KR20070086841A - 포스포디에스테라제 억제제인 헤테로방향족 화합물의피롤리딜 유도체 - Google Patents

포스포디에스테라제 억제제인 헤테로방향족 화합물의피롤리딜 유도체 Download PDF

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토마스 알런 샤피
존 마이클 험프리
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화이자 프로덕츠 인크.
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Abstract

본 발명은 효과적인 포스포디에스테라제 (PDE) 억제제로 작용하는, 벤조-융합된 아자 헤테로방향족 화합물의 신규 피롤리딜 유도체에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 PDE-10의 선택적 억제제인 화합물에 관한 것이다. 추가로, 본 발명은 상기 화합물의 제조를 위한 중간체; 상기 화합물을 포함하는 제약 조성물; 및 특정 중추 신경계 (CNS) 장애 또는 기타 장애를 치료하기 위한 방법에서의 상기 화합물의 용도에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 신경변성 및 정신 장애, 예를 들어 정신병 및 증상으로서 인지 결핍을 포함하는 장애의 치료 방법에 관한 것이다.
포스포디에스테라제 억제제, 피롤리딜 유도체, PDE-10, 신경변성 장애

Description

포스포디에스테라제 억제제인 헤테로방향족 화합물의 피롤리딜 유도체 {PYRROLIDYL DERIVATIVES OF HETEROAROMATIC COMPOUNDS AS PHOSPHODIESTERASE INHIBITORS}
본 발명은 효과적인 포스포디에스테라제 (PDE) 억제제로 작용하는, 벤조-융합된 아자 헤테로방향족 화합물의 신규 피롤리딜 유도체에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 PDE-10의 선택적 억제제인 화합물에 관한 것이다. 추가로, 본 발명은 상기 화합물의 제조를 위한 중간체; 상기 화합물을 포함하는 제약 조성물; 및 특정 중추 신경계 (CNS) 장애 또는 기타 장애를 치료하기 위한 방법에서의 상기 화합물의 용도에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 신경변성 및 정신 장애, 예를 들어 정신병 및 증상으로서 인지 결핍을 포함하는 장애의 치료 방법에 관한 것이다.
포스포디에스테라제 (PDE)는 뉴클레오티드 시클릭 아데노신 모노포스페이트 (cAMP) 및 시클릭 구아노신 모노포스페이트 (cGMP)를 그의 각각의 뉴클레오티드 모노포스페이트로 가수분해하는 데에 관련된 세포내 효소의 한 종류이다. 시클릭 뉴클레오티드 cAMP 및 cGMP는 각각 아데닐릴 및 구아닐릴 시클라제에 의해 합성되어, 몇몇 세포 경로에서 2차 메신저로서 작용한다.
cAMP 및 cGMP는 특히 중추 신경계의 뉴런에서 다양한 세포내 과정들을 조절 하는 세포내 2차 메신저로서 작용한다. 뉴런에서, 상기 작용은 cAMP 및 cGMP-의존적 키나제의 활성화, 및 그 후 시냅스 전달의 급성 조절뿐만 아니라 신경 분화 및 생존에 연관된 단백질의 인산화를 포함한다. 시클릭 뉴클레오티드 신호전달의 복잡성은 cAMP 및 cGMP의 합성 및 분해에 연관된 효소의 분자적 다양성에 의한 것이다. 아데닐릴 시클라제 10족 이상, 구아닐릴 시클라제 2족 및 포스포디에스테라제 11족이 존재한다. 또한, 여러가지 유형의 뉴런들이 상기 종류 각각의 다중적인 이소자임을 발현한다고 공지되어 있고, 주어진 뉴런 내의 여러가지 이소자임에 대한 기능의 구획화 및 특이성에 대한 많은 증거가 존재한다.
시클릭 뉴클레오티드 신호전달 과정을 조절하는 주된 메카니즘은 포스포디에스테라제가 촉매하는 시클릭 뉴클레오티드 이화작용에 의한 것이다. 21개의 상이한 유전자에 의해 코딩되는 11개의 공지된 PDE 족이 존재한다. 각 유전자는 전형적으로 이소자임 다양성에 더욱 공헌하는 여러 스플라이싱 변이체를 생산한다. PDE 족은 시클릭 뉴클레오티드 기질 특이성, 조절 메카니즘(들) 및 억제제에 대한 민감성을 바탕으로 기능적으로 구별된다. 또한, PDE는 중추 신경계를 비롯한 체내 전반에 걸쳐 차별적으로 발현된다. 이러한 별개의 효소 활성 및 국재화의 결과, 상이한 PDE 이소자임들이 상이한 생리학적 기능을 발휘할 수 있다. 또한, 상이한 PDE 족 또는 이소자임을 선택적으로 억제할 수 있는 화합물은 특별한 치료 효과, 보다 적은 부작용, 또는 이들 둘 다를 제공할 수 있다.
PDE10은 일차 아미노산 서열 및 상이한 효소 활성을 바탕으로 볼 때 독특한 족으로 확인된다. EST 데이타베이스의 상동성 스크리닝에 의해 PDE 중 PDE10 족의 첫번째 구성원이 마우스 PDE10A임이 드러났다 (Fujishige et al., J. Biol. Chem. 274:18438-18445, 1999; Loughney, K. et al., Gene 234:109-117, 1999). 쥐과 상동기관 또한 클로닝되어 있고 (Soderling, S. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 96:7071-7076, 1999), 쥐와 인간 유전자 모두의 N-말단 스플라이싱 변이체가 확인되어 있다 (Kotera, J. et al., Biochem. Biophys. Res. Comm. 261:551-557, 1999; Fujishige, K. et al., Eur. J. Biochem. 266:1118-1127, 1999). 종을 아울러 높은 정도의 상동성이 존재한다. 마우스 PDE10A1은 cAMP 및 cGMP 둘다를 각각 AMP 및 GMP로 가수분해하는 779개의 아미노산 단백질이다. cAMP에 대한 PDE10의 친화성 (Km = 0.05 μM)은 cGMP에 대한 친화성 (Km = 3 μM)보다 높다. 그러나, cAMP보다 cGMP에 대한 Vmax가 대략 5배 더 크기 때문에 PDE10이 유일무이한 cAMP-억제되는 cGMPase라는 것이 시사되었다 (Fujishige et al., J. Biol. Chem. 274:18438-18445, 1999).
PDE10은 또한 특이하게도 다른 PDE 족에 비해서 포유동물에 집중적으로 존재한다. PDE10에 대한 mRNA는 고환 및 뇌에서만 고도로 발현된다 (Fujishige, K. et al., Eur J Biochem. 266:1118-1127, 1999; Soderling, S. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. 96:7071-7076, 1999; Loughney, K. et al., Gene 234:109-117, 1999). 이러한 초기 연구에 의하면, 뇌의 PDE10 발현은 선조체(striatum) (미상핵 및 조가비핵), 측위 신경핵(n. accumbens) 및 후각 결절에서 가장 높다고 한다. 더 최근에는, PDE10 mRNA (Seeger, T.F. et al., Abst. Soc. Neurosci. 26:345.10, 2000) 및 PDE10 단백질 (Menniti, F.S., Stick, C.A., Seeger, T.F., and Ryan, A.M., Immunohistochemical localization of PDE10 in the rat brain. William Harvey Research Conference 'Phosphodiesterase in Health and Disease' Porto, Portugal, Dec. 5-7, 2001)의 설치류 뇌에서의 발현 패턴에 대해 구체적인 분석이 행해졌다.
미국 특허 출원 공개번호 제2003/0032579호는 특정 신경학적 및 정신적 장애를 선택적 PDE10 억제제 파파베린으로 치료하는 방법을 개시한다. 특히, 상기 방법은 정신병적 장애, 예를 들어 정신분열병, 망상 장애 및 약물 유발성 정신병; 불안 장애, 예를 들어 공황 및 강박 장애; 및 운동 장애, 예를 들어 파킨슨병 및 헌팅톤병에 관한 것이다.
세포내 신호전달 사건에서의 2차 메신저로서의 역할에 있어, cAMP 및 cGMP는 신경전달 및 효소 활성화를 비롯한 넓은 범위의 과정에 영향을 준다. 상기 화학물질의 세포내 수준은 크게 다른 세포 자극물질에 반응하는 2 종류의 효소에 의해 유지된다. 이들 효소 중 첫번째인 아데닐릴 및 구아닐릴 시클라제는 cAMP 및 cGMP의 형성을 촉매하여 그의 농도를 증가시키고 특정 신호전달 사건을 활성화시킨다. 이들 효소 중 두번째인 포스포디에스테라제 (PDE)는 cAMP 및 cGMP의 분해를 촉매하여 신호의 종결을 야기한다.
PDE 억제제를 사용함으로써 시클릭 뉴클레오티드 농도 증가를 통한 신호 증가를 유도할 수 있다. 본 발명은 비정상적인 세포 신호전달 과정과 연결된 질환의 예방 또는 치료 요법으로서 상기 PDE 억제제의 사용을 기재하며, 본 발명은 하기 기재하는 화합물에 관한 것이다.
발명의 요약
한 측면에서, 본 발명은 본원에서 화학식 I로 나타내는 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드럭에 관한 것이다:
Figure 112007047879017-PCT00001
상기 식에서, X, Y 및 Z는 각각 독립적으로 CH 또는 N이되, 단, X, Y 및 Z 중 하나 또는 두 개가 N이나, Y와 Z가 둘 다 N인 것은 아니고;
R1, R2 및 R5는 독립적으로 H, 할로겐, C≡N, -COOH, -COOR3, -CONR3R4, COR3, -NR3R4, -NHCOR3, -OH, (C6-C10)아릴, 5 내지 7-원 헤테로아릴, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, -O-(C1-C6)알킬, -O-(C2-C6)알케닐 또는 (C3-C8)시클로알킬이거나; R1, R2 및 R5가 독립적으로 -O-(C1-C6)알킬, -O-(C2-C6)알케닐, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐 또는 (C2-C6)알키닐인 경우, R1과 R2 또는 R1과 R5는 연결되어 5 내지 8-원 고리를 형성할 수 있고;
R3 및 R4는 독립적으로 H, (C1-C6)알킬 또는 (C6-C10)아릴이고, 상기 아릴은 하나 이상의 (C1-C6)알킬기로 치환될 수 있고;
R6 및 R7은 각각 독립적으로 H, 할로겐, -COOR3, -CONR3R4, -COR4, NR3R4, -NHCOR3, -OH, -(C1-C6)알킬렌-OH, -HNCOOR3, -CN, -HNCONHR4, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알콕시, C6-C10 아릴 또는
Figure 112007047879017-PCT00002
(식 중, n은 0 또는 1이고;
W는 탄소, 산소 또는 NR8이며, 여기서 R8은 수소 또는 (C1-C6)알킬이고, W가 탄소인 경우, W는 할로겐, -C≡N, -COOH, -COOR3, -CONR3R4, -COR3, -NR3R4, -NHCOR3, -OH, (C6-C10)아릴, 5 내지 7-원 헤테로아릴, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, -O-(C1-C6)알킬, -O-(C2-C6)알케닐 또는 (C3-C8)시클로알킬로 치환될 수 있고;
R9 및 R10은 독립적으로 수소 또는 (C1-C8)알킬이거나;
R9 및 R10은 함께 시클릭 고리를 형성할 수 있음)이고;
Ar은 페닐, 나프틸, 또는 5- 내지 6-원 헤테로아릴 고리이고, 여기서 헤테로 아릴은 벤조기에 융합될 수 있고, 헤테로아릴은 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하되, 단, 상기 헤테로아릴 고리는 2개의 인접 산소 원자 또는 2개의 인접 황 원자를 함유할 수 없고, 상기 페닐, 나프틸, 헤테로아릴, 또는 벤조-융합된 헤테로아릴 고리 각각은 (C1-C8)알킬, 클로로-, 브로모-, 요오도, 플루오로-, (C1-C8)히드록시알킬-, (C1-C8)알콕시-(C1-C8)알킬-, (C3-C8)히드록시시클로알킬-, (C3-C8)시클로알킬, (C3-C8)시클로알콕시-, (C1-C8)알콕시-(C3-C8)시클로알킬-, (3 내지 8-원)헤테로시클로알킬, 히드록실(3 내지 8-원)헤테로시클로알킬, 및 (C1-C8)알콕시-(3 내지 8-원)헤테로시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있고, 상기 알킬, 알콕시 및 시클로알킬은 1 내지 3개의 할로로 치환될 수 있고, 각각의 (C3-C8)시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 잔기는 1 내지 3개의 (C1-C6)알킬 또는 벤질기로 독립적으로 치환될 수 있거나;
Ar은 5- 내지 6-원 헤테로아릴 고리이고, 여기서 헤테로아릴은 이미다조, 피리도, 피리미도, 피라조, 피리다조, 또는 피롤로 기에 융합되고, 헤테로아릴은 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하되, 단, 상기 헤테로아릴 고리는 2개의 인접 산소 원자 또는 2개의 인접 황 원자를 함유할 수 없고, 상기 융합된 헤테로아릴 고리 각각은 (C1-C8)알킬, 클로로-, 브로모-, 요오도, 플루오로-, 할로(C1-C8)알킬, (C1-C8)히드록시알킬-, (C1-C8)알콕시-(C1-C8)알킬-, -O-(C1-C8)알킬-할로, (C3-C8)히드록시시클로알킬-, (C3-C8)시클로알킬, (C3-C8)시클로알콕시-, (C1-C8)알콕시-(C3-C8)시클로알킬-, (3 내지 8-원)헤테로시클로알킬, 히드록실(3 내지 8-원)헤테로시클로알킬, 및 (C1-C8)알콕시-(3 내지 8-원)헤테로시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있고, 각각의 (C3-C8)시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 잔기는 1 내지 3개의 (C1-C6)알킬 또는 벤질기로 독립적으로 치환될 수 있거나;
Ar이 페닐, 나프틸, 또는 헤테로아릴 고리인 경우, 각 고리는 (a) 오르토 -COOH를 갖는 -(CH2)tOH (식 중, t는 1, 2 또는 3)로부터 형성된 락톤; (b) -CONR14R15 (식 중, R14 및 R15는 독립적으로 (C1-C8)알킬 및 벤질로부터 선택되거나, R14 및 R15가 이들이 부착된 질소와 함께, -CONR14R15 기의 질소 이외에 질소, 황 및 산소로부터 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 함유할 수 있는 5- 내지 7-원 헤테로알킬 고리를 형성하고, 상기 헤테로원자 중 어느 하나가 질소인 경우, 이는 (C1-C8)알킬 또는 벤질로 치환될 수 있되, 단, 상기 고리는 2개의 인접 산소 원자 또는 2개의 인접 황 원자를 함유할 수 없음); 또는 (c) -(CH2)vNCOR14R15 (식 중, v는 0, 1, 2 또는 3이고, -COR14R15는 이들이 부착된 질소와 함께 4- 내지 6-원 락탐 고리를 형성함)로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 광학 중심을 가질 수 있으므로, 상이한 거울이성질체 및 부분입체이성질체 형상으로 발생할 수 있다. 본 발명은 이러한 화학식 I의 화합물의 모든 거울이성질체, 부분입체이성질체 및 다른 입체이성질체 뿐만 아니라 라세미체 화합물 및 그의 입체이성질체의 라세미체 혼합물 및 기타 혼합물을 포함한다.
화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염은 그의 산 부가 염 및 염기 염을 포함한다.
적합한 산 부가 염은 비독성 염을 형성하는 산으로부터 형성된다. 예로는 아세테이트, 아디페이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 베실레이트, 비카르보네이트/카르보네이트, 비설페이트/설페이트, 보레이트, 캄실레이트, 시트레이트, 시클라메이트, 에디실레이트, 에실레이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 헥사플루오로포스페이트, 히벤제이트, 히드로클로라이드/클로라이드, 히드로브로마이드/브로마이드, 히드로요오다이드/요오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸설페이트, 나프틸레이트, 2-납실레이트, 니코티네이트, 니트레이트, 오로테이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 포스페이트/하이드로젠 포스페이트/디하이드로젠 포스페이트, 피로글루타메이트, 살리실레이트, 사카레이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 술포네이트, 스탄네이트, 타르트레이트, 토실레이트, 트리플루오로아세테이트 및 크시노포에이트 염이 포함되나 이에 제한되지 않는다.
적합한 염기 염은 비독성 염을 형성하는 염기로부터 형성된다. 예로는 알루미늄, 아르기닌, 벤자틴, 칼슘, 콜린, 디에틸아민, 디올아민, 글리신, 리신, 마그 네슘, 메글루민, 올라민, 칼륨, 나트륨, 트로메타민 및 아연 염이 포함되나 이에 제한되지 않는다.
산 및 염기의 헤미염(hemisalt), 예를 들어 헤미설페이트 및 헤미칼슘 염도 형성될 수 있다.
적합한 염의 검토를 위해서, 문헌 [Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, 2002)]을 참조한다.
화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염은 하기 세 방법 중 하나 이상에 의해 제조할 수 있다:
(i) 화학식 I의 화합물을 원하는 산 또는 염기와 반응시키는 방법;
(ii) 화학식 I의 화합물의 적합한 전구체로부터 산- 또는 염기-불안정 보호기를 제거하는 방법 또는 원하는 산 또는 염기를 이용하여 적합한 시클릭 전구체, 예를 들어, 락톤 또는 락탐을 개환시키는 방법; 또는
(iii) 적절한 산 또는 염기와의 반응에 의해 또는 적합한 이온 교환 컬럼을 이용하여 화학식 I의 화합물의 한 염을 다른 염으로 전환시키는 방법.
이들 반응은 모두 전형적으로는 용액 중에서 수행한다. 생성된 염은 침전되어 여과로 수집할 수 있거나, 용매의 증발로 회수할 수 있다. 생성된 염의 이온화 정도는 완전히 이온화된 것에서 거의 이온화되지 않은 것까지 다양할 수 있다.
본 발명의 화합물은 완전히 무정형인 것에서 완전히 결정질인 것까지 연속적인 고체 상태로 존재할 수 있다. 용어 '무정형'은 물질이 분자 수준에서 장거리 질서가 없고, 온도에 따라 고체 또는 액체의 물성을 나타낼 수 있는 상태를 의미한다. 전형적으로 이러한 물질은 차별적인 X-선 회절 패턴을 나타내지 않으며, 고체의 성질을 나타내면서도 공식적으로는 액체로서 묘사된다. 가열시, 고체 성질에서 액체 성질로의 변화가 일어나는데, 이는 상 변화, 전형적으로는 2차 상 변화 ('유리 전이')로 특징지어진다. 용어 '결정질'은 물질이 분자 수준에서 규칙적인 질서의 내부 구조를 갖고 뚜렷한 피크를 가진 차별적인 X-선 회절 패턴을 제공하는 고체상을 의미한다. 이러한 물질은 충분히 가열했을 때 액체의 성질도 나타낼 것이지만, 고체에서 액체로의 변화는 상 변화, 전형적으로는 1차 상 변화 ('융점')로 특징지어진다.
본 발명의 화합물은 또한 비용매화 및 용매화 형태로도 존재할 수 있다. 용어 '용매화물'은 본 발명의 화합물 및 하나 이상의 제약상 허용되는 용매 분자, 예를 들어 에탄올을 포함하는 분자 복합체를 기재하기 위해 본원에서 사용된다. 용어 '수화물'은 상기 용매가 물인 경우 사용된다.
유기 수화물에 대한 현재 허용되는 분류 시스템은 고립 부위 수화물, 채널 수화물, 또는 금속 이온 배위된 수화물을 정의하는 것이다 - 문헌 [Polymorphism in Pharmaceuticals Solids by K. R. Morris (Ed. H. G. Brittain, Marcel Dekker, 1995)] 참조. 고립 부위 수화물은 유기 분자를 개입시킴으로써 서로간의 직접 접촉으로부터 물 분자를 단리시키는 것이다. 채널 수화물에서, 물 분자는 격자 채널에 위치하는데, 여기서 물 분자는 다른 물 분자 옆에 있다. 금속 이온 배위된 수화물에서, 물 분자는 금속 이온에 결합되어 있다.
용매 또는 물이 강하게 결합되어 있는 경우, 복합체는 습도에 독립적인 잘 규정된 화학양론을 가질 것이다. 그러나, 용매 또는 물이 약하게 결합되어 있는 경우, 채널 용매화물 및 흡습성 화합물에서와 같이, 물/용매 함량은 습도 및 건조 조건에 따라 달라질 것이다. 이러한 경우, 비화학양론이 표준일 것이다.
본 발명의 화합물은 적합한 조건에 놓여지는 경우 준결정(mesomorphic) 상태 (중간상 또는 액체 결정)로 존재할 수도 있다. 준결정 상태는 진성 결정질 상태와 진성 액체 상태 (용융된 상태 또는 용액) 사이의 중간 상태이다. 온도 변화의 결과 발생하는 준결정화는 '서모트로픽'이라고 기재하며, 물 또는 다른 용매와 같은 제2 성분의 첨가로 유발되는 것은 '리오트로픽'이라고 기재한다. 리오트로픽 중간상을 형성할 수 있는 화합물은 '양친성'이라고 기재하며, 이온성 (예컨대 -COO-Na+, -COO-K+, 또는 -SO3 -Na+) 또는 비이온성 (예컨대 -N-N+(CH3)3) 극성 머리 부분을 보유하는 분자로 이루어진다. 더 많은 정보에 대해서는, 문헌 [Crystals and the Polarizing Microscope by N. H. Hartshorne and A. Stuart, 4th Edition (Edward Arnold, 1970)]를 참조한다.
이하, 화학식 I의 화합물에 대한 모든 언급은 그의 염, 용매화물, 다성분 복합체 및 액체 결정, 및 그의 염의 용매화물, 다성분 복합체 및 액체 결정에 대한 언급을 포함한다.
본 발명의 화합물은 상기 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물의 모든 다형 체 및 결정질 형태, 그의 프로드럭 및 이성질체 (광학, 기하 및 호변 이성질체를 포함함) 및 동위원소-표지된 화학식 I의 화합물을 비롯한 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 포함한다.
본 발명의 한 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 (C1-C4)알콕시이고, X 및 Y 쌍 또는 X 및 Z 쌍이 N이고, R5는 H이고; 바람직하게는 R1 및 R2는 메톡시이다.
본 발명의 한 실시양태에서, Ar은 -O-(C1-C5)알킬, -(C1-C5)알킬, CN, 히드록실, 페닐 또는 1 내지 3개의 할로겐으로 치환된 -O-(C1-C5)알킬로 치환될 수 있는 페닐이다. 바람직하게는 Ar은 트리플루오로메톡시로 치환된 페닐이다.
본 발명의 다른 실시양태에서, Ar은 나프틸 또는 -O-(C1-C5)알킬로 치환된 나프틸이다.
다른 실시양태에서, Ar은 5 또는 6-원 헤테로아릴, 바람직하게는 치환 또는 비치환된 퀴녹살리닐, 이소퀴놀리닐 또는 퀴놀리닐, 가장 바람직하게는 비치환된 퀴녹살리닐이다.
