NL1030819C2 - Nieuwe pyrrolidylderivaten van heteroaromatische verbindingen. - Google Patents

Nieuwe pyrrolidylderivaten van heteroaromatische verbindingen. Download PDF

Info

Publication number
NL1030819C2
NL1030819C2 NL1030819A NL1030819A NL1030819C2 NL 1030819 C2 NL1030819 C2 NL 1030819C2 NL 1030819 A NL1030819 A NL 1030819A NL 1030819 A NL1030819 A NL 1030819A NL 1030819 C2 NL1030819 C2 NL 1030819C2
Authority
NL
Netherlands
Prior art keywords
alkyl
yloxy
pyrrolidin
heteroaryl
substituted
Prior art date
Application number
NL1030819A
Other languages
English (en)
Other versions
NL1030819A1 (nl
Inventor
John Michael Humphrey
Original Assignee
Pfizer Prod Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=36046318&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NL1030819(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Pfizer Prod Inc filed Critical Pfizer Prod Inc
Publication of NL1030819A1 publication Critical patent/NL1030819A1/nl
Application granted granted Critical
Publication of NL1030819C2 publication Critical patent/NL1030819C2/nl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/502—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. cinnoline, phthalazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

» >
Nieuwe pyrrolidylderivaten van heteroaromatische verbindingen
Gebied van de uitvinding .►£·.
i De uitvinding heeft betrekking op nieuwe pyrrolidylde rivaten van benzo-geanelleerde azaheteroaromatische verbindingen die als werkzame fosfodiesterase (PDE)-remmers dienen. De uitvinding heeft ook betrekking op verbindingen 5 die selectieve remmers van PDE-10 zijn. De uitvinding heeft verder betrekking op tussenproducten voor de bereiding van zulke verbindingen; farmaceutische preparaten die zulke verbindingen bevatten en op de toepassing van zulke verbindingen bij de werkwijzen voor het behandelen van be-10 paalde aandoeningen aan het centraal zenuwstelsel (CZS) of andere aandoeningen. De uitvinding heeft ook betrekking op werkwijzen voor het behandelen van neurodegeneratieve en psychiatrische stoornissen, bijvoorbeeld psychose en stoornissen die deficiënte cognitie als symptoom omvatten. 15
Achtergrond van de uitvinding
Fosfodiesterasen (PDEs) zijn een klasse van intracellulaire enzymen die bij de hydrolyse van de nucleotiden cyclisch adenosinemonofosfaat (cAMP) en cyclische guanosi-20 nemonofosfaat (cGMP) tot hun respectieve nucleotidemono-fosfaten zijn betrokken. De cyclische nucleotiden cAMP en cGMP worden door respectievelijk adenylyl- en guanylylcy-clasen gesynthetiseerd, en dienen bij verscheidene cellulaire routes als secondaire boodschappers.
1030819
t I
2
De cAMP en cGMP fungeren als intracellulaire secondaire boodschappers die een grote reeks intracellulaire processen reguleren, vooral bij neuronen van het centraal zenuwstelsel. Bij neuronen omvat dit de activering van cAMP-5 en cGMP-afhankelijke kinasen en de erop volgende fosfory-lering van eiwitten die bij de acute regulering van synap-tische transmissie zijn betrokken evenals bij neuronale differentiatie en overleving. De complexiteit van signaaloverdracht van een cyclisch nucleotide wordt weergegeven 10 door de moleculaire verscheidenheid van de enzymen, die bij de synthese en afbraak van cAMP en cGMP zijn betrokken. Er zijn ten minste tien families van adenylylcycla-sen, twee van guanylylcyclasen en elf van fosfodiestera-sen. Bovendien is het bekend dat verschillende typen neu-15 ronen meerdere isozymen van elk van deze klassen tot expressie brengen, en er zijn goede aanwijzingen voor com-partimentalisatie en specificiteit van functie voor verschillende isozymen binnen een bepaald neuron.
Een hoofdmechanisme voor het reguleren van de signaal-20 overdracht van cyclisch nucleotide is het door middel van fosfodiesterase gekatalyseerde katabolisme van cyclisch nucleotide. Er zijn 11 bekende families van PDEs die door 21 verschillende genen worden gecodeerd. Elk gen verschaft gewoonlijk meerdere splicevarianten die verder aan de ver-25 scheidenheid van isozymen bijdragen. De PDE-families worden functioneel onderscheiden op basis van substraatspeci-ficiteit van het cyclisch nucleotide, reguleringsmechanisme (n) en gevoeligheid voor remmers. Bovendien worden PDEs door geheel het organisme, waaronder het centraal zenuw-30 stelsel, verschillend tot expressie gebracht. Als resultaat van deze onderscheidbare enzymatische werkzaamheden en lokalisatie, kunnen isozymen van verschillende PDEs onderscheidbare fysiologische functies dienen. Bovendien kunnen verbindingen die selectief onderscheidbare PDE-35 families of -isozymen kunnen remmen, speciale therapeutische effecten, minder bijwerkingen of beide bieden.
* 1 3 PDE10 wordt op basis van primaire aminozuursequenties en een onderscheidbare enzymatische activiteit als een unieke familie geïdentificeerd. Homologie-screening van EST-gegevensbanken toonde PDE10A van de muis als het eer-5 ste lid van de PDElO-familie van PDEs aan (Fujishige c.s., J. Biol. Chem. 274: 18438-18445, 1999; K. Loughney c.s.,
Gene 234 : 109-117, 1999) . De mui zenhomo loog is ook ge kloond (S. Soderling c.s., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 96: 7071-7076, 1999) en N-eindstandige splicevarianten van zo-10 wel de rat als humane genen zijn geïdentificeerd (J. Rotera c.s., Biochem. Biophys. Res. Comm. 261: 551-557, 1999; K. Fujishige c.s., Eur. J. Biochem. 266: 1118-1127, 1999) . Er is een hoge mate van homologie bij de species. PDE10A1 van de muis is een eiwit met 779 aminozuren, dat 15 zowel cAMP als cGMP tot respectievelijk AMP en GMP hydro-lyseert. De affiniteit van PDE10 voor cAMP (Km= 0,05 μΜ) is hoger dan voor cGMP (Km= 3 μΜ) . De bij benadering 5 keer grotere Vmax voor cGMP ten opzichte van cAMP leidt echter tot de suggestie dat PDE10 een unieke door cAMP ge-20 remde cGMPase is (Fujishige c.s., J. Biol. Chem. 274: 18438-18445, 1999).
PDE10 is bij zoogdieren ook uniek ten opzichte van andere PDE-families gelokaliseerd. mRNA voor PDE10 wordt alleen in de testis en hersenen sterk tot expressie gebracht 25 (K. Fujishige c.s., Eur. J. Biochem. 266: 1118-1127, 1999; S. Soderling c.s., Proc. Natl. Acad. Sci. 96: 7071-7076, 1999; K. Loughney c.s., Gene 234: 109-117, 1999). Deze eerste onderzoekingen toonden aan, dat binnen de hersenen de expressie van PDE10 in het striatum (caudaat en puta-30 men), n. accumbens en de olfactorische tuberkel het hoogst is. Onlangs is een gedetailleerde analyse gemaakt van het expressiepatroon in de hersenen van een knaagdier van PDElO-mRNA (T.F. Seeger c.s., Abst. Soc. Neurosci. 26: 345.10, 2000) en PDElO-eiwit (F.S. Menniti, C.A. Stick, 35 T.F. Seeger en A.M. Ryan, "Immunohistochemical localization of PDE10 in the rat brain. William Harvey Research Con- 4 ference 'Phosphodiesterase in Health and Disease', Porto, Portugal, 5-7 december 2001).
In de Amerikaanse octrooiaanvrage publicatienummer 2003/0032579 wordt een werkwijze beschreven voor het be-5 handelen van bepaalde neurologische en psychiatrische stoornissen met de selectieve PDElO-remmer papaverine. De werkwijze heeft vooral betrekking op psychotische stoornissen zoals schizofrenie, waanvoorstellingen en door drugs geïnduceerde psychose; op angststoornissen zoals pa-10 niek en dwangneurose en op bewegingsstoornissen waaronder de ziekte van Parkinson en de ziekte van Huntington.
In hun rol als secondaire boodschappers bij intracellulaire signaaloverdracht beïnvloeden cAMP en cGMP een ruime reeks processen, waaronder neurotransmissie en enzy-15 mactivering. Intracellulaire gehaltes aan deze chemische verbindingen worden hoofdzakelijk door twee klassen enzymen als reactie op andere cellulaire prikkels gehandhaafd. De eerste van deze enzymen, de adenylyl- en guanylylcycla-sen, katalyseren de vorming van cAMP en cGMP als gevolg 20 waarvan hun concentraties en de activering van bepaalde signaaloverdrachten worden verhoogd. De tweede enzymklas-se, de fosfodiesterasen (PDEs), katalyseert de afbraak van cAMP en cGMP, hetgeen een beëindiging van het signaal tot gevolg heeft.
25 Signaalversterking via verhoging van de concentratie van het cyclisch nucleotide kan door middel van het gebruik van PDE-remmers worden geïnduceerd. De onderhavige uitvinding beschrijft de toepassing van zulke PDE-remmers als therapie voor de preventie of behandeling van ziekten 30 die betrekking hebben op abnormale signaaloverdrachtpro- cessen, en zij heeft betrekking op verbindingen die hieronder worden beschreven.
Samenvatting van de uitvinding 35 Volgens één oogpunt heeft de uitvinding betrekking op verbindingen met de onderstaande formule, in dit document als formule I aangeduid:
I I
5 R5
5 XX J
X X^ 10 \ -y-R7 .
O-Ar I
15 of een farmaceutisch aanvaardbaar zout, solvaat of prodrug daarvan, waarin X, Y en Z elk onafhankelijk CH of N zijn, maar met dien verstande, dat ten minste een of twee van X, Y en Z N zijn, maar niet alle drie, en met dien verstande, dat 20 Y en Z niet beide N zijn; waarin Rx, R2 en R5 onafhankelijk H, halogeen, C=N, -COOH, -COOR3, -CONR3R4, COR3, -NR3R4, -NHCOR3, -OH, (C6-C10) aryl, 5-7-ledige heteroaryl, (0χ-0β) alkyl, (Οχ- C8) halogeenalkyl, (C2-Ce) alkenyl, (C2-C6) alkynyl, -O-(Οχ-25 C6) alkyl, -O-(C2-C6) alkenyl of (C3-C8) cycloalkyl zijn; of, wanneer Ri, R2 en R5 onafhankelijk -O-(Οχ-Οβ) alkyl, -0-(C2-C6) alkenyl, (Cx-C6) alkyl, (C2-C6) alkenyl of (C2-C6) alkynyl zijn, Rx en R2 of Ri en R5 eventueel kunnen worden verbonden, waarbij een 5-8-ledige ring wordt gevormd; 30 waarin R3 en R4 onafhankelijk Η, (Οχ-Ce) alkyl of (Ce~
Cxo)aryl zijn, waarbij genoemde aryl eventueel met een of meer (Οχ-Ce)alkylgroepen is gesubstitueerd; waarin R6 en R7 elk onafhankelijk H, halogeen, -COOR3, -CONR3R4, -COR4, NR3R4, -NHCOR3, -OH, - (Cx-C6) alkyleen-OH, 35 -HNCOOR3, -CN, -HNCONHR4, (Cx-C6) alkyl, (C2-C6) alkoxy, C6-
Cxo-aryl of » > 6 R9 k/ .(CH2)n R,<f w zijn, waarin n O of 1 is; W koolstof, zuurstof of NRg is, waarin Rg waterstof of 10 (Ci-Cö) alkyl is, en. wanneer W koolstof is, W eventueel met halogeen, -C^N, -C00H, -COOR3, -CONR3R4, -COR3, -NR3R4, -NHCOR3, -OH, (C6-C10) aryl, 5-7-ledige heteroaryl, (Ci-Cê) alkyl, (Ci-Cg) halogeenalkyl, (C2-C6) alkenyl, (C2-C6)-alkynyl, -O- (Οχ-Οε) alkyl, -O-(C2-C6) alkenyl of (C3-C8) cyclo-15 alkyl kan zijn gesubstitueerd; waarin Rg en R10 onafhankelijk waterstof of (Ci-Cg)alkyl zijn; of Rg en R10 eventueel tezamen kunnen worden genomen en een cyclische ring vormen; 20 waarin Ar fenyl, naftyl of een 5-6-ledige heteroaryl- ring is, welke heteroaryl eventueel met een benzogroep is geanelleerd, en welke heteroaryl 1-4 heteroatomen bevat die uit zuurstof, stikstof en zwavel worden gekozen, maar met dien verstande, dat genoemde heteroarylring niet twee 25 naburige zuurstofatomen of twee naburige zwavelatomen kan bevatten, en waarbij elk van de bovenstaande fenyl, naftyl, heteroaryl of benzo-geanelleerde heteroarylringen eventueel met 1-3 substituenten kan zijn gesubstitueerd, die onafhankelijk uit (Ci-C8) alkyl, chloor, broom, jood, 30 fluor, (Ci-Cg) hydroxyalkyl, (Cj-Cg) alkoxy-(Ci-C8) alkyl, (C3-Cg) hydroxycycloalkyl, (C3—C8) cycloalkyl, (C3-C8) cycloalkoxy, (Ci-Cg) alkoxy- (C3~C8) cycloalkyl, (3-8-ledig) heterocyclo- alkyl, hydroxy(3-8-ledig)heterocycloalkyl en (Ci-C8)alkoxy-(3-8-ledig)heterocycloalkyl worden gekozen, waarbij ge-35 noemde alkyl, alkoxy en cycloalkyl eventueel met 1-3 halo-geenatomen kunnen zijn gesubstitueerd en waarbij elke (C3-C8)cycloalkyl- of heterocycloalkylgroep onafhankelijk met • I.
7 1-3 (Ci—Ce)alkyl- of benzylgroepen kan zijn gesubstitueerd; of waarin Ar een 5-6-ledige heteroarylring is, welke he-teroaryl met een imidazo-, pyrido-, pyrimido-, pyrazo-, 5 pyridazo- of pyrrologroep is geanelleerd, en welke hetero-aryl 1-4 heteroatomen bevat die uit zuurstof, stikstof en zwavel worden gekozen, maar met dien verstande, dat genoemde heteroarylring niet twee naburige zuurstofatomen of twee naburige zwavelatomen kan bevatten, en waarbij elk 10 van de bovenstaande geanelleerde heteroarylringen eventueel met 1-3 substituenten kan zijn gesubstitueerd, die onafhankelijk uit (Ci-Cs) alkyl, chloor, broom, jood, fluor, halogeen (Ci~C8) alkyl, (Ci-C8) hydroxyalkyl, (Ci-C8) alkoxy (Ci-C8) alkyl, -O-(Cx-C8) alkylhalogeen, (C3~C8) hydroxycycloalkyl, 15 (C3-C8) cycloalkyl, (C3~C8) cycloalkoxy, (Ci-C8) alkoxy (C3- C8)cycloalkyl, (3-8-ledig)heterocycloalkyl, hydroxy(3-8-ledig)heterocycloalkyl en (Ci~C8)alkoxy(3-8-ledig)heterocycloalkyl worden gekozen, waarbij elke (C3~C8)cycloalkyl-of heterocycloalkylgroep onafhankelijk met 1-3 (Ci-Cö)-20 alkyl- of benzylgroepen kan zijn gesubstitueerd; of wanneer Ar fenyl, naftyl of een heteroarylring is, elke ring eventueel met 1-3 substituenten kan zijn gesubstitueerd, die onafhankelijk worden gekozen uit (a) een lact-on dat uit -(CH2)tOH met een ortho -COOH is gevormd, waarin 25 t één, twee of drie is; (b) -CONR14R15, waarin Ri4 en R15 onafhankelijk uit (Ci~C8) alkyl en benzyl worden gekozen, of R14 en R15 tezamen met de stikstof waaraan zij zijn gebonden, een 5-7-ledige heteroalkylring vormen die, naast het stikstofatoom van de -CONR^Ris-groep, 0-3 heteroatomen kan 30 bevatten die uit stikstof, zwavel en zuurstof worden gekozen, waarbij, wanneer een van genoemde heteroatomen stikstof is, deze eventueel met (Cx—Ce) alkyl of benzyl kan zijn gesubstitueerd, maar met dien verstande, dat genoemde ring niet twee naburige zuurstofatomen of twee naburige zwavel-35 atomen kan bevatten; of (c) - (CH2) vNCORi4Ri5, waarin v nul, één, twee of drie is en -COR14R15 tezamen met het stikstof- 8 atoom waaraan zij zijn gebonden, een 4-6-ledige lactamring vormen.
Verbindingen met formule I kunnen optische centra hebben en bijgevolg kunnen de verbindingen in verschillende 5 enantiomere en diastereomere configuraties voorkomen. De onderhavige uitvinding omvat alle enantiomeren, diastereo-meren en andere stereo-isomeren van zulke verbindingen met formule I, evenals racemische verbindingen en racemische mengsels en andere mengsels van stereo-isomeren daarvan.
10 Farmaceutisch aanvaardbare zouten van de verbindingen met formule I omvatten de zuuradditiezouten en basische zouten daarvan.
Geschikte zuuradditiezouten worden uit zuren gevormd, die niet-toxische zouten vormen. Voorbeelden omvatten, 15 maar zijn niet beperkt tot, de acetaat-, adipaat-, aspar-taat-, benzoaat-, besylaat-, bicarbonaat-/carbonaat-, bi-sulfaat-/sulfaat-, boraat-, camsylaat-, citraat-, cycla-maat-, edisylaat-, esylaat-, formiaat-, fumaraat-, glucep-taat-, gluconaat-, glucuronaat-, hexafluorfosfaat-, hiben-20 zaat-, hydrochloride-/chloride-, hydrobromide-/bromide-, hydrojodide-/jodide-, isethionaat-, lactaat-, malaat-, ma-leaat-, malonaat-, mandelaat-, mesylaat-, methylsulfaat-, naftylaat-, 2-napsylaat-, nicotinaat-, nitraat-, orotaat-, oxalaat-, palmitaat-, pamoaat-, fosfaat-/bifosfaat-25 /diwaterstoffosfaat-, pyroglutamaat-, salicylaat-, sacha- raat-, stearaat-, succinaat-, sulfonaat-, stannaat-, tar-traat-, tosylaat-, trifluoracetaat- en xinofoaatzouten.
Geschikte basische zouten worden gevormd uit basen die niet-toxische zouten vormen. Voorbeelden omvatten, maar 30 zijn niet beperkt tot, de aluminium-, arginine-, benzathi ne-, calcium-, choline-, diethylamine-, diolamine-, glycine-, lysine-, magnesium-, meglumine-, olamine-, kalium-, natrium-, tromethamine- en zinkzouten.
