一个实施方式中，本发明提供一种治疗选自精神病、妄想症和药物诱发的精神病；焦虑症、运动障碍、情绪疾病和神经变性疾病的疾病的方法，该方法包括给予一定量有效治疗所述疾病的式I化合物。
在另一个实施方式中，本发明提供一种治疗上述病症的方法，其中疾病选自：痴呆症、阿耳茨海默氏病、多发性梗塞痴呆症、酒精性痴呆症或其它的药物相关性痴呆症、颅内肿瘤或脑创伤相关性痴呆症、亨廷顿氏病或帕金森氏症相关性痴呆症或AIDS相关性痴呆症；谵妄；健忘症；外伤后应激障碍；智力迟钝；学习障碍，例如，阅读障碍、数学障碍或文字表达障碍；注意力缺陷/过动症；和年龄相关性认知衰退、轻度、中度或重度型态严重抑郁发作、躁狂或混合情绪发作、轻躁狂情绪发作；非典型特征抑郁发作；忧郁特征抑郁发作；紧张特征抑郁发作；分娩后发作的情绪发作；中风后抑郁症；重抑郁症；心境恶劣症；轻微抑郁症；经前不安症；精神分裂症的精神病后抑郁症；重迭于精神病上的重抑郁症，包括妄想症或精神分裂症；双相情感障碍，包括I型双相情感障碍、II型双相情感障碍、躁郁循环精神病、帕金森氏症；亨廷顿氏症；痴呆症、阿耳茨海默氏病、多发性梗塞痴呆症、AIDS相关性痴呆症、叶型痴呆症；脑创伤相关性神经变性症；中风相关性神经变性症；脑梗塞相关性神经变形症；低血糖诱发的神经变性症；癫痫发作相关性神经变性症；神经毒素中毒相关性神经变性；妄想型、错乱型、紧张型、未分类型或残余型多系统萎缩；分裂样精神病；妄想型或抑郁型情感分裂性失常；妄想症；物质诱发的精神病，酒精、安非他明、大麻、可卡因、致幻剂、吸入剂、鸦片或苯环利定诱发的精神病；妄想型人格障碍；和精神分裂型人格障碍。
除非另外指出，本文所用的术语“芳基”包括衍生自单价芳香烃的有机基团，其包括但不限于：苯基、萘基和茚基。
除非另外指出，本文所用的术语“烷基”包括具有直链或支链部分的饱和单价烃基。烷基的例子包括但不限于：甲基、乙基、丙基、异丙基和叔丁基。
除非另外指出，本文所用的术语“烯基”包括具有至少一个碳-碳双键的烷基部分，其中烷基如上文定义。烯基的例子包括但不限于：乙烯基和丙烯基。
除非另外指出，本文所用的术语“炔基”包括具有至少一个碳-碳参键的烷基部分，其中烷基如上文定义。炔基的例子包括但不限于：乙炔基和2-丙炔基。
除非另外指出，本文所用的术语“环烷基”包括具有非芳香族饱和环状烷基部分的烷基，其中烷基如上文定义。环烷基的例子包括但不限于：环丙基、环丙基乙基、环丙基甲基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。
除非另外指出，本文所用的术语“杂环”和“杂环烷基”是指含有一或多个杂原子(优选1至4个杂原子，其各个选自O、S和N)的非芳香族环状基团。“杂二环烷基”是非芳香族二环环状基团，其中所述的环共享一或两个原子，且其中该环中之至少一种含有杂原子(O、S或N)。除非另外指出，用于本发明的杂二环烷基包括螺环基团和稠环基团。“杂三环烷基”为非芳香族三环的环状基团，其中所述的环彼此稠合，或者形成螺环基团(换言之，至少两个所述的环共享1或2个原子，且第三个环与所述两个环中的至少一个共享1或2个原子)。本发明化合物的杂三环烷基可以包括一个或多个O、S和/或N杂原子。在一个实施方式中，杂二环烷基或杂三环烷基中各个环含有至多4个杂原子(即，0至个杂原子，其限制条件为至少一个环含有至少一个杂原子)。本发明的杂环烷基、杂二环烷基和杂三环烷基还可以包括被一个或多个氧代部分取代的环体系。包括杂二环基和杂三环基的杂环基可以包括双键或参键，例如，杂环烯基、杂二环烯基和杂三环烯基。非芳香族杂环基的例子为吖丙啶基(aziridinyl)、氮杂环丁烷基(azetidinyl)、吡咯烷基、哌啶基、氮杂基(azepinyl)、哌嗪基、1，2，3，6-四氢吡啶基、环氧乙烷基、氧杂环丁烷基(oxetanyl)、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、吗啉代、硫代吗啉代、噻噁烷基、吡咯啉基、二氢吲哚基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二噁烷基、1，3-二氧戊环基、吡唑啉基、二氢吡喃基、二氢噻吩基、二氢呋喃基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、3-氮杂二环[3.1.0]己烷基、3-氮杂二环[4.1.0]庚烷基、喹嗪基、奎宁环基、1，4-二氧杂螺环[4.5]癸基、1，4-二氧杂螺环[4.4]壬基、1，4-二氧杂螺环[4.3]辛基和1，4-二氧杂螺环[4.2]庚基。
如本文所用，“杂芳基”是指含有一个或多个、优选1至4个(O、S或N)的芳香族基团。含有一个或多个杂原子的多环基团(其中该基团的至少一个环为芳香环)为“杂芳基”。本发明的杂芳基还可以包括被一个或多个氧代部分取代的环体系。杂芳基的例子为吡啶基、哒嗪基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、喹啉基、异喹啉基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、吡咯基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、噌啉基、吲唑基、中氮茚基、2，3-二氮杂萘基(phthalazinyl)、三嗪基、异吲哚基、嘌呤基、噁二唑基、噻二唑基、呋咱基(furazanyl)、苯并呋咱基、苯并苯硫基、苯并三唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基(naphthyridinyl)、二氢喹啉基、四氢喹啉基、二氢异喹啉基、四氢异喹啉基、苯并呋喃基、呋喃并吡啶基(furopyridinyl)、吡咯并嘧啶基和氮杂吲哚基。
如本文所用，“卤素”和“卤代”包括氯、溴、氟和碘。
如本文所用，“卤代烷基“包括其中一个或多个氢原子被卤素取代的烷基。卤代烷基的例子包括，但不限于：-CH2F、-CHCl2、-CF3和-CH2CF3。
“神经毒素中毒”是指由神经毒素引起的中毒。神经毒素是导致神经死亡并由此造成神经损伤的任何化学品或物质。神经毒素的一个例子是酒精，当孕妇滥用酒精时可以导致酒精中毒以及称为新生儿之致命性酒精症候群的神经损伤。神经毒素的其它例子包括，但不限于：红藻胺酸、软骨藻酸和acromelic acid；某些杀虫剂，如DDT；某些农药，如有机磷酸盐；挥发性有机溶剂，例如hexacarbon(如甲苯)；重金属(如铅、汞、砷和磷)；铝；某些用作武器的化学品，如落叶剂和神经毒剂；以及神经毒性抗肿瘤药剂。
如本文所用，术语“选择性PDE10抑制剂”是指对来自PDE10族的酶的有效抑制程度大于对来自PDE 1-9族或PDE11族的酶的有效抑制程度的物质如有机分子。在一个实施方式中，选择性PDE10抑制剂是PDE10抑制作用IC50小于该物质抑制任何其它PDE酶的IC50或约为其二分之一的物质如有机分子。换言之，该物质在任何其它PDE酶所需浓度的约四分之一或小于该所需浓度的浓度下将PDE10活性抑制至相同程度。
一般而言，如果物质的IC50小于或约10μM、优选小于或约0.1μM，则该物质被认为可有效抑制PDE10活性。
例如，通过对物质抑制PDE10活性的能力和起抑制来自其它PDE族的PDE酶的能力进行比较，可以鉴别“选择性PDE10抑制剂”。例如，可以测定物质抑制PDE10活性以及抑制PDE1、PDE2、PDE3、PDE4、PDE5、PDE6、PDE7、PDE8、PDE9、PDE11(包括亚型)活性的能力。
如“治疗疾病的方法”中的术语“治疗”是指逆转、缓和或抑制该术语所用的疾病的发展或该疾病的一种或多种症状。如本文所用，根据患者的健康状况，该术语还包括预防该疾病(包括预防该疾病的发作或其与其相关的任何症状)，及减少该病症或其发作前任何症状的严重性。如本文所用，“治疗”亦指预防疾病的复发。
例如，如本文所用，“治疗精神分裂症或分裂样精神病或情感分裂性失常”还包括治疗所述疾病的一种或多种症状(正、负，和其它相关特征)，例如，治疗与其相关的妄想症和/或幻觉。精神分裂症和分裂样精神病和情感分裂性失常的症状的其它例子包括语无伦次、情感表现平淡、失语症、快感缺乏、不适当情感、情绪不安(例如抑郁、焦虑或愤怒的形式)和一些认知障碍的指征。
本发明的另一实施方式涉及一种制备式I的化合物或其药物可接受盐、溶剂化物或前药的方法：
其中X、Y和Z各自独立地为CH或N，其限制条件为X、Y和Z中的至少1或2个但非全部3个为N，且其限制条件为Y和Z并非皆为N；
其中R1、R2和R5独立地为H、卤素、C≡N、-COOH、-COOR3、-CONR3R4、COR3、-NR3R4、-NHCOR3、-OH、(C6-C10)芳基、5至7元的杂芳基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、-O-(C1-C6)烷基、-O-(C2-C6)烯基或(C3-C8)环烷基；或者，当R1、R2和R5独立地为-O-(C1-C6)烷基、-O-(C2-C6)烯基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基或(C2-C6)炔基时，R1和R2或R1和R5可以任选地连接以形成5至8元环；
其中R3和R4独立地为H、(C1-C6)烷基或(C6-C10)芳基，所述芳基任选地被一个或多个(C1-C6)烷基取代；
其中R6和R7各自独立地为H、卤素、-COOR3、-CONR3R4、-COR4、NR3R4、-NHCOR3、-OH、-(C1-C6)亚烷基-OH、-HNCOOR3、-CN、-HNCONHR4、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烷氧基、C6-C10芳基或
Figure A20058004475800362
其中n为0或1；
W为碳、氧或NR8，其中R8为氢或(C1-C6)烷基，当W为碳时，其可以任选地被卤素、-C≡N、-COOH、-COOR3、-CONR3R4、-COR3、-NR3R4、-NHCOR3、-OH、(C6-C10)芳基、5至7元杂芳基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、-O-(C1-C6)烷基、-O-(C2-C6)烯基或(C3-C8)环烷基取代；
其中R9和R10独立地为氢或(C1-C8)烷基；
或者R9和R10可以任选地结合形成环状环；
其中Ar为苯基、萘基或5-至6-元杂芳基环，该杂芳基任选地与苯并基团稠合，且该杂芳基含有1至4个选自氧、氮和硫的杂原子，其限制条件为所述杂芳基环不能含有两个相邻氧原子或两个相邻硫原子，且其中前述苯基、萘基、杂芳基或苯并稠合杂芳基环中的每一个可以任选地被1至3个独立选自(C1-C8)烷基、氯-、溴-、碘、氟-、(C1-C8)羟烷基-、(C1-C8)烷氧基-(C1-C8)烷基-、(C3-C8)羟基环烷基-、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烷氧基-、(C1-C8)烷氧基-(C3-C8)环烷基-、(3-8元)杂环烷基、羟基(3-8元)杂环烷基和(C1-C8)烷氧基-(3-8元)杂环烷基的取代基取代，其中所述烷基、烷氧基和环烷基可任选地被1至3个卤素取代，且其中(C3-C8)环烷基或杂环烷基部分可以独立地被1至3个(C1-C6)烷基或苄基取代；或者
其中Ar为5-至6-元杂芳基环，该杂芳基与咪唑并、吡啶并、嘧啶并、吡唑并、哒嗪并或吡咯并基团稠合，且该杂芳基含有1至4个选自氧、氮和硫的杂原子，其限制条件为所述杂芳基环不能含有两个相邻氧原子或两个相邻硫原子，且其中前述稠合杂芳基环中的每一个可以任选地被1或3个独立选自(C1-C8)烷基、氯-、溴-、碘、氟-、卤代(C1-C8)烷基、(C1-C8)羟烷基-、(C1-C8)烷氧基-(C1-C8)烷基-、(C3-C8)羟基环烷基-、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烷氧基-、(C1-C8)烷氧基-(C3-C8)环烷基-、(3-8元)杂环烷基、羟基(3-8元)杂环烷基和(C1-C8)烷氧基-(3-8元)杂环烷基的取代基取代，其中各个(C3-C8)环烷基或杂环烷基部分可以独立地被1至3个(C1-C6)烷基或苄基取代；或者
当Ar为苯基、萘基或杂芳基环时，各个环可以任选地被1至3个独立选自(a)、(b)或(c)的取代基取代，其中(a)为自-(CH2)tOH与邻-COOH形成的内酯，其中t为1、2或3；(b)为-CONR14R15，其中R14和R15独立选自(C1-C8)烷基和苄基，或者R14和R15与它们所连接的氮一起形成5-至7-元杂烷基环，除该-CONR14R15基团的氮之外，所述杂烷基环可以含有零至三个选自氮、硫和氧的杂原子，其中当任意所述的杂原子为氮时，其可以任选地被(C1-C8)烷基或苄基取代，其限制条件为所述环不能含有两个相邻氧原子或两个相邻硫原子；(c)为-(CH2)vNCOR14R15，其中v为0、1、2或3，且-COR14R15与它们所连接的氮一起形成4-至6-元内酰胺环；
该方法包括使式III的化合物与式II的化合物反应，
Figure A20058004475800381
其中X、Y和Z如上文所定义；
其中R1、R2和R5独立地为H、卤素、C≡N、-COOH、-COOR3、-CONR3R4、COR3、-NR3R4、-NHCOR3、-OH、(C6-C10)芳基、5至7元的杂芳基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、-O-(C1-C6)烷基、-O-(C2-C6)烯基或(C3-C8)环烷基；并且，当R1、R2和R5独立地为-O-(C1-C6)烷基、-O-(C2-C6)烯基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基或(C2-C6)炔基时，R1和R2或R1和R5可以任选地连接以形成5至8元环；
其中R3和R4独立地为H、(C1-C6)烷基或(C6-C10)芳基，所述芳基任选地被一个或多个(C1-C6)烷基取代；
且L为合适的离去基团；
Figure A20058004475800382
其中Ar、R6和R7如上文所定义。