본 발명의 한 실시양태에서, R6 또는 R7은 -O-(C1-C6)알킬, 바람직하게는 메톡시이다.
본 발명의 다른 실시양태에서, R6 또는 R7은 -NR3R4이고, 바람직하게는 R3 및 R4는 각각 독립적으로 (C1-C3)알킬이다.
본 발명의 구체적인 화합물은 하기와 같다:
4-[3-알릴-4-(퀴녹살린-2-일옥시)-피롤리딘-1-일]-6,7-디메톡시-퀴나졸린;
6,7-디메톡시-4-[3-프로필-4-(퀴녹살린-2-일옥시)-피롤리딘-1-일]-퀴나졸린; 1-(6,7-디메톡시-퀴나졸린-4-일)-3-메틸-4-(퀴녹살린-2-일옥시)-피롤리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르;
6,7-디메톡시-4-[3-메틸-3-(퀴녹살린-2-일옥시)-피롤리딘-1-일]-퀴나졸린;
[1-(6,7-디메톡시-퀴나졸린-4-일)-4-(퀴녹살린-2-일옥시)-피롤리딘-3-일]-이소프로필-메틸-아민;
[1-(6,7-디메톡시-퀴나졸린-4-일)-4-(퀴녹살린-2-일옥시)-피롤리딘-3-일]-디에틸-아민;
[1-(6,7-디메톡시-퀴나졸린-4-일)-4-(퀴녹살린-2-일옥시)-피롤리딘-3-일]-에틸-메틸-아민;
[1-(6,7-디메톡시-퀴나졸린-4-일)-4-(퀴녹살린-2-일옥시)-피롤리딘-3-일]-디메틸-아민;
[1-(6,7-디메톡시-퀴나졸린-4-일)-4-(퀴놀린-2-일옥시)-피롤리딘-3-일]-디메틸-아민;
[1-(6,7-디메톡시-퀴나졸린-4-일)-4-(퀴놀린-3-일옥시)-피롤리딘-3-일]-디메틸-아민;
6,7-디메톡시-4-[4'-(퀴녹살린-2-일옥시)-[1,3']비피롤리디닐-1'-일]-퀴나졸린;
6,7-디메톡시-4-[3-모르폴린-4-일-4-(퀴녹살린-2-일옥시)-피롤리딘-1-일]-퀴나졸린;
6,7-디메톡시-4-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-(퀴녹살린-2-일옥시)-피롤리딘-1-일]-퀴나졸린;
[1-(6,7-디메톡시-퀴나졸린-4-일)-4-(퀴녹살린-2-일옥시)-피롤리딘-3-일]-메틸-아민;
N-[1-(6,7-디메톡시-퀴나졸린-4-일)-4-(퀴녹살린-2-일옥시)-피롤리딘-3-일]-N-메틸-아세트아미드;
6,7-디메톡시-4-[3-(퀴녹살린-2-일옥시)-피롤리딘-1-일]-퀴나졸린;
4-[3-(4-에톡시-페녹시)-피롤리딘-1-일]-6,7-디메톡시-퀴나졸린;
6,7-디메톡시-4-[3-(나프탈렌-2-일옥시)-피롤리딘-1-일]-퀴나졸린;
4-[3-(4-tert-부틸-페녹시)-피롤리딘-1-일]-6,7-디메톡시-퀴나졸린;
4-[1-(6,7-디메톡시-퀴나졸린-4-일)-피롤리딘-3-일옥시]-벤조니트릴;
6,7-디메톡시-4-[3-(4-트리플루오로메톡시-페녹시)-피롤리딘-1-일]-퀴나졸린;
4-[3-(3-에톡시-페녹시)-피롤리딘-1-일]-6,7-디메톡시-퀴나졸린;
4-[3-(3,4-디메톡시-페녹시)-피롤리딘-1-일]-6,7-디메톡시-퀴나졸린;
4-[3-(3-이소프로폭시-페녹시)-피롤리딘-1-일]-6,7-디메톡시-퀴나졸린;
4-[3-(인단-5-일옥시)-피롤리딘-1-일]-6,7-디메톡시-퀴나졸린;
6,7-디메톡시-4-[3-(퀴놀린-6-일옥시)-피롤리딘-1-일]-퀴나졸린;
N4-[3-(비페닐-3-일옥시)-피롤리딘-1-일]-6,7-디메톡시-퀴나졸린;
6,7-디메톡시-4-[3-(2-메틸-퀴놀린-6-일옥시)-피롤리딘-1-일]-퀴나졸린;
6,7-디메톡시-4-[3-(7-메톡시-나프탈렌-2-일옥시)-피롤리딘-1-일]-퀴나졸린;
6,7-디메톡시-4-[3-(6-메톡시-나프탈렌-2-일옥시)-피롤리딘-1-일]-퀴나졸린;
6,7-디메톡시-4-[3-(퀴놀린-7-일옥시)-피롤리딘-1-일]-퀴나졸린;
6,7-디메톡시-4-[3-(나프탈렌-1-일옥시)-피롤리딘-1-일]-퀴나졸린;
4-[3-(이소퀴놀린-3-일옥시)-피롤리딘-1-일]-6,7-디메톡시-퀴나졸린;
4-[3-(이소퀴놀린-7-일옥시)-피롤리딘-1-일]-6,7-디메톡시-퀴나졸린;
6,7-디메톡시-4-[3-(피리딘-2-일옥시)-피롤리딘-1-일]-퀴나졸린;
6,7-디메톡시-4-[3-(피리딘-3-일옥시)-피롤리딘-1-일]-퀴나졸린;
6,7-디메톡시-4-[3-(피리딘-4-일옥시)-피롤리딘-1-일]-퀴나졸린;
4-[3-(5-클로로-피리미딘-2-일옥시)-피롤리딘-1-일]-6,7-디메톡시-퀴나졸린;
3-[1-(6,7-디메톡시-퀴나졸린-4-일)-피롤리딘-3-일옥시]-퀴녹살린-6-카르보니트릴;
6,7-디메톡시-4-[3-메톡시-4-(퀴녹살린-2-일옥시)-피롤리딘-1-일]-퀴나졸린;
1-(6,7-디메톡시-퀴나졸린-4-일)-4-(퀴녹살린-2-일옥시)-피롤리딘-3-올;
[4-벤질-1-(6,7-디메톡시-퀴나졸린-4-일)-피롤리딘-3-일]-디메틸-아민;
6,7-디메톡시-4-[3-(퀴녹살린-2-일옥시)-피롤리딘-1-일]-신놀린;
6,7-디메톡시-4-[4'-(퀴녹살린-2-일옥시)-[1,3']비피롤리디닐-1'-일]-신놀린;
[1-(6,7-디메톡시-신놀린-4-일)-4-(퀴놀린-2-일옥시)-피롤리딘-3-일]-에틸-메틸-아민;
[1-(6,7-디메톡시-신놀린-4-일)-4-(퀴놀린-2-일옥시)-피롤리딘-3-일]-디에틸-아민;
6,7-디메톡시-4-[3-모르폴린-4-일-4-(퀴녹살린-2-일옥시)-피롤리딘-1-일]-신놀린;
[1-(6,7-디메톡시-신놀린-4-일)-4-(퀴녹살린-2-일옥시)-피롤리딘-3-일]-디에틸-아민;
[1-(6,7-디메톡시-신놀린-4-일)-4-(퀴녹살린-2-일옥시)-피롤리딘-3-일]-에틸-메틸-아민;
[1-(6,7-디메톡시-신놀린-4-일)-4-(퀴놀린-2-일옥시)-피롤리딘-3-일]-디메틸-아민;
6,7-디메톡시-4-[3-모르폴린-4-일-4-(퀴놀린-2-일옥시)-피롤리딘-1-일]-신놀린;
6,7-디메톡시-4-[4'-(퀴놀린-2-일옥시)-[1,3']비피롤리디닐-1'-일]-신놀린;
4-[3-(4a,5,6,7,8,8a-헥사히드로-퀴녹살린-2-일옥시)-피롤리딘-1-일]-6,7-디메톡시-퀴나졸린;
1-(6,7-디메톡시-퀴나졸린-4-일)-4-(퀴녹살린-2-일옥시)-피롤리딘-2-카르복실산 디메틸아미드;
[1-(6,7-디메톡시-퀴나졸린-4-일)-4-(퀴녹살린-2-일옥시)-피롤리딘-2-일]-메탄올 히드로클로라이드; 및
2-[1-(6,7-디메톡시-퀴나졸린-4-일)-4-(퀴녹살린-2-일옥시)-피롤리딘-2-일]-프로판-2-올 히드로클로라이드.
상기 나열한 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 및 프로드럭은 본 발명의 바람직한 실시양태이다.
상기 기술한 바와 같이, 화학식 I의 화합물의 소위 '프로드럭'도 본 발명의 범위 내에 포함된다. 따라서, 스스로 약리 활성이 거의 없거나 전혀 없을 수 있는 화학식 I의 화합물의 특정 유도체는 신체내로 또는 신체상에 투여했을 때, 예를 들면 가수분해 절단에 의해서 원하는 활성을 갖는 화학식 I의 화합물로 전환될 수 있다. 이러한 유도체를 '프로드럭'이라 일컫는다. 프로드럭의 사용에 대한 추가 정보는 문헌 [Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series (T. Higuchi and W. Stella)] 및 [Bioreversible Carriers in Drug Design, Pergamon Press, 1987 (Ed. E. B. Roche, American Pharmaceutical Association)]에서 찾아볼 수 있다.
본 발명에 따른 프로드럭은 예를 들어 화학식 I의 화합물에 존재하는 적절한 관능기를 예를 들어 문헌 [Design of Prodrugs by H. Bundgaard (Elsevier, 1985)]에 기재된 바와 같이 당업자에게 '전구-잔기'로서 공지된 특정 잔기로 치환함으로써 제조할 수 있다.
본 발명에 따른 프로드럭의 몇몇 예로는
(i) 화학식 I의 화합물이 카르복실산 관능기 (-COOH)를 함유하는 경우에는, 그의 에스테르, 예를 들어, 화학식 I의 화합물의 카르복실산 관능기의 수소를 (C1-C8)알킬로 치환한 화합물;
(ii) 화학식 I의 화합물이 알콜 관능기 (-OH)를 함유하는 경우에는, 그의 에테르, 예를 들어, 화학식 I의 화합물의 알콜 관능기의 수소를 (C1-C6)알카노일옥시메틸로 치환한 화합물; 및
(iii) 화학식 I의 화합물이 1급 또는 2급 아미노 관능기 (-NH2 또는 -NHR (여기서 R ≠ H))를 함유하는 경우에는, 그의 아미드, 예를 들어 이런 경우가 가능하다면 화학식 I의 화합물의 아미노 관능기의 수소 중 하나 또는 둘 다를 (C1-C10)알카노일로 치환한 화합물
이 포함되나 이에 제한되지 않는다.
상기 예 및 다른 프로드럭 유형의 예에 따른 치환기의 추가 예는 상기 언급한 참고문헌에서 찾을 수 있다.
또한, 특정한 화학식 I의 화합물은 그들 자체가 다른 화학식 I의 화합물의 프로드럭으로서 작용할 수 있다.
화학식 I의 화합물의 대사물질, 즉, 약물 투여시 생체내에서 형성되는 화합물도 본 발명의 범위 내에 포함된다. 본 발명에 따른 대사물질의 몇몇 예로는
(i) 화학식 I의 화합물이 메틸기를 함유하는 경우에는, 그의 히드록시메틸 유도체 (-CH3 -> -CH2OH):
(ii) 화학식 I의 화합물이 알콕시기를 함유하는 경우에는, 그의 히드록시 유도체 (-OR -> -OH):
(iii) 화학식 I의 화합물이 3급 아미노기를 함유하는 경우에는, 그의 2급 아미노 유도체 (-NR1R2 -> -NHR1 또는 -NHR2);
(iv) 화학식 I의 화합물이 2급 아미노기를 함유하는 경우에는, 그의 1급 유도체 (-NHR1 -> -NH2);
(v) 화학식 I의 화합물이 페닐 잔기를 함유하는 경우에는, 그의 페놀 유도체 (-Ph -> -PhOH); 및
(vi) 화학식 I의 화합물이 아미드기를 함유하는 경우에는, 그의 카르복실산 유도체 (-CONH2 -> COOH)
가 포함되나 이에 제한되지 않는다.
하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 함유하는 화학식 I의 화합물은 2개 이상의 입체이성질체로서 존재할 수 있다. 화학식 I의 화합물이 알케닐 또는 알케닐렌기를 함유하는 경우, 기하 시스/트랜스 (또는 Z/E) 이성질체가 가능하다. 구조 이성질체가 낮은 에너지 장벽을 통해 상호전환가능한 경우, 호변 이성질체화 ('토토머화')가 일어날 수 있다. 이는 예를 들어 이미노, 케토, 또는 옥심기를 함유하는 화학식 I의 화합물에서의 양성자 토토머화 또는 방향족 잔기를 함유하는 화합물에서의 소위 원자가 토토머화의 형태일 수 있다. 이로써, 단일 화합물이 하나 이상의 종류의 이성질체화를 나타낼 수 있다.
한 종류 이상의 이성질체화를 나타내는 화합물 및 그의 하나 이상의 혼합물을 비롯한 화학식 I의 화합물의 모든 입체이성질체, 기하이성질체 및 호변이성질체 형태가 본 발명의 범위에 포함된다. 또한, 반대이온이 광학적으로 활성인 산 부가 또는 염기 염, 예를 들어 d-락테이트 또는 l-리신 또는 라세미체, 예를 들어 dl-타르트레이트 또는 dl-아르기닌도 포함된다.
시스/트랜스 이성질체는 당업자에게 잘 공지된 통상적인 기술, 예를 들어 크로마토그래피 및 분별 결정화로 분리할 수 있다.
개별 거울이성질체의 제조/단리를 위한 통상적인 기술로는 광학적으로 순수한 적합한 전구체로부터의 키랄 합성 또는 예를 들어 키랄 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC)를 이용하는 라세미체 (또는 염 또는 유도체의 라세미체)의 분할이 포함된다.
다르게는, 라세미체 (또는 라세미체 전구체)는 적합한 광학 활성 화합물, 예를 들어 알콜, 또는 화학식 I의 화합물이 산성 또는 염기성 잔기를 함유하는 경우에는, 1-페닐에틸아민 또는 타르타르산과 같은 염기 또는 산과 반응할 수 있다. 생성된 부분입체이성질체 혼합물은 크로마토그래피 및/또는 분별 결정화로 분리될 수 있고, 부분입체이성질체 중 하나 또는 둘 다는 당업자에게 잘 공지된 수단에 의해 상응하는 순수한 거울이성질체(들)로 전환될 수 있다.
본 발명의 키랄 화합물 (및 그의 키랄 전구체)은 이소프로판올 0 내지 50 부피％, 전형적으로 2％ 내지 20％, 및 알킬아민 0 내지 5 부피％, 전형적으로 0.1％ 디에틸아민을 함유하는 탄화수소, 전형적으로 헵탄 또는 헥산으로 이루어진 이동상을 가진 비대칭 수지상의 크로마토그래피, 전형적으로 HPLC를 이용하여 거울이성질체-풍부 형태로 수득할 수 있다. 용출액 농도에 따라 풍부한 혼합물이 제공된다.
어떤 라세미체가 결정화된 경우, 2개의 상이한 유형의 결정이 가능하다. 첫번째 유형은 거울이성질체 둘 다를 동일몰량으로 함유하는 결정의 한 균질 형태를 생산하는 상기 언급한 라세미체 화합물 (진성 라세미체)이다. 두번째 유형은 각각 단일 거울이성질체를 포함하는 동일몰량의 두가지 형태의 결정을 생산하는 라세미체 혼합물 또는 밀집체이다.
라세미체 혼합물로 존재하는 두 결정 형태는 동일한 물성을 가지지만, 이들은 진성 라세미체에 비해서는 상이한 물성을 가질 수 있다. 라세미체 혼합물은 당업자에게 공지된 통상적인 기술로 분리할 수 있다 - 예를 들어, 문헌 [Stereochemistry of Organic Compounds by E. L. Eliel and S. H. Wilen (Wiley, 1994)] 참조.
본 발명은 동일한 원자 번호를 갖지만 자연적으로 우세한 원자량 또는 질량수와는 상이한 원자량 또는 질량수를 갖는 원자로 하나 이상의 원자를 대체한 모든 제약상 허용되는 동위원소-표지된 화학식 I의 화합물을 포함한다.
본 발명의 화합물에 포함되기에 적합한 동위원소의 예로는 수소의 동위원소, 예를 들어 2H 및 3H, 탄소의 동위원소, 예를 들어 11C, 13C 및 14C, 염소의 동위원소, 예를 들어 36Cl, 불소의 동위원소, 예를 들어 18F, 요오드의 동위원소, 예를 들어 123I 및 125I, 질소의 동위원소, 예를 들어 13N 및 15N, 산소의 동위원소, 예를 들어 15O, 17O 및 18O, 인의 동위원소, 예를 들어 32P, 및 황의 동위원소, 예를 들어 35S가 포함되나 이에 제한되지 않는다.
특정 동위원소-표지된 화학식 I의 화합물, 예를 들어 방사능활성 동위원소를 포함하는 것은 약물 및/또는 기질 조직 분포 연구에 유용하다. 방사능활성 동위원소 삼중수소, 즉 3H, 및 탄소-14, 즉 14C는 삽입의 용이성 및 신속한 검출 수단 면에서 상기 목적으로 특히 유용하다.
더 무거운 동위원소, 예를 들어 중수소, 즉 2H로의 치환은 보다 높은 대사 안정성, 예를 들어 생체내 반감기 증가 또는 투여 요구량 감소로부터 얻어지는 특정 치료적 장점을 제공할 수 있으므로, 일부 상황에서 바람직할 수 있다.
동위원소, 예를 들어 11C, 18F, 15O 및 13N을 방출하는 양전자로의 치환은 기질 수용체 점유를 검사하기 위한 양전자 방출 단층촬영 (PET) 연구에서 유용할 수 있다.
동위원소-표지된 화학식 I의 화합물은 일반적으로 당업자에게 공지된 통상적인 기술 또는 이전에 사용된 비표지 시약 대신에 적절한 동위원소-표지된 시약을 사용하는 하기 실시예 및 제조법에 기재된 것과 유사한 방법으로 제조할 수 있다.
본 발명에 따른 제약상 허용되는 용매화물은 결정화 용매를 동위원소적으로 치환할 수 있는 것, 예를 들어 D2O, d6-아세톤, d6-DMSO를 포함한다.
본 발명은 또한 PDE 10을 억제하는 데에 유효한 양의 화학식 I의 화합물을 포함하는, 특정 정신병적 장애 및 증상, 예를 들어 정신분열병, 망상 장애 및 약물 유발성 정신병; 불안 장애, 예를 들어 공황 및 강박 장애; 및 운동 장애, 예를 들어 파킨슨병 및 헌팅톤병의 치료용 제약 조성물에 관한 것이다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 정신병적 장애 및 증상, 예를 들어 정신분열병, 망상 장애 및 약물 유발성 정신병; 불안 장애, 예를 들어 공황 및 강박 장애; 및 운동 장애, 예를 들어 파킨슨병 및 헌팅톤병을 치료하는 데에 유효한 양의 화학식 I의 화합물을 포함하는, 상기 장애 또는 증상의 치료용 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따라 치료할 수 있는 정신병적 장애의 예로는 정신분열병, 예를 들어 편집형, 혼란형, 긴장형, 미분화형, 또는 잔류형 정신분열병; 정신분열형 장애; 분열정동 장애, 예를 들어 망상형 또는 우울형 분열정동 장애; 망상 장애; 물질 유발성 정신병적 장애, 예를 들어 알콜, 암페타민, 대마, 코카인, 환각제, 흡입제, 아편유사제, 또는 펜시클리딘에 의해 유발된 정신병; 편집형의 인격 장애; 및 분열형의 인격 장애가 포함되나 이에 제한되지 않는다.
본 발명에 따라 치료할 수 있는 운동 장애의 예로는 도파민 효능제 요법과 관련된 헌팅톤병 및 운동이상증, 파킨슨병, 하지 불안 증후군, 및 본태성 진전이 포함되나 이에 제한되지 않는다.
본 발명에 따라 치료할 수 있는 다른 장애는 강박 장애, 뚜렛 증후군 및 기타 틱 장애이다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 PDE 10을 억제하는 데에 유효한 양의 화학식 I의 화합물을 포유동물에 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서의 불안 장애 또는 증상의 치료 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 불안 장애 또는 증상을 치료하는 데에 유효한 양의 화학식 I의 화합물을 포유동물에 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서의 불안 장애 또는 증상의 치료 방법을 제공한다.
본 발명에 따라 치료할 수 있는 불안 장애의 예로는 공황 장애; 광장공포증; 특이적 공포증; 사회 공포증; 강박 장애; 외상후 스트레스 장애; 급성 스트레스 장애; 및 범불안 장애가 포함되나 이에 제한되지 않는다.
본 발명은 추가로 약물 중독을 치료하는 데에 유효한 양의 화학식 I의 화합물을 인간을 비롯한 포유동물에 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서의 약물 중독, 예를 들어 알콜, 암페타민, 코카인, 또는 아편제 중독의 치료 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 PDE10을 억제하는 데에 유효한 양의 화학식 I의 화합물을 인간을 비롯한 포유동물에 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서의 약물 중독, 예를 들어 알콜, 암페타민, 코카인, 또는 아편제 중독의 치료 방법을 제공한다.
본원에 사용된 "약물 중독"은 약물에 대한 비정상적 욕구를 의미하며, 일반적으로 원하는 약물을 가지려는 강박 및 강력한 약물 갈망의 에피소드와 같은 동기에 의한(motivational) 혼란을 특징으로 한다.
추가로, 본 발명은 증상으로서 주의력 및/또는 인지 결핍을 포함하는 장애를 치료하는 데에 유효한 양의 화학식 I의 화합물을 인간을 비롯한 포유동물에 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서의 상기 장애의 치료 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 PDE10을 억제하는 데에 유효한 양의 화학식 I의 화합물을 인간을 비롯한 포유동물에 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서의 증상으로서 주의력 및/또는 인지 결핍을 포함하는 장애의 치료 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 증상으로서 주의력 및/또는 인지 결핍을 포함하는 장애 또는 증상을 치료하는 데에 유효한 양의 화학식 I의 화합물을 인간을 비롯한 포유동물에 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 상기 장애 또는 증상의 치료 방법을 제공한다.
본원에 "증상으로서 주의력 및/또는 인지 결핍을 포함하는 장애"에서 사용된 어구 "주의력 및/또는 인지 결핍"은 동일한 범연령 개체군에서의 다른 개인에 비해 특정한 개인에서 기억, 지능 또는 학습 및 논리 능력과 같은 하나 이상의 인지 측면이 정상이하의 기능을 갖는 것을 의미한다. "주의력 및/또는 인지 결핍"은 또한 예를 들면 연령-관련 인지 쇠퇴에서 발생하는 것과 같은, 하나 이상의 인지 측면에 있어 임의의 특정한 개인의 기능 감소를 의미한다.