Halfzouten van zuren en basen kunnen ook worden ge-35 vormd, bijvoorbeeld hemisulfaat- en hemicalciumzouten.
• 1 9
Voor een overzicht van geschikte zouten zie Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, door Stahl en Wermuth (Wiley-VCH, 2002).
Farmaceutisch aanvaardbare zouten van verbindingen met 5 formule I kunnen door middel van een of meer van de onderstaande drie werkwijzen worden bereid: (i) door middel van het omzetten van de verbinding met formule I met het gewenste zuur of de gewenste base; 10 (ii) door middel van het verwijderen van een zuur- of baselabiele beschermgroep van een geschikte precursor van de verbinding met formule I of door middel van ringopening van een geschikte cyclische precursor, bijvoorbeeld een lacton of lac-15 tam, onder gebruikmaking van het gewenste zuur of de gewenste base; of (iii) door middel van het omzetten van een zout van de verbinding met formule I tot een ander zout door middel van de reactie met een geschikt zuur of 20 geschikte base of door middel van een geschikte ionenuitwisselingskolom.
Alle drie reacties worden gewoonlijk in oplossing uitgevoerd. Het resulterende zout kan neerslaan en door middel van filtratie worden verzameld of kan door middel van 25 afdampen van het oplosmiddel worden gewonnen. De mate van ionisatie van het resulterende zout kan van volledig geïoniseerd tot praktisch niet-geïoniseerd variëren.
De verbindingen volgens de uitvinding kunnen in een continuüm van vaste toestand in het bereik van volledig 30 amorf tot volledig kristallijn voorkomen. De term 'amorf' ! duidt op een toestand, waarbij het materiaal regelmaat over een grote afstand op moleculair niveau mist en, afhankelijk van de temperatuur, de fysische eigenschappen van een vaste stof of een vloeistof kan hebben. Gewoonlijk 35 verschaffen zulke materialen geen onderscheidende röntgen-• diffractiepatronen en, hoewel zij de eigenschappen van een vaste stof hebben, worden zij formeel als een vloeistof A * 10 beschreven. Bij verwarmen treedt een verandering van vas- te-stof- naar vloeistofeigenschappen op, die door een verandering van toestand, gewoonlijk tweede orde verandering ('glasovergang'), wordt gekenmerkt. De term 'kristallijn' 5 duidt op een vaste fase, waarbij het materiaal een regelmatige, geordende, interne structuur op moleculair niveau heeft en een onderscheidend röntgendiffractiepatroon met gedefinieerde pieken verschaft. Zulke materialen hebben, wanneer zij voldoende worden verwarmd, ook de eigenschap-10 pen van een vloeistof, maar de verandering van vaste stof naar vloeistof wordt door een faseverandering, gewoonlijk eerste orde verandering ('smeltpunt') gekenmerkt.
De verbindingen volgens de uitvinding kunnen ook in niet-gesolvateerde en gesolvateerde vorm voorkomen. De 15 term 'solvaat' wordt in dit document gebruikt om een moleculair complex te beschrijven, omvattende de verbinding volgens de uitvinding en een of meer farmaceutisch aanvaardbare oplosmiddelmoleculen, bijvoorbeeld ethanol. De term 'hydraat' wordt gebruikt, wanneer genoemd oplosmiddel 20 water is.
Een gangbaar aanvaard classificatiesysteem voor organische hydraten is een systeem dat "isolated site" hydra-ten, kanaalhydraten of met een metaalion gecoördineerde hydraten definieert, zie Polymorphism in Pharmaceutical 25 Solids door K.R. Morris (onder redactie van H.G. Brittain,
Marcel Dekker, 1995). Isolated site hydraten zijn hydraten, waarbij de watermoleculen door tussenliggende organische moleculen van direct contact met elkaar zijn geïsoleerd. Bij kanaalhydraten liggen de watermoleculen in 30 roosterkanalen, waar zij naast andere watermoleculen liggen. Bij met een metaalion gecoördineerde hydraten zijn de watermoleculen aan het metaalion gebonden.
Wanneer het oplosmiddel of water sterk is gebonden, heeft het complex een goed gedefinieerde stoïchiometrie 35 die onafhankelijk van de vochtigheid is. Wanneer echter het oplosmiddel of water zwak gebonden is, zoals bij ka-naalsolvaten en hygroscopische verbindingen, is het wa- * i 11 ter/oplosmiddelgehalte van de vochtigheid en droogomstandigheden afhankelijk. In zulke gevallen is niet-stoïchiometrie de norm.
De verbindingen volgens de uitvinding kunnen ook in 5 een mesomorfe toestand (mesofase of vloeibaar kristal) voorkomen, wanneer zij aan geschikte omstandigheden worden onderworpen. De mesomorfe toestand ligt tussen de werkelijke kristallijne toestand en de werkelijke vloeibare toestand (hetzij smelt hetzij oplossing). Mesomorfie die 10 het gevolg is van een temperatuursverandering wordt als "thermotropie" beschreven en de mesomorfie die het resultaat is van de additie van een tweede bestanddeel, zoals water of een ander oplosmiddel, wordt als "lyotropie" beschreven. Verbindingen die lyotrope mesofasen kunnen vor-15 men, worden als "amfifiel" beschreven en bestaan uit moleculen die een ionische (zoals -COO”Na+, -COO"K+, -COO”K+ of -S03-Na+) of niet-ionische (zoals -N”N+(CH3)3) polaire kopgroep hebben. Voor meer informatie zie: Crystals and the Polarizing Microscope, door N.H. Hartshorne en A. Stuart, 20 4® druk (Edwards Arnold, 1970) .
Hierna omvatten alle verwijzingen naar verbindingen met formule I verwijzingen naar zouten, solvaten, complexen die uit meer bestanddelen bestaan, en vloeibare kristallen daarvan en naar solvaten, complexen die uit 25 meer bestanddelen bestaan, en vloeibare kristallen van zouten daarvan.
De verbindingen volgens de uitvinding omvatten verbindingen met formule I zoals hierboven is gedefinieerd, waaronder alle polymorfen en kristalvormen daarvan, pro-30 drugs en isomeren daarvan (waaronder optische, geometrische en tautomere isomeren) zoals hierna wordt gedefinieerd en met isotoop gelabelde verbindingen met formule I.
Gedetailleerde beschrijving van de uitvinding 35 Bij één uitvoeringsvorm volgens de onderhavige uitvin ding zijn Ri en R2 elk onafhankelijk (C1-C4) alkoxy, zijn I ê 12 hetzij X en Y hetzij X en Z N en is R5 H; bij voorkeur zijn Ri en R2 methoxy.
Bij één uitvoeringsvorm volgens de onderhavige uitvinding is Ar fenyl die eventueel met -O-(C1-C5) alkyl, — (Ci— ; 5 C5) alkyl, CN, hydroxyl, fenyl of -O-(C1-C5) alkyl is gesub- j stitueerd die met 1-3 halogeenatomen is gesubstitueerd.
Bij voorkeur is fenyl die met trifluormethoxy is gesubstitueerd.
Bij een andere uitvoeringsvorm volgens de onderhavige 10 uitvinding is Ar naftyl of naftyl die met —O- (C1-C5) alkyl is gesubstitueerd.
Bij een andere uitvoeringsvorm is Ar een heteroaryl met 5 of 6 atomen, bij voorkeur gesubstitueerde of ongesubstitueerde chinoxalinyl, isochinolinyl of chinolinyl, 15 en met de meeste voorkeur ongesubstitueerde chinoxalinyl.
Bij één uitvoeringsvorm volgens de onderhavige uitvinding is R6 of R7 -O-(Ci-C6) alkyl, bij voorkeur methoxy.
Bij een andere uitvoeringsvorm volgens de onderhavige uitvinding is Rö of R7 -NR3R4, bij voorkeur zijn R3 en R4 20 elk onafhankelijk (C1-C3) alkyl.
Kenmerkende verbindingen volgens de onderhavige uitvinding zijn de onderstaande verbindingen: 4-[3-allyl-4-(chinoxaline-2-yloxy)pyrrolidine-l-yl]- 6,7-dimethoxychinazoline; 25 6,7-dimethoxy-4-[3-propyl-4-(chinoxaline-2-yloxy)- pyrrolidine-l-yl]chinazoline; 1-(6,7-dimethoxychinazoline-4-yl)-3-methyl-4-(chinoxaline-2-yloxy)pyrrolidine-3-carbonzuur-ethylester; 6,7-dimethoxy-4-[3-methyl-3-(chinoxaline-2-yloxy)-30 pyrrolidine-l-yl]chinazoline; [1-(6,7-dimethoxychinazoline-4-yl)-4-(chinoxaline-2-yloxy)pyrrolidine-3-yl]isopropylmethylamine; [1-(6,7-dimethoxychinazoline-4-yl)-4-(chinoxaline-2-yloxy)pyrrolidine-3-yl]diethylamine; 35 [1-(6,7-dimethoxychinazoline-4-yl)-4-(chinoxaline-2- yloxy)pyrrolidine-3-yl]ethylmethylamine; * X - 13 [1-(6,7-dimethoxychinazoline-4-yl)-4-(chinoxaline-2-yloxy)pyrrolidine-3-yl]dimethylamine; [1-(6,7-dimethoxychinazoline-4-yl)-4-(chinoline-2-yloxy)pyrrolidine-3-yl]dimethylamine; 5 [1-(6,7-dimethoxychinazoline-4-yl)-4-(chinoline-3- yloxy)pyrrolidine-3-yl]dimethylamine; ! 6,7-dimethoxy-4-[4'-(chinoxaline-2-yloxy)-[1,3'] - bipyrrolidinyl-l'-yl] chinazoline; 6, 7-dimethoxy-4-[3-morfoline-4-yl-4-(chinoxaline-2-10 yloxy)pyrrolidine-l-yl]chinazoline; 6.7- dimethoxy-4-[3-(4-methylpiperazine-l-yl)-4-(chinoxaline-2-yloxy)pyrrolidine-l-yl]chinazoline; [1-(6,7-dimethoxychinazoline-4-yl)-4-(chinoxaline-2-yloxy)pyrrolidine-3-yl]methylamine; 15 N-[1-(6,7-dimethoxychinazoline-4-yl)-4-(chinoxaline-2- yloxy)pyrrolidine-3-yl]-N-methylaceetamide; 6.7- dimethoxy-4-[3-(chinoxaline-2-yloxy)pyrrolidine-l-yl] chinazoline; 4-[3-(4-ethoxyfenoxy)pyrrolidine-l-yl]-6,7-dimethoxy-20 chinazoline; 6.7- dimethoxy-4-[3-(naftaleen-2-yloxy)pyrrolidine-l-yl] chinazoline; 4-[3-(4-tert-butylfenoxy)pyrrolidine-l-yl]-6, 7-dimethoxychinazoline; 25 4-[1-(6,7-dimethoxychinazoline-4-yl)pyrrolidine-3- yloxy]benzonitril; 6.7- dimethoxy-4-[3-(4-trifluormethoxyfenoxy)-pyrrolidine-l-yl]chinazoline; 4-[3-(3-ethoxyfenoxy)pyrrolidine-l-yl]-6,7-dimethoxy-30 chinazoline; 4-[3-(3,4-dimethoxyfenoxy)pyrrolidine-l-yl]-6, 7-dimethoxychinazoline; 4-[3-(3-isopropoxyfenoxy)pyrrolidine-l-yl]-6,7-dimethoxychinazoline; 35 4-[3-(indan-5-yloxy)pyrrolidine-l-yl]-6,7-dimethoxy- chinazoline; 14 6.7- dimethoxy-4-[3-(chinoline-6-yloxy)pyrrolidine-1-yl]chinazoline; N4-[3-(bifenyl-3-yloxy)pyrrolidine-l-yl]-6,7-dimethoxychinazoline; 5 6,7-dimethoxy-4-[3-(2-methylchinoline-6-yloxy)- j pyrrolidine-l-yl]chinazoline; ! 6.7- dimethoxy-4-[3-(7-methoxynaftaleen-2-yloxy)-pyrrolidine-l-yl]chinazoline; 6.7- dimethoxy-4-[3-(6-methoxynaftaleen-2-yloxy)-10 pyrrolidine-l-yl]chinazoline; 6.7- dimethoxy-4-[3-(chinoline-7-yloxy)pyrrolidine-l-yl ]chinazoline; 6.7- dimethoxy-4-[3-(naftaleen-l-yloxy)pyrrolidine-l-yl] chinazoline; 15 4-[3-(isochinoline-3-yloxy)pyrrolidine-l-yl]-6,7- dimethoxychinazoline; 4-[3-(isochinoline-7-yloxy)pyrrolidine-l-yl]-6,7-dimethoxychinazoline; 6.7- dimethoxy-4-[3-(pyridine-2-yloxy)pyrrolidine-1-20 yl]chinazoline; 6.7- dimethoxy-4-[3-(pyridine-3-yloxy)pyrrolidine-l-yl] chinazoline; 6.7- dimethoxy-4-[3-(pyridine-4-yloxy)pyrrolidine-l-yl] chinazoline; 25 4-[3-(5-chloorpyrimidine-2-yloxy)pyrrolidine-l-yl]- 6,7-dimethoxychinazoline; 3-[1-(6,7-dimethoxychinazoline-4-yl)pyrrolidine-3-yloxy]chinoxaline-6-carbonitrilzuur-tert-butylester; 6.7- dimethoxy-4-[3-methoxy-4-(chinoxaline-2-yloxy)-30 pyrrolidine-l-yl]chinazoline.tetrahydrofuran(pyrrolidine- 3-yloxy]chinoxaline; 1-(6,7-dimethoxychinazoline-4-yl)-4-(chinoxaline-2-yloxy)pyrrolidine-3-ol; [4-benzyl-l-(6,7-dimethoxychinazoline-4-yl)-35 pyrrolidine-3-yl] dimethylaxnine; 6.7- dimethoxy-4-[3-(chinoxaline-2-yloxy)pyrrolidine-l-yl] cinnoline; » 4 15 6,7~dimethoxy-4-[4'~(chinoxaline-2-yloxy)-[1,3'] -bipyrrolidinyl-l’-yl]cinnoline; [1-(6,7-dimethoxycinnoline-4-yl)-4-(chinoline-2-yloxy)pyrrolidine-3-yl]ethylmethylamine; 5 [1-(6,7-dimethoxycinnoline-4-yl)-4-(chinoline-2- yloxy)pyrrolidine-3-yl]diethylamine; 6.7- dimethoxy-4-[3-morfoline-4-yl-4-(chinoxaline-2-yloxy)pyrrolidine-l-yl]cinnoline; [1-(6,7-dimethoxycinnoline-4-yl)-4-(chinoxaline-2-10 yloxy)pyrrolidine-3-yl]diethylamine; [1-(6,7-dimethoxycinnoline-4-yl)-4-(chinoxaline-2-yloxy)pyrrolidine-3-yl]ethylmethylamine; [1-(6,7-dimethoxycinnoline-4-yl)-4-(chinoline-2-yloxy)pyrrolidine-3-yl]dimethylamine; 15 6,7-dimethoxy-4-[3-morfoline-4-yl-4-(chinoline-2- yloxy)pyrrolidine-l-yl]cinnoline; 6.7- dimethoxy-4- [4'-(chinoline-2-yloxy)-[1,3']-bipyrrolidinyl-l’-yl]cinnoline; 4-[3-(4a,5,6,7,8,8a-hexahydrochinoxaline-2-yloxy)-20 pyrrolidine-l-yl]-6,7-dimethoxychinazoline; 1-(6,7-dimethoxychinazoline-4-yl)-4-(chinoxaline-2-yloxy)pyrrolidine-2-carbonzuuur-dimethylamide; [1-(6,7-dimethoxychinazoline-4-yl)-4-(chinoxaline-2-yloxy)pyrrolidine-2-yl]methanol-hydrochloride en 25 2-[1-(6, 7-dimethoxychinazoline-4-yl)-4-(chinoxaline-2- yloxy)pyrrolidine-2-yl]propaan-2-ol-hydrochloride.
De bovengenoemde verbindingen en hun farmaceutisch aanvaardbare zouten, solvaten en prodrugs daarvan zijn voorkeursuitvoeringsvormen volgens de onderhavige uitvin-30 ding.
Zoals aangegeven, vallen de zogenaamde 'prodrugs' van de verbindingen met formule I eveneens binnen de bescher-mingsomvang van de uitvinding. Aldus kunnen bepaalde derivaten van verbindingen met formule I die zelf weinig of 35 geen farmacologische activiteit bezitten, wanneer zij in of op het lichaam worden toegediend, tot verbindingen met formule I met de gewenste activiteit worden omgezet, bij- j ------------ - ---1 16 voorbeeld, door middel van hydrolytische splitsing. Zulke derivaten worden als 'prodrugs' aangeduid. Verdere informatie over het gebruik van prodrugs kan men vinden in Prodrugs as Novel Delivery Systems, deel 14, ACS Symposium 5 Series (T. Higuchi en W. Stella) en in Bioreversible Carriers . in Drug Design, Pergamon Press, 1987 (onder redactie van E.B. Roche, American Pharmaceutical Association).
Prodrugs volgens de uitvinding kunnen bijvoorbeeld worden bereid door middel van het vervangen van geschikte 10 groepen die in de verbindingen met formule I aanwezig zijn door bepaalde groepen die deskundigen als 'pro-groepen' bekend zijn, zoals in bijvoorbeeld Design of Prodrugs, door H. Bundgaard (Elsevier, 1985) is beschreven.
Enige voorbeelden van prodrugs volgens de uitvinding 15 omvatten, maar zijn niet beperkt tot, (i) wanneer de verbinding met formule I een carbon-zuurgroep (-COOH) bevat, een ester daarvan, bijvoorbeeld een verbinding, waarbij het waterstofatoom van de carbon-zuurgroep van de verbinding met formule (I) door (Ci- 20 Ce)alkyl is vervangen; (ii) wanneer de verbinding met formule I een alcohol-groep (-OH) bevat, een ether daarvan, bijvoorbeeld een verbinding, waarbij het waterstofatoom van de alcoholgroep van de verbinding met formule I door (Ci-Cê) alkanoyl- 25 oxymethyl is vervangen; en j (iii) wanneer de verbinding met formule I een primaire j of secondaire aminogroep (-NH2 of -NHR, waarin R Φ H) bevat, een amide daarvan, bijvoorbeeld een verbinding, waarbij, voor het geval dat, een of beide waterstofatomen van 30 de aminogroep van de verbinding met formule I door (Ci-Cio)alkanoyl is/zijn vervangen.