离去基团的例子包括，但不限于：氯、溴、碘、对甲苯磺酸根、C1-C6烷基硫酸根和C1-C6烷烃磺酸根，特别为三氟甲磺酸根。
在优选的实施方式中，离去基团L为氯。
另一方面，本发明涉及具有下式的中间体化合物
其中R6和R7各自独立地为H、卤素、-COOR3、-CONR3R4、-COR4、NR3R4、-NHCOR3、-OH、-HNCOOR3、-CN、-HNCONHR4、(C1-C6)烷基、-O(C2-C6)烷基、C6-C10芳基或
其中n为0或1；
W为碳、氧或NR8，其中R8为氢或(C1-C6)烷基，当W为碳时，其可以任选地被卤素、-C≡N、-COOH、-COOR3、-CONR3R4、-COR3、-NR3R4、-NHCOR3、-OH、(C6-C10)芳基、5至7元杂芳基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、-O-(C1-C6)烷基、-O-(C2-C6)烯基或(C3-C8)环烷基取代；
其中R9和R10独立地为氢或(C1-C8)烷基；
或者R9和R10可以任选地结合形成环状环；
其中R3和R4独立地为H、(C1-C6)烷基或(C6-C10)芳基，所述芳基任选地被一个或多个(C1-C6)烷基取代；
其中Ar为苯基、萘基或5-至6-元杂芳基环，该杂芳基任选地与苯并基团稠合，且该杂芳基含有1至4个选自氧、氮和硫的杂原子，其限制条件为所述杂芳基环不能含有两个相邻氧原子或两个相邻硫原子，且其中前述苯基、萘基、杂芳基或苯并稠合杂芳基环中的每一个可以任选地被1至3个独立选自(C1-C8)烷基、氯-、溴-、碘、氟-、(C1-C8)羟烷基-、(C1-C8)烷氧基-(C1-C8)烷基-、(C3-C8)羟基环烷基-、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烷氧基-、(C1-C8)烷氧基-(C3-C8)环烷基-、(3-8元)杂环烷基、羟基(3-8元)杂环烷基和(C1-C8)烷氧基-(3-8元)杂环烷基的取代基取代，其中所述烷基、烷氧基和环烷基可任选地被1至3个卤素取代，且其中(C3-C8)环烷基或杂环烷基部分可以独立地被1至3个(C1-C6)烷基或苄基取代；或者
其中Ar为苯基、萘基、杂芳基或苯并稠合杂芳基环，各个所述的环可以任选地被1至3个独立选自苯基、萘基和含有1至4个选自氧、氮和硫的杂原子的5-至6-元杂芳基环的取代基取代，其限制条件为所述杂芳基环不讷讷嘎含有两个相邻氧原子或两个相邻硫原子，且其中各个所独立选择的苯基、萘基或杂芳基取代基本身可以被1至3个(C1-C8)烷基或C3-C8环烷基取代基取代，其中杂芳基的例子包括但不限于：吡啶基、哒嗪基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、喹啉基、异喹啉基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、噌啉基、吲唑基、中氮茚基、2，3-二氮杂萘基、哒嗪基、三嗪基、异吲哚基、嘌呤基、噁二唑基、噻二唑基、呋咱基、苯并呋咱基、苯并苯硫基、苯并三唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、二氢喹啉基、四氢喹啉基、二氢异喹啉基、四氢异喹啉基、苯并呋喃基、呋喃吡啶基、吡咯嘧啶基和氮杂吲哚基；
当Ar为苯基、萘基或杂芳基环时，各个环可以任选地被1至3个独立选自(a)、(b)或(c)的取代基取代，其中(a)为自-(CH2)tOH与邻-COOH形成的内酯，其中t为1、2或3；(b)为-CONR14R15，其中R14和R15独立选自(C1-C8)烷基和苄基，或者R14和R15与它们所连接的氮一起形成5-至7-元杂烷基环，除该-CONR14R15基团的氮外之外，所述杂烷基环可以含有零至三个选自氮、硫和氧的杂原子，其中当任意所述的杂原子为氮时，其可以任选地被(C1-C8)烷基或苄基取代，其限制条件为所述环不能含有两个相邻氧原子或两个相邻硫原子；(c)为-(CH2)vNCOR14R15，其中v为零、1、2或3，且-COR14R15与它们所连接的氮一起形成4-至6-元内酰胺环。
流程图1
Figure A20058004475800411
流程图1说明了4-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉与吡咯烷组分之间的偶联反应。该反应通常在惰性溶剂如甲苯中，任选地在碱的存在下、在约0℃至约200℃的温度下反应。其它合适的溶剂包括苯、氯仿、二噁烷、乙酸乙酯、2-丙醇和二甲苯和四氢呋喃。另外可选地，可以使用溶剂混合物，如甲苯/异丙醇。优选将反应物在甲苯和异丙醇的溶剂混合物中回流加热约2小时至24小时。另一优选的条件设置要求在回流下将反应物的四氢呋喃溶液用碳酸氢钠水溶液处理。该方法不限于4-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉，因为可以使用其它取代或未取代的喹唑啉、噌啉和异喹啉，只要离去基团存在于4-位。许多种取代的吡咯烷可以参与该反应。
通过如下文通法6(WO 03/008388)中所述，用POCl3处理相应的4-酮化合物，可以制备4-氯-喹唑啉的衍生物。
以下说明某些这些吡咯烷的合成方法。
流程图2
Figure A20058004475800412
流程图2表示喹唑啉模板(其中6-位和7-位上的烷氧基不同)的合成顺序。根据一种方法，使用氢氧化钠将4，5-二甲氧基-2-硝基-苯甲酸甲酯皂化，得到酚酸。用硫酸二烷基酯或烷基卤化物进行烷基化，得到新的取代苯，其中烷氧基现在是不同的。硝基用锌还原成苯胺，然后顺次与甲酰胺和磷酰氯反应，得到7-位上具有甲氧基、且6-位上具有不同烷氧基的4-氯喹唑啉化合物。该喹唑啉可以通过流程图1所述的方法与胺偶联。
流程图3
Figure A20058004475800421
流程图3表示进行另一种取代模式的相关方法。在该顺序中，用硝酸对市售的香草酸乙酯进行硝化，然后用所需的亲电试剂烷基化。例如，可以使用硫酸二乙酯或碘乙烷引入所示的乙基。可以使用硫酸丙酯引入丙基等等。如流程图2所示，进行锌还原并转化成4-氯喹唑啉，但在该情况下的产物在喹唑啉的6-位具有甲基，在7-位具有不同的烷基残基。
流程图4
Figure A20058004475800422
流程图4描述了一种具有3-羟基和4-烷基或4-芳基的N-保护的吡咯烷化合物的制备方法。该方法以所示的环氧化物开始反应。可以用有机金属试剂如格氏试剂或铜酸盐使该环氧化物开环，得到Boc保护的吡咯烷(Hansen，S.U.和M.Bols，1-Azaribofuranoside Analogues as designedinhibitors of purine nucleoside phosphorylase.Syntheses and biologicalevalution.Acta Chimica Scandinavica，1998.52：p.1214-1222)。
使用三氟乙酸切除Boc基团，得到游离吡咯烷，其可以如流程图1所述与喹唑啉环偶联。
流程图5
Figure A20058004475800423
流程图5描述了一种具有3-羟基和4-氨基的吡咯烷衍生物的制备方法。该方法以所示的环氧化物开始反应。用氨或一级或二级胺使该环氧化物开环，得到Boc保护的吡咯烷。使用三氟乙酸切除Boc基团，得到游离吡咯烷，其可以与流程图1所述与喹唑啉环偶联。
流程图6
Figure A20058004475800431
流程图6说明了两种用于并入芳基醚基团的方法。在一种情形中，使用公知的Mitsunobu反应(Hughes，D.L.，The Mitsunobu Reaction.Organic Reactions.Vol.42.1992，New York，335-656)。并入芳基醚基团的另一种方法包括通过用强碱如氢化钠处理将羟基转化成烷氧化物。然后将烷氧化物用各种活化芳基卤化物处理。活化芳基卤化物的例子包括在芳香环上相对于卤素的2-位上具有杂原子的芳基卤化物。如流程图6的底部中所述，当吡咯烷具有胺基时，可以在芳基化反应后对胺进行酰基化。酰基化可以通过下述方法进行。在流程图6所示的各方法中，使用强酸如三氟乙酸进行Boc基团的脱保护，得到吡咯烷衍生物，其可以根据流程图1的方法与所需的喹唑啉偶联。
流程图7
Figure A20058004475800432
流程图7说明了用于生成在吡咯烷环上具有3-芳氧基和4-羟甲基的吡咯烷基喹唑啉化合物的方法。该方法以所示的4-氧代-吡咯烷-1，3-二羧酸1-叔丁酯3-乙酯开始反应。使用TFA切除Boc基团，生成的吡咯烷可以根据流程图1的方法与所需的4-氯喹唑啉衍生物偶联。
使用硼氢化钠对酮和酯官能团进行还原，得到二羟基化合物，然后使用叔丁基二甲基甲硅烷基氯将该二羟基化合物在一级羟基上选择性保护成甲硅烷基醚。也可以使用其它的甲硅烷基醚。这之后如流程图6所述，将其余的游离羟基转化成芳基醚。一旦引入芳基醚，可以在酸性条件下将甲硅烷基切除，得到具有3-芳氧基和4-羟甲基的吡咯烷基喹唑啉。
流程图8
Figure A20058004475800441
流程图7的醇是可以不经修饰即可使用的通用结构，或者可以作为制备各种新结构的中间物。例如，如流程图8所示，可以还原羟基，得到甲基。一种进行该还原的方法需要将醇转化成甲磺酸盐，随后在碘化钠的存在下用锌进行还原，如文献所述(Fugimoto，Y.和T.Tatsuno，Anovel method for reductive removal of tosyloxy and mesyloxy groups.Tetrahedron Lett.，1976.37：p.3325-3326)。羟基还可以被烷基化或芳基化，分别得到烷基-或芳基-醚。就前者而言，其为本领域技术人员所已知，称为Williamson醚合成法。(Laue，T.和A.Plagens，Named OrganicReactions.2000，West Sussex：John Wiley&Sons)。芳基醚的形成如流程图6所述。另外可选地，醇可以通过各种方法氧化，得到醛(Tidwell，T.T.，Oxidation of alcohols to carbonyl compounds via alkoxysulfonium ylides：the Moffat，Swern and related oxidations.Organic Reactions.Vol.39.1990，New York.297-572)。然后可以将醛通过公知的还原胺化反应转化成各种胺。在该反应中，在合适的溶剂中使用胺和还原剂对醛进行处理。有许多本领域技术人员已知的有效还原剂。两种最常见的还原剂为氰基硼氢化钠和三乙酸基硼氢化钠。但是，也可以使用催化氢化。合适的溶剂包括各种醇以及惰性溶剂，例如二氯甲烷、THF、醚、甲苯、苯、甘醇二甲醚或氯仿。优选地，氰基硼氢化钠和催化氢化使用醇溶剂，而三乙酸基硼氢化钠通常使用惰性溶剂。可以将一级胺或二级胺产物进一步使用标准的酰化方法经由酰化转化成酰胺、氨基甲酸酯和脲(Bodanszky，M.，Principles of Peptide Synthesis.2nd ed.1993，Berlin-Heidelberg：Springer-Verlag)、(Humphrey，J.M.和A.R.Chamberlin，Chemical Synthesis of Natural Product Peptides：Coupling Methods for theIncorporation of Noncoded Amino Acids into Peptides.Chem.Rev.，1997.97(6)：p.2243-2266)。流程图8中所述的各种转化是本领域技术人员公知的，可以经由文献中找到的多种条件和试剂的任一种进行。
流程图9
Figure A20058004475800451
流程图9表示一种可用于制备在吡咯烷3-位上具有芳基醚官能性且在吡咯烷4-位上具有甲酰胺官能性的吡咯烷基喹唑啉的方法。该方法以4-氧代-吡咯烷-1，3-二甲酸-1-叔丁酯3-乙酯开始，该起始物根据文献方法制备(Lee，J.H.等人，Synthesis and biological activity of Novel1b-methylcarbapenems with oxyiminopyrrolidinylamide moiety.Bioorg.Med.Chem.Lett.，2003.13：p.4399-4403)。在根据流程图1的方法与所需喹唑啉偶联之前，通过用三氟乙酸处理来切除Boc。然后可以通过Weinreb胺化方法将酯官能性转化成甲酰胺基团(Basha，A.，M.Lipton和S.M.Weinreb，A Mild，General Method for Conversion of Esters toAmides.Tetrahedron，1977.48：p.4171-4174)。另一种方法需要在催化量氰化钠的存在下将酯和胺成分加热(H_gberg，T.等人，Cyanide as anEfficient Catalyst in the Amminolys of Esters.J.Org.Chem，1987.52：p.2033-2036)。另外可选地，可以通过水解切除酯基团，然后可以使用多种已知偶联方法中的任一种使生成的羧酸与胺组分偶联。例如，可以在公知的条件下通过将羧酸转化成酰氯来进行该反应。然后在碱的存在下在惰性溶剂(如二氯甲烷)中用胺组分处理酰氯，得到酰胺产物。还可以使用本领域技术人员已知的专用偶联试剂(例如DCC、HATU、BOP-Cl、PyBrop和许多其它实际)作为媒介进行该偶联反应(Humphrey，J.M.和A.R.Chamberlin，Chem.Rev.，1997.97(6)：p.2243-2266和Bodanszky，M.，Principles of Peptide Synthesis.2nd ed.1993.Berlin Heidelberg：Springer-Verlag.)。用于经由酰氯偶联或经偶联试剂媒介的反应的合适溶剂尤其包括二氯甲烷、氯仿、TCE、苯、甲苯、THF、DMF、二噁烷和甘醇二甲醚。由于酰胺基团在适当位置，酮官能性可以用还原剂如硼氢化钠处理而还原，生成醇。可以根据流程图6的方法将醇转化成必需的芳基醚官能性。
流程图10
Figure A20058004475800461