본 발명에 따라 치료할 수 있는 증상으로서 주의력 및/또는 인지 결핍을 포함하는 장애의 예는 치매, 예를 들어 알츠하이머병, 다발 경색 치매, 알콜성 치매 또는 기타 약물-관련 치매, 두개내 종양 또는 뇌 외상과 관련된 치매, 헌팅톤병 또는 파킨슨병과 관련된 치매, 또는 AIDS-관련 치매; 섬망; 기억상실 장애; 외상후 스트레스 장애; 정신 지체; 학습 장애, 예를 들어 독서 장애, 수학 장애, 또는 쓰기 표현 장애; 주의력 결핍/과잉행동 장애; 및 연령-관련 인지 쇠퇴이다.
또한, 본 발명은 기분 장애 또는 기분 삽화를 치료하는 데에 유효한 양의 화학식 I의 화합물을 인간을 비롯한 포유동물에 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서의 상기 장애 또는 삽화의 치료 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 PDE10을 억제하는 데에 유효한 양의 화학식 I의 화합물을 인간을 비롯한 포유동물에 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서의 기분 장애 또는 기분 삽화의 치료 방법을 제공한다.
본 발명에 따라 치료할 수 있는 기분 장애 및 기분 삽화의 예로는 경도, 중증도 또는 중증형의 주요 우울 삽화, 조증 또는 혼합형 기분 삽화, 경조증 기분 삽화; 비정형 특성을 갖는 우울 삽화; 멜랑콜리적 특성을 갖는 우울 삽화; 긴장성 특성을 갖는 우울 삽화; 산후 개시되는 기분 삽화; 졸중 후 우울증; 주요 우울 장애; 기분저하 장애; 경도 우울 장애; 월경전 불쾌 장애; 정신분열병의 정신병후 우울 장애; 망상 장애 또는 정신분열병과 같은 정신병적 장애에 병발된 주요 우울 장애; 양극성 장애, 예를 들어 양극성 I 장애, 양극성 II 장애, 및 순환성 기분 장애가 포함되나 이에 제한되지 않는다.
추가로, 본 발명은 신경변성 장애 또는 증상을 치료하는 데에 유효한 양의 화학식 I의 화합물을 인간을 비롯한 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서의 상기 장애 또는 증상의 치료 방법을 제공한다.
추가로, 본 발명은 포유동물 PDE10을 억제하는 데에 유효한 양의 화학식 I의 화합물을 인간을 비롯한 포유동물에 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서의 신경변성 장애 또는 증상의 치료 방법을 제공한다.
달리 기술하지 않는 한, 본원에 사용된 "신경변성 장애 또는 증상"은 중추 신경계에 있는 뉴런의 기능장애 및/또는 죽음에 의한 장애 또는 증상을 의미한다. 상기 장애 및 증상의 치료는 상기 장애 또는 증상의 위험이 있는 뉴런의 기능장애 또는 죽음을 막고/막거나 위험 뉴런의 기능장애 또는 죽음으로 유발되는 기능 손실을 보상하는 방식으로 손상되거나 건강한 뉴런의 기능을 향상시키는 약제의 투여로 촉진될 수 있다. 본원에 사용된 용어 '향신경제'는 이러한 특성 중 일부 또는 모두를 갖는 물질 또는 약제를 의미한다.
본 발명에 따라 치료할 수 있는 신경변성 장애 및 증상의 예로는 파킨슨병; 헌팅톤병; 치매, 예를 들어 알츠하이머병, 다발 경색 치매, AIDS-관련 치매, 및 전측두엽 치매; 뇌 외상과 관련된 신경변성; 졸중과 관련된 신경변성, 뇌 경색과 관련된 신경변성; 저혈당-유발성 신경변성; 간질 경련과 관련된 신경변성; 신경독 중독과 관련된 신경변성; 및 다발계통 위축이 포함되나 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 한 실시양태에서, 신경변성 장애 또는 증상은 인간을 비롯한 포유동물에서의 선조 중간 가시 뉴런의 신경변성을 포함한다.
본 발명의 추가의 실시양태에서, 신경변성 장애 또는 증상은 헌팅톤병이다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 정신병적 장애, 망상 장애 및 약물 유발성 정신병; 불안 장애, 운동 장애, 기분 장애, 신경변성 장애 및 약물 중독을 치료하는 데에 유효한 양의 화학식 I의 화합물을 포함하는, 상기 장애 또는 증상의 치료용 제약 조성물을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 정신병적 장애, 망상 장애 및 약물 유발성 정신병; 불안 장애, 운동 장애, 기분 장애, 및 신경변성 장애로부터 선택된 장애를 치료하는 데에 유효한 제1항의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 장애의 치료 방법을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 치매, 알츠하이머병, 다발 경색 치매, 알콜성 치매 또는 기타 약물-관련 치매, 두개내 종양 또는 뇌 외상과 관련된 치매, 헌팅톤병 또는 파킨슨병과 관련된 치매, 또는 AIDS-관련 치매; 섬망; 기억상실 장애; 외상후 스트레스 장애; 정신 지체; 학습 장애, 예를 들어 독서 장애, 수학 장애, 또는 쓰기 표현 장애; 주의력-결핍/과잉행동 장애; 연령-관련 인지 쇠퇴, 경도, 중증도 또는 중증형의 주요 우울 삽화; 조증 또는 혼합형 기분 삽화; 경조증 기분 삽화; 비정형 특성을 갖는 우울 삽화; 멜랑콜리적 특성을 갖는 우울 삽화; 긴장성 특성을 갖는 우울 삽화; 산후 개시되는 기분 삽화; 졸중 후 우울증; 주요 우울 장애; 기분저하 장애; 경도 우울 장애; 월경전 불쾌 장애; 정신분열병의 정신병후 우울 장애; 망상 장애 또는 정신분열병을 포함하는 정신병적 장애에 병발된 주요 우울 장애; 양극성 I 장애, 양극성 II 장애, 순환성 기분 장애를 포함하는 양극성 장애, 파킨슨병; 헌팅톤병; 치매, 알츠하이머병, 다발 경색 치매, AIDS-관련 치매, 전측두엽 치매; 뇌 외상과 관련된 신경변성; 졸중과 관련된 신경변성, 뇌 경색과 관련된 신경변성; 저혈당-유발성 신경변성; 간질 경련과 관련된 신경변성; 신경독 중독과 관련된 신경변성; 및 다발계통 위축, 편집증, 혼란형, 긴장형, 미분화형, 또는 잔류형; 정신분열형 장애; 망상형 또는 우울형 분열정동 장애; 망상 장애; 물질 유발성 정신병적 장애, 알콜, 암페타민, 대마, 코카인, 환각제, 흡입제, 아편유사제, 또는 펜시클리딘에 의해 유발된 정신병; 편집형의 인격 장애; 및 분열형의 인격 장애로 이루어진 군으로부터 선택된 장애의 치료 방법을 제공한다.
달리 기술하지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "아릴"은 1가 방향족 탄화수소로부터 유도된 유기 라디칼을 포함하며, 페닐, 나프틸 및 인데닐이 포함되나 이에 제한되지 않는다.
달리 기술하지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "알킬"은 직선형 또는 분지형 잔기를 갖는 포화 1가 탄화수소 라디칼을 포함한다. 알킬기의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 및 t-부틸이 포함되나 이에 제한되지 않는다.
달리 기술하지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "알케닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 알킬 잔기를 포함하며, 여기서 알킬은 상기 정의된 바와 같다. 알케닐의 예로는 에테닐 및 프로페닐이 포함되나 이에 제한되지 않는다.
달리 기술하지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "알키닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 알킬 잔기를 포함하며, 여기서 알킬은 상기 정의된 바와 같다. 알키닐기의 예로는 에티닐 및 2-프로피닐이 포함되나 이에 제한되지 않는다.
달리 기술하지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "시클로알킬"은 비방향족 포화 시클릭 알킬 잔기를 포함하는 알킬기를 포함하며, 여기서 알킬은 상기 정의된 바와 같다. 시클로알킬의 예로는 시클로프로필, 시클로프로필에틸, 시클로프로필메틸, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 및 시클로헵틸이 포함되나 이에 제한되지 않는다.
달리 기술하지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "헤테로시클릭" 및 "헤테로시클로알킬"은 각각 O, S 및 N으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자, 바람직하게는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 비방향족 시클릭 기를 의미한다. "헤테로비시클로알킬" 기는 2개의 고리가 1 또는 2개의 원자를 공유하고, 고리 중 하나 이상은 헤테로원자 (O, S, 또는 N)를 함유하는 비방향족 2-고리 시클릭기이다. 달리 기술하지 않는 한, 본 발명의 목적상 헤테로비시클로알킬기는 스피로 기 및 융합된 고리 기를 포함한다. "헤테로트리시클로알킬" 기는 3개의 고리가 서로 융합되거나 스피로 기를 형성하는 (다시 말하면, 상기 고리 중 2개 이상이 1 또는 2개의 원자를 공유하고, 세번째 고리는 상기 2개의 고리 중 하나 이상과 1 또는 2개의 원자를 공유함) 비방향족 3-고리 시클릭기이다. 본 발명의 화합물의 헤테로트리시클로알킬기는 하나 이상의 O, S 및/또는 N 헤테로원자를 포함할 수 있다. 한 실시양태에서, 헤테로비시클로알킬 또는 헤테로트리시클로알킬 중의 각 고리는 4개 이하의 헤테로원자 (즉, 하나 이상의 고리가 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 경우, 0 내지 4개의 헤테로원자)를 함유한다. 본 발명의 헤테로시클로알킬, 헤테로비시클로알킬 및 헤테로트리시클로알킬기는 또한 하나 이상의 옥소 잔기로 치환된 고리계를 포함할 수 있다. 헤테로비시클릭 및 헤테로트리시클릭기를 비롯하여 헤테로시클릭기는 이중 또는 삼중 결합을 포함할 수 있고, 예를 들어 헤테로시클로알케닐, 헤테로비시클로알케닐, 및 헤테로트리시클로알케닐이다. 비방향족 헤테로시클릭기의 예는 아지리디닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 아제피닐, 피페라지닐, 1,2,3,6-테트라히드로피리디닐, 옥시라닐, 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티에닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 티옥사닐, 피롤리닐, 인돌리닐, 2H-피라닐, 4H-피라닐, 디옥사닐, 1,3-디옥솔라닐, 피라졸리닐, 디히드로피라닐, 디히드로티에닐, 디히드로푸라닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 3-아자비시클로[3.1.0]헥사닐, 3-아자비시클로[4.1.0]헵타닐, 퀴놀리지닐, 퀴누클리디닐, 1,4-디옥사스피로[4.5]데실, 1,4-디옥사스피로[4.4]노닐, 1,4-디옥사스피로[4.3]옥틸, 및 1,4-디옥사스피로[4.2]헵틸이다.
본원에 사용된 "헤테로아릴"은 하나 이상의 헤테로원자 (O, S, 또는 N), 바람직하게는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 방향족 기를 의미한다. 상기 기 중의 하나 이상의 고리가 방향족인 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 멀티시클릭 기가 "헤테로아릴" 기이다. 본 발명의 헤테로아릴기는 또한 하나 이상의 옥소 잔기로 치환된 고리계를 포함한다. 헤테로아릴기의 예는 피리디닐, 피리다지닐, 이미다졸릴, 피리미디닐, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피라지닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 테트라졸릴, 푸릴, 티에닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 피롤릴, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 신놀리닐, 인다졸릴, 인돌리지닐, 프탈라지닐, 트리아지닐, 이소인돌릴, 퓨리닐, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 푸라자닐, 벤조푸라자닐, 벤조티오페닐, 벤조트리아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤족사졸릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐, 디히드로퀴놀릴, 테트라히드로퀴놀릴, 디히드로이소퀴놀릴, 테트라히드로이소퀴놀릴, 벤조푸릴, 푸로피리디닐, 피롤로피리미디닐, 및 아자인돌릴이다.
본원에 사용된 "할로겐" 및 "할로"는 클로로, 브로모, 플루오로 및 요오도를 포함한다.
본원에 사용된 "할로알킬"은 수소 원자 중 하나 이상이 할로겐으로 치환된 알킬기를 의미한다. 할로알킬의 예로는 -CH2F, -CHCl2, -CF3 및 -CH2CF3이 포함되나 이에 제한되지 않는다.
"신경독 중독"은 신경독에 의해 유발된 중독을 의미한다. 신경독은 신경계의 죽음을 유발하여 신경학적 손상을 유발할 수 있는 모든 화학물질 또는 물질이다. 신경독의 예는 임신한 여성이 남용하는 경우 신생아에서 태아 알콜 증후군으로 공지된 신경학적 손상 및 알콜 중독을 유발할 수 있는 알콜이다. 신경독의 다른 예로는 카인산, 도모산, 및 아크로멜산; 특정 구충제, 예를 들어 DDT; 특정 살충제, 예를 들어 유기인산염; 휘발성 유기 용매, 예를 들어 헥사카본 (예컨대 톨루엔); 중금속 (예컨대 납, 수은, 비소 및 인); 알루미늄; 무기로서 사용되는 특정 화학물질, 예를 들어 오렌지제(Agent Orange) 및 신경 가스; 및 신경독성 항신생물제가 포함되나 이에 제한되지 않는다.
본원에 사용된 용어 "선택적 PDE10 억제제"는 PDE 1-9 족 또는 PDE11 족의 효소보다 더 큰 정도로 PDE10 족의 효소를 효과적으로 억제하는 물질, 예를 들어 유기 분자를 의미한다. 한 실시양태에서, 선택적 PDE10 억제제는 PDE10 억제에 대한 IC50이 임의의 다른 PDE 효소의 억제에 대한 IC50의 약 절반 이하인 물질, 예를 들어 유기 분자이다. 다시 말하면, 상기 물질은 다른 PDE 효소에 요구되는 농도의 약 10분의 일 이하의 농도에서 동일한 정도로 PDE10 활성을 억제한다.
일반적으로, 물질은 약 10 μM 이하, 바람직하게는 약 0.1 μM 이하의 IC50을 갖는 경우, PDE10 활성을 효과적으로 억제한다고 여겨진다.
"선택적 PDE10 억제제"는 예를 들어, PDE10 활성을 억제하는 물질의 능력을 다른 PDE 족인 PDE 효소를 억제하는 능력과 비교함으로써 확인할 수 있다. 예를 들어, 물질은 PDE10 활성 뿐만 아니라 PDE1, PDE2, PDE3, PDE4, PDE5, PDE6, PDE7, PDE8, PDE9, PDE11 (하위유형 포함)을 억제하는 능력에 대해 분석할 수 있다.
"장애를 치료하는 방법"에서와 같은 용어 "치료하는"은 상기 용어가 적용되는 장애, 또는 그 장애의 하나 이상의 증상의 진행을 역전시키거나 완화시키거나 억제함을 의미한다. 또한, 본원에 사용된 상기 용어는 환자의 증상에 따라 장애 또는 그와 관련된 임의의 증상의 개시를 예방하는 것 뿐만 아니라 장애의 중증도 또는 개시 전 장애의 임의의 증상을 감소시키는 것을 비롯하여 장애를 예방하는 것도 포함한다. 본원에 사용된 "치료하는"은 장애의 재발을 예방하는 것도 포함한다.
예를 들어, 본원에 사용된 "정신분열병, 또는 정신분열형 또는 분열정동형 장애를 치료하는"은 또한 상기 장애의 하나 이상의 증상 (양성, 음성 및 다른 관련 특성)을 치료하는 것, 예를 들어 그와 관련된 망상 및/또는 환각을 치료하는 것을 포함한다. 정신분열병 및 정신분열형 및 분열정동형 장애의 증상의 다른 예로는 언어 붕괴, 정서 둔마, 운동성실어증(alogia), 무쾌감증, 부적절한 정동, 불쾌한 기분 (예를 들어, 우울증, 불안 또는 화의 형태) 및 인지 기능장애의 몇몇 징조가 포함된다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 III의 화합물을 하기 화학식 II의 화합물과 반응시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드럭의 제조 방법에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure 112007047879017-PCT00003
상기 식에서, X, Y 및 Z는 각각 독립적으로 CH 또는 N이되, 단, X, Y 및 Z 중 하나 또는 두 개가 N이나, Y와 Z가 둘 다 N인 것은 아니고;
R1, R2 및 R5는 독립적으로 H, 할로겐, C≡N, -COOH, -COOR3, -CONR3R4, COR3, -NR3R4, -NHCOR3, -OH, (C6-C10)아릴, 5 내지 7-원 헤테로아릴, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, -O-(C1-C6)알킬, -O-(C2-C6)알케닐 또는 (C3-C8)시클로알킬이거나; R1, R2 및 R5가 독립적으로 -O-(C1-C6)알킬, -O-(C2-C6)알케닐, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐 또는 (C2-C6)알키닐인 경우, R1과 R2 또는 R1과 R5는 연결되어 5 내지 8-원 고리를 형성할 수 있고;
R3 및 R4는 독립적으로 H, (C1-C6)알킬 또는 (C6-C10)아릴이고, 상기 아릴은 하나 이상의 (C1-C6)알킬기로 치환될 수 있고;
R6 및 R7은 각각 독립적으로 H, 할로겐, -COOR3, -CONR3R4, -COR4, NR3R4, -NHCOR3, -OH, -(C1-C6)알킬렌-OH, -HNCOOR3, -CN, -HNCONHR4, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알콕시, C6-C10 아릴 또는
Figure 112007047879017-PCT00004
(식 중, n은 0 또는 1이고;
W는 탄소, 산소 또는 NR8이며, 여기서 R8은 수소 또는 (C1-C6)알킬이고, W가 탄소인 경우, W는 할로겐, -C≡N, -COOH, -COOR3, -CONR3R4, -COR3, -NR3R4, -NHCOR3, -OH, (C6-C10)아릴, 5 내지 7-원 헤테로아릴, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, -O-(C1-C6)알킬, -O-(C2-C6)알케닐 또는 (C3-C8)시클로알킬로 치환될 수 있고;
R9 및 R10은 독립적으로 수소 또는 (C1-C8)알킬이거나;
R9 및 R10은 함께 시클릭 고리를 형성할 수 있음)이고;
Ar은 페닐, 나프틸, 또는 5- 내지 6-원 헤테로아릴 고리이고, 여기서 헤테로아릴은 벤조기에 융합될 수 있고, 헤테로아릴은 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하되, 단, 상기 헤테로아릴 고리는 2개의 인접 산소 원자 또는 2개의 인접 황 원자를 함유할 수 없고, 상기 페닐, 나프틸, 헤테로아릴, 또는 벤조-융합된 헤테로아릴 고리 각각은 (C1-C8)알킬, 클로로-, 브로모-, 요오도, 플루오로-, (C1-C8)히드록시알킬-, (C1-C8)알콕시-(C1-C8)알킬-, (C3-C8)히드록시시클로알킬-, (C3-C8)시클로알킬, (C3-C8)시클로알콕시-, (C1-C8)알콕시-(C3-C8)시클로알킬-, (3 내지 8-원)헤테로시클로알킬, 히드록실(3 내지 8-원)헤테로시클로알킬, 및 (C1-C8)알콕시-(3 내지 8-원)헤테로시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있고, 상기 알킬, 알콕시 및 시클로알킬은 1 내지 3개의 할로로 치환될 수 있고, 각각의 (C3-C8)시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 잔기는 1 내지 3개의 (C1-C6)알킬 또는 벤질기로 독립적으로 치환될 수 있거나;
Ar은 5- 내지 6-원 헤테로아릴 고리이고, 여기서 헤테로아릴은 이미다조, 피리도, 피리미도, 피라조, 피리다조, 또는 피롤로 기에 융합되고, 헤테로아릴은 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하되, 단, 상기 헤테로아릴 고리는 2개의 인접 산소 원자 또는 2개의 인접 황 원자를 함유할 수 없고, 상기 융합된 헤테로아릴 고리 각각은 (C1-C8)알킬, 클로로-, 브로모-, 요오도, 플루오로-, 할로(C1-C8)알킬, (C1-C8)히드록시알킬-, (C1-C8)알콕시-(C1-C8)알킬-, -O-(C1-C8)알킬-할로, (C3-C8)히드록시시클로알킬-, (C3-C8)시클로알킬, (C3-C8)시클로알콕시-, (C1-C8)알콕시-(C3-C8)시클로알킬-, (3 내지 8-원)헤테로시클로알킬, 히드록실(3 내지 8-원)헤테로시클로알킬, 및 (C1-C8)알콕시-(3 내지 8-원)헤테로시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있고, 각각의 (C3-C8)시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 잔기는 1 내지 3개의 (C1-C6)알킬 또는 벤질기로 독립적으로 치환될 수 있거나;
Ar이 페닐, 나프틸, 또는 헤테로아릴 고리인 경우, 각 고리는 (a) 오르토 -COOH를 갖는 -(CH2)tOH (식 중, t는 1, 2 또는 3)로부터 형성된 락톤; (b) -CONR14R15 (식 중, R14 및 R15는 독립적으로 (C1-C8)알킬 및 벤질로부터 선택되거나, R14 및 R15가 이들이 부착된 질소와 함께, -CONR14R15 기의 질소 이외에 질소, 황 및 산소로부터 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 함유할 수 있는 5- 내지 7-원 헤테로알킬 고리를 형성하고, 상기 헤테로원자 중 어느 하나가 질소인 경우, 이는 (C1-C8)알킬 또는 벤질로 치환될 수 있되, 단, 상기 고리는 2개의 인접 산소 원자 또는 2개의 인접 황 원자를 함유할 수 없음); 또는 (c) -(CH2)vNCOR14R15 (식 중, v는 0, 1, 2 또는 3이고, -COR14R15는 이들이 부착된 질소와 함께 4- 내지 6-원 락탐 고리를 형성함)로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있다.
Figure 112007047879017-PCT00005
상기 식에서, Ar, R6 및 R7은 상기 정의한 바와 같다.
Figure 112007047879017-PCT00006
상기 식에서, X, Y 및 Z는 상기 정의한 바와 같고,
R1, R2 및 R5는 독립적으로 H, 할로겐, C≡N, -COOH, -COOR3, -CONR3R4, COR3, -NR3R4, -NHCOR3, -OH, (C6-C10)아릴, 5 내지 7-원 헤테로아릴, (C1-C6)알킬, (C2-C6) 알케닐, (C2-C6)알키닐, -O-(C1-C6)알킬, -O-(C2-C6)알케닐 또는 (C3-C8)시클로알킬이고; R1, R2 및 R5가 독립적으로 -O-(C1-C6)알킬, -O-(C2-C6)알케닐, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐 또는 (C2-C6)알키닐인 경우, R1과 R2 또는 R1과 R5는 연결되어 5 내지 8-원 고리를 형성할 수 있고;
R3 및 R4는 독립적으로 H, (C1-C6)알킬 또는 (C6-C10)아릴이고, 상기 아릴은 하나 이상의 (C1-C6)알킬기로 치환될 수 있고;
L은 적합한 이탈기이다.
이탈기의 예로는 염소, 브롬, 요오드, p-톨루엔설포네이트, C1-C6알킬설페이트 및 C1-C6알칸설포네이트, 특히 트리플루오로메탄설포네이트가 포함되나 이에 제한되지 않는다.