Verdere voorbeelden van vervanggroepen volgens de voorgaande voorbeelden en voorbeelden van andere prodrug-typen kan men in de voornoemde referenties vinden.
35 Bovendien kunnen bepaalde verbindingen met formule I
zelf als prodrug voor andere verbindingen met formule I fungeren.
( I
17
Eveneens binnen de beschermingsomvang van de uitvinding vallen metabolieten van verbindingen met formule I, dat wil zeggen, verbindingen die na het toedienen van het geneesmiddel in vivo worden gevormd. Enige voorbeelden van 5 metabolieten volgens de uitvinding omvatten, maar zijn niet beperkt tot, (i) wanneer de verbinding met formule I een methyl-groep bevat, een hydroxymethylderivaat daarvan (~CH3 -* -CH2OH); 10 (ii) wanneer de verbinding met formule I een alkoxy- groep bevat, een hydroxyderivaat daarvan (-OR -► -OH) ; (iii) wanneer de verbinding met formule I een tertiaire aminogroep bevat, een secondair-aminoderivaat daarvan (-NR^2 - -NHR1 of -NHR2) ; 15 (iv) wanneer de verbinding met formule I een secondai- re-aminögroep bevat, een primair derivaat daarvan (-NHR1 -» -NH2) ; (v) wanneer de verbinding met formule I een fenylgroep bevat, een fenolderivaat daarvan (-Ph -* -PhOH) ; en 20 (vi) wanneer de verbinding met formule I een amide- groep bevat, een carbonzuurderivaat daarvan (-CONH2 -♦ COOH).
Verbindingen met formule I met een of meer asymmetrische koolstofatomen komen als twee of meer stereo-isomeren 25 voor. Wanneer een verbinding met formule I een alkenyl- of alkenyleengroep bevat, zijn geometrische cis/trans (of Z/E)-isomeren mogelijk. Wanneer structuurisomeren door een lage energiebarrière onderling verwisselbaar zijn, kan tautomere isomerie (’tautomerie') optreden. Dit kan de 30 vorm van protontautomerie aannemen bij verbindingen met formule I die bijvoorbeeld een imino-, keto- of oximgroep bevatten, of zogenaamde valentietautomerie bij verbindingen die een aromatische groep bevatten. Hieruit volgt dat een enkele verbinding meer dan een type isomerie kan be-35 zitten.
Binnen de beschermingsomvang van de onderhavige uitvinding vallen alle stereo-isomeren, geometrische isomeren
é I
18 en tautomere vormen van de verbindingen met formule I, waaronder verbindingen met meer dan een type isomerie, en mengsels van een of meer daarvan. Eveneens binnen de be-schermingsomvang van de onderhavige uitvinding vallen 5 zuuradditie- of basische zouten waarin het tegenion optisch actief is, bijvoorbeeld d-lactaat of I-lysine, of racemische mengsels, bijvoorbeeld dl-tartraat of dl-arginine.
Cis/trans-isomeren kunnen door middel van gebruikelij- j 10 ke werkwijzen die deskundigen algemeen bekend zijn, worden gescheiden, bijvoorbeeld chromatografie en fractionele kristallisatie.
Gebruikelijke werkwijzen voor de bereiding / isolatie van afzonderlijke enantiomeren omvatten chirale synthese 15 van een geschikte optisch zuivere precursor of het scheiden in optische antipoden van het racemaat (of het race-maat van een zout of derivaat) onder gebruikmaking van bijvoorbeeld chirale hogedrukvloeistofchromatografie (HPLC).
20 Daarnaast kan het racemaat (of een racemische precur sor) met een geschikte optisch actieve verbinding worden omgezet, bijvoorbeeld een alcohol, of, in het geval waarbij de verbinding met formule I een zure of basische groep bevat, een base of zuur zoals 1-fenylethylamine of wijn-25 steenzüur. Het resulterende diastereomere mengsel kan door middel van chromatografie en/of fractionele kristallisatie worden gescheiden en een of beide van de diastereomeren kan door middel van werkwijzen welke deskundigen algemeen bekend zijn tot de overeenkomstige zuivere enantiomeer 30 (enantiomeren) worden omgezet.
Chirale verbindingen volgens de uitvinding (en chirale precursors daarvan) kunnen onder gebruikmaking van chromatografie, gewoonlijk HPLC, over een asymmetrische hars met een mobiele fase die uit een koolwaterstof bestaat, ge-35 woonlijk heptaan of hexaan, met in het bereik van 0 tot 50 vol. % isopropanol, gewoonlijk 2% tot 20%, en van 0 tot 5 vol.% alkylamine, gewoonlijk 0,1% diethylamine, in enanti-
* ... I
19 omeer verreikte vorm worden verkregen. Concentreren van het eluaat verschaft het verreikte mengsel.
Wanneer een racemaat kristalliseert, zijn kristallen van twee verschillende typen mogelijk. Het eerste type is 5 de racemische verbinding (werkelijk racemaat) waarnaar hierboven wordt verwezen, waarbij één homogene kristalvorm met beide enantiomeren in equimolaire hoeveelheden wordt gevormd. Het tweede type is het racemische mengsel of conglomeraat, waarbij twee kristalvormen in equimolaire hoe-10 veelheden worden gevormd, waarbij elke kristalvorm een enkele enantiomeer omvat.
Hoewel beide kristalvormen die in een racemisch mengsel aanwezig zijn, identieke fysische eigenschappen hebben, kunnen zij verschillende fysische eigenschappen heb-15 ben vergeleken bij het werkelijke racemaat. Racemische mengsels kunnen door middel van gebruikelijke werkwijzen die deskundigen bekend zijn, worden gescheiden, zie bijvoorbeeld Stereochemistry of Organic Compounds door E.L. Eliel en S.H. Wilen (Wiley, 1994).
20 De onderhavige uitvinding omvat alle farmaceutisch aanvaardbare, met isotoop gemerkte verbindingen met formule I, waarbij een of meer atomen zijn vervangen door atomen met hetzelfde atoomgetal, maar met een atoommassa of massagetal anders dan de atoommassa of massagetal dat in 25 de natuur overheerst.
Voorbeelden van isotopen die geschikt zijn voor opname in de verbindingen volgens de uitvinding omvatten, maar zijn niet beperkt tot, isotopen van waterstof, zoals 2H en 3H, koolstof zoals nC, 13C en 14C, chloor zoals 36C1, fluor, 30 zoals 18F, jodium, zoals 123I en 125I, stikstof, zoals 13N en 15N, zuurstof, zoals 150, 170 en 180, fosfor, zoals 32P en zwavel, zoals 35S.
Bepaalde met isotoop gemerkte verbindingen met formule I, bijvoorbeeld die verbindingen, waarbij een radioactief 35 isotoop is ingebouwd, zijn geschikt bij geneesmiddel-en/of substraatweefselverdelingsonderzoek. De radioactieve isotopen tritium, d.w.z. 3H, en koolstof-14, d.w.z. 14C, • « 20 zijn vooral voor dit doel geschikt in verband met hun gemak van opname en de gemakkelijke detectiewerkwijze.
Vervanging door zwaardere isotopen zoals deuterium, d.w.z. 2H, kan bepaalde therapeutische voordelen verschaf-5 fen die het gevolg zijn van een grotere metabolische stabiliteit, bijvoorbeeld een verhoging van de in vivo halve-.ringstijd of verminderde doseringseisen, en derhalve kan aan deze verbindingen in sommige gevallen de voorkeur worden gegeven.
10 Vervanging door positronemitterende isotopen, zoals nC, 18F, 150 en 13N, kunnen geschikt zijn bij positron- emissie-topografie (PET)-onderzoek voor het onderzoeken van de bezettingsgraad van de substraat-receptor.
Met isotoop gemerkt verbindingen met formule I kunnen 15 in het algemeen worden bereid door.middel van gebruikelijke werkwijzen die deskundigen bekend zijn of door middel van werkwijzen die analoog zijn aan de werkwijzen welke bij de begeleidende voorbeelden en bereidingen worden beschreven onder gebruikmaking van een geschikt met een iso-20 toop gemerkt reagens in plaats van het niet-gemerkte reagens dat eerder werd gebruikt.
Farmaceutisch aanvaardbare solvaten volgens de uitvinding omvatten die solvaten, waarbij het oplosmiddel voor de kristallisatie door een isotoop kan worden vervangen, 25 b.v. D20, d6~aceton of dö-DMSO.
Deze uitvinding heeft ook betrekking op een farmaceutisch preparaat voor het behandelen van bepaalde psychotische stoornissen en aandoeningen zoals schizofrenie, waanideeën en door drugs geïnduceerde psychose; op angststoor-30 nissen zoals paniekstoornissen en dwangneurose; en op be-wegingsstoornissen, waaronder de ziekte van Parkinson en de- ziekte van Huntington, omvattende een hoeveelheid van een verbinding met formule I, die werkzaam is bij het remmen van PDE 10.
35 Bij een andere uitvoeringsvorm heeft deze uitvinding betrekking op een farmaceutisch preparaat voor het behandelen van psychotische stoornissen en aandoeningen zoals ! _| 21 schizofrenie, waanideeën en door drugs geïnduceerde psychose; op angststoornissen zoals paniekstoornissen en dwangneurose; en op bewegingsstoornissen, waaronder de ziekte van Parkinson en de ziekte van Huntington, omvat-5 tende een hoeveelheid van een verbinding met formule I, die werkzaam is bij het behandelen van genoemde stoornis of aandoening.
! Voorbeelden van psychotische stoornissen die volgens de onderhavige uitvinding kunnen worden behandeld, omvat-10 ten, maar zijn niet beperkt tot, schizofrenie, bijvoorbeeld van het paranoïde, gedesorganiseerde, katatone, ongedifferentieerde of resttype; schizofreniforme stoornis; schizoaffectieve stoornis, bijvoorbeeld van het waantype of het depressieve type; waanideeën; door stof geïnduceer-15 de psychotische stoornis, bijvoorbeeld psychose die door alcohol, amfetamine, cannabis, cocaïne, hallucinerende middelen, inhalatiemiddelen, opiaten of fencyclidine wordt geïnduceerd; persoonlijkheidsstoornissen van het paranoïde type; en persoonlijkheidsstoornissen van het schizoïde ty-20 pe.
Voorbeelden van bewegingsstoornissen die volgens de onderhavige uitvinding kunnen worden behandeld, omvatten, maar zijn niet beperkt tot, de ziekte van Huntington en dyskinesie in verband met dopamine-agonist-therapie, de 25 ziekte van Parkinson, restless legs-syndroom en essentiële tremor.
Andere stoornissen die volgens, de onderhavige uitvinding kunnen worden behandeld, zijn dwangneurose, het syndroom van Tourette en andere tics.
30 Bij een andere uitvoeringsvorm heeft deze uitvinding betrekking op een werkwijze voor het behandelen van een angststoornis of aandoening bij een zoogdier, waarbij de werkwijze het toedienen aan genoemd zoogdier van een hoeveelheid van een verbinding met formule I die werkzaam is 35 bij het remmen van PDE 10, omvat.
Door deze uitvinding wordt ook een werkwijze verschaft voor het behandelen van een angststoornis of aandoening ----- 22 bij een zoogdier, waarbij de werkwijze het toedienen aan genoemd zoogdier van een hoeveelheid van een verbinding met formule I die werkzaam is bij het behandelen van genoemde stoornis of aandoening, omvat.
5 Voorbeelden van angststoornissen die volgens de onder havige uitvinding kunnen worden behandeld, omvatten, maar zijn niet beperkt tot, paniekstoornissen; agorafobie; een kenmerkende fobie; sociale fobie; dwangneurose; posttraumatische stressstoornis; acute stressstoornis; en ge-10 generaliseerde angststoornis.
Door deze uitvinding wordt verder een werkwijze verschaft voor het behandelen van een drugsverslaving, bijvoorbeeld alcohol-, amfetamine-, cocaïne- of opiaatversla-ving, bij een zoogdier, waaronder de mens, waarbij de 15 werkwijze het toedienen aan genoemd zoogdier van een hoeveelheid van een verbinding met formule I die werkzaam is bij het behandelen van de drugsverslaving, omvat.
Door deze uitvinding wordt ook een werkwijze verschaft voor het behandelen van een drugsverslaving, bijvoorbeeld 20 alcohol-, amfetamine-, cocaïne- of opiaatverslaving, bij een zoogdier, waaronder de mens, waarbij de werkwijze het j toedienen aan genoemd zoogdier van een hoeveelheid van een verbinding met formule I die werkzaam is bij het remmen van PDE 10, omvat.
25 Een "drugsverslaving", zoals in dit document wordt ge bruikt, duidt op een abnormaal verlangen naar een drug, en wordt in het algemeen gekenmerkt door motivationele stoornissen zoals een dwang om de gewenste drug in te nemen en episoden van intense hunkering naar de drug.
30 Door deze uitvinding wordt verder een werkwijze ver schaft voor het behandelen van een stoornis, omvattende als symptoom een deficiëntie van aandacht en/of cognitie bij een zoogdier, waaronder de mens, waarbij de werkwijze het toedienen aan genoemd zoogdier van een hoeveelheid van 35 een verbinding met formule I die werkzaam is bij het behandelen van genoemde stoornis, omvat.
J
23
Door deze uitvinding wordt.ook een werkwijze verschaft voor het behandelen van een stoornis of aandoening, omvattende als symptoom een deficiëntie van aandacht en/of cognitie bij een zoogdier, waaronder de mens, waarbij de 5 werkwijze het toedienen aan genoemd zoogdier van een hoeveelheid van een verbinding met formule I die werkzaam is bij het remmen van PDE 10, omvat.
Door deze uitvinding wordt ook een werkwijze verschaft voor het behandelen van een stoornis of aandoening, omvat-10 tende als symptoom een deficiëntie van aandacht en/of cognitie bij een zoogdier, waaronder de mens, waarbij de werkwijze het toedienen aan genoemd zoogdier van een hoeveelheid van een verbinding met formule I die werkzaam is bij het behandelen van genoemde stoornis of aandoening, 15 omvat.
De frase "deficiëntie van aandacht en/of cognitie" zoals in dit document bij "stoornis, omvattende als symptoom een deficiëntie van aandacht en/of cognitie" wordt gebruikt, duidt op een subnormaal functioneren bij een of 20 meer cognitieve aspecten zoals geheugen, intellect, of vermogen om te leren en logisch te denken, bij een bepaald individu ten opzichte van andere individuen binnen dezelfde algemene leeftijdspopulatie. "Deficiëntie van aandacht en/of cognitie" duidt ook op een vermindering van het 25 functioneren van het desbetreffende individu bij een of meer cognitieve aspecten, bijvoorbeeld zoals bij aan de leeftijd gerelateerde cognitieve afname voorkomt.
Voorbeelden van stoornissen die als een symptoom een deficiëntie van aandacht en/of cognitie omvatten, die vol-30 gens de onderhavige uitvinding kunnen worden behandeld, zijn dementie, bijvoorbeeld de ziekte van Alzheimer, multi-infarct dementie, alcoholdementie of andere aan drugs gerelateerde dementie, dementie in verband met intracrani-ale tumoren of cerebraal trauma, dementie in verband met 35 de ziekte van Huntington of de ziekte van Parkinson, of aan AIDS gerelateerde dementie; delirium; amnestische stoornis; post-traumatische stressstoornis; mentale retar- 24 die; een leerstoornis, bijvoorbeeld leesstoornis, rekenstoornis of een stoornis van geschreven expressie; aan-dachtstoornis met hyperactiviteit; en.aan de leeftijd gerelateerde cognitieve afname.
5 Door deze uitvinding wordt ook een werkwijze voor het behandeling van een stemmingsstoornis of stemmingsepisode bij een zoogdier, waaronder de mens, verschaft, omvattende het toedienen aan genoemd zoogdier van een hoeveelheid van een verbinding met formule I, die werkzaam is bij het be-10 handelen van genoemde stoornis of episode.
Door deze uitvinding wordt ook een werkwij ze verschaft voor het behandelen van een stemmingsstoornis of stemmingsepisode bij een zoogdier, waaronder de mens, omvattende het toedienen aan genoemd zoogdier van een hoeveel-15 heid van een verbinding met formule I, die werkzaam is bij het remmen van PDE 10.
Voorbeelden van stemmingsstoornissen en stemmingsepi-soden die volgens de onderhavige uitvinding kunnen worden behandeld, omvatten, maar zijn niet beperkt tot, majeure 20 depressieve episode van het milde, matige of ernstige type, een manische of gemengde stemmingsepisode, een hypoma-nische stemmingsepisode; een depressieve episode met atypische eigenschappen; een depressieve episode met melancholische eigenschappen; een depressieve episode met kata-25 tone eigenschappen; een stemmingsepisode met het optreden van post-partumdepressie; post-stroke-depressie; majeure depressieve stoornis; dysthymische stoornis; mineure depressieve stoornis; premenstruale dysfore stoornis; post-psychotische depressieve stoornis van schizofrenie; een 30 majeure depressieve stoornis gesuperponeerd op een psychotische stoornis zoals waanideeën of schizofrenie; een bipolaire stoornis, bijvoorbeeld bipolaire stoornis I, bipolaire stoornis II, en cyclothymische stoornis.
Door deze uitvinding wordt verder een werkwijze voor 35 het behandelen van een neurodegeneratieve stoornis of aandoening bij een zoogdier, waaronder de mens, verschaft, waarbij de werkwijze het toedienen aan genoemd zoogdier 25 van een hoeveelheid van een verbinding met formule I omvat, die werkzaam is bij het behandelen van genoemde stoornis of aandoening.
Door deze uitvinding wordt verder een werkwijze voor - 5 het behandelen van een neurodegeneratieve stoornis of aandoening bij een zoogdier, waaronder de mens, verschaft, waarbij de werkwijze het toedienen aan genoemd zoogdier van een hoeveelheid van een verbinding met formule I die werkzaam is bij het remmen van PDE10, omvat.
10 Zoals in dit document wordt gebruikt, duidt, tenzij ander wordt aangegeven, een "neurodegeneratieve stoornis of aandoening" op een stoornis of aandoening die door de dysfunctie en/of dood van neuronen in het centraal zenuwstelsel wordt veroorzaakt. De behandeling van deze stoor-15 nissen en aandoeningen kan worden vergemakkelijkt door middel van het toedienen van een middel dat het disfunctioneren of de dood van risiconeuronen bij deze stoornissen of aandoeningen verhindert en/of de functie van beschadigde of gezonde neuronen zodanig verhoogt, dat het verlies 20 van de functie die door het disfunctioneren of de dood van risiconeuronen wordt veroorzaakt, wordt gecompenseerd. De term "neurotroof middel" zoals in dit document wordt gebruikt, duidt op een stof of middel dat enige of al van deze eigenschappen bezit.