流程图10表示用于制备在3-位上具有芳基醚取代基、且在4-位上具有烷基醚取代基的吡咯烷衍生物的顺序。该流程图所示方法以Boc-保护的6-氧代-3-氮杂-二环[3.1.0]庚烷开始，但也可以使用其它的保护基代替Boc。在醇溶剂中以强酸处理底物，其作用是使环氧化合开环，得到3-羟基-4-烷氧基吡咯烷。合适的醇包括一级醇，如甲醇和乙醇。合适的二级醇包括异丙醇。合适的强酸包括但不限于：硫酸和樟脑磺酸。芳基很容易通过Mitsunobu反应或通过烷氧化物(其通过本文所述的用氢化钠对醇进行处理而形成)的芳基化而引入。对保护基团进行脱保护之后，可以如流程图1所述使产物胺与氯喹唑啉组分偶联。另外可选地，脱保护步骤和与喹唑啉偶联的步骤可以在引入芳基醚取代基之前进行。根据该可选方法，使用三氟乙酸切除Boc，形成游离吡咯烷，然后如流程图1所述引入喹唑啉。使用氢化钠或其它强碱处理，以生成烷氧化物，然后如流程图6所述对其进行芳基化。
流程图11
Figure A20058004475800471
流程图11描述了一种有效制备吡咯烷基-喹唑啉化合物的方法，其中吡咯烷组分具有3-芳氧基取代基和4-羟基。该方法以3，4-二羟基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯开始，该起始物根据公开的方法制备(Donohoe，T.J.等人，Flexibility in the Partial Reduction of 2，5-Distributed Pyrroles：Application to the Synthesis of DMDP.Org.Let.，2003.5(7)：p.999-1002)。二醇可以通过用保护基如叔丁基-二甲基甲硅烷基氯处理而在醇官能基中的一个上进行单保护。保护基的性质并不重要，因为其它保护基也可能适用。保护之后，可以通过Mitsunobu反应或通过在芳香族亲核取代反应中对相应的烷氧化物进行芳基化而对其余的羟基进行芳基化。这些方法如本文所述。引入芳基后，下一步是在不切除甲硅烷基的情况下切除N-保护基。在所述的情况下，其通过用TFA处理进行。然后如流程图1所述使生成的胺与所需的4-氯喹唑啉衍生物偶联，最后用酸如水性HCl切除甲硅烷基。
本发明的化合物可以单独给药，或者与药物可接受载剂以单一剂量或多剂量给要。合适的药物载体包括惰性固体稀释剂或填料、无菌水溶液和多种有机溶剂。然后可以很容易地将药物组合物以多种剂型给药，例如片剂、粉剂、锭剂、液体制剂、糖浆剂、可注射溶液和类似剂型。这些药物组合物可以任选地含有其它成份，例如调味剂、粘合剂、赋形剂和类似成分。因此，本发明的化合物可以配制成用于口服、经颊、经鼻、肠胃外(如静脉内、肌肉内或皮下)、经皮(如贴剂)或直肠给要，或者是适合于通过吸入或吹入给要的剂型。
对于口服给药，药物组成物可以是诸如片剂或胶囊的形式，其通过常规方法用药物可接受赋形剂而制备，所述赋形剂例如粘合(例如，预胶化玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基甲基纤维素)；填料(例如，乳糖、微晶纤维素或磷酸钙)；润滑剂(例如，硬脂酸镁、滑石或硅石)；崩解剂(例如，马铃薯淀粉或羟乙酸钠淀粉)；或湿润剂(例如，月桂基硫酸钠)。片剂可以通过本领域公知的方法进行包衣。适于口服给药的液体制剂可以是诸如溶液、糖浆剂或悬液的形式，或者它们可以呈现为干产品，用于在使用前与水或其它适合载体重组。这种液体制剂可以通过常规方法用药物可接受的添加剂制备，所述添加剂例如悬浮剂(例如，山梨糖醇糖浆、甲基纤维素或氢化食用脂肪)；乳化剂(例如，卵磷脂或阿拉伯树胶)；非水性载体(例如，杏仁油、油质酯或乙醇)；和防腐剂(例如，对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯或抗坏血酸)。
对于经颊给药，组合物可以是通过常规方法配制的片剂或锭剂的形式。
本发明的化合物可以配制成用于通过注射给药，包括使用常规的导管插入技术或注入进行肠胃外给药。注射用制剂可以呈现为单位剂型，例如安瓶或多剂量容器，添加有防腐剂。它们可以采用例如油性或水性载体中的悬浮液、溶液或乳液的形式，可以含有配制剂，例如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。另外可选地，活性成份可以是粉末形式，用于在使用前与合适的载体如无菌无热原水重组。
当需要产物溶液时，其可以通过将分离出的包涵复合物以足以产生所需强度为患者口服或肠胃外给药的量溶解在水(或其它水性介质)中。化合物可以配制成用于快速分散的剂型(fddf)，其设计成将活性成份释放在口腔内。这些通常使用快速可溶的明胶基基质配制。这些剂型是公知的，可以用于输送多种药物。多数快速分散剂型使用明胶作为载体或结构形成剂。通常，使用明胶使该剂型具有充分的强度，以防止从包装取出时破裂，但一放入口中，明胶立即使该剂型溶解。另外可选地，使用各种淀粉达到相同效果。
本发明的化合物还可以配制成直肠组合物，例如，含有常规栓剂基剂(入可可脂或其它甘油酯)的栓剂或保留性灌肠剂。
对于经鼻给药或吸入给药，本发明的化合物便宜地以溶液或悬浮液的形式从泵式喷雾容器(由患者挤压或泵出)中释放，或者借助于合适的推进剂(例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它合适气体)从加压容器或雾化器中作为气溶胶喷雾释放。在加压气溶胶的情况下，剂量单位可以通过提供释放计量量的阀而测定。加压容器或雾化器可以含有活化合物的溶剂或悬浮液。可以将用于吸入器或吹入器的胶囊和药筒(由诸如明胶制成)配制成含有本发明的化合物、合适的粉末基质(例如乳糖或淀粉)的粉末混合物。
用于治疗一般成年人上述疾病(如偏头痛)的气溶胶制剂优选地设置成每一计量剂量或“每一喷(puff)”含有约20mg至约1000mg本发明的化合物。总的气溶胶日剂量为约100mg至约10mg。在一天内可以数次给药，例如，给药2、3、4或8次，每次1、2或3剂量。
对于上述疾病的治疗，用于为一般成年人口服、肠胃外、直肠或颊给药的本发明的化合物的建议日剂量为每单位剂量约0.01mg至约2000mg、优选约0.1mg至约200mg的式I的活性成份，其可以诸如每天分1至4次给药。
可以用试验方法从其它基因家族中筛选抑制环核苷酸被PDE10和PDE的物质。用于该试验的环核苷酸受体浓度为Km浓度的1/3，使得可以比较不同酶的IC50值。使用之前所述的基于振荡接近度试验(Scintillation Proximity Assay，SPA)的方法测定PDE活性(Fawcett等人，2000)。PDE抑制剂的效果通过如下方法测定：在改变物质浓度和少量底物的条件下检测固定量的酶(PDE 1-11)，使IC50约等于Ki(cGMP或cAMP未标记与[3H]标记的比例为3∶1，浓度～1/3Km)。最终试验体积高达100μl，试验缓冲液[20mM Tris-HCl pH 7.4，5mM MgCl2，1mg/ml牛血清蛋白]。反应用酶引发，在30℃下孵育30-60分钟，得到＜30％底物转换率，用50μl硅酸钇SPA小珠(含有3mM分别未标记的PDE 9和11的环核苷酸)终止反应。将试验板重新封好，振荡20分钟，然后使小珠在暗处沉降30分钟，然后在TopCount plate reader(Packard，Meriden，CT)上进行计数。将辐射活性单位转换成未抑制对照(100％)的％活性，对抑制剂浓度进行作图，使用微软Excel extension的“Fitcurve”可以得到抑制剂的IC50值。
使用该试验，本发明化合物抑制PDE10活性的IC50活性测定为小于约10μM。
以下实施例对本发明进行说明。但应当了解到，如本文详述及如权利要求所应用的本发明绝非受以下实施例细节的限定。
实施例
实验方法
Figure A20058004475800501
制备1.5-羟基-4-甲氧基-2-硝基-苯甲酸
向4，5-二甲氧基-2-硝基苯甲酸中加入6 M HCl(60mL)。将生成的黄色混合物加热至100℃，加热3小时，然后冷却至室温。将生成的固体溶解在100mL水中，倒入到9 M HCl和碎冰的浆状物中。混合物用乙酸乙酯萃取两次，将合并的萃取物用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，浓缩，得到14.7g浅黄色固体。用乙酸乙酯/己烷重结晶，得到10.8g(79％)题述化合物。
Figure A20058004475800502
通法1.4-甲氧基-2-硝基-5-烷氧基-苯甲酸烷基酯
在通法1-6中，R为C1-C6烷基。向DMF(2.0mL)中的5-羟基-4-甲氧基-2-硝基-苯甲酸(250mg，1.18mmol)中加入碳酸钾(250mg，2.36mmol)和2.1摩尔当量的所需二烷基硫酸酯。将混合物在85℃下搅拌88小时，冷却至室温，用水稀释，并用乙酸乙酯萃取两次。将萃取物依次用1N NaOH和盐水洗涤，并用硫酸镁干燥，浓缩，得到题述化合物。
Figure A20058004475800503
通法2.4-烷氧基-3-甲氧基-苯甲酸乙酯
向DMF中的香草酸乙酯和过量碳酸钾中加入所需1.2摩尔当量的所需二烷基硫酸酯。将混合物在室温下搅拌24小时，然后用水稀释，用醚萃取。将合并的萃取物用盐水洗涤，干燥，浓缩，得到题述化合物。
Figure A20058004475800511
通法3.4-烷氧基-5-甲氧基-2-硝基-苯甲酸乙酯
在0℃下向所需4-烷氧基-3-甲氧基-苯甲酸乙酯(约10.0g)/12mL硫酸中逐滴加入8mL硫酸和硝酸的1∶1混合物，加入速率将反应温度保持在15℃以下。然后将混合物在室温下搅拌1小时，倒入100g碎冰中。将生成的水性混合物用乙酸乙酯萃取3次，合并的萃取物用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，浓缩。用己烷/乙酸乙酯洗脱的硅胶层析法得到黄色固体状的题述化合物。
Figure A20058004475800512
通法4.2-氨基-4-烷氧基-5-甲氧基-苯甲酸乙酯
在冰浴条件下向所需4-烷氧基-5-甲氧基-2-硝基-苯甲酸乙酯/6MHCl的浆料中逐份加入过量锌粉，反应温度保持在25℃以下。当TLC分析显示起始物质完全消耗后，将混合物用冷水稀释，用氯仿萃取3次。将合并的萃取物用盐水洗涤，浓缩，得到白色固体状的题述化合物。
通法5.7-烷氧基-6-甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮
向甲酰胺中的所需2-氨基-4-烷氧基-5-甲氧基-苯甲酸乙酯中加入过量当量的碳酸铵。将混合物加热至170℃，加热24小时，然后冷却至室温，倒入25ml水中。过滤生成的沉淀物，得到黄色固体。使用己烷/乙酸乙酯洗脱的硅胶层析法，得到题述化合物。
Figure A20058004475800514
通法6.4-氯-7-烷氧基-6-甲氧基-喹唑啉
将7-乙氧基-6-甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮/POCl3样品回流2小时，然后倒入饱和NaHCO3和乙酸乙酯的混合物中。将混合物搅拌15分钟，并分离各层。有机部分用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，浓缩。使用5∶1己烷/乙酸乙酯洗脱的硅胶层析法得到题述化合物。
Figure A20058004475800521
制备2.6-氧代-3-氮杂-二环[3.1.0]庚烷-3-甲酸叔丁酯
将N-Boc-2，5-二氢-吡咯(21.2g、125.4mmol)和70％MCPBA(54.1g、314mmol)在甲苯(500mL)中的混合物在室温下搅拌24小时，之后，将悬浮液过滤，浓缩。将残余物溶解在醚中，依次用10％亚硫酸氢钠、1M NaOH和盐水洗涤。然后将溶液用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。使用85∶15己烷/乙酸乙酯洗脱，通过硅胶层析法纯化残余物，得到8.85g(38％)无色油状的题述化合物。
Figure A20058004475800522
制备3.3-烯丙基-4-羟基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在0℃下向醚中的6-氧代-3-氮杂-二环[3.1.0]庚烷-3-甲酸叔丁酯(277mg、15mmol)中逐滴加入3摩尔当量的溴化烯丙基镁。使混合物升温至室温，直至通过TLC分析完成为止，然后用饱和氯化铵中止反应，用乙酸乙酯萃取。使用5∶1己烷/乙酸乙酯洗脱的硅胶层析法的得到141mg(41％)无色油状题述化合物。
Figure A20058004475800523
制备4.3-烯丙基-4-(喹喔啉-2-基氧基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
向THF中的3-烯丙基-4-羟基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(114mg、0.5mmol)中加入1.15摩尔当量的三苯基膦、1.2摩尔当量DEAD和1.4摩尔当量的2-喹喔醇(quinoxalol)。将溶液在室温下搅拌4小时，然后浓缩成浆状物。将浆状物溶解在氯仿中，并依次用1 N氢氧化钠、10％柠檬酸和盐水洗涤。将有机溶液浓缩，残余物在硅胶上用5∶1己烷/乙酸乙酯洗脱层析，得到96 mg(54％)无色油状题述化合物。
Figure A20058004475800531
制备5.2-(4-烯丙基-吡咯烷-3-基氧基)-喹喔啉
向二氯甲烷中的3-烯丙基-4-(喹喔啉-2-基氧基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯中加入等体积三氟乙酸。搅拌溶液，直至通过TLC分析显示反应完全，然后浓缩，得到无色油状题述化合物。
Figure A20058004475800532
实施例1
4-[3-烯丙基-4-(喹喔啉-2-基氧基)-吡咯烷-1-基]-6，7-二甲氧基-喹唑啉
向2mL THF和0.5mL水中的2-(4-烯丙基-吡咯烷-3-基氧基)-喹喔啉53mg(0.2mmol)中加入3摩尔当量碳酸氢钾和1.1摩尔当量6，7-二甲氧基-4-氯喹喔啉。将混合物回流加热24小时，然后真空浓缩。残余物用2∶98乙醇/乙酸乙酯洗脱层析，得到29mg(29％)无色油状题述化合物。质谱(M+H)m/z＝444.3。