바람직한 실시양태에서, 이탈기 L은 염소이다.
다른 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 II의 중간체 화합물에 관한 것이다.
<화학식 II>
Figure 112007047879017-PCT00007
R6 및 R7은 각각 독립적으로 H, 할로겐, -COOR3, -CONR3R4, -COR4, NR3R4, -NHCOR3, -OH, -HNCOOR3, -CN, -HNCONHR4, (C1-C6)알킬, -O(C2-C6)알킬, C6-C10 아릴 또는
Figure 112007047879017-PCT00008
(식 중, n은 0 또는 1이고;
W는 탄소, 산소 또는 NR8이며, 여기서 R8은 수소 또는 (C1-C6)알킬이고, W가 탄소인 경우, W는 할로겐, -C≡N, -COOH, -COOR3, -CONR3R4, -COR3, -NR3R4, -NHCOR3, -OH, (C6-C10)아릴, 5 내지 7-원 헤테로아릴, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, -O-(C1-C6)알킬, -O-(C2-C6)알케닐 또는 (C3-C8)시클로알킬로 치환될 수 있고;
R9 및 R10은 독립적으로 수소 또는 (C1-C8)알킬이거나;
R9 및 R10은 함께 시클릭 고리를 형성할 수 있고;
R3 및 R4는 독립적으로 H, (C1-C6)알킬 또는 (C6-C10)아릴이고, 상기 아릴은 하나 이상의 (C1-C6)알킬기로 치환될 수 있음)이고;
Ar은 페닐, 나프틸, 또는 5- 내지 6-원 헤테로아릴 고리이고, 여기서 헤테로아릴은 벤조기에 융합될 수 있고, 헤테로아릴은 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하되, 단, 상기 헤테로아릴 고리는 2개의 인접 산소 원자 또는 2개의 인접 황 원자를 함유할 수 없고, 상기 페닐, 나프틸, 헤테로아릴, 또는 벤조-융합된 헤테로아릴 고리 각각은 (C1-C8)알킬, 클로로-, 브로모-, 요오도, 플루오로-, (C1-C8)히드록시알킬-, (C1-C8)알콕시-(C1-C8)알킬-, (C3-C8)히드록시시클로알킬-, (C3-C8)시클로알킬, (C3-C8)시클로알콕시-, (C1-C8)알콕시-(C3-C8)시클로알킬-, (3 내지 8-원)헤테로시클로알킬, 히드록실(3 내지 8-원)헤테로시클로알킬, 및 (C1-C8)알콕시-(3 내지 8-원)헤테로시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있고, 상기 알킬, 알콕시 및 시클로알킬은 1 내지 3개의 할로로 치환될 수 있고, 각각의 (C3-C8)시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 잔기는 1 내지 3개의 (C1-C6)알킬 또는 벤질기로 독립적으로 치환될 수 있거나;
Ar은 페닐, 나프틸, 헤테로아릴 또는 벤조-융합된 헤테로아릴 고리이고, 상기 각 고리는 페닐, 나프틸 및 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 6-원 헤테로아릴 고리로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있되, 단, 헤테로아릴 고리는 2개의 인접 산소 원자 또는 2개의 인접 황 원자를 함유할 수 없고, 각각의 독립적으로 선택된 페닐, 나프틸 또는 헤테로아릴 치환기는 그 자체가 1 내지 3개의 (C1-C8)알킬 또는 C3-C8 시클로알킬 치환기로 치환될 수 있으며, 여기서 헤테로아릴기의 비제한적 예에는 피리디닐, 피리다지닐, 이미다졸릴, 피리미디닐, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피라지닐, 퀴 놀릴, 이소퀴놀릴, 테트라졸릴, 푸릴, 티에닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 피롤릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 신놀리닐, 인다졸릴, 인돌리지닐, 프탈라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 이소인돌릴, 퓨리닐, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 푸라자닐, 벤조푸라자닐, 벤조티오페닐, 벤조트리아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤족사졸릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐, 디히드로퀴놀릴, 테트라히드로퀴놀릴, 디히드로이소퀴놀릴, 테트라히드로이소퀴놀릴, 벤조푸릴, 푸로피리디닐, 피롤로피리미디닐, 및 아자인돌릴이 포함되고;
Ar이 페닐, 나프틸, 또는 헤테로아릴 고리인 경우, 각 고리는 (a) 오르토 -COOH를 갖는 -(CH2)tOH (식 중, t는 1, 2 또는 3)로부터 형성된 락톤; (b) -CONR14R15 (식 중, R14 및 R15는 독립적으로 (C1-C8)알킬 및 벤질로부터 선택되거나, R14 및 R15가 이들이 부착된 질소와 함께, -CONR14R15 기의 질소 이외에 질소, 황 및 산소로부터 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 함유할 수 있는 5- 내지 7-원 헤테로알킬 고리를 형성하고, 상기 헤테로원자 중 어느 하나가 질소인 경우, 이는 (C1-C8)알킬 또는 벤질로 치환될 수 있되, 단, 상기 고리는 2개의 인접 산소 원자 또는 2개의 인접 황 원자를 함유할 수 없음); 또는 (c) -(CH2)vNCOR14R15 (식 중, v는 0, 1, 2 또는 3이고, -COR14R15는 이들이 부착된 질소와 함께 4- 내지 6-원 락탐 고리를 형성함)로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있다.
Figure 112007047879017-PCT00009
반응식 1은 4-클로로-6,7-디메톡시퀴나졸린과 피롤리딘 성분의 커플링 반응을 도시한다. 상기 반응은 전형적으로, 임의로는 염기의 존재하에, 약 0℃ 내지 약 200℃의 온도 범위에서 톨루엔과 같은 비활성 용매 중에서 수행한다. 다른 적합한 용매로는 벤젠, 클로로포름, 디옥산, 에틸 아세테이트, 2-프로판올 및 크실렌, 및 테트라히드로푸란이 포함된다. 다르게는, 톨루엔/이소프로판올과 같은 용매 혼합물을 사용할 수 있다. 바람직하게는, 반응물을 톨루엔 및 이소프로판올의 용매 혼합물 중에서 약 2시간 내지 약 24시간의 기간 동안 환류 하에 가열한다. 다른 바람직한 세트의 조건은 환류 중에 반응물의 테트라히드로푸란 용액을 수성 중탄산나트륨으로 처리하는 것을 요구한다. 상기 방법은 이탈기가 4-위치에 존재하는 한 다른 치환 또는 비치환된 퀴나졸린, 신놀린 및 이소퀴놀린을 사용할 수 있기 때문에, 4-클로로-6,7-디메톡시퀴나졸린에 제한되지 않는다. 넓은 범위의 치환된 피롤리딘을 상기 반응에 사용할 수 있다.
4-클로로-퀴나졸린의 유도체는 일반적으로 하기 "절차 6"에 기재된 바와 같이 (WO 03/008388), 상응하는 4-온 화합물을 POCl3으로 처리하여 제조한다.
상기 피롤리딘 중 일부의 합성 방법을 하기 기재한다.
Figure 112007047879017-PCT00010
반응식 2는 6- 및 7-위치의 알콕시기가 상이한 퀴나졸린 주형의 합성을 위한 순서를 나타낸다. 한 방법에 따르면, 4,5-디메톡시-2-니트로-벤조산 메틸 에스테르를 수산화나트륨으로 비누화하여 페놀산을 제공한다. 디알킬 설페이트 또는 알킬 할라이드로 알킬화하여 신규한 치환된 벤젠을 얻는데, 이 때 알콕시기는 달라진다. 니트로기를 아닐린으로 아연 환원시키고, 그 후 포름아미드 및 옥시염화인으로 순차적으로 반응시켜 7-위치에 메톡시기 및 6-위치에 상이한 알콕시기를 보유하는 4-클로로퀴나졸린 화합물을 수득한다. 상기 퀴나졸린은 반응식 1에 기재된 방법을 통해 아민과 커플링될 수 있다.
Figure 112007047879017-PCT00011
반응식 3은 다른 치환 패턴을 허용하는 관련 방법을 나타낸다. 이 순서에서, 시판되는 에틸 바닐레이트를 질산으로 니트로화한 후, 원하는 친전자체로 알킬화한다. 예를 들어, 디에틸설페이트 또는 요오도에탄을 이용하여 나타낸 바와 같은 에틸기를 설치할 수 있다. 프로필 설페이트를 사용하여 프로필기를 설치할 수 있는 등이다. 아연 환원 및 4-클로로퀴나졸린으로의 전환은 반응식 2에서와 같이 발생하나, 이 경우 생성물은 퀴나졸린 6-위치에 메틸기를 보유하고 7-위치에 상이한 알킬기를 보유한다.
Figure 112007047879017-PCT00012
반응식 4는 3-히드록실기 및 4-알킬 또는 4-아릴기를 보유하는 N-보호된 피롤리딘 화합물의 제조 방법을 기재한다. 이 방법은 상기 나타낸 에폭시드로 시작된다. 에폭시드를 그리냐드 시약 또는 큐프레이트(cuprate)와 같은 유기금속 시약으로 개환시켜 Boc 보호된 피롤리딘을 수득할 수 있다 (Hansen, S.U. and M. Bols, 1-Azaribofuranoside Analogues as designed Inhibitors of purine nucleoside phosphorylase. synthesis and biological evaluation. Acta Chimica Scandinavica, 1998. 52: p. 1214-1222).
트리플루오로아세트산으로 Boc기를 절단하여 유리 피롤리딘을 수득하고, 이를 반응식 1에 나타낸 바와 같이 퀴나졸린 고리와 커플링시킬 수 있다.
Figure 112007047879017-PCT00013
반응식 5는 3-히드록실기 및 4-아미노기를 보유하는 피롤리딘 유도체의 제조 방법을 도시한다. 상기 방법은 상기 나타낸 에폭시드로 시작된다. 에폭시드를 암모니아 또는 1급 또는 2급 아민으로 처리함으로써 개환시켜 Boc-보호된 피롤리딘을 수득한다. 트리플루오로아세트산으로 Boc기를 절단하여 유리 피롤리딘을 수득하고, 이를 반응식 1에 나타낸 바와 같이 퀴나졸린 고리와 커플링시킬 수 있다.
Figure 112007047879017-PCT00014
반응식 6은 아릴 에테르기를 포함시키기 위해 사용되는 두 가지 방법을 나타낸다. 한 경우, 공지된 미쯔노부 반응을 이용한다 (Hughes, D.L., The Mitsunobu Reaction. Organic Reactions. Vol. 42. 1992, New York, 335-656). 아릴 에테르기를 포함시키기 위한 다른 방법은 히드록실기를 수소화나트륨과 같은 강염기로 처리함으로써 알콕시드로 전환시키는 것과 관련된다. 그 후, 알콕시드를 다양한 활성화된 아릴 할라이드로 처리한다. 활성화된 아릴 할라이드의 예로는 할라이드에 대하여 아릴 고리의 2-위치에 헤테로원자를 갖는 아릴 할라이드가 포함된다. 반응식 6의 아래쪽에 나타낸 바와 같이, 피롤리딘이 아민기를 보유하는 경우, 아민은 아릴화 반응 후에 아실화될 수 있다. 아실화는 하기 기재한 방법을 통해 수행할 수 있다. 반응식 6에 나타낸 각 방법에서, 트리플루오로아세트산과 같은 강산으로 Boc 기를 탈보호시켜 피롤리딘 유도체를 수득하고, 이를 반응식 1에 따라 원하는 퀴나졸린 고리와 커플링시킬 수 있다.
Figure 112007047879017-PCT00015
반응식 7은 피롤리딘 고리에 3-아릴옥시기 및 4-히드록시메틸기를 보유하는 피롤리딜 퀴나졸린 화합물의 제조에 사용되는 방법을 도시한다. 상기 방법은 상기 나타낸 바와 같은 4-옥소-피롤리딘-1,3-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 3-에틸 에스테르로 시작된다. Boc 기를 TFA로 처리하여 절단하고, 생성된 피롤리딘을 반응식 1 방법에 따라 원하는 4-클로로퀴나졸린 유도체와 커플링한다. 케톤 및 에스테르 관능기를 수소화붕소나트륨으로 환원시켜 디히드록실 화합물을 수득하고, 이를 tert-부틸디메틸 실릴 클로라이드를 이용하여 실릴 에테르로서 주요 히드록실기에서 선택적으로 보호시킨다. 다른 실릴 에테르도 사용할 수 있다. 그 후, 반응식 6에 기재된 바와 같이, 남아 있는 유리 히드록실기를 아릴 에테르로 전환시킨다. 일단 아릴 에테르가 설치되면, 실릴기를 산성 조건하에서 절단하여 3-아릴옥시기 및 4-히드록시메틸기를 보유하는 피롤리디닐퀴나졸린을 수득할 수 있다.
Figure 112007047879017-PCT00016
반응식 7의 알콜은 수식 없이 또는 다양한 신규 구조의 제조용 중간체로서 사용할 수 있는 다목적 구조체이다. 예를 들어, 반응식 8에 나타낸 바와 같이, 히드록실기를 환원시켜 메틸기를 수득할 수 있다. 상기 환원을 위한 한 방법에서는 알콜의 메탄 설포네이트로의 전환, 그 후 문헌 (Fugimoto, Y. and T. Tatsuno, A novel method for reductive removal of tosyloxy and mesyloxy groups. Tetrahedron Lett., 1976. 37: p. 3325-3326)에 기재된 바와 같은 요오드화나트륨의 존재하에서 아연을 이용한 환원이 요구될 수 있다. 또한 히드록실기를 각각 알킬화 또는 아릴화시켜 알킬- 또는 아릴-에테르를 수득할 수 있다. 전자의 경우에, 이는 당업자에게 윌리암슨 에테르 합성으로서 알려져 있다 (Laue, T. and A. Plagens, Named Organic Reactions. 2000, West Sussex: John Wiley & Sons). 아릴 에테르의 형성은 반응식 6에 기재되어 있다. 다르게는, 알콜을 다양한 방법으로 산화시켜 알데히드를 수득할 수 있다 (Tidwell, T.T., Oxidation of alcohols to carbonyl compounds via alkoxysulfonium ylides: the Moffat, Swern and related oxidations. Organic Reactions. Vol. 39. 1990, New York. 297-572). 이어서, 알데히드를 공지된 환원성 아미노화 반응을 통해 다양한 아민으로 전환시킬 수 있다. 상기 반응에서, 알데히드를 적합한 용매 중에서 아민 및 환원제로 처리한다. 당업자에게 공지된 많은 효과적인 환원제가 존재한다. 가장 보편적인 환원제 중 두 개는 나트륨 시아노보로히드라이드 및 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드이다. 그러나, 촉매적 수소첨가도 사용할 수 있다. 적합한 용매로는 다양한 알콜 뿐만 아니라 비활성 용매, 예를 들어 메틸렌 클로라이드, THF, 에테르, 톨루엔, 벤젠, 글림, 또는 클로로포름이 포함된다. 비활성 용매는 종종 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드와 함께 사용되는 반면, 알콜성 용매는 나트륨 시아노보로히드라이드 및 촉매적 수소첨가와 함께 사용하는 것이 바람직하다. 1급 및 2급 아민 생성물을 표준 아실화 방법을 이용하는 아미드, 우레탄 및 우레아로의 아실화를 통해 추가로 전환시킬 수 있다 (Bodanszky, M., Principles of Peptide Synthesis. 2nd ed. 1993, Berlin Heidelberg: Springer-Verlag), (Humphrey, J.M. and A.R. Chamberlin, Chemical Synthesis of Natural Product Peptides: Coupling Methods for the Incorporation of Noncoded Amino Acids into Peptides. Chem. Rev., 1997. 97(6): p. 2243-2266). 반응식 8에 기재된 각 변형 방법은 당업자에게 공지되어 있으며, 문헌에 기재되어 있는 임의의 다양한 조건 및 시약을 통해 수행할 수 있다
Figure 112007047879017-PCT00017
반응식 9는 피롤리딘 3-위치에 아릴 에테르 관능기를 보유하고 피롤리딘 4-위치에 카르복스아미드 관능기를 보유하는 피롤리디닐퀴나졸린의 제조를 위한 유용한 방법을 나타낸다. 상기 방법은 문헌의 절차에 따라 제조한 4-옥소-피롤리딘- 1,3-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 3-에틸 에스테르로 시작된다 (Lee, J.H., et al., Synthesis and biological activity of Novel 1b-methylcarbapenems with oxyiminopyrrolidinylamide moiety. Bioorg. Med. Chem. Lett., 2003. 13: p. 4399-4403). 트리플루오로아세트산으로 처리하여 Boc 절단한 후, 반응식 1 절차에 따라 원하는 퀴나졸린으로 커플링한다. 이어서, 에스테르 관능기를 와인레브 아미노화 프로토콜을 통해 카르복스아미드기로 전환시킬 수 있다 (Basha, A., M. Lipton, and S.M. Weinreb, A Mild, General Method for Conversion of Esters to Amides. Tetrahedron, 1977. 48: p. 4171-4174). 다른 방법에서는 촉매량의 시안화나트륨의 존재하에 에스테르 및 아민 성분을 가열할 것이 요구된다 (Hoeberg, T. et al., Cyanide as an Efficient Catalyst in the Amminolysis of Esters. J. Org. Chem, 1987. 52: p. 2033-2036). 다르게는, 에스테르기를 가수분해로 절단할 수 있고, 그 후 생성된 카르복실산을 광범위한 임의의 공지된 커플링 방법을 이용하여 아민 성분으로 커플링시킬 수 있다. 예를 들어, 이는 통상적으로 공지된 조건하에서 카르복실산의 산 클로라이드로의 전환을 통해 행할 수 있다. 이어서, 산 클로라이드를 염기의 존재하에 메틸렌 클로라이드와 같은 비활성 용매 중에서 아민 성분으로 처리하여 아미드 생성물을 수득한다. 상기 커플링은 또한 당업자에게 공지된 특화된 커플링 시약, 예를 들어 DCC, HATU, BOP-Cl, PyBrop 및 이외 다수의 커플링 시약으로 매개될 수 있다 (Humphrey, J.M. and A.R. Chamberlin, Chem. Rev., 1997. 97(6): p. 2243-2266 and Bodanszky, M., Principles of Peptide Synthesis. 2nd ed. 1993, Berlin Heidelberg: Springer-Verlag). 산 클로라이드 또는 커플링제-매개 반응을 통한 커플링에 적합한 용매로는 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, TCE, 벤젠, 톨루엔, THF, DMF, 디옥산, 특히 글림이 포함된다. 적당한 아미드기를 이용하여, 케톤 관능기를 수소화붕소나트륨과 같은 환원제로 처리하여 환원시켜 알콜을 생성할 수 있다. 알콜을 필수 아릴 에테르 관능기로 전환시키는 것은 반응식 6의 방법에 따라 수행할 수 있다.
Figure 112007047879017-PCT00018
반응식 10은 3-위치에 아릴 에테르 치환 및 4-위치에 알킬 에테르 치환을 갖는 피롤리딘 유도체를 제조하기 위해 사용하는 순서를 나타낸다. 상기 반응식에 나타낸 방법은 Boc-보호된 6-옥사-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산으로 시작되나, Boc 대신에 다른 보호기를 사용할 수 있다. 기질을 알콜성 용매 중에서 강산으로 처리하는데, 이는 에폭시드를 3-히드록시-4-알콕시피롤리딘으로 개환시키는 역할을 한다. 적합한 알콜로는 1차 알콜, 예를 들어 메탄올 및 에탄올이 포함된다. 적합한 2차 알콜로는 이소프로판올이 포함된다. 적합한 강산으로는 황산 및 캄포술폰산이 포함되나 이에 제한되지 않는다. 아릴기는 미쯔노부 반응 또는 본원에 기재한 바와 같이 알콜을 수소화나트륨으로 처리함으로써 형성되는 알콕시드의 아릴화를 통해 쉽게 설치한다. 보호기의 탈보호 후, 생성물 아민을 반응식 1에 기재한 바와 같은 클로로퀴나졸린 성분과 커플링할 수 있다. 다르게는, 탈보호 단계 및 퀴나졸린으로의 커플링을 아릴 에테르 치환기의 삽입 전에 수행할 수 있다. 상기 별법에 따라, 트리플루오로아세트산으로의 Boc 절단을 사용하여 유리 피롤리딘을 형성하고, 그 후 퀴나졸린을 반응식 1에서와 같이 도입한다. 수소화나트륨 또는 다른 강염기로의 처리를 이용하여 알콕시드를 생성하고, 이를 반응식 6에 기재한 바와 같이 아릴화한다.
Figure 112007047879017-PCT00019
반응식 11은 피롤리딘 성분이 3-아릴옥시 치환기 및 4-히드록실기를 보유하는 피롤리딜-퀴나졸린 화합물을 제조하기 위해 효과적인 방법을 기재한다. 상기 방법은 공개된 절차에 따라 제조된 3,4-디히드록시-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르로 시작된다 (Donohoe, T.J., et al., Flexibility in the Partial Reduction of 2,5-disubstituted Pyrroles: Application to the Synthesis of DMDP. Org. Let., 2003. 5(7): p. 999-1002). 디올은 tert-부틸-디메틸실릴 클로라이드와 같은 보호기로 처리함으로써 알콜 관능기 중 하나에 일보호될 수 있다. 다른 보호기도 작동할 가능성이 크므로 보호기의 성질은 중요하지 않다. 보호 후, 남아 있는 히드록실기를 미쯔노부 반응 또는 방향족 친핵성 치환 반응에서의 상응하는 알콕시드의 아릴화를 통해 아릴화할 수 있다. 이들 방법은 본원에 기재되어 있다. 아릴기가 설치되면, 다음 단계는 실릴기를 절단하지 않고 N-보호기를 절단하는 것이다. 예시된 경우에서, 이는 TFA로의 처리를 통해 수행한다. 이어서, 생성된 아민을 반응식 1에 기재한 바와 같이 원하는 4-클로로퀴나졸린 유도체와 커플링시키고, 실릴기를 수성 HCl과 같은 산으로 최종적으로 절단한다.
본 발명의 화합물은 단독으로 또는 제약상 허용되는 담체와 함께 단일 또는 다중 용량으로 투여할 수 있다. 적합한 제약 담체로는 비활성 고체 희석제 또는 충전재, 무균 수성 용액 및 다양한 유기 용매가 포함된다. 이렇게 형성된 제약 조성물은 그 후 정제, 산제, 로젠지제, 액체 제제, 시럽제, 주사액 등과 같은 다양한 투여 형태로 쉽게 투여될 수 있다. 상기 제약 조성물은 임의로 향미제, 결합제, 부형제 등과 같은 추가 성분을 함유할 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 경 구, 협측, 비측, 비경구 (예컨대 정맥내, 근육내 또는 피하), 경피 (예컨대 패치) 또는 직장 투여용으로 또는 흡입 또는 통기에 의한 투여에 적합한 형태로 제제화될 수 있다.