25 Voorbeelden van neurodegeneratieve stoornissen en aan doeningen die volgens de onderhavige uitvinding kunnen worden behandeld, omvatten, maar zijn niet beperkt tot, de ziekte van Parkinson; de ziekte van Huntington; dementie, bijvoorbeeld de ziekte van Alzheimer, multi-infarct demen-30 tie, aan AIDS gerelateerde dementie en frontotemporale dementie; neurodegeneratie in verband met cerebraal trauma; neurodegeneratie in verband met een beroerte, neurodegeneratie in verband met cerebraal infarct; door hypoglycemie geïnduceerde neurodegeneratie; neurodegeneratie in verband 35 met een epileptische aanval; neurodegeneratie in verband met neurotoxinevergiftiging en multisysteem atrofie.
26
Bij één uitvoeringsvorm volgens de onderhavige uitvinding omvat de neurodegeneratieve stoornis of aandoening neurodegeneratie van doornige neuronen uit het striatale medium bij een zoogdier, waaronder de mens.
5 Bij een verdere uitvoeringsvorm volgens de onderhavige uitvinding is de neurodegeneratieve stoornis of aandoening j de ziekte van Huntington.
Bij een andere uitvoeringsvorm wordt door deze uitvinding een farmaceutisch preparaat verschaft voor het behan-10 delen van psychotische stoornissen, waanideeën en door drugs geïnduceerde psychose; angststoornissen, bewegings-stoornissen, stemmingsstoornissen, neurodegeneratieve stoornissen en drugsverslaving, omvattende een hoeveelheid van een verbinding met formule I die werkzaam is bij het 15 behandelen van genoemde stoornis of aandoening.
Bij een andere uitvoeringsvorm wordt door deze uitvinding een werkwijze verschaft voor het behandelen van een stoornis die uit psychotische stoornissen, waanideeën en door drugs geïnduceerde psychose; angststoornissen, bewe-20 gingsstoornissen, stemmingsstoornissen en neurodegeneratieve stoornissen wordt gekozen, waarbij de werkwijze het toedienen van een hoeveelheid van een verbinding volgens conclusie 1 die werkzaam is bij het behandelen van genoemde stoornis, omvat.
25 Bij een andere uitvoeringsvorm wordt door deze uitvin ding een werkwijze verschaft voor het behandelen van de bovenstaande stoornissen, waarbij de stoornissen uit de groep worden gekozen, bestaande uit: dementie, de ziekte van Alzheimer, multi-infarct dementie, alcoholdementie of 30 een andere aan drugs gerelateerde dementie, dementie in verband met intracraniale tumoren of cerebraal trauma, dementie in verband met de ziekte van Huntington of de ziekte van Parkinson, of aan AIDS gerelateerde dementie; delirium; amnestische stoornis; post-traumatische stressstoor-35 nis; mentale retardie; een leerstoornis, bijvoorbeeld leesstoornis, rekenstoornis of een stoornis van geschreven expressie; aandachttekortstoornis met hyperactiviteit; aan A 4 21 leeftijd gerelateerde cognitieve afname, majeure depressieve episode van het milde, matige of ernstige type; een manische of gemengde stemmingsepisode; een hypomanische stemmingsepisode; een depressieve episode met atypische 5 eigenschappen; een depressieve episode met melancholische eigenschappen; een depressieve episode met katatone eigenschappen; een stemmingsepisode met het optreden van post-! partumdepressie; post-stroke-depressie; majeure depressie ve stoornis; dysthymische stoornis; mineure depressieve 10 stoornis; premenstruale dysfore stoornis; post-psychotische depressieve stoornis van schizofrenie; een majeure depressieve stoornis gesuperponeerd op een psychotische stoornis, omvattende waanideeën of schizofrenie; een bipolaire stoornis, omvattende bipolaire stoornis I en 15 bipolaire stoornis II, cyclothymische stoornis, de ziekte van Parkinson; de ziekte van Huntington; dementie, de ziekte van Alzheimer, multi-infarct dementie, aan AIDS gerelateerde dementie, frontotemporale dementie; neurodege-neratie in verband met cerebraal trauma; neurodegeneratie 20 in verband met een beroerte; neurodegeneratie in verband met cerebraal infarct; door hypoglycemie geïnduceerde neurodegeneratie; neurodegeneratie in verband met een epileptische aanval; neurodegeneratie in verband met neurotoxi-nevergiftiging; multisysteem atrofie, paranoïde, gedesor-25 ganiseerde, katatone, ongedifferentieerde of resttype; schizofreniforme stoornis; schizoaffectieve stoornis van het waantype of het depressieve type; waanideeën; door stof geïnduceerde psychotische stoornis, psychose die door alcohol, amfetamine, cannabis, cocaïne, hallucinerende 30 middelen, inhalatiemiddelen, opiaten of fencyclidine wordt geïnduceerd; persoonlijkheidsstoornissen van het paranoïde type en persoonlijkheidsstoornissen van het schizoïde type.
De term "aryl", zoals in dit document wordt gebruikt, 35 omvat, tenzij anders wordt weergegeven, een organische groep die van een eenwaardige aromatische koolwaterstof is 28 afgeleid en omvat, maar is niet beperkt tot, fenyl, naftyl en indenyl.
De term "alkyl", zoals in dit document wordt gebruikt, omvat, tenzij anders wordt weergegeven, verzadigde een- j 5 waardige koolwaterstofgroepen met vertakte of onvertakte j resten. Voorbeelden van alkylgroepen omvatten, maar zijn niet beperkt tot, methyl, ethyl, propyl, isopropyl en t-butyl.
De term "alkenyl", zoals in dit document wordt ge-10 bruikt, omvat, tenzij anders wordt weergegeven, alkylres-ten met ten minste een dubbele koolstof-koolstofbinding, waarbij alkyl is zoals hierboven is gedefinieerd. Voorbeelden van alkenyl omvatten, maar zijn niet beperkt tot, ethenyl en propenyl.
15 De term "alkynyl", zoals in dit document wordt ge bruikt, omvat, tenzij anders wordt weergegeven, alkylres-ten met ten minste een drievoudige koolstof-koolstofbinding, waarbij alkyl is zoals hierboven is gedefinieerd. Voorbeelden van alkynylgroepen omvatten, maar 20 zijn niet beperkt tot, ethynyl en 2-propynyl.
De term "cycloalkyl", zoals in dit document wordt gebruikt, omvat, tenzij anders wordt weergegeven, alkylgroepen die niet-aromatische, verzadigde, cyclische alkylres-ten bevatten, waarbij alkyl is zoals hierboven is gedefi-25 nieerd. Voorbeelden van cycloalkyl omvatten, maar zijn. niet beperkt tot, cyclopropyl, cyclopropylethyl, cyclopro-pylmethyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl en cyclo-heptyl.
De termen "heterocyclisch" en "heterocycloalkyl", zo-30 als in dit document worden gebruikt, duiden, tenzij anders wordt weergegeven, op niet-aromatische cyclische groepen met een of meer heteroatomen, bij voorkeur 1-4 heteroato-men, waarbij elk heteroatoom uit O, S en N wordt gekozen. "Heterobicycloalkyl"-groepen zijn niet-aromatische cycli-35 sche groepen van twee ringen, waarbij genoemde ringen een of twee atomen gemeen hebben, en waarbij ten minste een van de ringen een heteroatoom (O, S of N) bevat. Heterobi- 29 cycloalkylgroepen vooir doelen volgens de onderhavige uitvinding omvatten, tenzij anders weergegeven, spirogroepen en groepen van geanelleerde ringen. "Heterotricycloalkyl"-groepen zijn niet-aromatische cyclische groepen van drie 5 ringen, waarbij genoemde ringen aan elkaar zijn geanel-ί leerd of een spirogroep vormen (met andere woorden, ten minste twee van genoemde ringen hebben een of twee atomen gemeen en de derde ring heeft een of twee atomen met ten minste een van genoemde twee ringen gemeen). De heterotri-10 cycloalkylgroepen van de verbindingen volgens de onderhavige uitvinding kunnen een of meer O-, S- en/of N-heteroatomen omvatten. Bij één uitvoeringsvorm bevat elke ring in de heterobicycloalkyl of heterotricycloalkyl maximaal vier heteroatomen (d.w.z. nul tot vier heteroatömen, 15 mits ten minste één ring ten minste één heteroatoom bevat) . De heterocycloalkyl-, heterobicycloalkyl- en hete-rotricycloalkylgroepen volgens de onderhavige uitvinding kunnen ook ringsystemen omvatten die met een of meer oxo-groepen zijn gesubstitueerd. De heterocyclische groepen, 20 waaronder de heterobicyclische en heterotricyclische groe pen, kunnen dubbele of drievoudige bindingen omvatten, b.v. heterocycloalkenyl, heterobicycloalkenyl en hete-rotricycloalkenyl. Voorbeelden van niet-aromatische heterocyclische groepen zijn aziridinyl, azetidinyl, pyrroli-25 dinyl, piperidinyl, azepinyl, piperazinyl, 1,2,3,6- tetrahydropyridinyl, oxiranyl, oxetanyl, tetrahydrofura-nyl, tetrahydrothienyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrothio-pyranyl, morfolino, thiomorfolino, thioxanyl, pyrrolinyl, indolinyl, 2H-pyranyl, 4H-pyranyl, dioxanyl, 1,3-30 dioxolanyl, pyrazolinyl, dihydropyranyl, dihydrothienyl, dihydrofuranyl, pyrazolidinyl, imidazolinyl, imidazolidi-nyl, 3-azabicyclo[3.1.0]hexanyl, 3-azabicyclo[4.1.0]-heptanyl, chinolizinyl, chinuclidinyl, 1,4-dioxaspiro-[4.5]decyl, 1,4-dioxaspiro[4.4]nonyl, 1,4-dioxaspiro[4.3]- 35 octyl en 1,4-dioxaspiro[4.2]heptyl.
"Heteroaryl", zoals in dit document wordt gebruikt, duidt op aromatische groepen met een of meer heteroatomen
J
i » * 30 (O, S of N), bij voorkeur één tot vier heteroatomen. Een multicyclische groep mét een of meer heteroatomen, waarbij ten minste een ring van de groep aromatisch is, is een "heteroaryl"-groep. De heteroarylgroepen volgens deze uit-5 vinding kunnen ook ringsystemen omvatten die met een of meer oxogroepen zijn gesubstitueerd. Voorbeelden van heteroarylgroepen zijn pyridinyl, pyridazinyl, imidazolyl, py-rimidinyl, pyrazolyl, triazolyl, pyrazinyl, chinolyl, iso-chinolyl, tetrazolyl, furyl, thienyl, isoxazolyl, thiazo-10 lyl, oxazolyl, isothiazolyl, pyrrolyl, indolyl, benzimida- j zolyl, benzofuranyl, cinnolinyl, indazolyl, indolizinyl, ftalazinyl, triazinyl, isoindolyl, purinyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, furazanyl, benzofurazanyl, benzothiofenyl, benzotriazolyl, benzothiazolyl, benzoxazolyl, chinazoli-15 nyl, chinoxalinyl, naftyridinyl, dihydrochinolyl, tetrahy-drochinolyl, dihydroisochinolyl, tetrahydroisochinolyl, benzofuryl, furopyridinyl, pyrrolopyrimidinyl en azaindo- iyi · "Halogeen", zoals in dit document wordt gebruikt, om-20 vat chloor, broom, fluor en jood.
"Halogeenalkyl", zoals in dit document wordt gebruikt, omvat alkylgroepen, waarbij een of meer van de waterstofatomen door halogeenatomen zijn vervangen. Voorbeelden van halogeenalkyl omvatten, maar zijn niet beperkt tot, -CH2F, 25 -CHCI2, -CF3 en -CH2CF3.
"Neurotoxinevergiftiging" duidt op vergiftiging die door een neurotoxine wordt veroorzaakt. Een neurotoxine is een chemische verbinding of een stof die neurale dood en aldus neurologische beschadiging kan veroorzaken. Een 30 voorbeeld van een neurotoxine is alcohol, die, wanneer deze door een zwangere vrouw in overmaat wordt gebruikt, tot alcoholvergiftiging en neurologische beschadiging kan leiden, die als foetaal alcoholsyndroom bij een zuigeling bekend staat. Andere voorbeelden van neurotoxinen omvatten, 35 maar zijn niet .beperkt tot, kaininezuur, domoine zuur en acromelinezuur; bepaalde pesticiden, zoals DDT; bepaalde insecticiden, zoals organofosfaten; vluchtige organische ♦ r 31 oplosmiddelen zoals hexakoolwaterstoffen (b.v. tolueen)/ zware metalen (b.v. lood, kwik, arseen en fosfor); aluminium; bepaalde chemicaliën die als wapens worden gebruikt, zoals Agent Orange en zenuwgas; en neurotoxische antineo-5 plastische middelen.
De term "selectieve PDElO-remmer", zoals in dit document wordt gebruikt, duidt op een substraat, bijvoorbeeld een organisch molecuul, dat een enzym van de PDElO-familie in een grotere mate remt dan enzymen van de PDE 1-9 fami-10 lies of de PDEll-familie. Bij één uitvoeringsvorm is een selectieve PDElO-remmer een stof, bijvoorbeeld een organisch molecuul, met een IC5o voor de remming van PDE10 die minder dan of ongeveer de helft van de IC5o is die de stof heeft voor de remming van een ander PDE-enzym. Met andere 15 woorden, de stof remt de PDElO-activiteit in dezelfde mate bij een concentratie van ongeveer één tiende of minder dan de concentratie die voor een ander PDE-enzym is vereist.
In het algemeen wordt een stof als een effectieve PDElO-remmer beschouwd indien deze stof een IC50 van minder 20 dan of ongeveer gelijk aan 10 μΜ heeft, bij voorkeur minder dan of gelijk aan ongeveer 0,1 μΜ.
Een "selectieve PDElO-remmer" kan bijvoorbeeld worden geïdentificeerd door het vergelijken van het vermogen van een stof om de PDElO-activiteit te remmen vergeleken bij 25 zijn vermogen om PDE-enzymen van de andere PDE-families te remmen. Een stof kan bijvoorbeeld op zijn vermogen worden getest om de PDElO-activiteit evenals de PDEl-, PDE2-, PDE3-, PDE4-, PDE5-, PDE6-, PDE7-, PDE8-, PDE9-, PDE11-activiteit, waaronder, de subtypen, te remmen.
30 De term "het behandelen van", zoals bij·· "een werkwijze voor het behandelen van een stoornis", duidt op het omkeren, verzachten of remmen van de progressie van de stoornis, waarop deze term van toepassing is, of op een of meer symptomen van de stoornis. Zoals in dit document wordt ge-35 bruikt, omvat de term ook, afhankelijk van de toestand van de patiënt, het voorkomen van de stoornis, waaronder het voorkomen van het begin van de stoornis of van een symp- 32 toom dat daarmee verbonden is, evenals het verminderen van de ernst van de stoornis of een van de symptomen ervan vóór het begin. "Het behandelen van", zoals in dit document wordt gebruikt, duidt ook op het voorkomen van het 5 terugkeren van een stoornis.
"Het behandelen van schizofrenie, of schizofreniforme of schizoaffectieve stoornis" bijvoorbeeld, zoals in dit document wordt gebruikt, omvat ook het behandelen van een of meer symptomen (positieve, negatieve en andere ermee 10 verbonden eigenschappen) van genoemde stoornissen, bijvoorbeeld het behandelen van waanideeën en/of hallucinaties die daarmee verbonden zijn. Andere voorbeelden van symptomen van schizofrenie en schizofreniforme en schizoaffectieve stoornissen omvatten gedesorganiseerde 15 spraak, affectieve afvlakking, alogia, anhedonie, ongepast affect, dysfore stemming (in de vorm van bijvoorbeeld depressie, angst of woede) en enige aanwijzingen van cognitieve dysfunctie.