Figure A20058004475800533
实施例2
6，7-二甲氧基-4-[3-丙基-4-(喹喔啉-2-基氧基)-吡咯烷-1-基]-喹唑啉
向23mg(0.05mmol)4-[3-烯丙基-4-(喹喔啉-2-基氧基)-吡咯烷-1-基]-6，7-二甲氧基-喹唑啉中加入50mg甲酸铵，然后加入5mg 10％钯碳/少量乙醇的浆状物。将混合物加热至75℃，加热1小时，冷却至室温。然后将混合物通过硅藻土(celite)过滤，浓缩。将生成的油状物溶解在氯仿中，依次用水和盐水洗涤，用5∶95乙醇/乙酸乙酯洗脱，通过硅胶层析，得到无色油状物。将油状物用醚性HCl处理，浓缩，得到19mg(79％)的白色固体状题述化合物。质谱(M+H)m/z＝446.3。
Figure A20058004475800541
制备6.3-甲基-4-氧代-吡咯烷-1，3-二甲酸1-叔丁酯3-乙酯
在室温下向THF中4-氧代-吡咯烷-1，3-二甲酸1-叔丁酯3-乙酯(1.02g、4.0mmol)中加入DBU(4.1mmol)。15分钟后，加入碘甲烷(4.0mmol)，将生成的混合物搅拌1小时。浓缩混合物，产生的浆状物在氯仿和水之间分配。将水相部分萃取2次，合并的有机溶液用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。硅胶层析(4∶1己烷/乙酸乙酯)得到677 mg(63％)无色油状题述化合物。
Figure A20058004475800542
制备7.4-羟基-3-甲基-吡咯烷-1，3-二甲酸1-叔丁酯3-乙酯
向乙醇中的3-甲基-4-氧代-吡咯烷-1，3-二甲酸1-叔丁酯3-乙酯(371mg、1.0mmol)中加入硼氢化钠(19mg、5.0mmol)，将生成的混合物在室温下搅拌1小时。将混合物用水稀释，用氯仿萃取。将萃取物通过滤棉过滤干燥，浓缩，得到223mg(82％)无色油状题述化合物。
Figure A20058004475800543
制备8.4-羟基-3-甲基-吡咯烷-3-甲酸乙酯
其制法与制备5类似。
Figure A20058004475800544
制备9.1-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-4-羟基-3-甲基-吡咯烷-3-甲 酸乙酯
其制法与实施例1类似。
Figure A20058004475800551
实施例3
1-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-3-甲基-4-(喹喔啉-2-基氧基)-吡咯烷 -3-甲酸乙酯
向THF中的1-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-4-羟基-3-甲基-吡咯烷-3-甲酸乙酯(37mg、0.10mmol)中加入5mg(0.12mmol)氢化钠。将混合物搅拌30分钟，然后加入2-氯喹喔啉。将混合物在室温下搅拌24小时，然后用水中止反应，并用氯仿萃取。使用2％乙醇/乙酸乙酯洗脱的硅胶层析法得到无色油状物。将油状物用HCl/醚处理，并真空干燥，得到41mg(83％)盐酸盐形式的题述化合物。质谱(M+H)m/z＝490.4。
Figure A20058004475800552
制备10.3，3-二甲氧基-吡咯烷
向20mL原甲酸三甲酯中的3-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(4.05g)中加入40mL HCl的甲醇溶液(4N)。将溶液搅拌4.5小时，在真空下使其体积减少至约15mL。溶液用60mL乙酸乙酯稀释，将混合物搅拌4小时。过滤收集产生的固体，得到2.97g灰白色(off-white)固体状题述化合物。
Figure A20058004475800553
制备11.1-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-吡咯烷-3-酮
将3，3-二甲氧基-吡咯烷(2.97g、17.8mmol)和4-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉(4.38g、19.5mmol)在THF(30mL)和饱和NaHCO3(50mL)中的混合物加热至回流，加热5小时。将混合物冷却，在水和乙酸乙酯之间分配。将萃取物用盐水洗涤，然后用1N HCl萃取2次。20分钟后，将合并的酸性萃取物小心地倒入过量碳酸钾水溶液中。然后将混合物用二氯甲烷萃取3次，将合并的萃取物浓缩成浆状物。将浆状物用等体积己烷稀释，搅拌过夜。过滤收集产生的固体，用醚冲洗，得到3.71g(76％)棕黄色粉末状题述化合物。MS＝274.2。
Figure A20058004475800561
制备12.1-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-3-甲基-吡咯烷-3-醇
在0℃下向THF(8mL)中的1-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-吡咯烷-3-酮(78mg、0.286mmol)中加入溴化甲基镁(THF中，3M；143μL，0.43mmol)。将溶液搅拌10分钟，然后用氯化铵中止反应。然后将混合物在水和二氯甲烷之间分配。将有机部分干燥并浓缩。通过硅胶层析(MeOH/CH2Cl2)纯化，得到38mg(46％)棕黄色固体状题述化合物。
实施例4
6，7-二甲氧基-4-[3-甲基-3-(喹喔啉-2-基氧基)-吡咯烷-1-基]-喹唑啉
其制备与实施例1类似。
Figure A20058004475800563
制备13.3-苄基-3-羟基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
冰浴条件下向四氢呋喃(24mL)中的3-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.50g、8.11mmol)中加入2.0M氯化苄基镁的四氢呋喃溶液(12.2mmol、6.1mL)。将混合物搅拌1小时，然后使其升温至室温，搅拌16小时。然后将混合物浓缩，并在醚和水之间分配。使用1M HCl将pH调节至约2。将有机部分干燥、过滤并浓缩。使用4∶1己烷/乙酸乙酸系统的进行硅胶层析，得到700mg(19％)浅黄色油状题述化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.40(s，9H)，1.68-1.78(m，1H)，1.79-1.88(m，1H)，2.39-2.45(d，J＝23.2Hz，1H)，2.86(s，2H)，3.21-3.36(m，2H)，3.38-3.45(m，2H)。
Figure A20058004475800571
制备14.3-苄基-吡咯烷-3-醇
其制法与制备5类似。1H NMR(400MHz，CD3OD，HCl盐)1.90-1.92(m，1H)，1.99-2.07(m，1H)，2.99(s，2H)，3.04-3.13(m，2H)，3.36-3.43(m，2H)。
Figure A20058004475800572
实施例5
3-苄基-1-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-吡咯烷-3-醇
其制备与实施例1类似。MS：(M+H m/z＝366.1)
Figure A20058004475800573
制备15.1-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-4-羟基-吡咯烷-3-甲酸乙酯
向二氯甲烷(20mL)中的4-羟基-吡咯烷-1，3-二甲酸1-叔丁酯3-乙酯(2.25g、259mmol)中加入TFA(6mL)。将溶液搅拌1小时，然后用氯仿(25mL)稀释。将混合物浓缩，向残余物中加入饱和NaHCO3(40mL)、四氢呋喃(15mL)和1摩尔当量4-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉。将混合物加热至60℃，搅拌过夜。将混合物冷却，用水稀释，并用2-丁醇萃取3次。通过在乙酸乙酯中以浆状物搅拌2小时将混合物纯化。过滤收集固体，得到869mg(29％)白色粉末状题述化合物。
Figure A20058004475800574
制备16.3-羟基-4-(异丙基-甲基-氨基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
该化合物的制备与公开的方法[EP0485952A2]类似。[M+H]m/z＝259.3。
Figure A20058004475800581
制备17.3-(异丙基-甲基-氨基)-4-(喹喔啉-2-基氧基)-吡咯烷-1-甲酸 叔丁酯
其制法与制备4类似。
制备18.异丙基-甲基-[4-(喹喔啉-2-基氧基)-吡咯烷-3-基]-胺
其制法与制备5类似。13C NMR(CDCl3)17.6，18.0，32.7，51.3，51.5，53.7，69.1，80.9，126.9，127.6，129.1，130.4，139.5，140.0，140.5。
Figure A20058004475800583
实施例6
[1-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-4-(喹喔啉-2-基氧基)-吡咯烷-3-基]- 异丙基-甲基-胺
其制法与实施例1类似。MS(M+H)m/z＝475.4
Figure A20058004475800584
以下实施例7-15的制备与实施例1类似。
实施例7
[1-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-4-(喹喔啉-2-基氧基)-吡咯烷-3-基]- 二乙基-胺
其制法与实施例1类似。MS(M+H)m/z＝447.2。
Figure A20058004475800591
实施例8
[1-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-4-(喹喔唑-2-基氧基)-吡咯烷-3-基]- 乙基-甲基-胺
其制法类似。MS(M+H)m/z＝461.4。
Figure A20058004475800592
实施例9
[1-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-4-(喹喔啉-2-基氢基)-吡咯烷-3-基]- 二甲基-胺
其制法类似。MS(M+H)m/z＝419.2。
Figure A20058004475800593
实施例10
[1-(6，7-二甲氢基-喹唑啉-4-基)-4-(喹啉-2-基氧基)-吡咯烷-3-基]-二 甲基-胺
其制法类似。MS：(M+H)m/z＝446.4。
Figure A20058004475800601
实施例11
[1-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-4-(喹啉-3-基氧基)-吡咯烷-3-基]-二 甲基-胺
其制法类似。MS：(M+H)m/z＝446.4。
Figure A20058004475800602
实施例12
6，7-二甲氧基-4-[4′-(喹喔啉-2-基氧基)-[1，3′]联吡咯烷-1′-基]-喹唑啉
其制法类似。MS(M+H)m/z 473.4。
Figure A20058004475800603
实施例13
6，7-二甲氧基-4-[3-吗啉-4-基-4-(喹喔啉-2-基氧基)-吡咯烷-1-基]-喹 唑啉
其制法类似。MS(M+H)m/z 489.4。
Figure A20058004475800604
实施例14
6，7-二甲氧基-4-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-(喹喔啉-2-基氧基)-吡咯烷 -1-基]-喹唑啉
其制法类似。质谱(M+H)m/z＝502.4。
Figure A20058004475800611
实施例15
[1-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-4-(喹喔啉-2-基氧基)-吡咯烷-3-基]- 甲基-胺
其制法类似。MS(M+H)m/z＝345.3。
Figure A20058004475800612
制备19.3-甲基氨基-4-(喹喔啉-2-基氧基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯其制法与制备4类似。
Figure A20058004475800613
制备20.3-(乙酰基-甲基-氨基)-4-(喹喔啉-2-基氧基)-吡咯烷-1-甲酸 叔丁酯
在冰浴条件下向7mL二氯甲烷中的3-甲基氨基-4-(喹喔啉-2-基氧基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(240mg、0.70mmol)和三乙胺(78mg、767mmol)中加入乙酸酐(75mg、0.73mmol)在3mL二氯甲烷中的溶液。将溶液在冰浴温度下搅拌1.5小时，在室温下搅拌24小时。将混合物用0.1M KHSO4洗涤，干燥并浓缩，得到291mg浅黄色泡沫状题述化合物。
Figure A20058004475800614
制备21.N-甲基-N-[4-(喹喔啉-2-基氧基)-吡咯烷-3-基]-乙酰胺
其制法与制备5类似。MS(M+H)m/z＝287.3
Figure A20058004475800621
实施例16
N-[1-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-4-(喹喔啉-2-基氧基)-吡咯烷-3- 基]-N-甲基-乙酰胺
其制法与实施例1类似。MS(M+H)m/z＝475.4。
Figure A20058004475800622