경구 투여를 위해, 제약 조성물은 제약상 허용되는 부형제, 예를 들어 결합제 (예컨대 젤라틴화전 옥수수 전분, 폴리비닐피롤리돈 또는 히드록시프로필 메틸셀룰로스); 충전재 (예컨대 락토스, 미세결정질 셀룰로스 또는 인산칼슘); 윤활제 (예컨대 마그네슘 스테아레이트, 탈크 또는 실리카); 붕해제 (예컨대 고구마 전분 또는 나트륨 전분 글리콜레이트); 또는 습윤제 (예컨대 나트륨 라우릴 설페이트)와 함께 통상적인 방법으로 제조되는 예컨대 정제 또는 캡슐제의 형태일 수 있다. 정제는 당업계에 공지된 방법으로 코팅할 수 있다. 경구 투여용 액체 제제는 예를 들어 용액, 시럽 또는 현탁액의 형태일 수 있거나, 사용 전에 물 또는 다른 적합한 비히클로 구성되기 위한 건조물로서 존재할 수 있다. 이러한 액체 제제는 제약상 허용되는 첨가제, 예를 들어 현탁액제 (예컨대 소르비톨 시럽, 메틸 셀룰로스 또는 수소첨가된 식용 지방); 유화제 (예컨대 레시틴 또는 아카시아); 비수성 비히클 (예컨대 아몬드 오일, 오일성 에스테르 또는 에틸 알콜); 및 보존제 (예컨대 메틸 또는 프로필 p-히드록시벤조에이트 또는 소르브산)와 함께 통상적인 방법으로 제조할 수 있다.
협측 투여를 위해, 조성물은 통상적인 방식으로 제제화된 정제 또는 로젠지제의 형태일 수 있다.
본 발명의 화합물은 통상적인 도관법 기술 또는 주입을 이용하는 것을 포함 하는 주사에 의한 비경구 투여를 위해 제제화될 수 있다. 주사용 제제는 보존제를 첨가하여 단위 투여량 형태, 예컨대 앰퓰 또는 다용량 용기에 제공될 수 있다. 이는 오일성 또는 수성 비히클 중의 현탁액, 용액 또는 에멀젼과 같은 형태일 수 있고, 현탁화제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은 제제화제를 함유할 수 있다. 다르게는, 활성 성분은 사용 전에 적합한 비히클, 예컨대 발열물질이 없는 무균수로 재구성하기 위한 분말 형태일 수 있다.
생성물 용액이 요구되는 경우, 단리된 포접 복합체를 환자에게 경구 또는 비경구 투여하기 위해 요구되는 강도의 용액을 생성하기에 충분한 양으로 물 (또는 다른 수성 매질)에 용해시켜 이를 행할 수 있다. 화합물은 구강에서 활성 성분을 방출하도록 고안된 신속 분산 투여 형태 (fddf)용으로 제제화될 수 있다. 이는 종종 신속하게 용해되는 젤라틴-기재 매트릭스를 이용하여 제제화되어 왔다. 상기 투여 형태는 잘 공지되어 있고, 넓은 범위의 약물을 전달하기 위해 사용될 수 있다. 대부분의 신속 분산 투여 형태는 담체 또는 구조 형성제로서 젤라틴을 사용한다. 전형적으로는, 젤라틴을 사용하여 투여 형태가 포장 제거시 파괴되지 않도록 충분한 강도를 제공하지만, 일단 입에 놓이면 젤라틴이 상기 투여 형태의 즉각적인 용해를 허용한다. 다르게는, 동일한 효과를 위해 다양한 전분을 사용한다.
또한, 본 발명의 화합물은 예컨대 코코아 버터 또는 기타 글리세리드와 같은 통상적인 좌제 기제를 함유하는 좌제 또는 정체 관장제와 같은 직장 조성물로 제제화될 수 있다.
비측 투여 또는 흡입에 의한 투여를 위해, 본 발명의 화합물은 환자가 쥐어 짜거나 펌핑하는 펌프 분무 용기로부터의 용액 또는 현탁액, 또는 적합한 추진체, 예컨대 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 기타 적합한 기체를 이용한 가압 용기 또는 네뷸라이저로부터의 에어로졸 분무 제공의 형태로 편리하게 전달된다. 가압 에어로졸의 경우, 투여량 단위는 계량된 양을 전달하는 밸브를 제공함으로써 결정될 수 있다. 가압 용기 또는 네뷸라이저는 활성 화합물의 용액 또는 현탁액을 함유할 수 있다. 흡입기 또는 취입기에 사용하기 위한 캡슐제 및 카트리지 (예컨대 젤라틴으로 만든 것)는 본 발명의 화합물과 락토스 또는 전분과 같은 적합한 분말 기제의 분말 혼합물을 함유하도록 제제화될 수 있다.
평균 성인에서 상기 언급한 증상 (예컨대 편두통)을 치료하기 위한 에어로졸 제제는 에어로졸의 각각의 계량된 투여량 또는 "1회 흡입량(puff)"이 본 발명의 화합물 약 20 mg 내지 약 1000 mg을 함유하도록 계획하는 것이 바람직하다. 에어로졸을 이용하는 총 1일 투여량은 약 100 mg 내지 약 10 mg 범위 이내일 것이다. 투여는 1일 수회, 예컨대 2, 3, 4 또는 8회일 수 있고, 예를 들어, 1회에 1, 2 또는 3 투여량을 제공한다.
상기 언급한 증상을 치료하기 위하여 평균 성인에게 경구, 비경구, 직장 또는 협측 투여하기 위해 제안되는 본 발명의 화합물의 1일 투여량은 투여할 수 있는 단위 투여량 당 화학식 I의 활성 성분 약 0.01 mg 내지 약 2000 mg, 바람직하게는 약 0.1 mg 내지 약 200 mg이고, 예를 들어, 1일 1 내지 4회 투여한다.
분석 방법은 다른 유전자 족의 PDE 10 및 PDE에 의한 시클릭 뉴클레오티드 가수분해의 억제를 위한 물질을 스크리닝하는 데에 이용가능하다. 상기 분석에 사용되는 시클릭 뉴클레오티드 기질 농도는 Km 농도의 1/3이며, 이는 여러가지 효소에 따른 IC50 값의 비교를 가능하게 한다. PDE 활성은 이전에 기재된 바와 같은 (Fawcett et al., 2000) 섬광 근접 분석 (SPA)을 바탕으로 하는 방법을 이용하여 측정한다. IC50이 Ki에 근접하도록 다양한 물질 농도 및 낮은 기질의 존재하에 (1/3 Km의 농도에서 비표지된 것 대 [3H]-표지된 것이 3:1 비인 cGMP 또는 cAMP) 고정된 양의 효소 (PDE 1-11)를 분석함으로써 PDE 억제제의 효과를 결정한다. 최종 분석 부피는 분석 완충액 [20 mM Tris-HCl pH 7.4, 5 mM MgCl2, 1 mg/ml 소 혈청 알부민]을 이용하여 100 ㎕로 한다. 반응을 효소로 개시하고, 30℃에서 30-60분 동안 인큐베이션하여 기질 전도 30％ 미만을 수득하고, 50 ㎕ 규산이트륨 SPA 비드 (아머샴(Amersham)) (PDE 9 및 11에 대해 각각 비표지된 시클릭 뉴클레오티드 3 mM을 함유함)로 종결시켰다. 플레이트를 재밀봉하고, 20분 동안 진탕시키고, 그 후, 비드를 암소에서 30분 동안 정치시킨 후, 탑카운트(TopCount) 플레이트 판독기 (팩커드, 미국 코넥티커트주 메리덴 소재)로 계수하였다. 방사능활성 단위를 비억제된 대조군 (100％) 중의 백분율 활성으로 전환시키고, 억제제 농도에 대해 플로팅할 수 있고, "핏 커브" 마이크로소프트 엑셀 연장을 이용하여 억제제 IC50 값을 수득할 수 있다.
상기 분석을 이용한 결과, 본 발명의 화합물은 PDE10 활성 억제를 위한 IC50 활성이 약 10 μM 미만인 것으로 측정되었다.
하기 실시예는 본 발명을 예시한다. 그러나, 본원에 모두 기재하고 청구항에 언급한 바와 같은 본 발명을 하기 실시예의 상세 내용으로 제한하려는 것이 아님을 이해해야 한다.
실험 절차
Figure 112007047879017-PCT00020
제조 1. 5-히드록시-4-메톡시-2-니트로-벤조산. 4,5-디메톡시-2-니트로-벤조산에 6 M HCl (60 mL)을 첨가하였다. 생성된 황색 혼합물을 3시간 동안 100℃로 가열한 후, 실온으로 냉각하였다. 생성된 고체를 물 100 mL에 용해시키고, 9 M HCl 및 분쇄된 얼음의 슬러리에 부었다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 합한 추출물을 염수로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 농축시켜 담황색 고체 14.7 g을 수득하였다. 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화하여 표제 화합물 10.8 g (79％)을 수득하였다.
Figure 112007047879017-PCT00021
일반적 절차 1. 4-메톡시-2-니트로-5-알콕시-벤조산 알킬 에스테르. 일반적 절차 1 내지 6에서, R은 C1 내지 C6 알킬이다. DMF (2.0 mL) 중의 5-히드록시-4-메톡시-2-니트로-벤조산 (250 mg, 1.18 mmol)에 탄산칼륨 (250 mg, 2.36 mmol) 및 원 하는 디알킬설페이트 2.1 몰당량을 첨가하였다. 혼합물을 85℃에서 8시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각하고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 추출물을 1 N NaOH 및 염수로 순차적으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112007047879017-PCT00022
일반적 절차 2. 4-알콕시-3-메톡시-벤조산 에틸 에스테르. DMF 중의 에틸 바닐레이트 및 과량의 탄산칼륨에 원하는 디알킬설페이트의 원하는 1.2 몰당량을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반한 후, 물로 희석하고 에테르로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고 건조하고 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112007047879017-PCT00023
일반적 절차 3. 4-알콕시-5-메톡시-2-니트로-벤조산 에틸 에스테르. 0℃에서 황산 12 mL 중의 원하는 4-알콕시-3-메톡시-벤조산 에틸 에스테르 (약 10.0 g)에 황산 및 질산의 1:1 혼합물 8 mL를 15℃ 미만의 반응 온도를 유지하는 속도로 적가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 분쇄된 얼음 100 g에 부었다. 생성된 수성 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 합한 추출물을 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하고 농축하였다. 헥산/에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피로 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하 였다.
Figure 112007047879017-PCT00024
일반적 절차 4. 2-아미노-4-알콕시-5-메톡시-벤조산 에틸 에스테르. 빙조에서 6M HCl 중 원하는 4-알콕시-5-메톡시-2-니트로-벤조산 에틸 에스테르의 슬러리에 반응 온도를 25℃ 미만으로 유지하면서 과량의 아연 분말을 조금씩 첨가하였다. TLC 분석이 출발 물질의 완전한 소비를 나타낼 때, 혼합물을 냉수로 희석하고, 클로로포름으로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112007047879017-PCT00025
일반적 절차 5. 7-알콕시-6-메톡시-3H-퀴나졸린-4-온. 포름아미드 중의 원하는 2-아미노-4-알콕시-5-메톡시-벤조산 에틸 에스테르에 과몰당량의 탄산암모늄을 첨가하였다. 혼합물을 24시간 동안 170℃로 가열한 후, 실온으로 냉각하고 물 25 ml에 부었다. 생성된 침전물을 여과하여 황색 고체를 수득하였다. 헥산/에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피로 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112007047879017-PCT00026
일반적 절차 6. 4-클로로-7-알콕시-6-메톡시-퀴나졸린. POCl3 중의 7-에톡 시-6-메톡시-3H-퀴나졸린-4-온의 샘플을 2시간 동안 환류한 후, 포화 NaHCO3 및 에틸 아세테이트의 혼합물에 부었다. 혼합물을 15분 동안 교반하고, 층을 분리하였다. 유기 부분을 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하고 농축하였다. 5:1 헥산/에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피로 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112007047879017-PCT00027
제조 2. 6-옥사-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르. 톨루엔 (500 mL) 중 N-Boc-2,5-디히드로-피롤 (21.2 g, 125.4 mmol) 및 70％ MCPBA (54.1 g, 314 mmol)의 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하고, 그 후 현탁액을 여과하고 농축하였다. 잔류물을 에테르에 용해시키고, 10％ 아황산수소나트륨, 1 M NaOH, 및 염수로 순차적으로 세척하였다. 이어서, 용액을 황산마그네슘으로 건조하고 여과하고 농축하였다. 잔류물을 85:15 헥산/에틸아세테이트로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 8.85 g (38％)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure 112007047879017-PCT00028
제조 3. 3-알릴-4-히드록시-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르. 0℃에서 에테르 중의 6-옥사-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (277 mg, 15 mmol)에 알릴 마그네슘 브로마이드 3 몰당량을 적가하였다. TLC 분석에 의해 완료될 때까지 혼합물을 실온으로 가온한 후, 포화 염화암모늄으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 5:1 헥산/에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피로 표제 화합물 141 mg (41％)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure 112007047879017-PCT00029
제조 4. 3-알릴-4-(퀴녹살린-2-일옥시)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르. THF 중의 3-알릴-4-히드록시-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (114 mg, 0.5 mmol)에 트리페닐포스핀 1.15 몰당량, DEAD 1.2 몰당량, 및 2-퀴녹살롤 1.4 몰당량을 첨가하였다. 용액을 4시간 동안 실온에서 교반하고, 이어서 슬러리로 농축시켰다. 슬러리를 클로로포름에 용해시키고, 1 N 수산화나트륨, 10％ 시트르산, 및 염수로 순차적으로 세척하였다. 유기 용액을 농축시키고, 잔류물을 5:1 헥산/에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물 96 mg (54％)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure 112007047879017-PCT00030
제조 5. 2-(4-알릴-피롤리딘-3-일옥시)-퀴녹살린. 메틸렌 클로라이드 중의 3-알릴-4-(퀴녹살린-2-일옥시)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르에 동일 부피의 트리플루오로아세트산을 첨가하였다. 용액을 TLC로 완료될 때까지 교반한 후 농축시켜 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure 112007047879017-PCT00031
실시예 1
4-[3-알릴-4-(퀴녹살린-2-일옥시)-피롤리딘-1-일]-6,7-디메톡시-퀴나졸린. THF 2 mL 및 물 0.5 mL 중의 2-(4-알릴-피롤리딘-3-일옥시)-퀴녹살린 53 mg (0.2 mmol)에 중탄산나트륨 3 몰당량 및 6,7-디메톡시-4-클로로퀴녹살린 1.1 몰당량을 첨가하였다. 혼합물을 24시간 동안 환류 중에 가열한 후, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 2:98 에탄올/에틸 아세테이트로 용출시키면서 크로마토그래피하여 표제 화합물 29 mg (29％)을 무색 오일로서 수득하였다. 질량 스펙트럼 (M+H) m/z = 444.3.
Figure 112007047879017-PCT00032
실시예 2
6,7-디메톡시-4-[3-프로필-4-(퀴녹살린-2-일옥시)-피롤리딘-1-일]-퀴나졸린. 4-[3-알릴-4-(퀴녹살린-2-일옥시)-피롤리딘-1-일]-6,7-디메톡시-퀴나졸린 23 mg (0.05 mmol)에 포름산암모늄 50 mg, 이어서 소량의 에탄올 중 10％ 탄소상 팔라듐 5 mg의 슬러리를 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 75℃로 가열하고, 실온으로 냉각하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 농축하였다. 생성된 오일을 클로로포름에 용해시키고, 물 및 염수로 순차적으로 세척하고, 5:95 에탄올/에틸 아세 테이트로 용출시키면서 실리카겔을 통해 크로마토그래피하여 무색의 오일을 수득하였다. 오일을 에테르성 HCl로 처리하고 농축시켜 표제 화합물 19 mg (79％)을 백색 고체로서 수득하였다. 질량 스펙트럼 (M+H) m/z = 446.3.
Figure 112007047879017-PCT00033
제조 6. 3-메틸-4-옥소-피롤리딘-1,3-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 3-에틸 에스테르. 실온에서 THF 중의 4-옥소-피롤리딘-1,3-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 3-에틸 에스테르 (1.02 g, 4.0 mmol)에 DBU (4.1 mmol)를 첨가하였다. 15분 후, 요오도메탄 (4.0 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고, 생성된 슬러리를 클로로포름과 물 사이에서 분배하였다. 수성 부분을 2회 추출하고, 합한 유기 용액을 황산마그네슘상에서 건조시키고 여과하고 농축하였다. 실리카겔 크로마토그래피 (4:1 헥산/에틸 아세테이트)로 표제 화합물 677 mg (63％)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure 112007047879017-PCT00034
제조 7. 4-히드록시-3-메틸-피롤리딘-1,3-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 3-에틸 에스테르. 에탄올 중의 3-메틸-4-옥소-피롤리딘-1,3-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 3-에틸 에스테르 (371 mg, 1.0 mmol)에 수소화붕소나트륨 (19 mg, 5.0 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고, 클로로포름으로 추출하였다. 추출물을 면(cotton)에 의한 여과를 통해 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물 223 mg (82％)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure 112007047879017-PCT00035
제조 8. 4-히드록시-3-메틸-피롤리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르. 제조 5와 유사하게 제조하였다.
Figure 112007047879017-PCT00036
제조 9. 1-(6,7-디메톡시-퀴나졸린-4-일)-4-히드록시-3-메틸-피롤리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르. 실시예 1과 유사하게 제조하였다.
Figure 112007047879017-PCT00037
실시예 3
1-(6,7-디메톡시-퀴나졸린-4-일)-3-메틸-4-(퀴녹살린-2-일옥시)-피롤리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르. THF 중의 1-(6,7-디메톡시-퀴나졸린-4-일)-4-히드록시-3-메틸-피롤리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르 (37 mg, 0.10 mmol)에 수소화나트륨 5 mg (0.12 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반한 후, 2-클로로퀴녹살린을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반한 후, 물로 켄칭하고, 클로로포름으로 추출하였다. 에틸 아세테이트 중의 2％ 에탄올로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 무색의 오일을 수득하였다. 오일을 에테르 중의 HCl로 처리하고 진공하에 건조하여 표제 화합물을 그의 히드로클로라이드 염으로서 41 mg (83％)의 양으로 수득하였다. 질량 스펙트럼 (M+H) m/z = 490.4.
Figure 112007047879017-PCT00038
제조 10. 3,3-디메톡시-피롤리딘. 트리메틸오르토포르메이트 20 mL 중의 3-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (4.05 g)에 메탄올 중의 4 N HCl 용액을 첨가하였다. 용액을 4.5시간 동안 교반하고, 부피를 진공하에서 약 15 mL로 감소시켰다. 용액을 에틸 아세테이트 60 mL로 희석하고, 혼합물을 4시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과로 수집하여 표제 화합물 2.97 g을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112007047879017-PCT00039
제조 11. 1-(6,7-디메톡시-퀴나졸린-4-일)-피롤리딘-3-온. THF (30 mL) 및 포화 NaHCO3 (50 mL) 중 3,3-디메톡시-피롤리딘 (2.97 g, 17.8 mmol) 및 4-클로로-6,7-디메톡시퀴나졸린 (4.38 g, 19.5 mmol)의 혼합물을 5시간 동안 환류 가열하였다. 혼합물을 냉각하고, 물과 에틸 아세테이트 사이에서 분배하였다. 추출물을 염수로 세척한 후, 1 N HCl로 2회 추출하였다. 20분 후, 합한 산성 추출물을 물 중의 과량의 탄산칼륨에 조심스럽게 부었다. 이어서, 혼합물을 메틸렌 클로라이드 로 3회 추출하고, 합한 추출물을 슬러리로 농축시켰다. 슬러리를 동일 부피의 헥산으로 희석하고, 밤새 교반하였다. 생성된 고체를 여과로 수집하고, 에테르로 헹구어 표제 화합물 3.71 g (76％)을 황갈색 분말로서 수득하였다. MS = 274.2.
Figure 112007047879017-PCT00040
제조 12. 1-(6,7-디메톡시-퀴나졸린-4-일)-3-메틸-피롤리딘-3-올. 0℃에서 THF (8 mL) 중의 1-(6,7-디메톡시-퀴나졸린-4-일)-피롤리딘-3-온 (78 mg, 0.286 mmol)에 메틸 마그네슘 브로마이드 용액 (THF 중의 3 M; 143 uL, 0.43 mmol)을 첨가하였다. 용액을 10분 동안 교반한 후, 염화 암모늄으로 켄칭하였다. 이어서, 혼합물을 물과 메틸렌 클로라이드 사이에서 분배하였다. 유기 부분을 건조시키고 농축하였다. 실리카겔 크로마토그래피 (MeOH/CH2Cl2)를 통해 정제하여 표제 화합물 38 mg (46％)을 황갈색 고체로서 수득하였다.
Figure 112007047879017-PCT00041
실시예 4
6,7-디메톡시-4-[3-메틸-3-(퀴녹살린-2-일옥시)-피롤리딘-1-일]-퀴나졸린. 실시예 1과 유사하게 제조하였다.
Figure 112007047879017-PCT00042
제조 13. 3-벤질-3-히드록시-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르. 빙조에서 테트라히드로푸란 (24 mL) 중의 3-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.50 g, 8.11 mmol)에 테트라히드로푸란 중 2.0 M 벤질 마그네슘 클로라이드의 용액 (12.2 mmol, 6.1 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반한 후, 실온으로 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 농축하고 에테르와 물 사이에서 분배하였다. 1 M HCl로 pH를 약 2로 조정하였다. 유기 부분을 건조하고 여과하고 농축하였다. 4:1 헥산/에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피로 표제 화합물 700 mg (19％)을 담황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112007047879017-PCT00043
제조 14. 3-벤질-피롤리딘-3-올. 제조 5와 유사하게 제조하였다.
Figure 112007047879017-PCT00045
Figure 112007047879017-PCT00046
실시예 5
3-벤질-1-(6,7-디메톡시-퀴나졸린-4-일)-피롤리딘-3-올. 실시예 1과 유사하게 제조하였다. MS: (M+H m/z = 366.1)
Figure 112007047879017-PCT00047
제조 15. 1-(6,7-디메톡시-퀴나졸린-4-일)-4-히드록시-피롤리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르. 메틸렌 클로라이드 (20 mL) 중의 4-히드록시-피롤리딘-1,3-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 3-에틸 에스테르 (2.25 g, 259 mmol)에 TFA (6 mL)를 첨가하였다. 용액을 1시간 동안 교반한 후, 클로로포름 (25 mL)으로 희석하였다. 혼합물을 농축하고, 잔류물에 포화 NaHCO3 (40 mL), 테트라히드로푸란 (15 mL), 및 4-클로로-6,7-디메톡시퀴나졸린 1 몰당량을 첨가하였다. 혼합물을 60℃로 가열하고, 밤새 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, 물로 희석하고, 2-부탄올로 3회 추출하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 중의 슬러리로서 2시간 동안 교반함으로써 정제하였다. 고체를 여과로 수집하여 표제 화합물 869 mg (29％)을 백색 분말로서 수득하였다.
Figure 112007047879017-PCT00048
제조 16. 3-히드록시-4-(이소프로필-메틸-아미노)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르. 상기 화합물을 공개된 프로토콜 [EP0485952A2]과 유사하게 제조하였다. [M+H] m/z = 259.3.