Bij een andere uitvoeringsvorm heeft de onderhavige 20 uitvinding betrekking op een werkwijze voor het bereiden van een verbinding met formule I
i .i . R5
25 R,VVX^Y
' I:· 5-^' O-Ar 35 of een farmaceutisch aanvaardbaar zout, solvaat of prodrug daarvan, « · · 33 waarin X, Y en Z elk onafhankelijk CH of N zijn, maar met dien verstande, dat ten minste een of twee van X, Y en Z N zijn, maar niet alle drie, en met dien verstande, dat Y en Z niet beide N zijn; 5 waarin Ri, R2 en R5 onafhankelijk H, halogeen, C^N, - COOH, -COOR3, -CONR3R4, COR3, -NR3R4, -NHCOR3, -OH, (C6~ Cio)aryl, 5-7-ledige heteroaryl, (Cx-Ce) alkyl, (C2-C6) alkenyl, (C2-C6) alkynyl, -O- (Ci-Cö) alkyl, -0- (C2-! Cö) alkenyl of (C3-C8) cycloalkyl zijn; of, wanneer Ri, R2 en I 10 R5 onafhankelijk -0- (Cx-Ce) alkyl, -0- (C2-Cö) alkenyl, (Οχ—
Ce) alkyl, (C2-C6) alkenyl of (C2-C6) alkynyl zijn, Rx en R2 of Rx en R5 eventueel kunnen worden verbonden, waarbij een 5- 8-ledige ring wordt gevormd; waarin R3 en R4 onafhankelijk Η, (Οχ-Οδ) alkyl of (Cö-15 Cxo)aryl zijn, waarbij genoemde aryl eventueel met een of meer (0χ-0ε)alkylgroepen is gesubstitueerd; waarin Rg en R7 elk onafhankelijk H, halogeen, -COOR3, -CONR3R4, -C0R4, NR3R4, -NHC0R3, -OH, - (Cx-C6)alkyleen-0H, -HNCOOR3, -CN, -HNC0NHR4, (Cx-C6) alkyl, (C2-C6) alkoxy, C6-20 Cxo-aryl of R9 vv 25 / k/ (CH2)n
*u>' W
zijn, waarin n 0 of 1 is; 30 W koolstof, zuurstof of NR8 is, waarin R8 waterstof of (0χ-0δ)alkyl is, en wanneer W koolstof is, W eventueel met halogeen, -C=N, -C00H, -C00R3, -CONR3R4, -C0R3, -NR3R4, -NHC0R3, -OH, (C6-Cxo) aryl, 5-7-ledige heteroaryl, (Ci— C6) alkyl, (Cx-C6) halogeenalkyl, (C2-Cs) alkenyl, (C2-C6)~ 35 alkynyl, -0-(Cx-C6) alkyl, -0-(C2-C6) alkenyl of (03-08)-cycloalkyl kan zijn gesubstitueerd; 34 waarin R9 en Rio onafhankelijk waterstof of (Ci-C8) alkyl zijn; of Rg en Rio eventueel tezamen kunnen worden genomen en een cyclische ring vormen; 5 waarin Ar fenyl, naftyl of een 5-6-ledige heteroaryl- ring is, welke heteroaryl eventueel met een benzogroep is geanelleerd, en welke heteroaryl 1-4 heteroatomen bevat die uit zuurstof, stikstof en zwavel worden gekozen, maar met dien verstande, dat genoemde heteroarylring niet twee 10 naburige zuurstofatomen of twee naburige zwavelatomen kan bevatten, en waarbij elk van de bovenstaande fenyl, naftyl, heteroaryl of benzo-geanelleerde heteroarylringen eventueel met 1-3 substituenten kan zijn gesubstitueerd, die onafhankelijk uit (Ci-C8)alkyl, chloor, broom, jood, 15 fluor, (Ci—Cg) hydroxyalkyl, (Ci-Ce) alkoxy- (Ci-Ce) alkyl, (C3-C8) hydroxycycloalkyl, (C3-C8) cycloalkyl, (C3-C8) cycloalkoxy, (Ci-Ce) alkoxy- (C3-C8) cycloalkyl, (3-8-ledig) heterocyclo- alkyl, hydroxy(3-8-ledig)heterocycloalkyl en (Ci~C8) alkoxy-(3-8-ledig)heterocycloalkyl worden gekozen, waarbij ge-20 noemde alkyl, alkoxy en cycloalkyl eventueel met 1-3 halo-geenatomen kunnen zijn gesubstitueerd en waarbij elke (C3-Cs)cycloalkyl- of heterocycloalkylgroep onafhankelijk met 1-3 (Ci-Cö) alkyl- of benzylgroepen kan zijn gesubstitueerd; of 25 waarin Ar een 5-6-ledige heteroarylring . is, welke he teroaryl met een imidazo-, pyrido-, pyrimido-, pyrazo-, pyridazo- of pyrrologroep is geanelleerd, en welke heteroaryl 1-4 heteroatomen bevat die uit zuurstof, stikstof en zwavel worden gekozen, maar met dien verstande, dat ge-30 noemde heteroarylring niet twee naburige zuurstofatomen of twee naburige zwavelatomen kan bevatten, en waarbij elk van de bovenstaande geanelleerde heteroarylringen eventueel met 1-3 substituenten kan zijn gesubstitueerd, die onafhankelijk uit (Ci-Cs) alkyl, chloor, broom, jood, fluor, 35 halogeen (Ci-Cs) alkyl, (C!-C8) hydroxyalkyl, (Ci-C8) alkoxy (Ci— C8) alkyl, (C3-Cs) hydroxycycloalkyl, (C3-C8) cycloalkyl, (C3-C8) cycloalkoxy, (Ci-C8) alkoxy (C3-C8) cycloalkyl, (3-8- 35 ledig)heterocycloalkyl, hydroxy(3-8-ledig)heterocycloalkyl en (Ci-Cs)alkoxy(3-8-ledig) heterocycloalkyl worden gekozen, waarbij elke (C3-C8)cycloalkyl- of heterocycloalkylgroep onafhankelijk met 1-3 (C1-C6) alkyl- of benzylgroepen kan 5 zijn gesubstitueerd; of wanneer Ar fenyl, naftyl of een heteroarylring is, elke ring eventueel met 1-3 substituenten kan zijn gesubstitueerd, die onafhankelijk worden gekozen uit (a) een lact-on dat uit -(CH2)tOH met een ortho -COOH is gevormd, waarin 10 t één, twee of drie is; (b) -CONR14R15, waarin Ri4 en R15 onafhankelijk uit (Ci—C8) alkyl en benzyl worden gekozen, of R14 en R15 tezamen met de stikstof waaraan zij zijn gebonden, een 5-7-ledige heteroalkylring vormen die, naast het stikstofatoom van de -CONR14R15, 0-3 heteroatomen kan be- 15 vatten die uit stikstof, zwavel en zuurstof worden gekozen, waarbij, wanneer elk van genoemde heteroatomen stikstof is deze eventueel met (Οι-Οε) alkyl of benzyl kan zijn gesubstitueerd, maar met dien verstande, dat genoemde ring niet twee naburige zuurstofatomen of twee naburige zwavel-20 atomen kan bevatten; of (c) - (CH2) vNCOR^Ris, waarin v nul, één, twee of drie is en -COR14R15 tezamen met het stikstofatoom waaraan zij zijn gebonden, een 4-6-ledige lactamring vormen.
omvattende het laten reageren van een verbinding met 25 formule III
Rs R1 30 |
Ra . T
L III
waarin X, Y en Z zijn zoals hierboven is gedefinieerd; 35 36 waarin Rj, R2 en R5 onafhankelijk H, halogeen, ΟξΝ, -COOH, -COOR3, -CONR3R4, COR3, -NR3R4, -NHCOR3, -OH, (C6-Cio)aryl, 5-7-ledige heteroaryl, (Ci—C6) alkyl, (C2- Cö) alkenyl, (C2-C6) alkynyl, -O- (C1-C6) alkyl, -0-(C2-5 C6) alkenyl of (C3-C8) cycloalkyl zijn; en, wanneer Ri, R2 en i R5 onafhankelijk -O-(Ci-Cë) alkyl, -0-(C2-Cë) alkenyl, (Cj-Ce) alkyl, (C2-C6) alkenyl of (C2-C6) alkynyl zijn, Ri en R2 of Ri en R5 eventueel kunnen worden verbonden, waarbij een 5- 8-ledige ring wordt gevormd; .10 waarin R3 én R4 onafhankelijk H, (Ci~C6) alkyl of (Cë-
Cio) aryl zijn, waarbij genoemde aryl eventueel met een of meer (Ci-Ce) alkylgroepen is gesubstitueerd; en L een geschikte vertrekkende groep is; met een verbinding met formule II 15 H : /\^Re 20 \__7~R?
Ar 11 waarin Ar, Rë en R7 zijn zoals hierboven is gedefinieerd.
25 Voorbeelden van vertrekkende groepen omvatten, maar zijn niet beperkt tot, chloor, broom, jood, p-tolueen-sulfonaat, Ci-Cë-alkylsulf aat en Ci-Cë-alkaansulfonaat, vooral trifluormethaansulfonaat.
Bij een voorkeursuitvoeringsvorm is de vertrekkende 30 groep L chloor.
Volgens een ander aspect heeft de uitvinding betrekking op tussenproducten met de formule 37 Η λα 5 \_/ Rr °^Ar ιι 10 waarin Rê en R7 elk onafhankelijk H, halogeen, -COOR3, -CONR3R4, -COR4, NR3R4, -NHCOR3, -OH, -HNCOOR3, -CN, -HNCONHR4, (Ci-C6) alkyl, (C2-C6) alkoxy, C6-Ci0-aryl of 15 VS| X' .(CH2)n
Rio' W zijn, 20 waarin n 0 of 1 is; W koolstof, zuurstof of NR8 is, waarin R8 waterstof of (Ci-Cö) alkyl is, en wanneer W koolstof is, W eventueel met halogeen, -C^n, -COOH, -COOR3, -CONR3R4, -COR3, -NR3R4, 25 -NHCOR3, -OH, (Cö-Cio) aryl, 5-7-ledige heteroaryl, (Ci— Οβ) alkyl, (Ci-C6) halogeenalkyl, (C2-C6) alkenyl, (C2-C6)- alkynyl, -O- (Οχ-Οβ) alkyl, -O- (C2-C6) alkenyl of (C3-C8) cycloalkyl kan zijn gesubstitueerd; waarin R9 en Rxo onafhankelijk waterstof of (Cx~C8) alkyl 30 zijn; of R9 en R10 eventueel tezamen kunnen worden genomen en een cyclische ring vormen; waarin R3 en R4 onafhankelijk Η, (Οχ-Οβ) alkyl of (Ce~ Cxo)aryl zijn, waarbij genoemde aryl eventueel met een of 35 meer (Cx-Cê) groepen is gesubstitueerd; waarin Ar fenyl, naftyl of een 5-6-ledige heteroaryl-ring is, welke heteroaryl eventueel met een benzogroep is 38 geanelleerd, en welke heteroaryl 1-4 heteroatomen bevat die uit zuurstof, stikstof en zwavel worden gekozen, maar met dien verstande, dat genoemde heteroarylring niet twee naburige zuurstofatomen of twee naburige zwavelatomen kan 5 bevatten, en waarbij elk van de bovenstaande fenyl, naf-tyl, heteroaryl of benzo-geanelleerde heteroarylringen eventueel met 1-3 substituenten kan zijn gesubstitueerd, die onafhankelijk uit (Ci-C8) alkyl, chloor, broom, jood, fluor, (Ci-Cg) hydroxyalkyl, (Cx-Cg) alkoxy- (Cx-Cg) alkyl, (C3-10 Cg) hydroxycycloalkyl, (Cg-Cg)cycloalkyl, (Cg-Cg) cycloalkoxy, (Ci—Ce)alkoxy-(C3-C8)cycloalkyl, (3-8-ledig)heterocyclo- alkyl, hydroxy(3-8-ledig)heterocycloalkyl en (Ci-C8)alkoxy-(3-8-ledig)heterocycloalkyl worden gekozen, waarbij genoemde alkyl, alkoxy en cycloalkyl eventueel met 1-3 halo-15 geenatomen kunnen zijn gesubstitueerd en waarbij elke (Cg-Cg) cycloalkyl- of heterocycloalkylgroep onafhankelijk met 1-3 (Ci~C6)alkyl- of benzylgroepen kan zijn gesubstitueerd; of waarin Ar een fenyl-, naftyl-, heteroaryl- of benzo-20 geanelleerde ring is, waarbij elke genoemde ring eventueel met 1-3 substituenten kan zijn gesubstitueerd, die onafhankelijk worden gekozen uit fenyl, naftyl en een 5-6-ledige heteroarylring die 1-4 heteroatomen bevat die uit zuurstof, stikstof en zwavel worden gekozen, maar met dien 25 verstande, dat genoemde heteroarylring niet twee naburige zuurstofatomen of twee naburige zwavelatomen kan bevatten, en waarbij elke onafhankelijk gekozen fenyl-, naftyl- of heteroarylsubstituent zelf met 1-3 (Cx-Cg) alkyl- of (C3-C8)cycloalkylsubstituenten kan zijn gesubstitueerd, waar-30 - bij voorbeelden van heteroarylgroepen omvatten, maar niet beperkt zijn tot, pyridinyl, pyridazinyl, imidazolyl, py-rimidinyl, pyrazolyl, triazolyl, pyrazinyl, chinolyl, iso-chinolyl, tetrazolyl, furyl, thienyl, isoxazolyl, thiazo-lyl, oxazolyl, isothiazolyl, pyrrolyl, chinolinyl, isochi-35 nolinyl, indolyl, benzimidazolyl, benzofuranyl, cinnoli-nyl, indazolyl, indolizinyl, ftalazinyl, pyridazinyl, tri-azinyl, isoindolyl, purinyl, oxadiazolyl, thiazolyl, thia-
* I
39 diazolyl, furazanyl, benzofurazanyl, benzothiofenyl, ben-, zotriazolyl, benzothiazolyl, benzoxazolyl, chinazolinyl, chinoxalinyl, naftyridinyl, dihydrochinolyl, tetrahydro-chinolyl, dihydroisochinolyl, tetrahydroisochinolyl, ben-5 zofuryl, furopyridinyl, pyrrolopyrimidinyl en azaindolyl; wanneer Ar een fenyl-, naftyl- of een heteroarylring is, elke ring eventueel met 1-3 substituenten kan zijn gesubstitueerd, die onafhankelijk worden gekozen uit (a) een lacton dat uit -(CH2)tOH met een ortho -COOH is gevormd, 10 waarin t één, twee of drie is; (b) -CONR14Ri5, waarin Ri4 en Ri5 onafhankelijk uit (Ci-Ce) alkyl en benzyl worden gekozen, of Ri4 en Ri5 tezamen met de stikstof waaraan zij zijn gebonden, een 5-6-ledige heteroalkylring vormen die, naast het stikstofatoom van de -CONRi4R15, 0-3 heteroatomen kan 15 bevatten die uit stikstof, zwavel en zuurstof.worden gekozen, waarbij, wanneer elk van genoemde heteroatomen stikstof is deze eventueel met (Ci-Ce) alkyl of benzyl kan zijn gesubstitueerd, maar met dien verstande, dat genoemde ring niet twee naburige zuurstofatomen of twee naburige zwave-20 latomen kan bevatten; of (c) - (CH2) vNCORi4Ri5, waarin v nul, één, twee of drie is en -COR14R15 tezamen met het stikstofatoom waaraan zij zijn gebonden, een 4-6-ledige lactamring vormen.
25 Schema 1 Ή — 1
30 R R
Schema 1 geeft een koppelingsreactie tussen 4-chloor- 6,7-dimethoxychinazoline en een pyrrolidineverbinding weer. Deze omzetting wordt gewoonlijk in een inert oplos-35 middel zoals tolueen, eventueel in aanwezigheid van een base, bij een temperatuur van ongeveer 0°C tot ongeveer 200°C uitgevoerd. Andere geschikte oplosmiddelen omvatten i
« I
40 benzeen, chloroform, dioxaan, ethylacetaat, 2-propanol, xyleen en tetrahydrofuran. Daarnaast kunnen mengsels van oplosmiddelen zoals tolueen en isopropanol worden ge- bruikt. Bij voorkeur worden de reactanten onder terug-5 vloeikoeling in een oplosmiddelmengsel van tolueen en isopropanol gedurende een periode van ongeveer 2 uur tot ongeveer 24 uur verwarmd. Andere voorkeursomstandigheden vereisen het verwarmen van een tetrahydrofuranoplossing van de reactanten met een oplossing van natriumbicarbonaat 10 in water onder terugvloeikoeling. De werkwijze is niet tot 4-chloor-6,7-dimethoxychinazoline beperkt, aangezien andere gesubstitueerde of ongesubstitueerde chinazolinen, cin-nolinen en isochinolinen kunnen worden gebruikt, mits er een vertrekkende groep op de 4-plaats aanwezig is. Een 15 ruime verscheidenheid van gesubstitueerde pyrrolidinen kunnen bij deze reactie worden gebruikt.
Derivaten van 4-chloor-chinazoline worden bereid door middel van het behandelen van de overeenkomstige 4-on-verbinding met P0C13, zoals hieronder bij de algemene 20 werkwijze 6 (WO 03/008388) wordt beschreven.
Werkwijzen voor de synthese van enige van deze pyrrolidinen worden hieronder beschreven.
Schema 2 25
NaOH Me°''Y'^5r''NC>2
i! A 2· (EtOfeSOz 11 A Zn/HCIoFHj/RM; DJ
MeCrSsiS^COïH “ BO'^^COïB ‘ ! — 4,5-dinBt±Loxy-2-rütrObaizoëzuür o α
Schema 2 geeft een volgorde weer voor de synthese van chinazolinetemplaten, waarbij de alkoxygroepen op de 6- en 35 7-positie verschillend zijn. Volgens één werkwijze wordt 4,5-dimethoxy-2-nitrobenzoëzuur-methylester met natriumhydroxide verzeept, waarbij een fenolzuur wordt verkregen.
i j 41
Alkylering met dialkylsulfaat of een alkylhalogenide verschaft het nieuwe gesubstitueerde benzeen, waarbij de al-koxygroepen thans verschillend zijn. Reductie met zink van de nitrogroep tot een aniline wordt door een sequentiële 5 reactie met formamide en fosforoxychloride gevolgd, waarbij een 4-chloorchinazolineverbinding met een methoxygroep op de 7-plaats en een andere alkoxygroep op de 6-plaats wordt verkregen. Dit chinazoline kan door middel van de werkwijze die bij schema 1 is beschreven met aminen worden 10 gekoppeld.
Schema 3 1. HNOs ^ ^ 15 MeCT^^C02Et —-— I JL __
• i 2.(Et0)2S02 MeCr^N:02Et Me° I
ethylvanillaat ^ Cl
Schema 3 geeft een verwante werkwijze weer, waarbij een alternatief substitutiepatroon mogelijk wordt gemaakt. 20 Bij deze volgorde wordt in de handel verkrijgbaar ethyl-vanillaat met salpeterzuur genitreerd en vervolgens met het gewenste elektrofiel gealkyleerd. Diethylsulfaat of joodethaan kan bijvoorbeeld worden gebruikt om een ethyl-groep, zoals weergegeven, in te voeren. Propylsulfaat kan 25 worden gebruikt om een propylgroep in te voeren, enzovoort. Reductie met zink en omzetting tot de 4-chloor-chinazoline vindt plaats zoals in schema 2 is weergegeven, maar het product heeft in dit geval een methylgroep op de 6-plaats van chinazoline, en een andere alkylgroep bevindt 30 zich op plaats 7.
Schema 4 ; 42 * * BOC Boe Η
Oorgarraietaal- TFA ! additie "KT > )—/ —:—- )—l .
HO 'R HO 'R
Schema 4 geeft een werkwijze weer voor de bereiding van op N beschermde pyrrolidineverbindingen met een 3-10 hydroxylgroep en een 4—alkyl- of 4-arylgroep. De werkwijze begint met het weergegeven epoxide. Het epoxide kan met organometaalreagentia zoals Grignard-reagentia of cupraten worden geopend, waarbij de met Boe beschermde pyrrolidine wordt verkregen. (S.U. Hansen en M. Bols, 1-Azaribo-15 furanosidè Analogues as designed inhibitors of purine nucleoside phosphorylase. Synthésis and biological evaluation. Acta Chimica Scandinavica, 1998. 52: 1214-1222).
Afsplitsing van de Boc-groep met trifluorazijnzuur verschaft de vrije pyrrolidine, die, zoals in schema 1 is 20 beschreven, met een chinazolinering kan worden gekoppeld.
Schema 5
Boe Boe N
25 HNR'R" TFA ^ ^ ^ V ~ ^ HO \lR'R" HO SvIR’R"
Schema 5 geeft een werkwijze weer voor de bereiding 30 van pyrrolidinederivaten met een 3-hydroxylgroep en een 4-aminogroep. Deze werkwijze begint met het weergegeven epoxide. Het epoxide wordt door middel van de behandeling met ammoniak of een primaire of secondaire amine geopend, waarbij de met Boe beschermde pyrrolidine wordt verkregen.
35 Afsplitsing van de Boc-groep met trifluorazijnzuur verschaft de vrije pyrrolidine, die, zoals in schema 1 is beschreven, met een chinazolinering kan worden gekoppeld.