制备22.3-羟基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在0℃下向二氯甲烷(225mL)中的3-羟基吡咯烷(10.0g、114.8mmol)和三乙胺(12.8g、17.6mL)中用30分钟逐滴加入二碳酸二叔丁酯(25.3g、115.9mmol)。将混合物升温至室温，搅拌16小时。然后将有机物质用饱和氯化铵洗涤，通过棉塞干燥，浓缩。残余物用约1∶1己烷/乙酸乙酯系统通过硅胶层析，得到20.4g(95％)的题述化合物。1H NMR(500MHz，CDCl3)1.42(s，9H)，1.80-1.98(m，2H)，2.20-2.27(d，J＝2.3Hz，1H)，3.27-3.30(m，1H)；3.32-3.50(m，3H)，4.39-4.43(m，1H)。
Figure A20058004475800623
制备23.3-(喹喔啉-2-基氧基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
将3-羟基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(10.1g、54mmol)、2-喹喔啉醇(11.8g、81mmol)、三苯基膦(17.0g、64.8mmol)和偶氮二羧酸二乙酯(DEAD；11.3g、64.8mmol)的混合物在四氢呋喃(250mL)中搅拌2小时。然后将混合物浓缩，将残余物溶解在二氯甲烷中。将有机溶液依次用1N NaOH和5％柠檬酸洗涤，然后通过棉干燥，浓缩。用己烷/乙酸乙酯(3∶1)洗脱进行硅胶层析，得到15.4g(91％)无色半固体状题述化合物。MS(M+H)m/z＝316.2。
Figure A20058004475800631
制备24.2-(吡咯烷-3-基氧基)-喹喔啉
其制法与制备5类似。
Figure A20058004475800632
实施例17
6，7-二甲氧基-4-[3-(喹喔啉-2-基氧基)-吡咯烷-1-基]-喹唑啉
其制法与实施例1类似。将2-(吡咯烷-3-基氧基)-喹喔啉(10.5g、48.9mmol)、6，7-二甲氧基-4-氯喹唑啉(11.0g、48.9mmol)和碳酸钾(33.8g、244mmol)在THF(500mL)和水(100mL)中的混合物加热至75℃，加热16小时。将混合物真空浓缩，将残余物溶解在二氯甲烷中。将溶液用1N NaOH洗涤，并通过棉塞干燥。然后浓缩该溶液，用9∶1乙酸乙酯/甲醇洗脱，在硅胶上对产生的褐色泡沫进行层析，得到17.3g灰白色粉末。用乙酸乙酯/甲醇研制，得到15.0g灰白色粉末。将固体悬浮在异丙醇中，并用1.0摩尔当量硫酸处理。搅拌过夜后，过滤收集固体，得到18.0g白色粉末状题述化合物。质谱(M+H)m/z＝404.2。
Figure A20058004475800633
以下实施例18-40的制备与实施例17类似。
实施例18
4-[3-(4-乙氧基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-6，7-二甲氧基-喹唑啉
MS(M+H)m/z＝396.2。
Figure A20058004475800641
实施例19
6，7-二甲氧基-4-[3-(萘-2-基氧基)-吡咯烷-1-基]-喹唑啉
质谱(M+H)m/z＝402.2。
Figure A20058004475800642
实施例20
4-[3-(4-叔丁基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-6，7-二甲氧基-喹唑啉
质谱(M+H)m/z＝408.3。
Figure A20058004475800643
实施例21
4-[1-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-吡咯烷-3-基氧基]-苄腈
质谱(M+H)m/z＝377.1。
Figure A20058004475800651
实施例22
6，7-二甲氧基-4-[3-(4-三氟甲氧基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-喹唑啉
质谱(M+H)m/z＝436.2。
Figure A20058004475800652
实施例23
4-[3-(3-乙氧基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-6，7-二甲氧基-喹唑啉
质谱(M+H)m/z＝396.2。
实施例24
4-[3-(3，4-二甲氧基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-6，7-二甲氧基-喹唑啉
质谱(M+H)＝412.2。
Figure A20058004475800654
实施例25
4-[3-(3-异丙氧基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-6，7-二甲氧基-喹唑啉
质谱(M+H)m/z＝394.2。
Figure A20058004475800661
实施例26
4-[3-(茚满基-5-基氧基)-吡咯烷-1-基]-6，7-二甲氧基-喹唑啉
质谱(M+H)m/z＝392.2。
实施例27
6，7-二甲氧基-4-[3-(喹啉-6-基氧基)-吡咯烷-1-基]-喹唑啉
质谱(M+H)m/z＝403.2。
实施例28
4-[3-(联苯-3-基氧基)-吡咯烷-1-基]-6，7-二甲氧基-喹唑啉
质谱(M+H)m/z＝428.2。
Figure A20058004475800671
实施例29
6，7-二甲氧基-4-[3-(2-甲基-喹啉-6-基氧基)-吡咯烷-1-基]-喹唑啉
质谱(M+H)m/z＝417.2。
Figure A20058004475800672
实施例30
6，7-二甲氧基-4-[3-(7-甲氧基-萘-2-基氧基)-吡咯烷-1-基]-喹唑啉
质谱(M+H)m/z＝432.2。
Figure A20058004475800673
实施例31
6，7-二甲氧基-4-[3-(6-甲氧基-萘-2-基氧基)-吡咯烷-1-基]-喹唑啉
质谱(M+H)m/z＝432.2。
Figure A20058004475800681
实施例32
6，7-二甲氧基-4-[3-(喹啉-7-基氧基)-吡咯烷-1-基]-喹唑啉
质谱(M+H)m/z＝403.2。
Figure A20058004475800682
实施例33
6，7-二甲氧基-4-[3-(萘-1-基氧基)-吡咯烷-1-基]-喹唑啉
质谱(M+H)m/z＝402.2。
实施例34
4-[3-(异喹啉-3-基氧基)-吡咯烷-1-基]-6，7-二甲氧基-喹唑啉
质谱(M+H)m/z＝403.2。
Figure A20058004475800684
实施例35
4-[3-(异喹啉-7-基氧基)-吡咯烷-1-基]-6，7-二甲氧基-喹唑啉
质谱(M+H)m/z＝403.2。
Figure A20058004475800691
实施例36
6，7-二甲氧基-4-[3-(吡啶-2-基氧基)-吡咯烷-1-基]-喹唑啉
质谱(M+H)m/z＝353.1。
Figure A20058004475800692
实施例37
6，7-二甲氧基-4-[3-(吡啶-3-基氧基)-吡咯烷-1-基]-喹唑啉
质谱(M+H)m/z＝353.1。
实施例38
6，7-二甲氧基-4-[3-(吡啶-4-基氧基)-吡咯烷-1-基]-喹唑啉
质谱(M+H)m/z＝353.2。
Figure A20058004475800701
实施例39
4-[3-(5-氯-嘧啶-2-基氧基)-吡咯烷-1-基]-6，7-二甲氧基-喹唑啉
质谱(M+H)m/z＝388.1。
Figure A20058004475800702
实施例40
3-[1-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-吡咯烷-3-基氧基]-喹喔啉-6-甲腈
质谱(M+H)m/z＝429.2。
Figure A20058004475800703
制备25.3-羟基-4-甲氧基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
向甲醇(25mL)中的6-氧代-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯(505mg、2.73mmol)中加入樟脑磺酸(317mg、1.36mmol)。搅拌过夜后，将混合物在二氯甲烷和水之间分配。将有机部分干燥、浓缩，并用4∶6乙酸乙酯/己烷洗脱进行层析，得到题述化合物。
Figure A20058004475800704
制备26.3-甲氧基-4-(喹喔啉-2-基氧基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
向四氢呋喃(5mL)中的3-羟基-4-甲氧基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(235mg、1.08mmol)和2-氯喹喔啉(213mg、1.29mmol)中加入氢化钠的60％矿物油分散液(51mg、1.29mmol)。将混合物搅拌3小时，然后在二氯甲烷与水之间分配。将有机部分干燥，浓缩并层析。合并产物部分并浓缩。
实施例41
6，7-二甲氧基-4-[3-甲氧基-4-(喹喔啉-2-基氧基)-吡咯烷-1-基]-喹唑 啉
向3-甲氧基-4-(喹喔啉-2-基氧基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(373mg、1.0mmol)中加入二氯甲烷(5mL)和三氟乙酸(5mL)。10分钟后，将溶液真空浓缩，并从5mL氯仿中再次浓缩。将残余物溶解在水中，用醚洗涤。然后将水溶液用1N NaOH碱化，并用二氯甲烷萃取2次。将萃取物干燥并浓缩。将残留物溶解在四氢呋喃(5mL)中，加入饱和碳酸氢钠(5mL)，然后加入4-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉(1.08mmol、242mg)。将产生的混合物加热至60℃，加热5小时。将混合物冷却至室温，并在二氯甲烷与水之间分配。将有机部分经由通过棉塞干燥，并浓缩。残余物用4 M甲醇性HCl(0.75mL、3mmol)处理。然后在真空下使体积减少50％，并将混合物搅拌1小时。过滤收集白色固体，得到312mg(75％)盐酸盐形式的题述化合物。质谱(M+H)m/z＝434.4。
Figure A20058004475800712
制备27.3-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-4-羟基-吡咯烷-1-甲酸叔 丁酯
在室温下向四氢呋喃中的3，4-二羟基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.50g、2.46mmol)中加入氢化钠的60％矿物油分散液(108mg、2.71mmol)。将混合物搅拌20分钟。然后加入叔丁基二甲基甲硅烷基氯，将产生的混合物在室温下搅拌16小时。然后将混合物真空浓缩，残余物溶解在二氯甲烷中。将有机溶液用10％柠檬酸洗涤，通过棉干燥，并浓缩，得到670mg无色油状题述化合物。
Figure A20058004475800721
制备28.3-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-4-(喹喔啉-2-基氧基)-吡 咯烷-1-甲酸叔丁酯
在70℃下将3-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-4-羟基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.67g、2.11mmol)、2-喹喔啉醇(0.46g、3.17mmol)、三苯基膦(0.66g、2.54mmol)和偶氮二羧酸二乙酯的混合物在四氢呋喃(20mL)中搅拌1小时。然后将混合物浓缩，残余物溶解在二氯甲烷中。然后将溶液用1M NaOH洗涤2次，用5％柠檬酸洗涤1次，通过棉而干燥，浓缩。然后用己烷/乙酸乙酯(9∶1)洗脱，进行硅胶层析，得到745mg(79％)无色半固体状题述化合物。
制备29.2-[4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-吡咯烷-3-基氧基]-喹 喔啉
该化合物的制法与制备5类似。
Figure A20058004475800723
制备30.4-[3-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-4-(喹喔啉-2-基氧基)- 吡咯烷-1-基]-6，7-二甲氧基-喹唑啉
该化合物的制备与实施例1类似。
Figure A20058004475800731
实施例42
1-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-4-(喹喔啉-2-基氧基)-吡咯烷-3-醇
将4-[3-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-4-(喹喔啉-2-基氧基)-吡咯烷-1-基]-6，7-二甲氧基-喹唑啉在25mL甲醇和10mL 1M HCl中的溶液在60℃下搅拌1.5小时。然后浓缩该溶液，将固体在水和异丙醇中以浆状物的形式搅拌16小时。然后过滤收集固体，并真空干燥，得到480mg白色粉末状题述化合物的盐酸盐。质谱(M+H)m/z＝420.2。
制备31.3-苄基-4-羟基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
向6-氧杂-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯(1.32g、7.16mmol)中加入溴化苄基镁的19％四氢呋喃溶液(22.1g、21.5mmol)。将混合物搅拌20小时，然后倒入0.5M KHSO4中。将混合物用二氯甲烷萃取3次，将合并的萃取物通过棉干燥，并浓缩。用己烷/乙酸乙酯(1∶1)洗脱进行硅胶层析，得到459mg(24％)棕黄色油状题述化合物。
Figure A20058004475800733
制备32.3-苄基-4-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