Figure 112007047879017-PCT00049
제조 17. 3-(이소프로필-메틸-아미노)-4-(퀴녹살린-2-일옥시)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르. 제조 4와 유사하게 제조하였다.
Figure 112007047879017-PCT00050
제조 18. 이소프로필-메틸-[4-(퀴녹살린-2-일옥시)-피롤리딘-3-일]-아민. 제조 5와 유사하게 제조하였다.
Figure 112007047879017-PCT00051
Figure 112007047879017-PCT00052
실시예 6
[1-(6,7-디메톡시-퀴나졸린-4-일)-4-(퀴녹살린-2-일옥시)-피롤리딘-3-일]-이소프로필-메틸-아민. 실시예 1과 유사하게 제조하였다. MS (M+H) m/z = 475.4.
하기 실시예 7 내지 15는 실시예 1과 유사하게 제조하였다.
Figure 112007047879017-PCT00053
실시예 7
[1-(6,7-디메톡시-퀴나졸린-4-일)-4-(퀴녹살린-2-일옥시)-피롤리딘-3-일]-디에틸-아민. 유사하게 제조하였다. MS (M+H) m/z = 447.2.
Figure 112007047879017-PCT00054
실시예 8
[1-(6,7-디메톡시-퀴나졸린-4-일)-4-(퀴녹살린-2-일옥시)-피롤리딘-3-일]-에틸-메틸-아민. 유사하게 제조하였다. MS (M+H) m/z = 461.4.
Figure 112007047879017-PCT00055
실시예 9
[1-(6,7-디메톡시-퀴나졸린-4-일)-4-(퀴녹살린-2-일옥시)-피롤리딘-3-일]-디메틸-아민. 유사하게 제조하였다. MS (M+H) m/z = 419.2
Figure 112007047879017-PCT00056
실시예 10
[1-(6,7-디메톡시-퀴나졸린-4-일)-4-(퀴놀린-2-일옥시)-피롤리딘-3-일]-디메 틸-아민. 유사하게 제조하였다. MS: (M+H) m/z = 446.4.
Figure 112007047879017-PCT00057
실시예 11
[1-(6,7-디메톡시-퀴나졸린-4-일)-4-(퀴놀린-3-일옥시)-피롤리딘-3-일]-디메틸-아민. 유사하게 제조하였다. MS: (M+H) m/z = 446.4.
Figure 112007047879017-PCT00058
실시예 12
6,7-디메톡시-4-[4'-(퀴녹살린-2-일옥시)-[1,3']비피롤리디닐-1'-일]-퀴나졸린. 유사하게 제조하였다. MS (M+H) m/z 473.4.
Figure 112007047879017-PCT00059
실시예 13
6,7-디메톡시-4-[3-모르폴린-4-일-4-(퀴녹살린-2-일옥시)-피롤리딘-1-일]-퀴나졸린. 유사하게 제조하였다. MS (M+H) m/z 489.4.
Figure 112007047879017-PCT00060
실시예 14
6,7-디메톡시-4-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-(퀴녹살린-2-일옥시)-피롤리딘-1-일]-퀴나졸린. 유사하게 제조하였다. 질량 스펙트럼 (M+H) m/z = 502.4.
Figure 112007047879017-PCT00061
실시예 15
[1-(6,7-디메톡시-퀴나졸린-4-일)-4-(퀴녹살린-2-일옥시)-피롤리딘-3-일]-메틸-아민. 유사하게 제조하였다. MS (M+H) m/z = 345.3.
Figure 112007047879017-PCT00062
제조 19. 3-메틸아미노-4-(퀴녹살린-2-일옥시)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르. 제조 4와 유사하게 제조하였다.
Figure 112007047879017-PCT00063
제조 20. 3-(아세틸-메틸-아미노)-4-(퀴녹살린-2-일옥시)-피롤리딘-1-카르복 실산 tert-부틸 에스테르. 빙조에서 메틸렌 클로라이드 7 mL 중의 3-메틸아미노-4-(퀴녹살린-2-일옥시)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (240 mg, 0.70 mmol) 및 트리에틸아민 (78 mg, 767 mmol)에 아세트산 무수물 (75 mg, 0.73 mmol)을 메틸렌 클로라이드 3 mL 중의 용액으로서 첨가하였다. 용액을 빙조 온도에서 1.5시간 동안 교반하고, 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0.1 M KHSO4로 세척하고 건조하고 농축시켜 표제 화합물 291 mg을 담황색 발포체로서 수득하였다.
Figure 112007047879017-PCT00064
제조 21. N-메틸-N-[4-(퀴녹살린-2-일옥시)-피롤리딘-3-일]-아세트아미드. 제조 5와 유사하게 제조하였다. MS (M+H) m/z = 287.3.
Figure 112007047879017-PCT00065
실시예 16
N-[1-(6,7-디메톡시-퀴나졸린-4-일)-4-(퀴녹살린-2-일옥시)-피롤리딘-3-일]-N-메틸-아세트아미드. 실시예 1과 유사하게 제조하였다. MS (M+H) m/z = 475.4.
Figure 112007047879017-PCT00066
제조 22. 3-히드록시-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르. 0℃에서 메틸렌 클로라이드 (225 mL) 중의 3-히드록시피롤리딘 (10.0 g, 114.8 mmol) 및 트리에틸아민 (12.8 g, 17.6 mL)에 디-tert-부틸디카르보네이트 (25.3 g, 115.9 mmol)를 30분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 유기 물질을 포화 염화 암모늄으로 세척하고, 면 플러그를 통과시켜 건조하고, 농축하였다. 약 1:1 헥산/에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카겔을 통해 잔류물을 크로마토그래피하여 표제 화합물을 20.4 g (95％)의 양으로 수득하였다.
Figure 112007047879017-PCT00067
Figure 112007047879017-PCT00068
제조 23. 3-(퀴녹살린-2-일옥시)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르. 3-히드록시-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (10.1 g, 54 mmol), 2-퀴녹살리놀 (11.8 g, 81 mmol), 트리페닐포스핀 (17.0 g, 64.8 mmol), 및 디에틸아조디카르복실레이트 (DEAD; 11.3 g, 64.8 mmol)의 혼합물을 테트라히드로푸란 (250 mL) 중에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 농축하고, 잔류물을 메틸렌 클로라이드 중에 용해시켰다. 유기 용액을 1 N NaOH 및 5％ 시트르산으로 순차적으로 세척한 후, 면을 통해 건조시키고 농축하였다. 헥산/에틸아세테이트 (3:1)로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피로 표제 화합물 15.4 g (91％)을 무색의 반고체로서 수득하였다. MS (M+H) m/z = 316.2.
Figure 112007047879017-PCT00069
제조 24. 2-(피롤리딘-3-일옥시)-퀴녹살린. 제조 5와 유사하게 제조하였다.
Figure 112007047879017-PCT00070
실시예 17
6,7-디메톡시-4-[3-(퀴녹살린-2-일옥시)-피롤리딘-1-일]-퀴나졸린. 실시예 1과 유사하게 제조하였다. THF (500 mL) 및 물 (100 mL) 중 2-(피롤리딘-3-일옥시)-퀴녹살린 (10.5 g, 48.9 mmol), 6,7-디메톡시-4-클로로퀴나졸린 (11.0 g, 48.9 mmol), 및 탄산칼륨 (33.8 g, 244 mmol)의 혼합물을 16시간 동안 75℃로 가열하였다. 혼합물을 진공하에 농축하고, 잔류물을 메틸렌 클로라이드에 용해시켰다. 용액을 1N NaOH로 세척하고, 면 플러그를 통해 건조시켰다. 이어서, 용액을 농축하고, 생성된 갈색 발포체를 9:1 에틸 아세테이트/메탄올로 용출시키는 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 회백색 분말 17.3 g을 수득하였다. 에틸 아세테이트/메탄올로 연화처리하여 회백색 분말 15.0 g을 수득하였다. 고체를 이소프로판올에 현탁시키고, 황산 1.0 몰당량으로 처리하였다. 밤새 교반한 후, 고체를 여과로 수집하여 표제 화합물 18.0 g을 백색 분말로서 수득하였다. 질량 스펙트럼 (M+H) m/z = 404.2.
하기 실시예 18 내지 40을 실시예 17과 유사하게 제조하였다.
Figure 112007047879017-PCT00071
실시예 18
4-[3-(4-에톡시-페녹시)-피롤리딘-1-일]-6,7-디메톡시-퀴나졸린. MS (M+H) m/z = 396.2.
Figure 112007047879017-PCT00072
실시예 19
6,7-디메톡시-4-[3-(나프탈렌-2-일옥시)-피롤리딘-1-일]-퀴나졸린. 질량 스펙트럼 (M+H) m/z = 402.2.
Figure 112007047879017-PCT00073
실시예 20
4-[3-(4-tert-부틸-페녹시)-피롤리딘-1-일]-6,7-디메톡시-퀴나졸린. 질량 스펙트럼 (M+H) m/z = 408.3.
Figure 112007047879017-PCT00074
실시예 21
4-[1-(6,7-디메톡시-퀴나졸린-4-일)-피롤리딘-3-일옥시]-벤조니트릴. 질량 스펙트럼 (M+H) m/z = 377.1.
Figure 112007047879017-PCT00075
실시예 22
6,7-디메톡시-4-[3-(4-트리플루오로메톡시-페녹시)-피롤리딘-1-일]-퀴나졸린.. 질량 스펙트럼 (M+H) m/z = 436.2.
Figure 112007047879017-PCT00076
실시예 23
4-[3-(3-에톡시-페녹시)-피롤리딘-1-일]-6,7-디메톡시-퀴나졸린. 질량 스펙트럼 (M+H) m/z = 396.2.
Figure 112007047879017-PCT00077
실시예 24
4-[3-(3,4-디메톡시-페녹시)-피롤리딘-1-일]-6,7-디메톡시-퀴나졸린. 질량 스펙트럼 (M+H) = 412.2.
Figure 112007047879017-PCT00078
실시예 25
4-[3-(3-이소프로폭시-페녹시)-피롤리딘-1-일]-6,7-디메톡시-퀴나졸린. 질량 스펙트럼 (M+H) m/z = 394.2.
Figure 112007047879017-PCT00079
실시예 26
4-[3-(인단-5-일옥시)-피롤리딘-1-일]-6,7-디메톡시-퀴나졸린. 질량 스펙트럼 (M+H) m/z = 392.2.
Figure 112007047879017-PCT00080
실시예 27
6,7-디메톡시-4-[3-(퀴놀린-6-일옥시)-피롤리딘-1-일]-퀴나졸린. 질량 스펙트럼 (M+H) m/z = 403.2.
Figure 112007047879017-PCT00081
실시예 28
4-[3-(비페닐-3-일옥시)-피롤리딘-1-일]-6,7-디메톡시-퀴나졸린. 질량 스펙트럼 (M+H) m/z = 428.2.
Figure 112007047879017-PCT00082
실시예 29
6,7-디메톡시-4-[3-(2-메틸-퀴놀린-6-일옥시)-피롤리딘-1-일]-퀴나졸린. 질량 스펙트럼 (M+H) m/z = 417.2.
Figure 112007047879017-PCT00083
실시예 30
6,7-디메톡시-4-[3-(7-메톡시-나프탈렌-2-일옥시)-피롤리딘-1-일]-퀴나졸린. 질량 스펙트럼 (M+H) m/z = 432.2.
Figure 112007047879017-PCT00084
실시예 31
6,7-디메톡시-4-[3-(6-메톡시-나프탈렌-2-일옥시)-피롤리딘-1-일]-퀴나졸린. 질량 스펙트럼 (M+H) m/z = 432.2.
Figure 112007047879017-PCT00085
실시예 32
6,7-디메톡시-4-[3-(퀴놀린-7-일옥시)-피롤리딘-1-일]-퀴나졸린. 질량 스펙트럼 (M+H) m/z = 403.2.
Figure 112007047879017-PCT00086
실시예 33
6,7-디메톡시-4-[3-(나프탈렌-1-일옥시)-피롤리딘-1-일]-퀴나졸린 질량 스펙트럼 (M+H) m/z = 402.2.
Figure 112007047879017-PCT00087
실시예 34
4-[3-(이소퀴놀린-3-일옥시)-피롤리딘-1-일]-6,7-디메톡시-퀴나졸린. 질량 스펙트럼 (M+H) m/z = 403.2.
Figure 112007047879017-PCT00088
실시예 35
4-[3-(이소퀴놀린-7-일옥시)-피롤리딘-1-일]-6,7-디메톡시-퀴나졸린. 질량 스펙트럼 (M+H) m/z = 403.2.
Figure 112007047879017-PCT00089
실시예 36
6,7-디메톡시-4-[3-(피리딘-2-일옥시)-피롤리딘-1-일]-퀴나졸린. 질량 스펙트럼 (M+H) m/z = 353.1.
Figure 112007047879017-PCT00090
실시예 37
6,7-디메톡시-4-[3-(피리딘-3-일옥시)-피롤리딘-1-일]-퀴나졸린. 질량 스펙트럼 (M+H) m/z = 353.1.
Figure 112007047879017-PCT00091
실시예 38
6,7-디메톡시-4-[3-(피리딘-4-일옥시)-피롤리딘-1-일]-퀴나졸린. 질량 스펙트럼 (M+H) m/z = 353.2.
Figure 112007047879017-PCT00092
실시예 39
4-[3-(5-클로로-피리미딘-2-일옥시)-피롤리딘-1-일]-6,7-디메톡시-퀴나졸린. 질량 스펙트럼 (M+H) m/z = 388.1.
Figure 112007047879017-PCT00093
실시예 40
3-[1-(6,7-디메톡시-퀴나졸린-4-일)-피롤리딘-3-일옥시]-퀴녹살린-6-카르보니트릴. 질량 스펙트럼 (M+H) m/z = 429.2.
Figure 112007047879017-PCT00094
제조 25. 3-히드록시-4-메톡시-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르. 메탄올 (25 mL) 중의 6-옥사-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (505 mg, 2.73 mmol)에 캄포술폰산 (317 mg, 1.36 mmol)을 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 혼합물을 메틸렌 클로라이드와 물 사이에서 분배하였다. 유기 부분을 건조하고 농축하고 4:6 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시키면서 크로마토그래 피하여 표제 화합물을 수득하였다
Figure 112007047879017-PCT00095
제조 26. 3-메톡시-4-(퀴녹살린-2-일옥시)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르. 테트라히드로푸란 (5 mL) 중의 3-히드록시-4-메톡시-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (235 mg, 1.08 mmol) 및 2-클로로퀴녹살린 (213 mg, 1.29 mmol)에 미네랄 오일 중 수소화나트륨의 60％ 분산액 (51 mg, 1.29 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 교반한 후, 메틸렌 클로라이드와 물 사이에서 분배하였다. 유기 부분을 건조하고 농축하고 크로마토그래피하였다. 생성물 분획을 모으고 농축하였다.
Figure 112007047879017-PCT00096
실시예 41
6,7-디메톡시-4-[3-메톡시-4-(퀴녹살린-2-일옥시)-피롤리딘-1-일]-퀴나졸린. 3-메톡시-4-(퀴녹살린-2-일옥시)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (373 mg, 1.0 mmol)에 메틸렌 클로라이드 (5 mL) 및 트리플루오로아세트산 (5 mL)을 첨가하였다. 10분 후, 용액을 진공하에 농축하고, 클로로포름 5 mL로부터 다시 재농 축시켰다. 잔류물을 물에 용해시키고, 에테르로 세척하였다. 이어서, 수성 용액을 1 N NaOH로 염기성화하고, 메틸렌 클로라이드로 2회 추출하였다. 추출물을 건조하고 농축하였다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (5 mL)에 용해시키고, 포화 중탄산나트륨 (5 mL), 이어서 4-클로로-6,7-디메톡시퀴나졸린 (1.08 mmol, 242 mg)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 5시간 동안 60℃로 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 메틸렌 클로라이드와 물 사이에서 분배하였다. 유기 부분을 면 플러그를 통과시켜 건조시키고 농축하였다. 잔류물을 4 M 메탄올성 HCl (0.75 mL, 3 mmol)로 처리하였다. 이어서, 진공하에 부피를 50％로 감소시키고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 백색 고체를 여과로 수집하여 표제 화합물 312 mg (75％)을 그의 히드로클로라이드 염으로서 수득하였다. 질량 스펙트럼 (M+H) m/z = 434.4.
Figure 112007047879017-PCT00097
제조 27. 3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-4-히드록시-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르. 실온에서 테트라히드로푸란 중의 3,4-디히드록시-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.50 g, 2.46 mmol)에 미네랄 오일 중의 수소화나트륨 60％ 분산액 (108 mg, 2.71 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 20분 동안 교반하였다. 이어서, Tert-부틸디메틸실릴 클로라이드를 첨가하고, 생성된 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 혼합물을 진공하에 농축하고, 잔류물을 메틸렌 클로라이드에 용해시켰다. 유기 용액을 10％ 시트르산으로 세척하고, 면을 통해 건조시키고 농축시켜 표제 화합물 670 mg을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure 112007047879017-PCT00098
제조 28. 3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-4-(퀴녹살린-2-일옥시)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르. 테트라히드로푸란 (20 mL) 중 3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-4-히드록시-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.67 g, 2.11 mmol), 2-퀴녹살리놀 (0.46 g, 3.17 mmol), 트리페닐포스핀 (0.66 g, 2.54 mmol), 및 디에틸아조디카르복실레이트의 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 농축하고, 잔류물을 메틸렌 클로라이드에 용해시켰다. 이어서, 용액을 1 M NaOH로 2회, 5％ 시트르산으로 1회 세척하고, 면을 통해 건조시키고 농축하였다. 이어서, 헥산/에틸 아세테이트 (9:1)로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피로 표제 화합물 745 mg (79％)을 무색의 반고체로서 수득하였다.
Figure 112007047879017-PCT00099
제조 29. 2-[4-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-피롤리딘-3-일옥시]-퀴녹살린. 상기 화합물을 제조 5와 유사하게 제조하였다.
Figure 112007047879017-PCT00100
제조 30. 4-[3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-4-(퀴녹살린-2-일옥시)-피롤리딘-1-일]-6,7-디메톡시-퀴나졸린. 상기 화합물을 실시예 1과 유사하게 제조하였다.
Figure 112007047879017-PCT00101
실시예 42
1-(6,7-디메톡시-퀴나졸린-4-일)-4-(퀴녹살린-2-일옥시)-피롤리딘-3-올. 메탄올 25 mL 및 1 M HCl 10 mL 중 4-[3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-4-(퀴녹살린-2-일옥시)-피롤리딘-1-일]-6,7-디메톡시-퀴나졸린의 용액을 60℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 농축하고, 고체를 물 및 이소프로판올 중의 슬러리로서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 고체를 여과로 수집하고, 진공하에 건조하여 표제 화합물의 히드로클로라이드 염 480 mg을 백색 분말로서 수득하였다. 질량 스펙트럼 (M+H) m/z = 420.2.
Figure 112007047879017-PCT00102
제조 31. 3-벤질-4-히드록시-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르. 6-옥사-3-아자-비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.32 g, 7.16 mmol)에 테트라히드로푸란 중 벤질 마그네슘 브로마이드의 19％ 용액 (22.1 g, 21.5 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 20시간 동안 교반한 후, 0.5 M KHSO4에 부 었다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 3회 추출하고, 합한 추출물을 면을 통해 건조시키고 농축하였다. 헥산/에틸 아세테이트 (1:1)로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피로 표제 화합물 459 mg (24％)을 황갈색 오일로서 수득하였다.
Figure 112007047879017-PCT00103
제조 32. 3-벤질-4-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르. 메틸렌 클로라이드 (20 mL) 중의 3-벤질-4-히드록시-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (297 mg, 1.07 mmol) 및 4 옹스트롬 분자체에 피리디늄 클로로크로메이트를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 셀라이트를 통해 여과하고 농축하였다. 1:1 헥산/에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피로 표제 화합물 160 mg (54％)을 담황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112007047879017-PCT00104
제조 33. 3-벤질-4-디메틸아미노-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르. 테트라히드로푸란 중의 2.0 M 디메틸아민 (1.48 mL, 2.96 mmol), 아세트산 (231 mg, 3.85 mmol), 나트륨 트리아세톡시 보로히드라이드 ( 377 mg, 1.78 mmol), 및 3-벤질-4-옥소-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (163 mg, 0.59 mmol)로 이루어진 용액을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 1 M NaOH로 희석하고, 1.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 3회 추출한 후, 합한 추출물을 건조하고 농축하였다. 3:1 에틸 아세테이트/헥산으로 용출 시키는 실리카겔 크로마토그래피로 표제 화합물 92 mg을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure 112007047879017-PCT00105
제조 34. (4-벤질-피롤리딘-3-일)-디메틸-아민. 제조 5와 유사하게 제조하였다.
Figure 112007047879017-PCT00106
실시예 43
[4-벤질-1-(6,7-디메톡시-퀴나졸린-4-일)-피롤리딘-3-일]-디메틸-아민. 실시예 1과 유사하게 제조하였다. 질량 스펙트럼 (M+H) m/z = 393.4.
Figure 112007047879017-PCT00107
실시예 44
6,7-디메톡시-4-[3-(퀴녹살린-2-일옥시)-피롤리딘-1-일]-신놀린. 4-클로로-6,7-디메톡시-퀴나졸린을 4-클로로-6,7-디메톡시-신놀린으로 치환하여 실시예 1과 유사하게 제조하였다. MS: (M+H) m/z = 404.3.
Figure 112007047879017-PCT00108
실시예 45
6,7-디메톡시-4-[4'-(퀴녹살린-2-일옥시)-[1,3']비피롤리디닐-1'-일]-신놀린. 4-클로로-6,7-디메톡시-퀴나졸린을 4-클로로-6,7-디메톡시-신놀린으로 치환하여 실시예 1과 유사하게 제조하였다. MS (M+H) m/z = 473.1.
Figure 112007047879017-PCT00109
실시예 46
[1-(6,7-디메톡시-신놀린-4-일)-4-(퀴놀린-2-일옥시)-피롤리딘-3-일]-에틸-메틸-아민. 4-클로로-6,7-디메톡시-퀴나졸린을 4-클로로-6,7-디메톡시-신놀린으로 치환하여 실시예 1과 유사하게 제조하였다. MS: (M+H) m/z = 460.4.
Figure 112007047879017-PCT00110
실시예 47
[1-(6,7-디메톡시-신놀린-4-일)-4-(퀴놀린-2-일옥시)-피롤리딘-3-일]-디에틸 -아민. 4-클로로-6,7-디메톡시-퀴나졸린을 4-클로로-6,7-디메톡시-신놀린으로 치환하여 실시예 1과 유사하게 제조하였다. MS (M+H) m/z = 474.4.
Figure 112007047879017-PCT00111
실시예 48
6,7-디메톡시-4-[3-모르폴린-4-일-4-(퀴녹살린-2-일옥시)-피롤리딘-1-일]-신놀린. 4-클로로-6,7-디메톡시-퀴나졸린을 4-클로로-6,7-디메톡시-신놀린으로 치환하여 실시예 1과 유사하게 제조하였다. MS (M+H) m/z = 489.4.