Schema 6 43
N°° Boc H
( V Mitsunobu-react ie -j-pA >*N
5 HO R ArO R ArO R
Boc Boc H
A ΤΖΓ A A
0 HO R ArO R ArO R
(aryleringsreactie)
Boc Boc P,OG H
A S- A ~ AR
i5 HO NHR ArO' NHR *0 JTR ArO N'R
(aryleringsreactie) 0 R Ο^Ή
Schema 6 geeft twee werkwijzen weer, die worden gebruikt om arylethergroepen in te voeren. In één geval wordt de algemeen bekende Mitsunobu-reactie gebruikt.
20 (D.L. Hughes, The Mitsunobu Reaction. Organic Reactions.
Deel 42. 1992, New York, 335-656). Een alternatieve werkwijze voor het invoeren van de arylethergroep omvat de omzetting van de hydroxylgroep tot een alkoxide door middel van behandeling met een sterke base zoals natriumhydride.
25 Het alkoxide wordt vervolgens met verscheidene geactiveerde arylhalogeniden behandeld. Voorbeelden van geactiveerde arylhalogeniden omvatten arylhalogeniden met een hetero-atoom op de 2-plaats van de arylring ten opzichte van het halogenide. Zoals onderaan in schema 6 wordt weergegeven, . 30 kan, wanneer de pyrrolidine een ami-nogroep heeft, de amine volgend op de aryleringsreactie worden geacyleerd. De acy-lering kan worden uitgevoerd door middel van werkwijzen die hieronder worden beschreven. Bij elk van de werkwijzen die in schema 6 worden weergegeven, verschaft de ontscher- 35 ming van de Boc-groep met een sterk zuur zoals trifluor-azijnzuur het pyrrolidinederivaat, dat met de gewenste
t I
44 . chinazoline volgens de werkwijze volgens schema 1 kan worden gekoppeld.
Schema 7
X 2.‘ Shloor RXXp> IXX^N I
chinazoline »!l i-NaBH« o'cOzB 2. TBSCI ” ^N.
0 «*' «TV™ J-t OH
10
Schema 7 geeft een werkwijze weer, die voor het genereren van pyrrolidylchinazolineverbindingen met een 3-aryloxygroep en een 4-hydroxymethylgroep aan de pyrrolidi-nering wordt gebruikt. Deze werkwijze begint, zoals weer-15 gegeven, met 4-oxopyrrolidine-l,3-dicarbonzuur-l-tert- butylester-3-ethylester. De Boc-groep wordt door middel van behandeling met TFA afgesplitst en de resulterende pyrrolidine wordt volgens de werkwijze volgens schema 1 met het gewenste 4-chloorchinazolinederivaat gekoppeld.
20 Reductie van de keton- en estergroepen met natriumboorhy- dride verschaft een dihydroxylverbinding, die vervolgens onder gebruikmaking van tert-butyldimethylsilylchloride op de primaire hydroxylgroep als een silylether wordt beschermd. Andere silylethers kunnen eveneens worden ge-25 bruikt. Deze reactie wordt, zoals in schema 6 is beschreven, gevolgd door de omzetting van de achterblijvende vrije hydroxylgroep tot een arylether. Zodra de arylether is ingevoerd, kan de silylgroep onder zure omstandigheden worden afgesplitst, waarbij de pyrrolidinylchinazoline met 30 een 3-aryloxygroep en een 4-hydroxymethylgroep wordt verkregen..
Schema 8 45 vvs vys vys XXJ ... . .Λ^γ" A^f" R T alkylering of J, J,
5 reductie VS “ES™*-. O H
"yVV / Arf/S M> or «. OA.
JA* \ VVS ws ηΊΓΤΝ5ι
\ reductieve rA^JL^N r-AA^-N
1 n oxidatie 2. antenne acylering JLT -J^ Jt-
De alcohol volgens schema 7 is een veelzijdige struc-15 tuur, die zonder modificatie of als een tussenproduct voor de bereiding van een verscheidenheid van nieuwe structuren kan worden gebruikt. Zoals in schema 8 is weergegeven, kan de hydroxylgroep bijvoorbeeld worden gereduceerd, waarbij een methylgroep wordt verkregen. Eén werkwijze voor deze 20 reductie vereist de omzetting van de alcohol tot het me-thaansulfonaat, en erop volgend reductie met zink in aanwezigheid van natriumjodide, zoals in de literatuur is beschreven. (Y. Fugimoto en T. Tatsuno, A novel method for reductive removal of tosyloxy and mesyloxy groups. Tetra-25 hedron Lett., 1976, 37: 3325-3326). De hydroxylgroep kan ook worden gealkyleerd of gearyleerd, waarbij respectievelijk alkyl- of arylethers worden verkregen. In het eerste geval is deze reactie deskundigen bekend als de William-son-ethersynthese (T. Laue en A. Plagens, Named Organic 30 Reactions. 2000, West Sussex: John Wiley & Sons) . De vor-. ming van arylethers werd in schema 6 beschreven. Daarnaast kan de alcohol door middel van een verscheidenheid van werkwijzen worden geoxideerd, waarbij een aldehyd wordt verkregen. (T.T. Tidwell, Oxidation of alcohols to carbo-35 nyl compounds via alkoxysulfonium ylides: the Moffat,
Swern and related oxidations. Organic Reactions. Deel 39. 1990, New York. 297-572). Het aldehyd kan vervolgens door
• I
46 middel van de algemeen bekende reductieve amineringsreac-tie tot verscheidene aminen worden omgezet. Bij deze reactie wordt het aldehyd met een amine en een reductiemiddel in een geschikt oplosmiddel behandeld. Er zijn deskundigen 5 veel effectieve reductiemiddelen bekend. Twee van de gebruikelijkste reductiemiddelen zijn natriumcyaanboorhydri-de en natriumtriacetoxyboorhydride. Katalytische hydroge-nering kan echter ook worden toegepast. Geschikte oplosmiddelen omvatten verscheidene alcoholen evenals inerte 10 oplosmiddelen zoals dichloormethaan, THF, ether, tolueen, benzeen, glyme of chloroform. Bij voorkeur worden alcoholische oplosmiddelen met natriumcyaanboorhydride en katalytische hydrogenering gebruikt, terwijl de inerte oplosmiddelen met rlatriumtriacetoxyboorhydride vaak worden ge-15 bruikt. Primaire en secondaire aminen kunnen verder onder gebruikmaking van standaard-acyleringswerkwijzen door middel van acylering tot amiden, urethanen en ureumverbindin- 1 gen worden omgezet. (M. Bodanszky, Principles of Peptide Synthesis, 2® druk, 1993, Berlijn Heidelberg: Springer- 20 Verlag), (J.M. Humphrey en A.R. Chamberlin, Chemical Synthesis of Natural Product Peptides: Coupling Methods for the Incorporation of Noncoded Amino Acids into Peptides.
Chem. Rev., 1997, 91_ (6): 2243-2266). Elk van de transformaties die in schema 8 zijn beschreven, is deskundigen be-25 kend en kan door middel van elke van de ruime verscheidenheid van omstandigheden en reagentia die men in de literatuur kan vinden, worden uitgevoerd.
Schema 9 -, 47 * * vvs ip __ ° A* Or” w vvs
RA^AvfN rA^JI^N
10 NaBH4 VS
«O'"' υ 0
Schema 9 geeft een werkwijze weer die geschikt is voor 15 de bereiding van pyrrolidinylchinazolinen met de aryl-ethergroep op de 3-plaats van pyrrolidine en de carbonami-degroep op de 4-plaats van pyrrolidine. De werkwijze begint met 4-oxopyrrolidine-l,3-dicarbonzuur-l-tert-butyl-ester-3-ethylester die volgens de werkwijze uit de litera-20 tuur wordt bereid. (J.H. Lee, c.s., Synthesis and biological activity of Novel lb-methylcarbapenems with oxyimino-pyrrolidinylamide moiety. Bioorg. Med. Chem. Lett., 2003, 13: 4399-4403). De afsplitsing van de Boc-groep door mid-del van behandeling met trifluorazijnzuur gaat vooraf aan 25 de koppeling met de gewenste chinazoline volgens de werkwijze volgens schema 1. De estergroep kan vervolgens door middel van de amineringsreactie volgens Weinreb tot de carbonamidegroep worden omgezet. (A. Basha, M. Lipton en S.M. Weinreb, A. Mild, General Method for Conversion of Es-30 ters to Amides. Tetrahedron, 1977. 4JJ: 4171-4174). Een alternatieve werkwijze vereist het verwarmen van de esteren aminebestanddelen in aanwezigheid van een katalytische hoeveelheid natriumcyanide. (T. Högberg c.s., Cyanide as an Efficient Catalyst in the Amminolysis of Esters. J. 35 Org. Chem., 1987, 52: 2033-2036). Daarnaast kan de estergroep door middel van hydrolyse worden afgesplitst en het resulterende carbonzuur kan vervolgens onder gebruikmaking «. r 48 van elk van een ruime verscheidenheid van bekende koppe-lingswerkwijzen met een amine worden gekoppeld. Dit kan bijvoorbeeld door middel van de omzetting van het carbon-zuur tot het zuurchloride onder algemeen bekende omstan-5 digheden worden gedaan. Het zuurchloride wordt vervolgens met de amine in aanwezigheid van een base in een inert oplosmiddel zoals dichloormethaan behandeld, waarbij het amideproduct wordt verkregen. Deze koppeling kan ook worden gemedieerd door middel van speciale koppelingsreagen-10 tia die deskundigen bekend zijn, zoals DCC, HATU, BOP-C1,
PyBrop en veel andere koppelingsreagentia. (J.M. Humphrey en A.R. Chamberlin, Chem. Rev., 1997. 91_ (6): 2243-2266 en M. Bodanszky, Principles of Peptide Synthesis. 2e druk, 1993, Berlijn Heidelberg: Springer-Verlag). Geschikte op- 15 losmiddelen voor koppelingen door middel van de door zuurchloride of een koppelingsmiddel gemedieerde reacties omvatten onder andere dichloormethaan, chloroform, TCE, benzeen, tolueen, THF, DMF, dioxaan en glyme. Met de amide-groep op zijn plaats kan de ketongroép door middel van be-20 handeling met een reductiemiddel zoals natriumboorhydride worden gereduceerd, waarbij een alcohol wordt gegenereerd.
Omzetting van de alcohol tot de vereiste arylethergroep kan volgens de werkwijzen volgens schema 6 wórden uitgevoerd .
25
Schema 10
M°C Bt)C B0C U
y — .Ö— Ö— Λ
30 O HO OR ArfdOR Aro'bR
Schema 10 geeft een volgorde weer die wordt gebruikt om pyrrolidinederivaten met een arylethergroep op plaats 3 en een alkylethergroep op plaats 4 te bereiden. De werk-35 wijze die in het schema wordt weergegeven, begint met het met Boe beschermde 6-oxa-3-azabicyclo[3.1.0]hexaan, maar andere beschermgroepen kunnen in plaats van Boe worden ge- i 49 bruikt. Het substraat wordt behandeld met een sterk zuur in een alcoholisch oplosmiddel, dat dient om het epoxide tot de 3-hydroxy-4-alkoxypyrrolidine te openen. Geschikte alcoholen omvatten primaire alcoholen zoals methanol en 5 ethanol. Geschikte secondaire alcoholen omvatten isopropa-nol. Geschikte sterke zuren omvatten, maar zijn niet beperkt tot, zwavelzuur en kamfersulfonzuur. De arylgroep wordt gemakkelijk ingevoerd door middel van de Mitsunobu-reactie of door middel van arylering van het alkoxide dat, 10 zoals in dit document wordt beschreven, door middel van de behandeling van de alcohol met natriumhydride wordt gevormd. Na het ontschermen van de beschermgroep kan de amine, zoals bij schema 1 is beschreven, met de chloorchina-zoline worden gekoppeld. Daarnaast kunnen de ontscher-15 mingsstap en de koppeling tot de chinazoline vóór het invoeren van de arylethersubstituent worden uitgevoerd. Volgens deze alternatieve werkwijze wordt de afsplitsing van de Boc-groep met trifluorazijnzuur gebruikt om de vrije pyrrolidine te vormen en de chinazoline wordt vervolgens, 20 zoals bij schema 1 is weergegeven, ingevoerd. Behandeling met natriumhydride of een andere sterke base wordt toegepast om een alkoxide te genereren, die vervolgens, zoals bij schema 6 is beschreven, wordt gearyleerd.
25 Schema 11
Boe Boe Boe Λ S Λ _* Λ
HO' \>H HG* OTBDMS AK5 OTBDMS
30
RVYS RVYV
H I 1, >1 x?.N
TFA .N 1MHCI
—* m —- Λ —^ Λ
ArO OTBDMS
35 ArO OTBDMS AiO OH
50
Bij schema 11 wordt een werkwijze beschreven die geschikt is voor de bereiding van pyrrolidylchinazolinever-bindingen, waarbij het pyrrolidinebestanddeel een 3- I
aryloxysubstituent en een 4-hydroxylgroep heeft. De werk-5 wijze begint met 3,4-dihydroxypyrrolidine-l-carbonzuur-tert-butylester die volgens een gepubliceerde werkwijze wordt bereid. (T.J. Donohoe, c.s., flexibility in the Partial Reduction of 2,5-Disubstituted Pyrroles: Application to the Synthesis of DMDP. Org. Let., 2003. 5 (7): 999-10 1002). De diol kan door middel van behandeling met een be- schermgroep zoals tert-butyldimethylsilylchloride op één van de alcoholgroepen worden beschermd. De aard van de be-schermgroep is niet kritisch, aangezien andere bescherm-groepen waarschijnlijk evengoed werken. Na de bescherming 15 kan de overblijvende hydroxylgroep door middel van de Mitsunobu-reactie of door middel van arylering van het overeenkomstige alkoxide door middel van een aromatische nucleofiele substitutiereactie worden gearyleerd. Deze werkwijzen worden in dit document beschreven. Wanneer de 20 arylgroep is ingevoerd, is de volgende stap het afsplitsen van de beschermgroep op N zonder dat de silylgroep wordt afgesplitst. Bij het toegelichte geval wordt dit door middel van behandeling met TFA uitgevoerd. De resulterende amine wordt vervolgens, zoals bij schema 1 is beschreven, 25 met het gewenste 4-chloorchinazolinederivaat gekoppeld en de silylgroep wordt ten slotte met een zuur zoals HC1 in water afgesplitst.
De verbinding volgens de uitvinding kan hetzij afzonderlijk hetzij tezamen met farmaceutisch aanvaardbare dra-30 gers, met hetzij afzonderlijke hetzij meervoudige doses, worden toegediend. Geschikte farmaceutische dragers omvatten inerte vaste verdunningsmiddelen of vulmiddelen, steriele oplossingen in water en verscheidene organische oplosmiddelen. De farmaceutische preparaten die daarbij dar-35 van worden gevormd, kunnen vervolgens gemakkelijk door middel van een verscheidenheid van doseringsvormen zoals tabletten, poeders, zuigtabletten, vloeibare preparaten, 51 siropen, injectieoplossingen en dergelijke worden toegediend. Deze farmaceutische preparaten kunnen eventueel extra bestanddelen zoals smaakstoffen, bindmiddelen, hulpstoffen en dergelijke bevatten. Aldus kan de verbinding 5 volgens de uitvinding voor orale, buccale, intranasale, parenterale (b.v. intraveneuze, intramusculaire of subcu-tane), transdermale (b.v. een pleister) of rectale toediening, of in een vorm die geschikt is voor toedienen door middel van inhalatie of insufflatie, worden geformuleerd.
10 Voor orale toediening kunnen de farmaceutische prepa- j raten de vorm hebben van bijvoorbeeld tabletten of capsu les die door middel van gebruikelijke werkwijzen met farmaceutisch aanvaardbare hulpstoffen zijn bereid, zoals bindmiddelen (b.v. ge-pregelatiniseerd maïszetmeel, poly-15 vinylpyrrolidon of hydroxypropylmethylcellulose); vulmid delen (b.v. lactose, microkristallijne cellulose of calci-umfosfaat); meermiddelen (b.v. magnesiumstearaat, talk of siliciumdioxide); desintegreermiddelen (b.v. aardappelzetmeel of natriumzetmeelglycolaat); of bevochtigingsmiddelen 20 (b.v. natriumlaurylsulfaat). De tabletten kunnen worden bekleed door middel van werkwijzen die algemeen bekend zijn uit de stand der techniek. Vloeibare preparaten voor orale toediening kunnen de vorm van bijvoorbeeld oplossingen, siropen of suspensies hebben, of zij kunnen als een 25 droog product voor . reconstitutie met water of een ander geschikt hulpmiddel vóór de toepassing aanwezig zijn. Zulke vloeibare preparaten kunnen door middel van gebruikelijke werkwijzen met farmaceutisch aanvaardbare additieven zoals suspendeermiddelen (b.v. sorbitolsiroop, methylcel-30 lulose of gehydrogeneerde eetbare vetten); emulgeermidde- len (b.v. lecithine of acacia); niet-waterige hulpstoffen (b.v. amandelolie, olieachtige esters of ethylalcohol); en conserveermiddelen (b.v. methyl- of propyl-p-hydroxy-benzoaten of sorbinezuur) worden bereid.
35 Voor buccale toediening kan het preparaat de vorm heb ben van tabletten of zuigtabletten die op de gebruikelijke wijze zijn geformuleerd.
52 .
De verbindingen volgens de uitvinding kunnen voor pa-renterale toediening door middel van injectie, waaronder het gebruik van gebruikelijke katheterisatiewerkwijzen of infuus, worden geformuleerd. Formuleringen voor injectie 5 kunnen, met een toegevoegd conserveermiddel, in eenheids-doseringsvorm voorkomen, b.v. in ampullen of in houders voor meervoudige doses. Zij kunnen vormen hebben als suspensies, oplossingen of emulsies in olieachtige of waterige hulpmiddelen, en zij kunnen formuleringsmiddelen zoals 10 suspendeer-, stabilisatie- en/of dispergeermiddelen bevatten. Daarnaast kan het werkzame bestanddeel in poedervorm voor reconstitutie met een geschikt hulpmiddel, b.v. steriel pyrogeenvrij water, vóór toepassing aanwezig zijn.