向二氯甲烷(20mL)中的3-苄基-4-羟基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(297mg、1.07mmol)和4_分子筛中加入氯铬酸吡啶盐。将混合物在室温下搅拌16小时，然后通过硅藻土过滤，浓缩。用1∶1己烷/乙酸乙酯洗脱进行硅胶层析，得到160mg(54％)浅黄色油状题述化合物。
Figure A20058004475800741
制备33.3-苄基-4-二甲基氨基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
将由2.0 M二甲胺/四氢呋喃(1.48mL、2.96mmol)、乙酸(231mg、3.85mmol)、三乙酸基硼氢化钠(377mg、1.78mmol)和3-苄基-4-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(163mg、0.59mmol)组成的溶液在室温下搅拌24小时。将混合物用1M NaOH稀释，搅拌1.5小时。然后将混合物用二氯甲烷萃取3次，然后将合并的萃取物干燥并浓缩。用3∶1乙酸乙酯/己烷洗脱进行硅胶层析，得到92mg无色油状题述化合物。
Figure A20058004475800742
制备34.(4-苄基-吡咯烷-3-基)-二甲基-胺
其制法与制备5类似。
Figure A20058004475800743
实施例43
[4-苄基-1-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-吡咯烷-3-基]-二甲基-胺
其制法与实施例1类似。质谱(M+H)m/z＝393.4。
Figure A20058004475800744
实施例44
6，7-二甲氧基-4-[3-(喹喔啉-2-基氧基)-吡咯烷-1-基]-噌啉
其制法与实施例1类似，以4-氯-6，7-二甲氧基-噌啉代替4-氯-6，7-二甲氧基-喹唑啉。MS：(M+H)m/z＝404.3。
Figure A20058004475800751
实施例45
6，7-二甲氧基-4-[4′-(喹喔啉-2-基氧基)-[1，3′]联吡咯烷-1′-基]-噌啉
其制法与实施例1类似，以4-氯-6，7-二甲氧基-噌啉代替4-氯-6，7-二甲氧基-喹唑啉。MS(M+H)m/z＝473.1。
实施例46
[1-(6，7-二甲氧基-噌啉-4-基)-4-(喹啉-2-基氧基)-吡咯烷-3-基]-乙基 -甲基-胺
其制法与实施例1类似，以4-氯-6，7-二甲氧基-噌啉代替4-氯-6，7-二甲氧基-喹唑啉。MS：(M+H)m/z＝460.4。
Figure A20058004475800753
实施例47
[1-(6，7-二甲氧基-噌啉-4-基)-4-(喹啉-2-基氧基)-吡咯烷-3-基]-二乙 基-胺
其制法与实施例1类似，以4-氯-6，7-二甲氧基-噌啉代替4-氯-6，7-二甲氧基-喹唑啉。MS(M+H)m/z＝474.4。
Figure A20058004475800761
实施例48
6，7-二甲氧基-4-[3-吗啉-4-基-4-(喹喔啉-2-基氧基)-吡咯烷-1-基]-噌 啉
其制法与实施例1类似，以4-氯-6，7-二甲氧基-噌啉代替4-氯-6，7-二甲氧基-喹唑啉。MS(M+H)m/z＝489.4。
Figure A20058004475800762
实施例49
[1-(6，7-二甲氧基-噌啉-4-基)-4-(喹喔啉-2-基氧基)-吡咯烷-3-基]-二 乙基-胺
其制法与实施例1类似，以4-氯-6，7-二甲氧基-噌啉代替4-氯-6，7-二甲氧基-喹唑啉。MS(M+H)m/z＝475.4。
Figure A20058004475800763
实施例50
[1-(6，7-二甲氧基-噌啉-4-基)-4-(喹喔啉-2-基氧基)-吡咯烷-3-基]-乙 基-甲基-胺
其制法与实施例1类似，以4-氯-6，7-二甲氧基-噌啉代替4-氯-6，7-二甲氧基-喹唑啉。MS(M+H)m/z＝461.4。
Figure A20058004475800771
实施例51
[1-(6，7-二甲氧基-噌啉-4-基)-4-(喹啉-2-基氧基)-吡咯烷-3-基]-二甲 基-胺
其制法与实施例1类似，以4-氯-6，7-二甲氧基-噌啉代替4-氯-6，7-二甲氧基-喹唑啉。MS(M+H)m/z＝446.4。
Figure A20058004475800772
实施例52
6，7-二甲氧基-4-[3-吗啉-4-基-4-(喹啉-2-基氧基)-吡咯烷-1-基]-噌啉
其制法与实施例1类似，以4-氯-6，7-二甲氧基-噌啉代替4-氯-6，7-二甲氧基-喹唑啉。MS(M+H)m/z＝488.4。
Figure A20058004475800773
实施例53
6，7-二甲氧基-4-[4′-(喹啉-2-基氧基)-[1，3′]联吡咯烷-1′-基]-噌啉
其制法与实施例1类似，以4-氯-6，7-二甲氧基-噌啉代替4-氯-6，7-二甲氧基-喹唑啉。MS(M+H)m/z＝472.4。
Figure A20058004475800781
实施例54
4-[3-(4a，5，6，7，8，8a-六氢-喹喔啉-2-基氧基)-吡咯烷-1-基]-6，7-二甲 氧基-喹唑啉
其制法与实施例1类似。MS(M+H)m/z＝408.2。
制备35.4-(喹喔啉-2-基氧基)-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯
将4-羟基-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯(5.0g、20.4mmol)、2-喹喔啉醇(4.47g、30.6mmol)、三苯基膦(6.42g、24.5mmol)和偶氮二羧酸二乙酯(4.26g、24.5mmol)在THF(100mL)中的混合物在70℃下搅拌4小时。将混合物冷却，并溶解在二氯甲烷中，用1N NaOH洗涤2次，用5％柠檬酸洗涤一次，干燥并浓缩。用己烷/乙酸乙酯(3∶1)洗脱进行硅胶层析，得到7.09g(93％)无定形固体状题述化合物。MS(M+H)＝374.1。
Figure A20058004475800783
制备36.4-(喹喔啉-2-基氧基)-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯
在冰浴温度下向甲醇(10mL)中的4-(喹喔啉-2-基氧基)-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯(495mg、1.33mmol)中加入1NNaOH(20mL)。将溶液搅拌3天，然后用10％柠檬酸酸化。将溶液用二氯甲烷萃取三次，使合并的萃取物通过棉塞而干燥，浓缩。将残余物用10∶1己烷/乙酸乙酯结晶，得到318mg白色粉末状题述化合物。
Figure A20058004475800791
制备37.2-二甲基氨基甲酰基-4-(喹喔啉-2-基氧基)-吡咯烷-1-甲酸 叔丁酯
向二氯甲烷(8mL)中的4-(喹喔啉-2-基氧基)-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯(145mg、0.404mmol)、三乙胺(43mg、0.424mmol)和二甲胺(0.505mmol；252μL 2M THF溶液)加入50％w/w 1-丙膦酸环酐(283mg、0.444mmol)。将混合物在室温下搅拌4天，然后用1N NaOH中止反应，剧烈搅拌1小时。取有机物质，通过棉干燥，浓缩。用二氯甲烷/甲醇(98∶2)洗脱进行硅胶层析，得到115gm(74％)无色油状题述化合物。
Figure A20058004475800792
制备38.4-(喹喔啉-2-基氧基)-吡咯烷-2-甲酸二甲酰胺
其制法与制备5类似。
Figure A20058004475800793
实施例55
1-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-4-(喹喔啉-2-基氧基)-吡咯烷-2-甲酸 二甲酰胺
其制法与实施例1类似。MS(M+H)m/z＝475.3。
Figure A20058004475800801
制备39.2-羟甲基-4-(喹喔啉-2-基氧基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在-78℃下向50mL四氢呋喃中的4-(喹喔啉-2-基氧基)-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯(956mg、2.56mmol)中逐滴加入1 M氢化铝锂的醚溶液(5.12mL、5.12mmol)。将混合物在逐渐升温至0℃的同时搅拌4小时。充分搅拌的反应物中依次加入195μL水、195μL1N NaOH和585μL水。将产生的悬浮也在室温下搅拌过夜，通过硅藻土过滤除去固体。将滤液浓缩，得到980mg浅黄色泡沫状题述化合物。
Figure A20058004475800802
制备40.[4-(喹喔啉-2-基氧基)-吡咯烷-2-基]-甲醇三氟乙酸盐
在室温下将2-羟基甲基-4-(喹喔啉-2-基氧基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(500mg、1.45mmol)样品在二氯甲烷(40mL)和三氟乙酸(4mL)中搅拌2小时。然后将混合物真空浓缩，得到紫色油状题述化合物。
Figure A20058004475800803
实施例56
[1-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-4-(喹喔啉-2-基氧基)-吡咯烷-2-基]- 甲醇盐酸盐
将[4-(喹喔啉-2-基氧基)-吡咯烷-2-基]-甲醇三氟乙酸盐(355mg、1.45mmol)、4-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉(326g、1.45mmol)和碳酸钾(600mg、4.35mmol)在四氢呋喃(50mL)和水(25mL)中的混合物回流加热16小时，然后浓缩，用饱和碳酸氢钠稀释，并用二氯甲烷萃取三次。将合并的萃取物用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。用二氯甲烷/甲醇(9∶1)洗脱进行硅胶层析，得到314mg黄色油状物。将油状物溶解在2-丙醇中，加入1.0当量的浓HCl。将混合物浓缩，并将残余物用乙酸乙酯/异丙醇结晶，得到197mg灰白色粉末状题述化合物。MS(M+H)m/z＝434.2。
Figure A20058004475800811
制备41.2-(1-羟基-1-甲基-乙基)-4-(喹喔啉-2-基氧基)-吡咯烷-1-甲 酸叔丁酯
在-78℃下向4-(喹喔啉-2-基氧基)-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯(1.01g、2.61mmol)在THF(25mL)中的搅拌混合物中逐滴加入3.0M溴化甲基镁的二乙醚(1.00mL)溶液。将混合物搅拌1小时，然后升温至室温6小时。然后将混合物在醚和水之间分配，有机部分用硫酸镁干燥，过滤，并浓缩。用己烷/乙酸乙酯(3∶2)洗脱进行硅胶层析，得到520mg(51％)浅黄色泡沫状题述化合物。
制备42.2-[4-(喹喔啉-2-基氧基)-吡咯烷-2-基]-丙-2-醇
其制法与制备5类似。
实施例57
2-[1-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-4-(喹喔啉-2-基氧基)-吡咯烷-2- 基]-丙-2-醇盐酸盐
在70℃下将2-[4-(喹喔啉-2-基氧基)-吡咯烷-2-基]-丙-2-醇、4-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉和碳酸钾的混合物在四氢呋喃(10mL)和水(5mL)中搅拌16小时。加入甲苯，将混合物升温至100℃6天。将混合物真空浓缩，残余物用饱和NaHCO3稀释，并用二氯甲烷萃取3次。将合并的萃取物通过棉塞干燥，并浓缩。用二氯甲烷/甲醇(9∶1)洗脱进行硅胶层析，得到250mg浅褐色固体。将该固体悬浮在乙酸乙酯中，并将固体滤去。将滤液浓缩，并再次用乙酸乙酯/甲醇(95∶5)洗脱进行层析，得到97mg浅黄色油状物。将该油状物油溶解在2-丙醇中，加入1.0当量HCl。浓缩，得到黄色粉末状题述化合物。MS(M+H)m/z＝462.3。
本文描述并要求权利的本发明在范围上不受本文所公开具体实施方式的限制，因为这些实施方式意图说明本发明的若干方面。任何等同实施方式均包括在本发明的范围之内。实际上，除本文所显示并描述的之外，根据上述描述对本发明的各种修改对本领域技术人员来说将是显而易见的。这些修改也落入所附权利要求的范围之内。

Claims (15)

1.一种式I的化合物或其药物可接受的盐、溶剂化物或前药：
其中X、Y和Z各自独立地为CH或N，其限制条件为X、Y和Z中的至少1或2个但非全部3个为N，且其限制条件为Y和Z并非皆为N；
其中R1、R2和R5独立地为H、卤素、C≡N、-COOH、-COOR3、-CONR3R4、COR3、-NR3R4、-NHCOR3、-OH、(C6-C10)芳基、5-7元的杂芳基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、-O-(C1-C6)烷基、-O-(C2-C6)烯基或(C3-C8)环烷基；或者，当R1、R2和R5独立地为-O-(C1-C6)烷基、-O-(C2-C6)烯基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基或(C2-C6)炔基时，R1和R2、或者R1和R5任选地连接形成5-8元环；
其中R3和R4独立地为H、(C1-C6)烷基或(C6-C10)芳基，所述芳基任选地被一个或多个(C1-C6)烷基取代；
其中R6和R7各自独立地为H、卤素、-COOR3、-CONR3R4、-COR4、NR3R4、-NHCOR3、-OH、-(C1-C6)亚烷基-OH、-HNCOOR3、-CN、-HNCONHR4、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烷氧基、C6-C10芳基或