Figure 112007047879017-PCT00112
실시예 49
[1-(6,7-디메톡시-신놀린-4-일)-4-(퀴녹살린-2-일옥시)-피롤리딘-3-일]-디에틸-아민. 4-클로로-6,7-디메톡시-퀴나졸린을 4-클로로-6,7-디메톡시-신놀린으로 치환하여 실시예 1과 유사하게 제조하였다. MS (M+H) m/z = 475.4.
Figure 112007047879017-PCT00113
실시예 50
[1-(6,7-디메톡시-신놀린-4-일)-4-(퀴녹살린-2-일옥시)-피롤리딘-3-일]-에틸-메틸-아민. 4-클로로-6,7-디메톡시-퀴나졸린을 4-클로로-6,7-디메톡시-신놀린으로 치환하여 실시예 1과 유사하게 제조하였다. MS (M+H) m/z = 461.4.
Figure 112007047879017-PCT00114
실시예 51
[1-(6,7-디메톡시-신놀린-4-일)-4-(퀴놀린-2-일옥시)-피롤리딘-3-일]-디메틸-아민. 4-클로로-6,7-디메톡시-퀴나졸린을 4-클로로-6,7-디메톡시-신놀린으로 치환하여 실시예 1과 유사하게 제조하였다. MS (M+H) m/z = 446.4.
Figure 112007047879017-PCT00115
실시예 52
6,7-디메톡시-4-[3-모르폴린-4-일-4-(퀴놀린-2-일옥시)-피롤리딘-1-일]-신놀 린. 4-클로로-6,7-디메톡시-퀴나졸린을 4-클로로-6,7-디메톡시-신놀린으로 치환하여 실시예 1과 유사하게 제조하였다. MS (M+H) m/z = 488.4.
Figure 112007047879017-PCT00116
실시예 53
6,7-디메톡시-4-[4'-(퀴놀린-2-일옥시)-[1,3']비피롤리디닐-1'-일]-신놀린. 4-클로로-6,7-디메톡시-퀴나졸린을 4-클로로-6,7-디메톡시-신놀린으로 치환하여 실시예 1과 유사하게 제조하였다. MS (M+H) m/z = 472.4.
Figure 112007047879017-PCT00117
실시예 54
4-[3-(4a,5,6,7,8,8a-헥사히드로-퀴녹살린-2-일옥시)-피롤리딘-1-일]-6,7-디메톡시-퀴나졸린. 실시예 1과 유사하게 제조하였다. MS (M+H) m/z = 408.2.
Figure 112007047879017-PCT00118
제조 35. 4-(퀴녹살린-2-일옥시)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 2-메틸 에스테르. THF (100 mL) 중 4-히드록시-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 2-메틸 에스테르 (5.0 g, 20.4 mmol), 2-퀴녹살리놀 (4.47 g, 30.6 mmol), 트리페닐포스핀 (6.42 g, 24.5 mmol), 및 디에틸아조디카르복실레이트 (4.26 g, 24.5 mmol)의 혼합물을 70℃에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각하고, 메틸렌 클로라이드에 용해시키고, 1 N NaOH로 2회 및 5％ 시트르산으로 1회 세척하고 건조하고 농축하였다. 헥산/에틸아세테이트 (3:1)로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피로 표제 화합물 7.09 g (93％)을 무정형 고체로서 수득하였다. MS (M+H) = 374.1.
Figure 112007047879017-PCT00119
제조 36. 4-(퀴녹살린-2-일옥시)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르. 빙조 온도에서 4-(퀴녹살린-2-일옥시)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 2-메틸 에스테르 (495 mg, 1.33 mmol)에 1 N NaOH (20 mL)를 첨가하였다. 용액을 3일 동안 교반한 후, 10％ 시트르산으로 산성화하였다. 용액을 메틸렌 클로라이드로 3회 추출하고, 합한 추출물을 면 플러그를 통화시켜 건조하고 농축하였다. 잔류물을 10:1 헥산/에틸 아세테이트로부터 결정화하여 표제 화합물 318 mg을 백색 분말로서 수득하였다.
Figure 112007047879017-PCT00120
제조 37. 2-디메틸카르바모일-4-(퀴녹살린-2-일옥시)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르. 메틸렌 클로라이드 (8 mL) 중의 4-(퀴녹살린-2-일옥시)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 (145 mg, 0.404 mmol), 트리에틸아민 (43 mg, 0.424 mmol), 및 디메틸아민 (0.505 mmol; THF 중의 2 M 용액 252 uL)에 50％ w/w 1-프로판포스폰산 시클릭 무수물 (283 mg, 0.444 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 4일 동안 실온에서 교반한 후, 1 N NaOH로 켄칭하고 1시간 동안 격렬히 교반하였다. 유기 물질을 제거하고, 면을 통해 건조시키고 농축하였다. 메틸렌 클로라이드/메탄올 (98:2)로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피로 표제 화합물 115 mg (74％)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure 112007047879017-PCT00121
제조 38. 4-(퀴녹살린-2-일옥시)-피롤리딘-2-카르복실산 디메틸아미드. 제조 5와 유사하게 제조하였다.
Figure 112007047879017-PCT00122
실시예 55
1-(6,7-디메톡시-퀴나졸린-4-일)-4-(퀴녹살린-2-일옥시)-피롤리딘-2-카르복실산 디메틸아미드. 실시예 1과 유사하게 제조하였다. MS (M+H) m/z = 475.3.
Figure 112007047879017-PCT00123
제조 39. 2-히드록시메틸-4-(퀴녹살린-2-일옥시)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르. -78℃에서 테트라히드로푸란 50 mL 중의 4-(퀴녹살린-2-일옥시)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 2-메틸 에스테르 (956 mg, 2.56 mmol)에 에테르 중의 수소화리튬알루미늄 1 M 용액 (5.12 mL, 5.12 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 4시간에 걸쳐 0℃로 서서히 가온하면서 교반하였다. 잘 교반된 반응물에 195 uL 물, 195 uL 1 N NaOH, 및 585 uL 물을 순차적으로 첨가하였다. 생성된 현탁액을 실온에서 밤새 교반하고, 고체를 셀라이트를 통한 여과로 제거하였다. 여액을 농축시켜 표제 화합물 980 mg을 담황색 발포체로서 수득하였다.
Figure 112007047879017-PCT00124
제조 40. [4-(퀴녹살린-2-일옥시)-피롤리딘-2-일]-메탄올 트리플루오로아세테이트. 2-히드록시메틸-4-(퀴녹살린-2-일옥시)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (500 mg, 1.45 mmol)의 샘플을 메틸렌 클로라이드 (40 mL) 및 트리플루오로아세트산 (4 mL) 중에서 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 진공하에 농축하여 표제 화합물을 자주색 오일로서 수득하였다.
Figure 112007047879017-PCT00125
실시예 56
[1-(6,7-디메톡시-퀴나졸린-4-일)-4-(퀴녹살린-2-일옥시)-피롤리딘-2-일]-메탄올 히드로클로라이드. 테트라히드로푸란 (50 mL) 및 물 (25 mL) 중 [4-(퀴녹살린-2-일옥시)-피롤리딘-2-일]-메탄올 트리플루오로아세테이트 (355 mg, 1.45 mmol), 4-클로로-6,7-디메톡시퀴나졸린 (326 g, 1.45 mmol), 및 탄산칼륨 (600 mg, 4.35 mmol)의 혼합물을 16시간 동안 환류 중에 가열한 후, 농축시키고, 포화 중탄산나트륨으로 희석하고, 메틸렌 클로라이드로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 황산마그네슘상에서 건조시키고 여과하고 농축하였다. 메틸렌 클로라이드/메탄올 (9:1)로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피로 황색 오일 314 mg을 수득하였다. 오일을 2-프로판올에 용해시키고, 농축 HCl 1.0 당량을 첨가하였다. 혼합물을 농축하고 잔류물을 에틸 아세테이트/이소프로판올로부터 결정화하여 표제 화합물 197 mg을 회백색 분말로서 수득하였다. MS (M+H) m/z = 434.2.
Figure 112007047879017-PCT00126
제조 41. 2-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-4-(퀴녹살린-2-일옥시)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르. -78℃에서 THF (25 mL) 중 4-(퀴녹살린-2-일옥시)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 2-메틸 에스테르 (1.01 g, 2.61 mmol)의 교반된 혼합물에 디에틸 에테르 중 3.0 M 메틸 마그네슘 브로마이드의 용액 (1.00 mL)을 적가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반한 후, 6시간 동안 실온으로 가온하였다. 이어서, 혼합물을 에테르와 물 사이에서 분배하고, 유기 부분을 황산마그네슘상에서 건조시키고 여과하고 농축하였다. 헥산/에틸 아세테이트 (3:2)로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피로 표제 화합물 520 mg (51％)을 담황색 발포체로서 수득하였다.
Figure 112007047879017-PCT00127
제조 42. 2-[4-(퀴녹살린-2-일옥시)-피롤리딘-2-일]-프로판-2-올. 제조 5와 유사하게 제조하였다.
Figure 112007047879017-PCT00128
실시예 57
2-[1-(6,7-디메톡시-퀴나졸린-4-일)-4-(퀴녹살린-2-일옥시)-피롤리딘-2-일]-프로판-2-올 히드로클로라이드. 2-[4-(퀴녹살린-2-일옥시)-피롤리딘-2-일]-프로판-2-올, 4-클로로-6,7-디메톡시퀴나졸린, 및 탄산칼륨의 혼합물을 테트라히드로푸란 (10 mL) 및 물 (5 mL) 중에서 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 톨루엔을 첨가하고, 혼합물을 6일 동안 100℃로 가온하였다. 혼합물을 진공하에 농축하고, 잔류물을 포화 NaHCO3으로 희석하고, 메틸렌 클로라이드로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 면 플러그를 통과시켜 건조하고 농축하였다. 메틸렌 클로라이드/메탄올 (9:1)로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피로 밝은 갈색 고체 250 mg을 수득하였다. 이를 에틸 아세테이트에 현탁시키고, 고체를 여과해 내었다. 여액을 농축하고, 다시 에틸 아세테이트/메탄올 (95:5)로 용출시키면서 크로마토그래피하여 담황색 오일 97 mg을 수득하였다. 오일을 2-프로판올에 용해시키고, HCl 1.0 당량을 첨가하였다. 농축하여 표제 화합물을 황색 분말로서 수득하였다. MS (M+H) m/z = 462.3.
본원에 기재된 구체적인 실시양태는 본 발명의 몇몇 측면을 예시하기 위한 의도이므로, 본원에 기재되고 청구되는 본 발명은 이들 실시양태의 범위로 제한되 지 않는다. 임의의 동등한 실시양태들도 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 의도된다. 사실상, 본원에 나타내고 기재된 것 이외에 본 발명의 다양한 변형이 상기 기재로부터 당업자에게 명백할 것이다. 이러한 변형도 또한 첨부되는 청구항의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다.

Claims (15)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드럭.
    <화학식 I>
    Figure 112007047879017-PCT00129
    상기 식에서, X, Y 및 Z는 각각 독립적으로 CH 또는 N이되, 단, X, Y 및 Z 중 하나 또는 두 개가 N이나, Y와 Z가 둘 다 N인 것은 아니고;
    R1, R2 및 R5는 독립적으로 H, 할로겐, C≡N, -COOH, -COOR3, -CONR3R4, COR3, -NR3R4, -NHCOR3, -OH, (C6-C10)아릴, 5 내지 7-원 헤테로아릴, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, -O-(C1-C6)알킬, -O-(C2-C6)알케닐 또는 (C3-C8)시클로알킬이거나; R1, R2 및 R5가 독립적으로 -O-(C1-C6)알킬, -O-(C2-C6)알케닐, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐 또는 (C2-C6)알키닐인 경우, R1과 R2 또는 R1과 R5는 연결되어 5 내지 8-원 고리를 형성할 수 있고;
    R3 및 R4는 독립적으로 H, (C1-C6)알킬 또는 (C6-C10)아릴이고, 상기 아릴은 하나 이상의 (C1-C6)알킬기로 치환될 수 있고;
    R6 및 R7은 각각 독립적으로 H, 할로겐, -COOR3, -CONR3R4, -COR4, NR3R4, -NHCOR3, -OH, -(C1-C6)알킬렌-OH, -HNCOOR3, -CN, -HNCONHR4, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알콕시, C6-C10 아릴 또는
    Figure 112007047879017-PCT00130
    (식 중, n은 0 또는 1이고;
    W는 탄소, 산소 또는 NR8이며, 여기서 R8은 수소 또는 (C1-C6)알킬이고, W가 탄소인 경우, W는 할로겐, -C≡N, -COOH, -COOR3, -CONR3R4, -COR3, -NR3R4, -NHCOR3, -OH, (C6-C10)아릴, 5 내지 7-원 헤테로아릴, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, -O-(C1-C6)알킬, -O-(C2-C6)알케닐 또는 (C3-C8)시클로알킬로 치환될 수 있고;
    R9 및 R10은 독립적으로 수소 또는 (C1-C8)알킬이거나;
    R9 및 R10은 함께 시클릭 고리를 형성할 수 있음)이고;
    Ar은 페닐, 나프틸, 또는 5- 내지 6-원 헤테로아릴 고리이고, 여기서 헤테로 아릴은 벤조기에 융합될 수 있고, 헤테로아릴은 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하되, 단, 상기 헤테로아릴 고리는 2개의 인접 산소 원자 또는 2개의 인접 황 원자를 함유할 수 없고, 상기 페닐, 나프틸, 헤테로아릴, 또는 벤조-융합된 헤테로아릴 고리 각각은 (C1-C8)알킬, 클로로-, 브로모-, 요오도, 플루오로-, (C1-C8)히드록시알킬-, (C1-C8)알콕시-(C1-C8)알킬-, (C3-C8)히드록시시클로알킬-, (C3-C8)시클로알킬, (C3-C8)시클로알콕시-, (C1-C8)알콕시-(C3-C8)시클로알킬-, (3 내지 8-원)헤테로시클로알킬, 히드록실(3 내지 8-원)헤테로시클로알킬, 및 (C1-C8)알콕시-(3 내지 8-원)헤테로시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있고, 상기 알킬, 알콕시 및 시클로알킬은 1 내지 3개의 할로로 치환될 수 있고, 각각의 (C3-C8)시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 잔기는 1 내지 3개의 (C1-C6)알킬 또는 벤질기로 독립적으로 치환될 수 있거나;
    Ar은 5- 내지 6-원 헤테로아릴 고리이고, 여기서 헤테로아릴은 이미다조, 피리도, 피리미도, 피라조, 피리다조, 또는 피롤로 기에 융합되고, 헤테로아릴은 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하되, 단, 상기 헤테로아릴 고리는 2개의 인접 산소 원자 또는 2개의 인접 황 원자를 함유할 수 없고, 상기 융합된 헤테로아릴 고리 각각은 (C1-C8)알킬, 클로로-, 브로모-, 요오도, 플루오로-, 할로(C1-C8)알킬, (C1-C8)히드록시알킬-, (C1-C8)알콕시-(C1-C8)알킬-, (C3-C8)히드록시시클로알킬-, (C3-C8)시클로알킬, (C3-C8)시클로알콕시-, (C1-C8)알콕시-(C3-C8)시클로알킬-, (3 내지 8-원)헤테로시클로알킬, 히드록실(3 내지 8-원)헤테로시클로알킬, 및 (C1-C8)알콕시-(3 내지 8-원)헤테로시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있고, 각각의 (C3-C8)시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 잔기는 1 내지 3개의 (C1-C6)알킬 또는 벤질기로 독립적으로 치환될 수 있거나;
    Ar이 페닐, 나프틸, 또는 헤테로아릴 고리인 경우, 각 고리는 (a) 오르토 -COOH를 갖는 -(CH2)tOH (식 중, t는 1, 2 또는 3)로부터 형성된 락톤; (b) -CONR14R15 (식 중, R14 및 R15는 독립적으로 (C1-C8)알킬 및 벤질로부터 선택되거나, R14 및 R15가 이들이 부착된 질소와 함께, -CONR14R15 기의 질소 이외에 질소, 황 및 산소로부터 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 함유할 수 있는 5- 내지 7-원 헤테로알킬 고리를 형성하고, 상기 헤테로원자 중 어느 하나가 질소인 경우, 이는 (C1-C8)알킬 또는 벤질로 치환될 수 있되, 단, 상기 고리는 2개의 인접 산소 원자 또는 2개의 인접 황 원자를 함유할 수 없음); 또는 (c) -(CH2)vNCOR14R15 (식 중, v는 0, 1, 2 또는 3이고, -COR14R15는 이들이 부착된 질소와 함께 4- 내지 6-원 락탐 고리를 형성함)로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있다.
  2. 제1항에 있어서, X 및 Z가 각각 N이고, R1 및 R2가 각각 -O-(C1-C4)알킬이고, R5가 H인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, Ar이 -O-(C1-C5)알킬, -(C1-C5)알킬, CN, 히드록실, 페닐 및 1 내지 3개의 할로겐으로 치환된 -O-(C1-C5)알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 페닐인 화합물.
  4. 제3항에 있어서, Ar이 트리플루오로메톡시로 치환된 페닐인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, Ar이 나프틸 또는 -O-(C1-C5)알킬로 치환된 나프틸인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, Ar이 퀴녹살리닐, 퀴놀리닐 또는 이소퀴놀리닐인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, R6 및 R7 중 하나 또는 둘 모두가 메톡시이거나, R6 및 R7 중 하나 또는 둘 모두가 -NR3R4인 화합물.
  8. 제1항에 있어서, 상기 헤테로아릴기가 피리디닐, 피리다지닐, 이미다졸릴, 피리미디닐, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피라지닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 테트라졸릴, 푸릴, 티에닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 피롤릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 신놀리닐, 인다졸릴, 인돌리지닐, 프탈라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 이소인돌릴, 퓨리닐, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 푸라자닐, 벤조푸라자닐, 벤조티오페닐, 벤조트리아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤족사졸릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐, 디히드로퀴놀릴, 테트라히드로퀴놀릴, 디히드로이소퀴놀릴, 테트라히드로이소퀴놀릴, 벤조푸릴, 푸로피리디닐, 피롤로피리미디닐, 및 아자인돌릴로부터 선택된 헤테로아릴 또는 벤조-융합된 헤테로아릴기인 화합물.
  9. 제2항에 있어서, R1 및 R2가 각각 메톡시인 화합물.
  10. 제1항에 있어서,
    4-[3-알릴-4-(퀴녹살린-2-일옥시)-피롤리딘-1-일]-6,7-디메톡시-퀴나졸린;
    6,7-디메톡시-4-[3-프로필-4-(퀴녹살린-2-일옥시)-피롤리딘-1-일]-퀴나졸린;
    1-(6,7-디메톡시-퀴나졸린-4-일)-3-메틸-4-(퀴녹살린-2-일옥시)-피롤리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르;
    6,7-디메톡시-4-[3-메틸-3-(퀴녹살린-2-일옥시)-피롤리딘-1-일]-퀴나졸린;
    [1-(6,7-디메톡시-퀴나졸린-4-일)-4-(퀴녹살린-2-일옥시)-피롤리딘-3-일]-이 소프로필-메틸-아민;
    [1-(6,7-디메톡시-퀴나졸린-4-일)-4-(퀴녹살린-2-일옥시)-피롤리딘-3-일]-디에틸-아민;
    [1-(6,7-디메톡시-퀴나졸린-4-일)-4-(퀴녹살린-2-일옥시)-피롤리딘-3-일]-에틸-메틸-아민;
    [1-(6,7-디메톡시-퀴나졸린-4-일)-4-(퀴녹살린-2-일옥시)-피롤리딘-3-일]-디메틸-아민;
    [1-(6,7-디메톡시-퀴나졸린-4-일)-4-(퀴놀린-2-일옥시)-피롤리딘-3-일]-디메틸-아민;
    [1-(6,7-디메톡시-퀴나졸린-4-일)-4-(퀴놀린-3-일옥시)-피롤리딘-3-일]-디메틸-아민;
    6,7-디메톡시-4-[4'-(퀴녹살린-2-일옥시)-[1,3']비피롤리디닐-1'-일]-퀴나졸린;
    6,7-디메톡시-4-[3-모르폴린-4-일-4-(퀴녹살린-2-일옥시)-피롤리딘-1-일]-퀴나졸린;
    6,7-디메톡시-4-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-(퀴녹살린-2-일옥시)-피롤리딘-1-일]-퀴나졸린;
    [1-(6,7-디메톡시-퀴나졸린-4-일)-4-(퀴녹살린-2-일옥시)-피롤리딘-3-일]-메틸-아민;
    N-[1-(6,7-디메톡시-퀴나졸린-4-일)-4-(퀴녹살린-2-일옥시)-피롤리딘-3-일]- N-메틸-아세트아미드;
    6,7-디메톡시-4-[3-(퀴녹살린-2-일옥시)-피롤리딘-1-일]-퀴나졸린;
    4-[3-(4-에톡시-페녹시)-피롤리딘-1-일]-6,7-디메톡시-퀴나졸린;
    6,7-디메톡시-4-[3-(나프탈렌-2-일옥시)-피롤리딘-1-일]-퀴나졸린;
    4-[3-(4-tert-부틸-페녹시)-피롤리딘-1-일]-6,7-디메톡시-퀴나졸린;
    4-[1-(6,7-디메톡시-퀴나졸린-4-일)-피롤리딘-3-일옥시]-벤조니트릴;
    6,7-디메톡시-4-[3-(4-트리플루오로메톡시-페녹시)-피롤리딘-1-일]-퀴나졸린;
    4-[3-(3-에톡시-페녹시)-피롤리딘-1-일]-6,7-디메톡시-퀴나졸린;
    4-[3-(3,4-디메톡시-페녹시)-피롤리딘-1-일]-6,7-디메톡시-퀴나졸린;
    4-[3-(3-이소프로폭시-페녹시)-피롤리딘-1-일]-6,7-디메톡시-퀴나졸린;
    4-[3-(인단-5-일옥시)-피롤리딘-1-일]-6,7-디메톡시-퀴나졸린;
    6,7-디메톡시-4-[3-(퀴놀린-6-일옥시)-피롤리딘-1-일]-퀴나졸린;
    N4-[3-(비페닐-3-일옥시)-피롤리딘-1-일]-6,7-디메톡시-퀴나졸린;
    6,7-디메톡시-4-[3-(2-메틸-퀴놀린-6-일옥시)-피롤리딘-1-일]-퀴나졸린;
    6,7-디메톡시-4-[3-(7-메톡시-나프탈렌-2-일옥시)-피롤리딘-1-일]-퀴나졸린;
    6,7-디메톡시-4-[3-(6-메톡시-나프탈렌-2-일옥시)-피롤리딘-1-일]-퀴나졸린;
    6,7-디메톡시-4-[3-(퀴놀린-7-일옥시)-피롤리딘-1-일]-퀴나졸린;
    6,7-디메톡시-4-[3-(나프탈렌-1-일옥시)-피롤리딘-1-일]-퀴나졸린;
    4-[3-(이소퀴놀린-3-일옥시)-피롤리딘-1-일]-6,7-디메톡시-퀴나졸린;
    4-[3-(이소퀴놀린-7-일옥시)-피롤리딘-1-일]-6,7-디메톡시-퀴나졸린;
    6,7-디메톡시-4-[3-(피리딘-2-일옥시)-피롤리딘-1-일]-퀴나졸린;
    6,7-디메톡시-4-[3-(피리딘-3-일옥시)-피롤리딘-1-일]-퀴나졸린;
    6,7-디메톡시-4-[3-(피리딘-4-일옥시)-피롤리딘-1-일]-퀴나졸린;
    4-[3-(5-클로로-피리미딘-2-일옥시)-피롤리딘-1-일]-6,7-디메톡시-퀴나졸린;
    3-[1-(6,7-디메톡시-퀴나졸린-4-일)-피롤리딘-3-일옥시]-퀴녹살린-6-카르보니트릴;
    6,7-디메톡시-4-[3-메톡시-4-(퀴녹살린-2-일옥시)-피롤리딘-1-일]-퀴나졸린;
    1-(6,7-디메톡시-퀴나졸린-4-일)-4-(퀴녹살린-2-일옥시)-피롤리딘-3-올;
    [4-벤질-1-(6,7-디메톡시-퀴나졸린-4-일)-피롤리딘-3-일]-디메틸-아민;
    6,7-디메톡시-4-[3-(퀴녹살린-2-일옥시)-피롤리딘-1-일]-신놀린;
    6,7-디메톡시-4-[4'-(퀴녹살린-2-일옥시)-[1,3']비피롤리디닐-1'-일]-신놀린;
    [1-(6,7-디메톡시-신놀린-4-일)-4-(퀴놀린-2-일옥시)-피롤리딘-3-일]-에틸-메틸-아민;
    [1-(6,7-디메톡시-신놀린-4-일)-4-(퀴놀린-2-일옥시)-피롤리딘-3-일]-디에틸-아민;
    6,7-디메톡시-4-[3-모르폴린-4-일-4-(퀴녹살린-2-일옥시)-피롤리딘-1-일]-신놀린;
    [1-(6,7-디메톡시-신놀린-4-일)-4-(퀴녹살린-2-일옥시)-피롤리딘-3-일]-디에 틸-아민;
    [1-(6,7-디메톡시-신놀린-4-일)-4-(퀴녹살린-2-일옥시)-피롤리딘-3-일]-에틸-메틸-아민;
    [1-(6,7-디메톡시-신놀린-4-일)-4-(퀴놀린-2-일옥시)-피롤리딘-3-일]-디메틸-아민;
    6,7-디메톡시-4-[3-모르폴린-4-일-4-(퀴놀린-2-일옥시)-피롤리딘-1-일]-신놀린;
    6,7-디메톡시-4-[4'-(퀴놀린-2-일옥시)-[1,3']비피롤리디닐-1'-일]-신놀린;
    4-[3-(4a,5,6,7,8,8a-헥사히드로-퀴녹살린-2-일옥시)-피롤리딘-1-일]-6,7-디메톡시-퀴나졸린;
    1-(6,7-디메톡시-퀴나졸린-4-일)-4-(퀴녹살린-2-일옥시)-피롤리딘-2-카르복실산 디메틸아미드;
    [1-(6,7-디메톡시-퀴나졸린-4-일)-4-(퀴녹살린-2-일옥시)-피롤리딘-2-일]-메탄올 히드로클로라이드; 및
    2-[1-(6,7-디메톡시-퀴나졸린-4-일)-4-(퀴녹살린-2-일옥시)-피롤리딘-2-일]-프로판-2-올 히드로클로라이드
    로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물.