Wanneer een oplossing van het product is vereist, kan 15 deze oplossing worden bereid door middel van het oplossen van het geïsoleerde insluitingscomplex in water (of een ander watermedium) met een hoeveelheid die voldoende is om een oplossing van de vereiste sterkte voor orale of paren-terale toediening aan patiënten te genereren. De verbin-20 dingen kunnen voor snel dispergerende doseringsvormen (fd-df) , die zijn ontworpen om het werkzame bestanddeel in de orale holte af te geven, worden geformuleerd. Deze verbindingen zijn vaak ónder gebruikmaking van snel oplossende, op gelatine gebaseerde matrices geformuleerd. Deze dose-25 ringsvormen zijn algemeen bekend en zij kunnen worden toegepast om een ruime reeks geneesmiddelen af te geven. De meeste snel dispergerende doseringsvormen maken gebruik van gelatine als een drager of structuurvormend middel. Gewoonlijk wordt gelatine gebruikt om voldoende sterkte 30 aan de doseringsvorm te verschaffen, waarbij breuk gedurende verwijdering uit de verpakking wordt voorkomen, maar zodra de gelatine in de mond wordt aangebracht, maakt de gelatine een onmiddellijk oplossen van de doseringsvorm mogelijk. Daarnaast worden verscheidene zetmeelsoorten 35 voor hetzelfde effect gebruikt.
De verbindingen volgens de uitvinding kunnen ook in rectale preparaten zoals zetpillen of retentie-enema's Λ ' 53 b.v. met gebruikelijke dragers voor een zetpil, zoals cacaoboter of andere glyceriden, worden geformuleerd.
Voor intranasale toediening of toediening door middel van inhalatie wordt de verbinding volgens de uitvinding 5 geschikt in de vorm van een oplossing of suspensie uit een houder voor een pompspray die door de patiënt wordt samengedrukt of gepompt, of als een aërosolspray uit een houder of nebulisator ónder druk, met de toepassing van een geschikt drijfgas, b.v. dichloordifluormethaan, trichloor-10 fluormethaan, dichloortetrafluorethaan, kooldioxide of een ander geschikt gas, af gegeven. In het geval van een aëro-sol onder druk kan de doseringseenheid door middel van het verschaffen van een klep worden bepaald, teneinde een afgepaste hoeveelheid af te geven. De houder of nebulisator 15 onder druk kan een oplossing of suspensie van de werkzame verbinding bevatten. Capsules en patronen (uit b.v. gelatine bereid) voor toepassing in een inhalator of insufflator kunnen met een poedermengsel van een verbinding volgens de uitvinding en een geschikte poederdrager zoals 20 lactose of zetmeel worden geformuleerd.
Aërosolformuleringen voor de behandeling van de aandoeningen waarnaar hierboven wordt verwezen (b.v. migraine) bij de gemiddelde volwassen mens worden bij voorkeur zodanig gerangschikt, dat elke afgepaste dosis of "trek" 25 aërosol ongeveer 20 mg tot ongeveer 1000 mg van de verbinding volgens de uitvinding bevat. De totale dagelijkse dosis van een aërosol ligt in het traject van ongeveer 100 mg tot ongeveer 10 mg. Het toedienen kan verscheidene keren per dag zijn, b.v. 2, 3, 4 of 8 keer, waarbij bijvoor-30 beeld elke keer 1, 2 of 3 doses worden toegediend.
Een voorgestelde dagelijkse dosis van de verbinding volgens de uitvinding voor orale, parenterale, rectale of buccale toediening aan de gemiddelde volwassen mens voor de behandeling van de aandoeningen waarnaar hierboven 35 wordt verwezen, is ongeveer 0,01 mg tot ongeveer 2000 mg, bij voorkeur ongeveer 0,1 mg tot ongeveer 200 mg van het 54 werkzame bestanddeel met formule .1 per eenheidsdosis die bijvoorbeeld 1-4 keer per dag kan worden toegediend.
Bepalingsmethoden zijn beschikbaar om een stof op remming van hydrolyse van cyclisch nucleotide door de PDE 10 5 en de PDEs van andere genfamilies te screenen. De concentratie van het cyclische nucleotide-substraat die bij de bepaling wordt gebruikt, is 1/3 van de Km-concentratie, waardoor vergelijking van ICso-waarden bij de verschillende enzymen mogelijk wordt. De PDE-activiteit wordt, zoals 10 eerder is beschreven (Fawcett c.s., 2000), onder gebruikmaking van een op Scintillation Proximity Assay (SPA) gebaseerde werkwijze bepaald. Het effect van de PDE-remmers wordt bepaald door middel van het testen van een vaste hoeveelheid enzym (PDEs 1-11) in aanwezigheid van varië-15 rende stofconcentraties en gering substraat, zodat de IC5o de Ki benadert (cGMP of cAMP met een verhouding van 3:1 ongemerkte tot met [3H] gemerkte verbinding bij een concentratie van 1/3 Km). Het uiteindelijke volume van de bepaling wordt met bepalingsbuffer [20 mM Tris-HCl, pH= 7,4, 20 5 mM MgCl2) , 1 mg/ml runderalbumineserum] tot 100 μΐ aange vuld. De reacties worden met enzym geïnitieerd, gedurende 30-60 min bij 30°C geïncubeerd, waarbij <30% substraattur-nover werd verkregen en met 50 μΐ yttriumsilicaat-SPA-korrels (Amersham) (met 3 mM van de respectieve ongemerkte 25 cyclische nucleotide voor de PDEs 9 en 11) beëindigd. De platen werden opnieuw afgesloten en gedurende 20 min geschud, waarna men de korrels gedurende 30 min in het donker liet bezinken en vervolgens werden de korrels op een TopCount-afleesinstrument (Packard, Meriden, CT) geteld. 30 Radioactiviteiteenheden kunnen tot percentage activiteit van een niet-geremde controleproef (100%) worden omgezet, grafisch tegen de concentratie van de remmer worden uitgezet en IC50-waarden van de remmer kunnen onder gebruikmaking van de "Fit Curve" Microsoft Excel extensie worden 35 verkregen.
Onder gebruikmaking van een dergelijke bepaling werd vastgesteld dat de verbindingen volgens de onderhavige 55 uitvinding een ICso-waarde voor het remmen van de. PDE10-activiteit van minder dan ongeveer 10 micromolair hebben.
De onderstaande voorbeelden lichten de onderhavige uitvinding toe. Het spreekt echter vanzelf dat de uitvin-5 ding, zoals in dit document volledig is beschreven en zoals in de conclusies wordt genoemd, niet door de details van de onderstaande voorbeelden wordt beperkt.
Voorbeelden j 10 Experimentele werkwijzen N 02 ΜβΟγ^/Ν02
H0^^C02H
15
Bereiding 1. 5-Hydroxy-4-methoxy-2-nitrobenzoëzuur.
Aan 4,5-dimethoxy-2-nitro-benzoëzuur werd 6 M HC1 (60 ml) toegevoegd. Het resulterende gele mengsel werd gedurende 3 uur op 100°C verwarmd en vervolgens tot kamertemperatuur 20 afgekoeld. De resulterende vaste stof werd in 100 ml water opgelost en op een suspensie van 9 M HC1 en gemalen ijs uitgegoten. Het mengsel werd twee keer met ethylacetaat geëxtraheerd en de samengevoegde extracten werden met een zoutoplossing gewassen, op magnesiumsulfaat gedroogd en 25 geconcentreerd, waarbij 14,7 g van een vaalgele vaste stof werd verkregen. Herkristallisatie uit ethylacetaat/hexaan verschafte 10,8 g (79%) van de titelverbinding.
30 MeOx^^N02 Μθ0γ^γ'Ν°2
HO^x^vC02H RCr'^^COsR
Algemene werkwijze 1. 4-Methoxy-2-nitro-5-alkoxy-35 benzoëzuuralkylester. Bij de algemene werkwijzen 1-6 is R Ci-C6~alkyl. Aan 5-hydroxy-4-methoxy-2-nitrobenzoëzuur (250 mg, 1,18 mmol) in DMF (2,0 ml) werden kaliumcarbonaat (250 56 mg, 2,36 mmol) en 2,1 molequivalenten van het gewenste di-alkylsulfaat toegevoegd. Het mengsel werd gedurende 8 uur bij 85°C geroerd, tot kamertemperatuur afgekoeld, met water verdund en twee keer met ethylacetaat geëxtraheerd. De 5 extracten werden achtereenvolgens met 1 N NaOH en een zoutoplossing gewassen, met magnesiumsulfaat gedroogd en geconcentreerd, waarbij de titelverbinding werd verkregen.
· Xa — “xx
MeCx^^ C02Et MeO^^XC^Et
Algemene werkwijze 2. 4-Alkoxy-3-methoxybenzoëzuur-ethylester. Aan ethylvanillaat en een overmaat kaliumcar-15 bonaat in DMF werden de gewenste 1,2 molequivalenten van het gewenste dialkylsulfaat toegevoegd. Het mengsel werd gedurende 24 uur bij kamertemperatuur geroerd en vervolgens met water verdund en met ether geëxtraheerd. De samengevoegde extracten werden met een zoutoplossing gewas-20 sen, gedroogd en geconcentreerd, waarbij de titelverbin- ding werd verkregen.
· RO^^N°2 25 MeO^^^C02Et MeCr^^^^COzEt
Algemene werkwijze 3. 4-Alkoxy-5-methoxy-2-nitrobenzoë-zuur-ethylester. Aan de gewenste 4-alkoxy-3-methoxybenzoë-30 zuur-ethylester (ca. 10,0 g) in 12 ml zwavelzuur werd bij 0°C druppelsgewijs 8 ml van een 1:1 mengsel van zwavelzuur en salpeterzuur met een zodanige snelheid toegevoegd, dat de reactietemperatuur lager dan 15°C werd gehouden. Het mengsel werd vervolgens gedurende 1 uur bij kamertempera-35 tuur geroerd en vervolgens op 100 g gemalen ijs uitgegoten. Het resulterende mengsel in water werd drie keer met ethylacetaat geëxtraheerd en de samengevoegde extracten 57 werden met een zoutoplossing gewassen, met magnesiumsul-faat gedroogd en geconcentreerd. Silicagelchromatografie, waarbij met hexaan / ethylacetaat werd geëlueerd, ver-: schafte de titelverbinding als een gele vaste stof.
5 ^ N H2
MeCrÏ5''/u02Et MeO^^X02Et 10
Algemene werkwijze 4. 2-Amino-4-alkoxy-5-methoxy-benzoëzuur-ethylester. Aan een suspensie van de gewenste 4-alkoxy-5-methoxy-2-nitrobenzoëzuur-ethylester in 6 M HC1 15 in een ijsbad werd in porties een overmaat zinkpoeder toegevoegd, terwijl de reactietemperatuur lager dan 25°C werd gehouden. Wanneer tlc-analyse een volledig verbruik van het uitgangsmateriaal aantoonde, werd het mengsel met koud water verdund en drie keer met chloroform geëxtraheerd. De 20 samengevoegde extracten werden met een zoutoplossing gewassen en geconcentreerd, waarbij de titelverbinding als een witte vaste stof werd verkregen.
25
MeCT^X02Et Me0 Π
O
30
Algemene werkwijze 5. 7-Alkoxy-6-methoxy-3H-chinazo-.35 line-4-on. Aan de gewenste 2-amino-4-alkoxy-5-methoxy-benzoëzuur-ethylester in formamide werd een overmaat equivalenten ammoniumcarbonaat toegevoegd. Het mengsel werd • I ' .
58 gedurende 24 uur op 170°C verhit en vervolgens tot kamertemperatuur af gekoeld en in 25 ml water uitgegoten. Het resulterende neerslag werd gefiltreerd, waarbij een gele vaste stof werd verkregen. Silicagelchromatografie, waar-5 bij met hexaan / ethylacetaat werd geëlueerd, verschafte de titelverbinding.
«VVS Κ(ννΝ*ι
in JLa./NH -—JL JL /N
O Cl
Algemene werkwijze 6. 4-Chloor-7-alkoxy-6-methoxy-15 chinazoline. Een monster van 7-ethoxy-6-methoxy-3H-china-zoline-4-on in POCI3 werd gedurende twee uur onder terug-vloeikoeling gekookt en vervolgens in een mengsel van een verzadigde oplossing van NaHC03 in water en ethylacetaat 1 uitgegoten. Het mengsel werd 15 min geroerd en de lagen j
20 werden gescheiden. De organische portie werd met een zout- J
oplossing gewassen, met magnesiumsulfaat gedroogd en geconcentreerd. Silicagelchromatografie, waarbij met hexaan / ethylacetaat (5:1) werd geëlueerd, verschafte de titel-verbinding.
25 /==\ MCPBA [\
Boe Boe 30
Bereiding 2. 6-Oxa-3-azabicyclo[3.1.0]hexaan-3-carbon-zuur-tert-butylester. Een mengsel van N-Boc-2,5-dihydro-pyrrool (21,2 g, 125,4 mmol) en 70% MCPBA (54,1 g, 314 mmol) in tolueen (500 ml) werd gedurende 24 uur bij kamer-35 temperatuur geroerd, waarna de suspensie werd gefiltreerd en geconcentreerd. Het residu werd in ether opgelost en achtereenvolgens met 10% natriumbisulfiet, 1 M NaOH en een 59 zoutoplossing gewassen. De oplossing werd vervolgens met magnesiumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en geconcentreerd. Het residu werd door middel van silicagelchromatografie gezuiverd, waarbij met hexaan / ethylacetaat (85:15) werd 5 geëlueerd, waarbij 8,85 g (38%) van de titelverbinding als een kleurloze olie werd verkregen.
j Boe Boe » <? .— '
Bereiding 3. 3-Allyl-4-hydroxypyrrolidine-l-carbon-zuurtert-butylester. Aan 6-oxa-3-azabicyclo[3.1.0]hexaan-15 3-carbonzuur-tert-butylester (277 mg, 15 mmol) in ether werden bij 0°C drie molequivalenten allylmagnesiumbromide druppelsgewijs toegevoegd. Het mengsel werd tot kamertemperatuur verwarmd totdat de reactie volgens tlc-analyse was voltooid en vervolgens werd het mengsel met een verza-20 digde oplossing van ammoniumchloride in water afgeschrikt en met ethylacetaat geëxtraheerd. Silicagelchromatografie, waarbij met hexaan / ethylacetaat (5:1) werd geëlueerd, verschafte 141 mg (41%) van de titelverbinding als een kleurloze olie.
25 _ Boe
5°C >N
«T^v. : CO'cTW
30
Bereiding 4. 3-Allyl-4-(chinoxaline-2-yloxy)pyrrolidine- 1-carbonzuur-t ert-butyles ter . Aan 3-allyl-4-hydroxy-pyrrolidine-l-carbonzuur-tert-butylester (114 mg, 0,5 mmol) in THF werden 1,15 molequivalenten trifenylfosfine, 35 1,2 molequivalenten DEAD en 1,4 molequivalenten 2-chino- xalol toegevoegd. De oplossing werd gedurende 4 uur bij kamertemperatuur geroerd en vervolgens werd de oplossing 60 tot een suspensie geconcentreerd. De suspensie werd in chloroform opgelost en achtereenvolgens met 1 N natriumhydroxide, 10% citroenzuur en een zoutoplossing gewassen. De organische oplossing werd geconcentreerd en het residu 5 werd over silicagel gechromatografeerd, waarbij met hexaan / ethylacetaat (5:1) werd geëlueerd, waarbij 96 mg (54%) van de titelverbinding als een kleurloze olie werd verkregen.
10 n* N X
15 Bereiding 5. 2-(4-Allylpyrrolidine-3-yloxy)chinoxa- line. Aan 3-allyl-4-(chinoxaline-2-yloxy)pyrrolidine-1-carbonzuur-tert-butylester in dichloormethaan werd een gelijk volume trifluorazijnzuur toegevoegd. De oplossing werd geroerd totdat door middel van tic werd bepaald dat 20 de reactie was voltooid en vervolgens werd de oplossing geconcentreerd, waarbij de titelverbinding als een kleurloze olie werd verkregen.
Μθ0ύ*Ύν*ι
25 H MeO^TN
n .N ____ ' N
30 Voorbeeld 1 4-[3-Allyl-4-(chinoxaline-2-yloxy)pyrrolidine-l-yl]-6,7-dimethoxychinazoline. Aan 2-(4-allylpyrrolidine-3-yloxy)-chinoxaline (53 mg, 0,2 mmol) in 2 ml THF en 0,5 ml water werden drie molequivalenten kaliumbicarbonaat en 1,1 mol- 35 equivalenten 6,7-dimethoxy-4-chloorchinoxaline toegevoegd.
Het mengsel werd gedurende 24 uur onder terugvloeikoeling gekookt en vervolgens werd het mengsel onder vacuüm gecon- 61 centreerd. Het residu werd gechromatografeerd, waarbij met ethanol / ethylacetaat (2:98) werd geëlueerd, waarbij 29 mg (29%) van de titelverbinding als een kleurloze olie werd verkregen. Massaspectrum (M+H) m/z = 444,3.
5
MeO^^^N
YYπ TIί
Brt'VY MecAAf"
N ---- N .N
10
Voorbeeld 2 6,7-Dimethoxy-4-[3-propyl-4-(chinoxaline-2-yloxy)pyrrolidine- 1-yl] chinazoline. Aan 23 mg (0,05 mmol) 4-[3-allyl-4-15 (chinoxaline-2-yloxy)pyrrolidine-l-yl]-6,7-dimethoxy- chinazoline werd 50 mg ammoniumformiaat toegevoegd, gevolgd door een suspensie van 5 mg 10% palladium op koolstof in een geringe hoeveelheid ethanol. Het mengsel werd gedurende 1 uur op 75°C verwarmd en vervolgens tot kamer-20 temperatuur afgekoeld. Het mengsel werd door celiet gefiltreerd en geconcentreerd. De resulterende olie werd in chloroform opgelost, achtereenvolgens met water en een zoutoplossing gewassen, en over silicagel gechromatografeerd, waarbij met ethanol / ethylacetaat (5:95) werd geë-25 lueerd, waarbij een kleurloze olie werd verkregen. De olie werd met HC1 in ether behandeld en geconcentreerd, waarbij 19 mg (79%) van de titelverbinding als een witte vaste stof werd verkregen. Massaspectrum (M+H) m/z = 446,3.
30 Boe S?c Λ__Λ, </~W. o w.
35 Bereiding 6. 3-Methyl-4-oxopyrrolidine-l,3-dicarbon- zuur-l-tert-butylester-3-ethylester. Aan 4-oxopyrrolidine- 1,3-dicarbonzuur-l-tert-butylester-3-ethylester (1,02 g, 62 4,0 mmol), in THF werd bij kamertemperatuur DBU (4,1 mmol) , toegevoegd. Na 15 min werd joodmethaan (4,0 mmol) toege- j
voegd en het resulterende mengsel werd gedurende 1 uur geroerd. Het mengsel werd geconcentreerd en de resulterende J
| 5 suspensie werd over chloroform en water verdeeld. Het wa- ; tergedeelte werd twee keer geëxtraheerd en de samengevoegde organische oplossingen werden op magnesiumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en geconcentreerd. Silicagelchromato-grafie (hexanen / ethylacetaat = 4:1) verschafte 677 mg 10 . (63%) van de titelverbinding als een kleurloze olie.