其中n为0或1；
W为碳、氧或NR8，其中R8为氢或(C1-C6)烷基，当W为碳时，其任选地被卤素、-C≡N、-COOH、-COOR3、-CONR3R4、-COR3、-NR3R4、-NHCOR3、-OH、(C6-C10)芳基、5至7元杂芳基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、-O-(C1-C6)烷基、-O-(C2-C6)烯基或(C3-C8)环烷基取代；
其中R9和R10独立地为氢或(C1-C8)烷基；
或者R9和R10任选地结合形成环状环；
其中Ar为苯基、萘基或5-至6-元杂芳基环，该杂芳基任选地与苯并基团稠合，且所述杂芳基含有1至4个选自氧、氮和硫的杂原子，其限制条件为所述杂芳基环不能含有两个相邻氧原子或两个相邻硫原子，且其中前述苯基、萘基、杂芳基或苯并稠合杂芳基环中的每一个均任选地被1至3个独立选自(C1-C8)烷基、氯-、溴-、碘、氟-、(C1-C8)羟烷基-、(C1-C8)烷氧基-(C1-C8)烷基-、(C3-C8)羟基环烷基-、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烷氧基-、(C1-C8)烷氧基-(C3-C8)环烷基-、(3-8元)杂环烷基、羟基(3-8元)杂环烷基和(C1-C8)烷氧基-(3-8元)杂环烷基的取代基取代，其中所述烷基、烷氧基和环烷基任选地被1至3个卤素取代，且其中各个(C3-C8)环烷基或杂环烷基部分能独立地被1至3个(C1-C6)烷基或苄基取代；或者
其中Ar为5-至6-元杂芳基环，所述杂芳基与咪唑并、吡啶并、嘧啶并、吡唑并、哒嗪并或吡咯并基团稠合，且所述杂芳基含有1至4个选自氧、氮和硫的杂原子，其限制条件为所述杂芳基环不能含有两个相邻氧原子或两个相邻硫原子，且其中前述稠合杂芳基环中的每一个均任选地被1至3个独立地选自(C1-C8)烷基、氯-、溴-、碘、氟-、卤代(C1-C8)烷基、(C1-C8)羟烷基-、(C1-C8)烷氧基-(C1-C8)烷基-、(C3-C8)羟基环烷基-、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烷氧基-、(C1-C8)烷氧基-(C3-C8)环烷基-、(3-8元)杂环烷基、羟基(3-8元)杂环烷基和(C1-C8)烷氧基-(3-8元)杂环烷基的取代基取代，其中各个(C3-C8)环烷基或杂环烷基部分能独立地被1至3个(C1-C6)烷基或苄基取代；或者
当Ar为苯基、萘基或杂芳基环时，各个环均任选地被1至3个独立选自(a)、(b)或(c)的取代基取代，其中(a)为由-(CH2)tOH与邻-COOH形成的内酯，其中t为1、2或3；(b)为-CONR14R15，其中R14和R15独立选自(C1-C8)烷基和苄基，或者R14和R15与它们所连接的氮一起形成5-至7-元杂烷基环，除该-CONR14R15基团的氮之外，所述杂烷基环可以含有零至三个选自氮、硫和氧的杂原子，其中当任意所述的杂原子为氮时，其任选地被(C1-C8)烷基或苄基取代，其限制条件为所述环不能含有两个相邻氧原子或两个相邻硫原子；(c)为-(CH2)vNCOR14R15，其中v为零、1、2或3，且-COR14R15与它们所连接的氮一起形成4-至6-元内酰胺环。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中X和Z均为N，R1和R2均为-O-(C1-C4)烷基，且R5为H。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中Ar为被1至3个独立地选自如下基团的取代基取代的苯基：-O-(C1-C5)烷基、-(C1-C5)烷基、CN、羟基、苯基和被1至3个卤素取代的-O-(C1-C5)烷基。
4.根据权利要求3所述的化合物，其中Ar为被三氟甲氧基取代的苯基。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中Ar为萘基或被-O-(C1-C5)烷基取代的萘基。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中Ar为喹喔啉基、喹啉基或异喹啉基。
7.根据权利要求1所述的化合物，其中R6和R7中的一个或这二者为甲氧基，或者R6和R7中的一个或这二者为-NR3R4，
8.根据权利要求1所述的化合物，其中所述的杂芳基为杂芳基或苯并稠合的杂芳基，该杂芳基选自吡啶基、哒嗪基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、喹啉基、异喹啉基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、噌啉基、吲唑基、中氮茚基、2，3-二氮杂萘基、哒嗪基、三嗪基、异吲哚基、嘌呤基、噁二唑基、噻唑基、噻二唑基、呋咱基、苯并呋咱基、苯并苯硫基、苯并三唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、二氢喹啉基、四氢喹啉基、二氢异喹啉基、四氢异喹啉基、苯并呋喃基、呋喃并吡啶基、吡咯并嘧啶基和氮杂吲哚基。
9.根据权利要求2所述的化合物，其中R1和R2均为甲氧基。
10.根据权利要求1所述的化合物，其选自：
4-[3-烯丙基-4-(喹喔啉-2-基氧基)-吡咯烷-1-基]-6，7-二甲氧基-喹唑啉；
6，7-二甲氧基-4-[3-丙基-4-(喹喔啉-2-基氧基)-吡咯烷-1-基]-喹唑啉；
1-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-3-甲基-4-(喹喔啉-2-基氧基)-吡咯烷-3-甲酸乙酯；
6，7-二甲氧基-4-[3-甲基-3-(喹喔啉-2-基氧基)-吡咯烷-1-基]-喹唑啉；
[1-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-4-(喹喔啉-2-基氧基)-吡咯烷-3-基]-异丙基-甲基-胺；
[1-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-4-(喹喔啉-2-基氧基)-吡咯烷-3-基]-二乙基-胺；
[1-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-4-(喹喔啉-2-基氧基)-吡咯烷-3-基]-乙基-甲基-胺；
[1-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-4-(喹喔啉-2-基氧基)-吡咯烷-3-基]-二甲基-胺；
[1-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-4-(喹啉-2-基氧基)-吡咯烷-3-基]-二甲基-胺；
[1-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-4-(喹啉-3-基氧基)-吡咯烷-3-基]-二甲基-胺；
6，7-二甲氧基-4-[4′-(喹喔啉-2-基氧基)-[1，3′]联吡咯烷基-1′-基]-喹唑啉；
6，7-二甲氧基-4-[3-吗啉-4-基-4-(喹喔啉-2-基氧基)-吡咯烷-1-基]-喹唑啉；
6，7-二甲氧基-4-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-(喹喔啉-2-基氧基)-吡咯烷-1-基]-喹唑啉；
[1-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-4-(喹喔啉-2-基氧基)-吡咯烷-3-基]-甲基-胺；
N-[1-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-4-(喹喔啉-2-基氧基)-吡咯烷-3-基]-N-甲基-乙酰胺；
6，7-二甲氧基-4-[3-(喹喔啉-2-基氧基)-吡咯烷-1-基]-喹唑啉；
4-[3-(4-乙氧基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-6，7-二甲氧基-喹唑啉；
6，7-二甲氧基-4-[3-(萘-2-基氧基)-吡咯烷-1-基]-喹唑啉；
4-[3-(4-叔丁基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-6，7-二甲氧基-喹唑啉；
4-[1-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-吡咯烷-3-基氧基]-苄腈；
6，7-二甲氧基-4-[3-(4-三氟甲氧基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-喹唑啉；
4-[3-(3-乙氧基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-6，7-二甲氧基-喹唑啉；
4-[3-(3，4-二甲氧基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-6，7-二甲氧基-喹唑啉；
4-[3-(3-异丙氧基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-6，7-二甲氧基-喹唑啉；
4-[3-(茚满-5-基氧基)-吡咯烷-1-基]-6，7-二甲氧基-喹唑啉；
6，7-二甲氧基-4-[3-(喹啉-6-基氧基)-吡咯烷-1-基]-喹唑啉；
N4-[3-(联苯基-3-基氧基)-吡咯烷-1-基]-6，7-二甲氧基-喹唑啉；
6，7-二甲氧基-4-[3-(2-甲基-喹啉-6-基氧基)-吡咯烷-1-基]-喹唑啉；
6，7-二甲氧基-4-[3-(7-甲氧基-萘-2-基氧基)-吡咯烷-1-基]-喹唑啉；
6，7-二甲氧基-4-[3-(6-甲氧基-萘-2-基氧基)-吡咯烷-1-基]-喹唑啉；
6，7-二甲氧基-4-[3-(喹啉-7-基氧基)-吡咯烷-1-基]-喹唑啉；
6，7-二甲氧基-4-[3-(萘-1-基氧基)-吡咯烷-1-基]-喹唑啉；
4-[3-(异喹啉-3-基氧基)-吡咯烷-1-基]-6，7-二甲氧基-喹唑啉；
4-[3-(异喹啉-7-基氧基)-吡咯烷-1-基]-6，7-二甲氧基-喹唑啉；
6，7-二甲氧基-4-[3-(吡啶-2-基氧基)-吡咯烷-1-基]-喹唑啉；
6，7-二甲氧基-4-[3-(吡啶-3-基氧基)-吡咯烷-1-基]-喹唑啉；
6，7-二甲氧基-4-[3-(吡啶-4-基氧基)-吡咯烷-1-基]-喹唑啉；
4-[3-(5-氯-嘧啶-2-基氧基)-吡咯烷-1-基]-6，7-二甲氧基-喹唑啉；
3-[1-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-吡咯烷-3-基氧基]-喹喔啉-6-腈酸叔丁酯；
6，7-二甲氧基-4-[3-甲氧基-4-(喹喔啉-2-基氧基)-吡咯烷-1-基]-喹唑啉.四氢呋喃(吡咯烷-3-基氧基)-喹喔啉；
1-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-4-(喹喔啉-2-基氧基)-吡咯烷-3-醇；
[4-苄基-1-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-吡咯烷-3-基]-二甲基-胺；
6，7-二甲氧基-4-[3-(喹喔啉-2-基氧基)-吡咯烷-1-基]-噌啉；
6，7-二甲氧基-4-[4′-(喹喔啉-2-基氧基)-[1，3′]联吡咯烷基-1′-基]-噌啉；
[1-(6，7-二甲氧基-噌啉-4-基)-4-(喹啉-2-基氧基)-吡咯烷-3-基]-乙基-甲基-胺；
[1-(6，7-二甲氧基-噌啉-4-基)-4-(喹啉-2-基氧基)-吡咯烷-3-基]-二乙基-胺；
6，7-二甲氧基-4-[3-吗啉-4-基-4-(喹喔啉-2-基氧基)-吡咯烷-1-基]-噌啉；
[1-(6，7-二甲氧基-噌啉-4-基)-4-(喹喔啉-2-基氧基)-吡咯烷-3-基]-二乙基-胺；
[1-(6，7-二甲氧基-噌啉-4-基)-4-(喹喔啉-2-基氧基)-吡咯烷-3-基]-乙基-甲基-胺；
[1-(6，7-二甲氧基-噌啉-4-基)-4-(喹啉-2-基氧基)-吡咯烷-3-基]-二甲基-胺；
6，7-二甲氧基-4-[3-吗啉-4-基-4-(喹啉-2-基氧基)-吡咯烷-1-基]-噌啉；
6，7-二甲氧基-4-[4′-(喹啉-2-基氧基)-[1，3′]联吡咯烷基-1′-基]-噌啉；
4-[3-(4a，5，6，7，8，8a-六氢-喹喔啉-2-基氧基)-吡咯烷-1-基]-6，7-二甲氧基-喹唑啉；
1-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-4-(喹喔啉-2-基氧基)-吡咯烷-2-甲酸二甲基酰胺；
[1-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-4-(喹喔啉-2-基氧基)-吡咯烷-2-基]-甲醇盐酸盐；和
2-[1-(6，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)-4-(喹喔啉-2-基氧基)-吡咯烷-2-基]-丙-2-醇盐酸盐。
11.一种用于治疗精神疾病、妄想症和药物诱发的精神病；焦虑症、运动障碍、心境障碍、神经变性疾病和药物成瘾的药物组合物，其包括一定量有效治疗所述疾病或病症的根据权利要求1所述的式I化合物。
12.一种治疗选自精神疾病、妄想症和药物诱发的精神病；焦虑症、运动障碍、心境障碍和神经变性疾病的疾病的方法，所述方法包括给予一定量有效治疗所述疾病的权利要求1的化合物。