  11. 제1항에 따른 화학식 I의 화합물을 정신병적 장애, 망상 장애 및 약물 유발성 정신병; 불안 장애, 운동 장애, 기분 장애, 신경변성 장애 및 약물 중독을 치료 하는 데에 유효한 양으로 포함하는, 상기 장애 또는 증상의 치료를 위한 제약 조성물.
  12. 제1항에 따른 화합물을 정신병적 장애, 망상 장애 및 약물 유발성 정신병; 불안 장애, 운동 장애, 기분 장애 및 신경변성 장애로부터 선택된 장애를 치료하는 데에 유효한 양으로 투여하는 것을 포함하는, 상기 장애의 치료 방법.
  13. 제12항에 있어서, 상기 장애가 치매, 알츠하이머병, 다발 경색 치매, 알콜성 치매 또는 기타 약물 관련 치매, 두개내 종양 또는 뇌 외상과 관련된 치매, 헌팅톤병 또는 파킨슨병과 관련된 치매, 또는 AIDS-관련 치매; 섬망; 기억상실 장애; 외상후 스트레스 장애; 정신 지체; 학습 장애, 예를 들어 독서 장애, 수학 장애, 또는 쓰기 표현 장애; 주의력-결핍/과잉행동 장애; 연령-관련 인지 쇠퇴, 경도, 중증도 또는 중증형의 주요 우울 삽화; 조증 또는 혼합형 기분 삽화; 경조증 기분 삽화; 비정형 특성을 갖는 우울 삽화; 멜랑콜리적 특성을 갖는 우울 삽화; 긴장성 특성을 갖는 우울 삽화; 산후 개시되는 기분 삽화; 졸중 후 우울증; 주요 우울 장애; 기분저하 장애; 경도 우울 장애; 월경전 불쾌 장애; 정신분열병의 정신병후 우울 장애; 망상 장애 또는 정신분열병을 포함하는 정신병적 장애에 병발된 주요 우울 장애; 양극성 I 장애, 양극성 II 장애, 순환성 기분 장애를 포함하는 양극성 장애, 파킨슨병; 헌팅톤병; 치매, 알츠하이머병, 다발 경색 치매, AIDS-관련 치매, 전측두엽 치매; 뇌 외상과 관련된 신경변성; 졸중과 관련된 신경변성, 뇌 경색과 관련 된 신경변성; 저혈당-유발성 신경변성; 간질 경련과 관련된 신경변성; 신경독 중독과 관련된 신경변성; 및 다발계통 위축, 편집증, 혼란형, 긴장형, 미분화형, 또는 잔류형; 정신분열형 장애; 망상형 또는 우울형 분열정동 장애; 망상 장애; 물질 유발성 정신병적 장애, 알콜, 암페타민, 대마, 코카인, 환각제, 흡입제, 아편유사제, 또는 펜시클리딘에 의해 유발된 정신병; 편집형의 인격 장애; 및 분열형의 인격 장애로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
  14. 하기 화학식 II의 화합물.
    <화학식 II>
    Figure 112007047879017-PCT00131
    상기 식에서, R6 및 R7은 각각 독립적으로 H, 할로겐, -COOR3, -CONR3R4, -COR4, NR3R4, -NHCOR3, -OH, -HNCOOR3, -CN, -HNCONHR4, (C1-C6)알킬, -O(C2-C6)알킬, C6-C10 아릴 또는
    Figure 112007047879017-PCT00132
    (식 중, n은 0 또는 1이고;
    W는 탄소, 산소 또는 NR8이며, 여기서 R8은 수소 또는 (C1-C6)알킬이고, W가 탄소인 경우, W는 할로겐, -C≡N, -COOH, -COOR3, -CONR3R4, -COR3, -NR3R4, -NHCOR3, -OH, (C6-C10)아릴, 5 내지 7-원 헤테로아릴, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, -O-(C1-C6)알킬, -O-(C2-C6)알케닐 또는 (C3-C8)시클로알킬로 치환될 수 있고;
    R9 및 R10은 독립적으로 수소 또는 (C1-C8)알킬이거나;
    R9 및 R10은 함께 시클릭 고리를 형성할 수 있고;
    R3 및 R4는 독립적으로 H, (C1-C6)알킬 또는 (C6-C10)아릴이고, 상기 아릴은 하나 이상의 (C1-C6)알킬기로 치환될 수 있음)이고;
    Ar은 페닐, 나프틸, 또는 5- 내지 6-원 헤테로아릴 고리이고, 여기서 헤테로아릴은 벤조기에 융합될 수 있고, 헤테로아릴은 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하되, 단, 상기 헤테로아릴 고리는 2개의 인접 산소 원자 또는 2개의 인접 황 원자를 함유할 수 없고, 상기 페닐, 나프틸, 헤테로아릴, 또는 벤조-융합된 헤테로아릴 고리 각각은 (C1-C8)알킬, 클로로-, 브로모-, 요오도, 플루오로-, (C1-C8)히드록시알킬-, (C1-C8)알콕시-(C1-C8)알킬-, (C3-C8)히드록시시클로알킬-, (C3-C8)시클로알킬, (C3-C8)시클로알콕시-, (C1-C8)알콕시-(C3-C8)시 클로알킬-, (3 내지 8-원)헤테로시클로알킬, 히드록실(3 내지 8-원)헤테로시클로알킬, 및 (C1-C8)알콕시-(3 내지 8-원)헤테로시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있고, 상기 알킬, 알콕시 및 시클로알킬은 1 내지 3개의 할로로 치환될 수 있고, 각각의 (C3-C8)시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 잔기는 1 내지 3개의 (C1-C6)알킬 또는 벤질기로 독립적으로 치환될 수 있거나;
    Ar은 페닐, 나프틸, 헤테로아릴 또는 벤조-융합된 헤테로아릴 고리이고, 상기 각 고리는 페닐, 나프틸 및 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 6-원 헤테로아릴 고리로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있되, 단, 헤테로아릴 고리는 2개의 인접 산소 원자 또는 2개의 인접 황 원자를 함유할 수 없고, 각각의 독립적으로 선택된 페닐, 나프틸 또는 헤테로아릴 치환기는 그 자체가 1 내지 3개의 (C1-C8)알킬 또는 C3-C8 시클로알킬 치환기로 치환될 수 있으며, 여기서 헤테로아릴기의 비제한적 예에는 피리디닐, 피리다지닐, 이미다졸릴, 피리미디닐, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피라지닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 테트라졸릴, 푸릴, 티에닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 피롤릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 신놀리닐, 인다졸릴, 인돌리지닐, 프탈라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 이소인돌릴, 퓨리닐, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 푸라자닐, 벤조푸라자닐, 벤조티오페닐, 벤조트리아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤족사졸릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐, 디히드로퀴놀릴, 테트라히드로퀴놀릴, 디히드로이소퀴놀릴, 테트라히드로이소퀴놀릴, 벤조푸릴, 푸로피리디닐, 피롤로피리미디닐, 및 아자인돌릴이 포함되고;
    Ar이 페닐, 나프틸, 또는 헤테로아릴 고리인 경우, 각 고리는 (a) 오르토 -COOH를 갖는 -(CH2)tOH (식 중, t는 1, 2 또는 3)로부터 형성된 락톤; (b) -CONR14R15 (식 중, R14 및 R15는 독립적으로 (C1-C8)알킬 및 벤질로부터 선택되거나, R14 및 R15가 이들이 부착된 질소와 함께, -CONR14R15 기의 질소 이외에 질소, 황 및 산소로부터 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 함유할 수 있는 5- 내지 7-원 헤테로알킬 고리를 형성하고, 상기 헤테로원자 중 어느 하나가 질소인 경우, 이는 (C1-C8)알킬 또는 벤질로 치환될 수 있되, 단, 상기 고리는 2개의 인접 산소 원자 또는 2개의 인접 황 원자를 함유할 수 없음); 또는 (c) -(CH2)vNCOR14R15 (식 중, v는 0, 1, 2 또는 3이고, -COR14R15는 이들이 부착된 질소와 함께 4- 내지 6-원 락탐 고리를 형성함)로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있다.
  15. 하기 화학식 III의 화합물을 하기 화학식 II의 화합물과 반응시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드럭의 제조 방법.
    <화학식 I>
    Figure 112007047879017-PCT00133
    상기 식에서, X, Y 및 Z는 각각 독립적으로 CH 또는 N이되, 단, X, Y 및 Z 중 하나 또는 두 개가 N이나, Y와 Z가 둘 다 N인 것은 아니고;
    R1, R2 및 R5는 독립적으로 H, 할로겐, C≡N, -COOH, -COOR3, -CONR3R4, COR3, -NR3R4, -NHCOR3, -OH, (C6-C10)아릴, 5 내지 7-원 헤테로아릴, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, -O-(C1-C6)알킬, -O-(C2-C6)알케닐 또는 (C3-C8)시클로알킬이거나; R1, R2 및 R5가 독립적으로 -O-(C1-C6)알킬, -O-(C2-C6)알케닐, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐 또는 (C2-C6)알키닐인 경우, R1과 R2 또는 R1과 R5는 연결되어 5 내지 8-원 고리를 형성할 수 있고;
    R3 및 R4는 독립적으로 H, (C1-C6)알킬 또는 (C6-C10)아릴이고, 상기 아릴은 하나 이상의 (C1-C6)알킬기로 치환될 수 있고;
    R6 및 R7은 각각 독립적으로 H, 할로겐, -COOR3, -CONR3R4, -COR4, NR3R4, -NHCOR3, -OH, -(C1-C6)알킬렌-OH, -HNCOOR3, -CN, -HNCONHR4, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알콕시, C6-C10 아릴 또는
    Figure 112007047879017-PCT00134
    (식 중, n은 0 또는 1이고;
    W는 탄소, 산소 또는 NR8이며, 여기서 R8은 수소 또는 (C1-C6)알킬이고, W가 탄소인 경우, W는 할로겐, -C≡N, -COOH, -COOR3, -CONR3R4, -COR3, -NR3R4, -NHCOR3, -OH, (C6-C10)아릴, 5 내지 7-원 헤테로아릴, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, -O-(C1-C6)알킬, -O-(C2-C6)알케닐 또는 (C3-C8)시클로알킬로 치환될 수 있고;
    R9 및 R10은 독립적으로 수소 또는 (C1-C8)알킬이거나;
    R9 및 R10은 함께 시클릭 고리를 형성할 수 있고;
    R3 및 R4는 독립적으로 H, (C1-C6)알킬 또는 (C6-C10)아릴이고, 상기 아릴은 하나 이상의 (C1-C6)알킬기로 치환될 수 있음)이고;
    Ar은 페닐, 나프틸, 또는 5- 내지 6-원 헤테로아릴 고리이고, 여기서 헤테로아릴은 벤조기에 융합될 수 있고, 헤테로아릴은 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하되, 단, 상기 헤테로아릴 고리는 2개의 인접 산소 원자 또는 2개의 인접 황 원자를 함유할 수 없고, 상기 페닐, 나프틸, 헤테로아릴, 또는 벤조-융합된 헤테로아릴 고리 각각은 (C1-C8)알킬, 클로로-, 브로모-, 요오도, 플루오로-, (C1-C8)히드록시알킬-, (C1-C8)알콕시-(C1-C8)알킬-, (C3-C8)히드록시시클로알킬-, (C3-C8)시클로알킬, (C3-C8)시클로알콕시-, (C1-C8)알콕시-(C3-C8)시클로알킬-, (3 내지 8-원)헤테로시클로알킬, 히드록실(3 내지 8-원)헤테로시클로알킬, 및 (C1-C8)알콕시-(3 내지 8-원)헤테로시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있고, 상기 알킬, 알콕시 및 시클로알킬은 1 내지 3개의 할로로 치환될 수 있고, 각각의 (C3-C8)시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 잔기는 1 내지 3개의 (C1-C6)알킬 또는 벤질기로 독립적으로 치환될 수 있거나;
    Ar은 페닐, 나프틸, 헤테로아릴 또는 벤조-융합된 헤테로아릴 고리이고, 상기 각 고리는 페닐, 나프틸 및 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 6-원 헤테로아릴 고리로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있되, 단, 헤테로아릴 고리는 2개의 인접 산소 원자 또는 2개의 인접 황 원자를 함유할 수 없고, 각각의 독립적으로 선택된 페닐, 나프틸 또는 헤테로아릴 치환기는 그 자체가 1 내지 3개의 (C1-C8)알킬 또는 C3-C8 시클로알킬 치환기로 치환될 수 있으며, 여기서 헤테로아릴기의 비제한적 예에는 피리디닐, 피리다지닐, 이미다졸릴, 피리미디닐, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피라지닐, 퀴 놀릴, 이소퀴놀릴, 테트라졸릴, 푸릴, 티에닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 피롤릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 신놀리닐, 인다졸릴, 인돌리지닐, 프탈라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 이소인돌릴, 퓨리닐, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 푸라자닐, 벤조푸라자닐, 벤조티오페닐, 벤조트리아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤족사졸릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐, 디히드로퀴놀릴, 테트라히드로퀴놀릴, 디히드로이소퀴놀릴, 테트라히드로이소퀴놀릴, 벤조푸릴, 푸로피리디닐, 피롤로피리미디닐, 및 아자인돌릴이 포함되고;
    Ar이 페닐, 나프틸, 또는 헤테로아릴 고리인 경우, 각 고리는 (a) 오르토 -COOH를 갖는 -(CH2)tOH (식 중, t는 1, 2 또는 3)로부터 형성된 락톤; (b) -CONR14R15 (식 중, R14 및 R15는 독립적으로 (C1-C8)알킬 및 벤질로부터 선택되거나, R14 및 R15가 이들이 부착된 질소와 함께, -CONR14R15 기의 질소 이외에 질소, 황 및 산소로부터 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 함유할 수 있는 5- 내지 7-원 헤테로알킬 고리를 형성하고, 상기 헤테로원자 중 어느 하나가 질소인 경우, 이는 (C1-C8)알킬 또는 벤질로 치환될 수 있되, 단, 상기 고리는 2개의 인접 산소 원자 또는 2개의 인접 황 원자를 함유할 수 없음); 또는 (c) -(CH2)vNCOR14R15 (식 중, v는 0, 1, 2 또는 3이고, -COR14R15는 이들이 부착된 질소와 함께 4- 내지 6-원 락탐 고리를 형성함)로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있다.
    <화학식 II>
    Figure 112007047879017-PCT00135
    상기 식에서, R6 및 R7은 각각 독립적으로 H, 할로겐, -COOR3, -CONR3R4, -COR4, NR3R4, -NHCOR3, -OH, -(C1-C6)알킬렌-OH, -HNCOOR3, -CN, -HNCONHR4, (C1-C6)알킬, -O(C2-C6)알킬, 페닐 또는
    Figure 112007047879017-PCT00136
    (식 중, n은 0 또는 1이고;
    W는 탄소, 산소 또는 NR8이며, 여기서 R8은 수소 또는 (C1-C6)알킬이고, W가 탄소인 경우, W는 할로겐, -C≡N, -COOH, -COOR3, -CONR3R4, -COR3, -NR3R4, -NHCOR3, -OH, (C6-C10)아릴, 5 내지 7-원 헤테로아릴, (C1-C6)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, -O-(C1-C6)알킬, -O-(C2-C6)알케닐 또는 (C3-C8)시클로알킬로 치환될 수 있고;
    R9 및 R10은 독립적으로 수소 또는 (C1-C8)알킬이거나;
    R9 및 R10은 함께 시클릭 고리를 형성할 수 있고;
    R3 및 R4는 독립적으로 H, (C1-C6)알킬 또는 (C6-C10)아릴이고, 상기 아릴은 하나 이상의 (C1-C6)알킬기로 치환될 수 있음)이고;
    Ar은 수소, 페닐, 나프틸, 또는 고리 내에 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하며 벤조기에 융합될 수 있는 5- 내지 6-원 헤테로아릴 고리이되, 단, 상기 고리는 2개의 인접 산소 원자 또는 2개의 인접 황 원자를 함유할 수 없고, 상기 페닐, 나프틸 및 헤테로아릴 고리 각각은 (C1-C8)히드록시알킬-, (C1-C8)알콕시-(C1-C8)알킬-, -O-(C1-C8)알킬-할로, (C3-C8)히드록시시클로알킬-, (C3-C8)시클로알킬, (C3-C8)시클로알콕시-, (C1-C8)알콕시-(C3-C8)시클로알킬-, 헤테로시클로알킬, 히드록시헤테로시클로알킬, 및 (C1-C8)알콕시-헤테로시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있고, 각각의 (C3-C8)시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 잔기는 1 내지 3개의 (C1-C6)알킬 또는 벤질기로 독립적으로 치환될 수 있거나;
    Ar은 페닐, 나프틸, 헤테로아릴 또는 벤조-융합된 헤테로아릴 고리이고, 상기 각 고리는 페닐, 나프틸 및 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 6-원 헤테로아릴 고리로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있되, 단, 헤테로아릴 고리는 2개의 인접 산소 원자 또는 2개의 인접 황 원자를 함유할 수 없고, 각각의 독립적으로 선택된 페닐, 나프틸 또는 헤테로아릴 치환기는 그 자체가 1 내지 3개의 (C1-C8)알킬 또는 C3-C8 시클로알킬 치환기로 치환될 수 있으며, 여기서 헤테로아릴기의 비제한적 예에는 피리디닐, 피리다지닐, 이미다졸릴, 피리미디닐, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피라지닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 테트라졸릴, 푸릴, 티에닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 피롤릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 신놀리닐, 인다졸릴, 인돌리지닐, 프탈라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 이소인돌릴, 퓨리닐, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 푸라자닐, 벤조푸라자닐, 벤조티오페닐, 벤조트리아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤족사졸릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐, 디히드로퀴놀릴, 테트라히드로퀴놀릴, 디히드로이소퀴놀릴, 테트라히드로이소퀴놀릴, 벤조푸릴, 푸로피리디닐, 피롤로피리미디닐, 및 아자인돌릴이 포함되고;
    Ar이 페닐, 나프틸, 또는 헤테로아릴 고리인 경우, 각 고리는 (a) 오르토 -COOH를 갖는 -(CH2)tOH (식 중, t는 1, 2 또는 3)로부터 형성된 락톤; (b) -CONR14R15 (식 중, R14 및 R15는 독립적으로 (C1-C8)알킬 및 벤질로부터 선택되거나, R14 및 R15가 이들이 부착된 질소와 함께, -CONR14R15 기의 질소 이외에 질소, 황 및 산소로부터 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 함유할 수 있는 5- 내지 7-원 헤테로알킬 고리를 형성하고, 상기 헤테로원자 중 어느 하나가 질소인 경우, 이는 (C1- C8)알킬 또는 벤질로 치환될 수 있되, 단, 상기 고리는 2개의 인접 산소 원자 또는 2개의 인접 황 원자를 함유할 수 없음); 또는 (c) -(CH2)vNCOR14R15 (식 중, v는 0, 1, 2 또는 3이고, -COR14R15는 이들이 부착된 질소와 함께 4- 내지 6-원 락탐 고리를 형성함)로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있다.
    <화학식 III>
    Figure 112007047879017-PCT00137
    상기 식에서, X, Y 및 Z는 각각 독립적으로 CH 또는 N이되, 단, X, Y 및 Z 중 하나 또는 두 개가 N이나, Y와 Z가 둘 다 N인 것은 아니고;
    R1, R2 및 R5는 상기 정의한 바와 같고;
    L은 적합한 이탈기이다.
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