13.根据权利要求12所述的方法，其中所述疾病选自：痴呆症、阿耳茨海默氏病、多发性梗塞痴呆症、酒精性痴呆症或其它的药物相关性痴呆症、颅内肿瘤或脑创伤相关性痴呆症、亨廷顿氏病或帕金森氏症相关性痴呆症或AIDS相关性痴呆症；谵妄；健忘症；外伤后应激障碍；智力迟钝；学习障碍，例如，阅读障碍、数学障碍或文字表达障碍；注意力缺陷/过动症；年龄相关性认知衰退，轻度、中度或重度型态严重抑郁发作；躁狂或混合情绪发作；轻躁狂情绪发作；非典型特征抑郁发作；忧郁特征抑郁发作；紧张特征抑郁发作；分娩后发作的情绪发作；中风后抑郁症；重抑郁症；心境恶劣症；轻微抑郁症；经前不安症；精神分裂症的精神病后抑郁症；重迭于精神病上的重抑郁症，包括妄想症或精神分裂症；双相情感障碍，包括I型双相情感障碍、II型双相情感障碍、躁郁循环精神病、帕金森氏症；亨廷顿氏症；痴呆症、阿耳茨海默氏病、多发性梗塞痴呆症、AIDS相关性痴呆症、额颞痴呆症；脑创伤相关性神经变性症；中风相关性神经变性症；脑梗塞相关性神经变形症；低血糖诱发的神经变性症；癫痫发作相关性神经变性症；神经毒素中毒相关性神经变性症；妄想型、错乱型、紧张型、未分类型或残余型多系统萎缩；分裂样精神病；妄想型或抑郁型情感分裂性失常；妄想症；物质诱发的精神病，酒精、安非他明、大麻、可卡因、致幻剂、吸入剂、鸦片或苯环利定诱发的精神病；妄想型人格障碍；和精神分裂型人格障碍。
14.一种结构式如下的化合物：
Figure A2005800447580009C1
其中R6和R7各自独立地为H、卤素、-COOR3、-CONR3R4、-COR4、NR3R4、-NHCOR3、-OH、-HNCOOR3、-CN、-HNCONHR4、(C1-C6)烷基、-O(C2-C6)烷基、C6-C10芳基或
Figure A2005800447580009C2
其中n为0或1；
W为碳、氧或NR8，其中R8为氢或(C1-C6)烷基，当W为碳时，其任选地被卤素、-C≡N、-COOH、-COOR3、-CONR3R4、-COR3、-NR3R4、-NHCOR3、-OH、(C6-C10)芳基、5至7元杂芳基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、-O-(C1-C6)烷基、-O-(C2-C6)烯基或(C3-C8)环烷基取代；
其中R9和R10独立地为氢或(C1-C8)烷基；
或者R9和R10能任选地结合形成环状环；
其中R3和R4独立地为H、(C1-C6)烷基或(C6-C10)芳基，所述芳基任选地被1个或多个(C1-C6)烷基取代；
其中Ar为苯基、萘基或5-至6-元杂芳基环，所述杂芳基任选地与苯并基团稠合，且所述杂芳基含有1至4个选自氧、氮和硫的杂原子，其限制条件为所述杂芳基环不能含有两个相邻氧原子或两个相邻硫原子，且其中前述苯基、萘基、杂芳基或苯并稠合杂芳基环中的每一个均任选地被1至3个独立选自(C1-C8)烷基、氯-、溴-、碘、氟-、(C1-C8)羟烷基-、(C1-C8)烷氧基-(C1-C8)烷基-、(C3-C8)羟基环烷基-、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烷氧基-、(C1-C8)烷氧基-(C3-C8)环烷基-、(3-8元)杂环烷基、羟基(3-8元)杂环烷基和(C1-C8)烷氧基-(3-8元)杂环烷基的取代基取代，其中所述烷基、烷氧基和环烷基任选地被1至3个卤素取代，且其中各个(C3-C8)环烷基或杂环烷基部分均能独立地被1至3个(C1-C6)烷基或苄基取代；或者
其中Ar为苯基、萘基、杂芳基或苯并稠合杂芳基环，各个所述的环均任选地被1至3个独立地选自苯基、萘基和含有1至4个选自氧、氮和硫的杂原子的5-至6-元杂芳基环的取代基取代，其限制条件为所述杂芳基环不能含有两个相邻氧原子或两个相邻硫原子，且其中各个独立选用的苯基、萘基或杂芳基取代基本身能被1至3个(C1-C8)烷基或C3-C8环烷基取代基取代，其中杂芳基的例子包括但不限于：吡啶基、哒嗪基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、喹啉基、异喹啉基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、噌啉基、吲唑基、中氮茚基、2，3-二氮杂萘基、哒嗪基、三嗪基、异吲哚基、嘌呤基、噁二唑基、噻唑基、噻二唑基、呋咱基、苯并呋咱基、苯并苯硫基、苯并三唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、二氢喹啉基、四氢喹啉基、二氢异喹啉基、四氢异喹啉基、苯并呋喃基、呋喃并吡啶基、吡咯并嘧啶基和氮杂吲哚基；
当Ar为苯基、萘基或杂芳基环时，所述环的每一个均任选地被1至3个独立选自(a)、(b)或(c)的取代基取代，其中(a)为由-(CH2)tOH与邻-COOH形成的内酯，其中t为1、2或3；(b)为-CONR14R15，其中R14和R15独立选自(C1-C8)烷基和苄基，或者R14和R15与它们所连接的氮一起形成5-至7-元杂烷基环，除该-CONR14R15基团的氮之外，所述杂烷基环能含有零至三个选自氮、硫和氧的杂原子，其中当任意所述的杂原子为氮时，其任选地被(C1-C8)烷基或苄基取代，其限制条件为所述环不能含有两个相邻氧原子或两个相邻硫原子；(c)为-(CH2)vNCOR14R15，其中v为零、1、2或3，且-COR14R15与它们所连接的氮一起形成4-至6-元内酰胺环。
15.一种结构式如下的化合物或其药物可接受盐、溶剂化物或前药的制备方法：
Figure A2005800447580011C1
其中X、Y和Z各自独立地为CH或N，其限制条件为X、Y和Z中的至少1或2个但非全部3个为N，且其限制条件为Y和Z并非皆为N；
其中R1、R2和R5独立地为H、卤素、C≡N、-COOH、-COOR3、-CONR3R4、COR3、-NR3R4、-NHCOR3、-OH、(C6-C10)芳基、5-7元的杂芳基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、-O-(C1-C6)烷基、-O-(C2-C6)烯基或(C3-C8)环烷基；或者，当R1、R2和R5独立地为-O-(C1-C6)烷基、-O-(C2-C6)烯基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基或(C2-C6)炔基时，R1和R2、或者R1和R5任选地连接形成5-8元环；
其中R3和R4独立地为H、(C1-C6)烷基或(C6-C10)芳基，所述芳基任选地被一个或多个(C1-C6)烷基取代；
其中R6和R7各自独立地为H、卤素、-COOR3、-CONR3R4、-COR4、NR3R4、-NHCOR3、-OH、-(C1-C6)亚烷基-OH、-HNCOOR3、-CN、-HNCONHR4、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烷氧基、C6-C10芳基或
Figure A2005800447580011C2
其中n为0或1；
W为碳、氧或NR8，其中R8为氢或(C1-C6)烷基，当W为碳时，其任选地被卤素、-C≡N、-COOH、-COOR3、-CONR3R4、-COR3、-NR3R4、-NHCOR3、-OH、(C6-C10)芳基、5至7元杂芳基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、-O-(C1-C6)烷基、-O-(C2-C6)烯基或(C3-C8)环烷基取代；
其中R9和R10独立地为氢或(C1-C8)烷基；
或者R9和R10任选地结合形成环状环；
其中Ar为苯基、萘基或5-至6-元杂芳基环，所述杂芳基任选地与苯并基团稠合，且所述杂芳基含有1至4个选自氧、氮和硫的杂原子，其限制条件为所述杂芳基环不能含有两个相邻氧原子或两个相邻硫原子，且其中前述苯基、萘基、杂芳基或苯并稠合杂芳基环中的每一个均任选地被1至3个独立地选自(C1-C8)烷基、氯-、溴-、碘、氟-、(C1-C8)羟烷基-、(C1-C8)烷氧基-(C1-C8)烷基-、(C3-C8)羟基环烷基-、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烷氧基-、(C1-C8)烷氧基-(C3-C8)环烷基-、(3-8元)杂环烷基、羟基(3-8元)杂环烷基和(C1-C8)烷氧基-(3-8元)杂环烷基的取代基取代，其中所述烷基、烷氧基和环烷基任选地被1至3个卤素取代，且其中各个(C3-C8)环烷基或杂环烷基部分能独立地被1至3个(C1-C6)烷基或苄基取代；或者
其中Ar为苯基、萘基、杂芳基或苯并稠合杂芳基环，各个所述的环均任选地被1至3个独立地选自苯基、萘基和含有1至4个选自氧、氮和硫的杂原子的5-至6-元杂芳基环的取代基取代，其限制条件为所述杂芳基环不能含有两个相邻氧原子或两个相邻硫原子，且其中各个独立选用的苯基、萘基或杂芳基取代基本身能被1至3个(C1-C8)烷基或C3-C8环烷基取代基所取代，其中杂芳基的例子包括但不限于：吡啶基、哒嗪基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、喹啉基、异喹啉基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、噌啉基、吲唑基、中氮茚基、2，3-二氮杂萘基、哒嗪基、三嗪基、异吲哚基、嘌呤基、噁二唑基、噻唑基、噻二唑基、呋咱基、苯并呋咱基、苯并苯硫基、苯并三唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、二氢喹啉基、四氢喹啉基、二氢异喹啉基、四氢异喹啉基、苯并呋喃基、呋喃并吡啶基、吡咯并嘧啶基和氮杂吲哚基；或者
当Ar为苯基、萘基或杂芳基环时，各个所述环均任选地被1至3个独立选自(a)、(b)或(c)的取代基取代，其中(a)为由-(CH2)tOH与邻-COOH形成的内酯，其中t为1、2或3；(b)为-CONR14R15，其中R14和R15独立选自(C1-C8)烷基和苄基，或者R14和R15与它们所连接的氮一起形成5-至7-元杂烷基环，除该-CONR14R15基团的氮之外，所述杂烷基环可以含有零至三个选自氮、硫和氧的杂原子，其中当任意所述的杂原子为氮时，其任选地被(C1-C8)烷基或苄基取代，其限制条件为所述环不能含有两个相邻氧原子或两个相邻硫原子；(c)为-(CH2)vNCOR14R15，其中v为零、1、2或3，且-COR14R15与它们所连接的氮一起形成4-至6-元内酰胺环，
所述方法包括使式III的化合物与式II的化合物反应，
其中X、Y和Z各自独立地为CH或N，其限制条件为X、Y和Z中的至少1或2个但非全部3个为N，且其限制条件为Y和Z并非皆为N；
其中R1、R2和R5如上文所定义；
其中L为合适的离去基团；
其中R6和R7各自独立地为H、卤素、-COOR3、-CONR3R4、-COR4、NR3R4、-NHCOR3、-OH、-(C1-C6)亚烷基-OH、HNCOOR3、-CN、-HNCONHR4、(C1-C6)烷基、-O(C2-C6)烷基、苯基或
Figure A2005800447580014C1
其中n为0或1 ；
W为碳、氧或NR8，其中R8为氢或(C1-C6)烷基，当W为碳时，其任选地被卤素、-C≡N、-COOH、-COOR3、-CONR3R4、-COR3、-NR3R4、-NHCOR3、-OH、(C6-C10)芳基、5至7元杂芳基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、-O-(C1-C6)烷基、-O-(C2-C6)烯基或(C3-C8)环烷基取代；
其中R9和R10独立地为氢或(C1-C8)烷基；
或者R9和R10能任选地结合形成环状环；
其中R3和R4独立地为H、(C1-C6)烷基或(C6-C10)芳基，所述芳基任选地被1个或多个(C1-C6)烷基取代；
其中Ar为氢、苯基、萘基或5-至6-元杂芳基环，其任选地与苯并基团稠合，并在环中含有1至4个选自氧、氮和硫的杂原子，其限制条件为所述的环不能含有两个相邻氧原子或两个相邻硫原子，且其中前述苯基、萘基、杂芳基环中的每一个均任选地被1至3个独立选自(C1-C8)羟烷基-、(C1-C8)烷氧基-(C1-C8)烷基-、-O-(C1-C8)烷基-卤素、(C3-C8)羟基环烷基-、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烷氧基-、(C1-C8)烷氧基-(C3-C8)环烷基-、杂环烷基、羟基杂环烷基和(C1-C8)烷氧基-杂环烷基的取代基所取代，其中各个(C3-C8)环烷基或杂环烷基部分均能独立地被1至3个(C1-C6)烷基或苄基取代；
其中Ar为苯基、萘基、杂芳基或苯并稠合杂芳基环，各个所述的环均任选地被1至3个独立地选自苯基、萘基和含有1至4个选自氧、氮和硫的杂原子的5-至6-元杂芳基环的取代基所取代，其限制条件为所述杂芳基环不能含有两个相邻氧原子或两个相邻硫原子，且其中各个独立选用的苯基、萘基或杂芳基取代基本身能被1至3个(C1-C8)烷基或C3-C8环烷基取代基所取代，其中杂芳基的例子包括但不限于：吡啶基、哒嗪基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、喹啉基、异喹啉基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、噌啉基、吲唑基、中氮茚基、2，3-二氮杂萘基、哒嗪基、三嗪基、异吲哚基、嘌呤基、噁二唑基、噻唑基、噻二唑基、呋咱基、苯并呋咱基、苯并苯硫基、苯并三唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、二氢喹啉基、四氢喹啉基、二氢异喹啉基、四氢异喹啉基、苯并呋喃基、呋喃并吡啶基、吡咯并嘧啶基和氮杂吲哚基；
当Ar为苯基、萘基或杂芳基环时，所述环的每一个均任选地被1至3个独立选自(a)、(b)或(c)的取代基取代，其中(a)为由-(CH2)tOH与邻-COOH形成的内酯，其中t为1、2或3；(b)为-CONR14R15，其中R14和R15独立选自(C1-C8)烷基和苄基，或者R14和R15与它们所连接的氮一起形成5-至7-元杂烷基环，除该-CONR14R15基团的氮之外，所述杂烷基环能含有零至三个选自氮、硫和氧的杂原子，其中当任意所述的杂原子为氮时，其任选地被(C1-C8)烷基或苄基取代，其限制条件为所述环不能含有两个相邻氧原子或两个相邻硫原子；(c)为-(CH2)vNCOR14R15，其中v为零、1、2或3，且-COR14R15与它们所连接的氮一起形成4-至6-元内酰胺环。
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