Boe B°c Λ — i% O C02Et HO C02Et 15
Bereiding 7. 4-Hydroxy-3-methylpyrrolidine-l,3-dicar-bonzuur-l-tert-butylester-3-ethylester. Aan 3-methyl-4-oxopyrrolidine-1,3-dicarbonzuur-l-tert-butylester-3-ethyl-20 ester (371 mg, 1,0 mmol) in ethanol werd natriumboorhydri-de (19 mg, 5,0 mmol) toegevoegd en het resulterende mengsel werd gedurende 1 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het mengsel werd met water verdund en met chloroform geëxtraheerd. De extracten werden door middel van filtratie door 25 katoen gedroogd en geconcentreerd, waarbij 223 mg (82%) van de titelverbinding als een kleurloze olie werd verkregen.
Boe H
30 A- — fr HO C02Et HO COjEt
Bereiding 8. 4-Hydroxy-3-methylpyrrolidine-3-carbon-35 zuur-ethylester. Op dezelfde wijze als bereiding 5 bereid.
i i
--- -I
63
Η CJC.N
Ν MeCT^Y
CL — Λ HC> C02Et }—\ HO COzEt 5
Bereiding_SL_1-(6, 7-Dimethoxychinazoline-4-yl) -4- hydroxy-3-methylpyrrolidine-3-carbonzuur-ethylester. Op dezelfde wijze als voorbeeld 1 bereid.
10 .
MeCWV Γ IJ,
JCCn MeO^^Y
MeO
μ —cc >—L YfVo C02Et HO C02Et LA/ 15
Voorbeeld 3 1- (6/ 7-Dimethoxychinazoline-4-yl)-3-methyl-4-(chinoxaline- 2- yloxy)pyrrolidine-3-carbonzuur-ethylester. Aan 1-(6,7-dimethoxychinazoline-4-yl)-4-hydroxy-3-methylpyrrolidine- 20 3-carbonzuur-ethylester (37 mg, 0,10 mmol) in THF werd 5 mg (0,12 mmol) natriumhydride toegevoegd. Het mengsel werd gedurende 30 min geroerd en vervolgens werd 2-chloor- chinoxaline toegevoegd. Het mengsel werd gedurende 24 uur bij kamertemperatuur geroerd en vervolgens werd het meng-25 sel met water afgeschrikt en met chloroform geëxtraheerd. Silicagelchromatografie, waarbij met 2% ethanol in ethyl-acetaat werd geëlueerd, verschafte een kleurloze olie. Behandeling van de olie met HC1 in ether en drogen onder va-' cuüm verschafte de titelverbinding als het hydrochloride- 30 zout ervan met een hoeveelheid van 41 mg (83%). Massaspec-trum (M+H) m/z = 490,4.
p—
o MeO
35 64
Bereiding 10. 3,3-Dimethoxypyrrolidine. Aan 3-oxo- pyrroldine-l-carbonzuur-tert-butylester (4,05 g) in 20 ml trimethylorthoformiaat werd 40 ml van een 4 N oplossing van HC1 in methanol toegevoegd. De oplossing werd geduren-5 de 4,5 uur geroerd en het volume werd onder vacuüm tot ca 15 ml verminderd. De oplossing werd met 60 ml ethylacetaat verdund en het mengsel werd gedurende 4 uur geroerd. De resulterende vaste stof werd door middel van filtratie verzameld, waarbij 2,97 g van de titelverbinding als een 10 gebroken-witte vaste stof werd verkregen.
"♦Η* MeO-^AfN
ΜβΟ-Ρ — Λ 15 Me0 6
Bereiding 11. 1-(6,7-Dimethoxychinazoline-4-yl)pyrro- lidine-3-on. Een mengsel van 3,3-dimethoxypyrrolidine (2,97 g, 17,8 mmol) en 4-chloor-6,7-dimethoxychinazoline 20 (4,38 g, 19,5 mmol) in THF (30 ml) en een verzadigde op lossing van NaHCCb in water (50 ml) werd gedurende 5 uur onder terugvloeikoeling gekookt. Het mengsel werd afgekoeld en over water en ethylacetaat verdeeld. Het extract werd met een zoutoplossing gewassen en vervolgens twee 25 keer met 1 N HC1 geëxtraheerd. Na 20 min werden de samengevoegde zuurextracten behoedzaam in een overmaat kalium-carbonaat in water uitgegoten. Het mengsel werd vervolgens drie keer met dichloormethaan geëxtraheerd en de samengevoegde extracten werden tot een suspensie geconcentreerd. 30 De suspensie werd met een gelijk volume hexanen verdund en gedurende de nacht geroerd. De resulterende vaste stof werd door middel van filtratie verzameld en met ether gespoeld, waarbij 3,71 (76%) van de titelverbinding als een taankleurige poeder werd verkregen. MS = 274,2.
35 65 ro? __ -Of»
ρ hoP
! Bereiding 12. 1-(6,7-Dimethoxychinazoline-4-yl)-3- 10 methylpyrrolidine-3-ol. Aan 1-(6, 7-dimethoxychinazoline-4-yl)pyrrolidine-3-on (78 mg, 0,286 mmol) in THF (8 ml) werd bij 0°C een oplossing van methylmagnesiumbromide (3 M in THF; 143. μΐι, 0,43 mmol) toegevoegd. De oplossing werd gedurende 10 min geroerd en vervolgens met ammoniumchloride 15 afgeschrikt. Het mengsel werd vervolgens over water en dichloormethaan verdeeld. De organische portie werd gedroogd en geconcentreerd. Zuivering door middel van sili-cagelchromatografie (MeOH/CH2Cl2) verschafte 38 mg (46%) van de titelverbinding als een taankleurige vaste stof.
20
|Υ·Υ· MeO^VN
--- .N
-P "ii-o
25 HO
Voorbeeld 4 6,7-Dimethoxy-4-[3-methyl-3-(chinoxaline-2-yloxy)pyrrolidine- 1-yl]chinazoline.
30 Op dezelfde wijze als voorbeeld 1 bereid.
Boe Boe P — 0 s»
Bereiding 13. 3-Benzyl-3-hydroxypyrrolidine-l-carbon-zuur-tert-butylester. Aan 3-oxopyrrolidine-l-carbonzuur- 35 • ψ 66 tert-butylester (1,50 g, 8,11 mmol) in tetrahydrofuran (24 ml) in een ijsbad werd een oplossing van 2,0 M benzylmag-nesiumchloride in tetrahydrofuran (12,2 mmol, 6,1 ml) toe-.gevoegd. Het mengsel werd gedurende 1 uur geroerd en ver-5 volgens werd het mengsel tot kamertemperatuur opgewarmd en gedurende 16 uur geroerd. Het mengsel werd vervolgens geconcentreerd en over ether en water verdeeld. De pH-waarde werd met 1 M HC1 tot ca. 2 ingesteld. De organische portie werd gedroogd, gefiltreerd en geconcentreerd. Silicagel-10 chromatografie, waarbij met hexanen / ethylacetaat (4:1) werd geëlueerd, verschafte 700 mg (19%) van de titelver-binding als een vaalgele olie. 1H-NMR (400 MHz, CDC13) δ 1,40 (s, 9H), 1,68-1,78 (m, 1H), 1,79-1,88 (m, 1H), 2,39-2,45 (d, J= 23,2 Hz, 1H), 2,86 (s, 2H), 3,21-3,36 (m, 2H) 15 en 3,38-3,45 (m, 2H).
S»h ..
20
Bereiding 14. 3-Benzylpyrrolidine-3-ol. Op dezelfde wijze als bereiding 5 bereid. 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) , HCl-zout), δ 1, 90-1, 92 (m, 1H) , 1,99-2,07 (m, 1H) , 2,99 (s, 2H), 3,04-3,13 (m, 2H) en 3,36-3,43 (m, 2H).
25 30 HOT ho<7 .
^Ph vPh
Voorbeeld 5 35 3-Benzyl-l-(6,7-dimethoxychinazoline-4-yl)pyrrolidine-3- ol. Op dezelfde wijze als voorbeeld 1 bereid. MS: (M+H) + m/z = 366,1.
67 i Boe .
A; A
· . HO COaEt ho' COzEt
Bereiding 15. l-(6y7-Dimethoxychinazoline-4-yl)-4-hydroxypyrrolidine-3-carbonzuur-ethylester. Aan 4-hydroxy-10 pyrrolidine-1,3-dicarbonzuur-l-tert-butylester-3-ethyl- ester (2,25 g, 259 mmol) in dichloormethaan (20 ml) werd TFA (6 ml) toegevoegd. De oplossing werd gedurende 1 uur geroerd en werd vervolgens met chloroform (25 ml) verdund. Het mengsel werd geconcentreerd en aan het residu werd een 15 verzadigde oplossing van NaHCC>3 in water (40 ml), tetrahy-drofuran (15 ml) en één molequivalent 4-chloor-6,7-dimethoxychinazoline toegevoegd. Het mengsel werd tot 60°C verwarmd en gedurende de nacht geroerd. Het mengsel werd afgekoeld, met water verdund en drie keer met 2-butanol 20 geëxtraheerd. Het mengsel werd gezuiverd door middel van gedurende 2 uur roeren als een suspensie in ethylacetaat. De vaste stof werd door middel van filtratie verzameld, waarbij 869 mg (29%) van de titelverbinding als een witte poeder werd verkregen.
25
Boe Boe ^ — A J: O HO ; Yl—< 30
Bereiding 16. 3-Hydroxy-4-(isopropylmethylamino)pyrrolidine- 1-carbonzuur-tert-butylester. Deze verbinding werd op dezelfde wijze als het gepubliceerde voorschrift [EP 0 485 952 A2] bereid. [M+H] m/z = 259,3.
35 .68
Boe Boe A, —- . Ai HO H (S1'0 ' |
Bereiding 17. 3-(Isopropylmethylamino)-4-(chinoxaline- 2-yloxy)pyrrolidine-1-carbonzuur-tert-butylester. Op dezelfde wijze als bereiding 4 bereid.
10
N°C H
rO^0>^X
ff 7-N I ff V-N I
15
Bereiding 18. Isopropylmethyl[4-(chinoxaline-2-yloxy)-pyrrolidine-3-yl]amine. Op dezelfde wijze als bereiding 5 bereid. 13C-NMR (CDC13) 6 17,6, 18,0, 32,7, 51,3, 51,5, 53,7, 69, 1, 80, 9, 126, 9, 127, 6, 129,1, 130,4, 139,5, 140,0 20 en 140,5.
ÏT *1 .. ηΛΑίίΝ
MeO ητ 25 ζζ-^-0 ν'1'
Voorbeeld 6 30 [1-(6, 7-Dimethoxychinazoline-4-yl)-4-(chinoxaline-2-yl- oxy)pyrrolidine-3-yl]isopropylmethylamine. Op dezelfde wijze als voorbeeld 1 bereid. MS (M+H) m/z = 475,4.
4 1 69
“VVS
ΜβΟ'^^νγί'Ν
K A
5 <Cr*° ^
De onderstaande voorbeelden 7-15 werden op dezelfde wijze als voorbeeld 1 bereid.
10
Voorbeeld 7 [1- (6, 7-Dimethoxychi'nazoline-4-yl) -4- (chinoxaline-2-yl-oxy)pyrrolidine-3-yl]diethylamine. Op dezelfde wijze bereid. MS (M+H) m/z = 447,2.
15
wA
,τΑ />—,o n-\ 20 N 7 Voorbeeld 8 [1-(6,7-Dimethoxychinazoline-4-yl)-4-(chinoxaline-2-yl-oxy)pyrrolidine-3-yl]ethylmethylamine. Op dezelfde wijze 25 bereid. MS (M+H) m/z = 461,4.
..«vVS
MeO
Ö 30 ^
Voorbeeld 9 [1-(6,7-Dimethoxychinazoline-4-yl)-4-(chinoxaline-2-yl-35 oxy)pyrrolidine-3-yl]dimethylamine. Op dezelfde wijze bereid. MS (M+H) m/z = 419,2.
70 YY *ι Λ JY)-Q ΝΜθ2
s \ / N
Voorbeeld 10 [1-(6,7-Dimethoxychinazoline-4-yl)-4-(chinoline-2-yloxy)-pyrrolidine-3-yl]dimethylamine. Op dezelfde wijze bereid. 10 MS (M+H)+ m/z = 446,4.
15 >v £ —Ο ΝΜβ2
Voorbeeld 11 .
20 [1-(6,7-Dimethoxychinazoline-4-yl)-4-(chinoline-3-yloxy)- pyrrolidine-3-yl]dimethylamine. Op dezelfde wijze bereid. MS (M+H)+ m/z = 446,4.
ΜβΟ^^,Ν
25 . JCO
Λ
N=\ )—C
o 30
Voorbeeld 12 6, 7-Dimethoxy-4- [4' — (chinoxaline-2-yloxy) - [1, 3']bipyrroli-dinyl-l'-yl]chinazoline. Op dezelfde wijze bereid. MS (M+H) m/z = 473,4.
< » 71 Μ*<ΥγΝ^ ΜθΟ^^ΥΝ .
Voorbeeld 13 10 6,7-Dimethoxy-4-[3-morfoline-4-yl-4-(chinoxaline-2-yloxy)- pyrrolidine-l-yl]chinazoline. Op dezelfde wijze bereid. MS (M+H) m/z = 489,4.
15 fj- Η Γ^) \—y \—n \ 20 Voorbeeld 14 6,7-Dimethoxy-4-[3-(4-methylpiperazine-l-yl)-4-(chinoxa-line-2-yloxy)pyrrolidine-l-yl]chinazoline. Op dezelfde wijze bereid. MS (M+H)+ m/z = 502,4.
25 ! , Λ ! n=\ /—\ !- 30
Voorbeeld 15 [1-(6,7-Dimethoxychinazoline-4-yl)-4-(chinoxaline-2-yl-oxy)pyrrolidine-3-yl]methylamine. Op dezelfde wijze bereid. MS (M+H) m/z = 345,3.
< it 72
Boe Boe 6 — _ ó h/“V N"
Η H
Bereiding 19. . 3-Methylamino-4-(chinoxaline-2-yloxy)-pyrrolidine-l-carbonzuur-tert-butylester. Op dezelfde wijze als bereiding 4 bereid.
10 - Boe Boe 15 Bereiding 20. 3-(Acetylmethylamino)-4-(chinoxaline-2- yloxy)pyrrolidine-l-carbonzuur-tert-butylester. Aan 3-methylamino-4-(chinoxaline-2-yloxy)pyrrolidine-l-carbon-zuur-tert-butylester (240 mg, 0,70 mmol) en triethylamine (78 mg, 767 mmol) in 7 ml dichloormethaan in een ijsbad 20 werd azijnzuuranhydride (75 mg, 0,73 mmol) als een oplossing in 3 ml dichloormethaan toegevoegd. De oplossing werd gedurende 1,5 uur bij de temperatuur van het ijsbad en gedurende 24 uur bij kamërtemperatuur geroerd. Het mengsel werd met 0,1 M KHSO4 gewassen, gedroogd en geconcentreerd, 25 waarbij 291 mg van de titelverbinding als een vaalgeel schuim werd verkregen.
N,.v A o 30 ^
Bereiding 21. N-Methyl-N-[4-(chinoxaline-2-yloxy)-35 pyrrolidine-3-yl]aceetamide. Op dezelfde wijze als bereiding 5 bereid. MS (M+H) m/z = 287,3.
73
'>N ' MeO^VN
n=\ ( __ Λ s & V- -φΤ£
Voorbeeld 16 N-[1-(6,7-Dimethoxychinazoline-4-yl)-4-(chinoxaline-2-yl-oxy)pyrrolidine-3-yl]-N-methylaceetamide. Op dezelfde wij-10 ze als voorbeeld 1 bereid. MS (M+H) m/z = 475,4.
H B°°
A —- P
HO HOT
15
Bereiding 22. 3-Hydroxypyrrolidine-l-carbonzuur-tert-butylester. Aan 3-hydroxypyrrolidine (10,0 g, 114,8 inmol) en triethylamine (12,8 g, 17,6 ml) in dichloormethaan (225 20 ml) werd bij 0°C gedurende 30 min di-tert-butyldicarbonaat (25,3 g, 115,9 mmol) druppelsgewijs toegevoegd. Het mengsel werd tot kamertemperatuur opgewarmd en gedurende 16 uur geroerd. Het organische materiaal werd vervolgens met een verzadigde oplossing van ammoniumchloride in water ge-25 . wassen, door middel van het leiden door een katoenen prop gedroogd en geconcentreerd. Het residu werd over silicagel gechromatografeerd, waarbij met hexanen / ethylacetaat (ca. 1:1) werd geëlueerd, waarbij de titelverbinding met een hoeveelheid van 20,4 g (95%) werd verkregen. XH-NMR 30 (500 MHz, CDCI3) δ 1,42 (s, 9H) , 1,80-1,98 (m, 2H) , 2,20- 2,27 (d, J= 2,3 Hz, 1H), 3,27-3,30 (m, 1H), 3,32-3,50 (m, 3H) en 4,39-4,43 (m, 1H).
Boe
Boe N
35 P —(XPP
HO N
♦ I
74
Bereiding 23. 3-(Chinoxaline-2-yloxy)pyrrolidine-1- carbonzuur-tert-butylester. Een mengsel van 3-hydroxy-pyrrolidine-l-carbonzuur-tert-butylester (10,1 g, 54 mmol), 2-chinoxalinol (11,8 g, 81 mmol), trifenylfosfine 5 (17,0 g, 64,8 mmol) en diethylazodicarboxylaat (DEAD; 11,3 g, 64,8 mmol) werd gedurende 2 uur in tetrahydrofuran (250 ml) geroerd. Het mengsel werd vervolgens geconcentreerd en het residu werd in dichloormethaan opgelost. De organische oplossing werd achtereenvolgens met 1 N NaOH en 5% ci- 10 troenzuur gewassen en vervolgens gedroogd door middel van hét leiden door katoen en geconcentreerd. Silicagelchroma-tografie, waarbij met hexanen / ethylacetaat (3:1) werd geëlueerd, verschafte 15,4 g (91%) van de titelverbinding als een kleurloze halfvaste stof. MS (M+H) m/z = 316,2.
15
H
N /N\ 20
Bereiding 24. 2-(Pyrrolidine-3-yloxy)chinoxaline. Op dezelfde wijze als bereiding 5 bereid.
25 Η Π *1
eaP
30
Voorbeeld 17 6,7-Dimethoxy-4-[3-(chinoxaline-2-yloxy)pyrrolidine-l-yl]-chinazoline. Op dezelfde wijze als voorbeeld 1 bereid. Een mengsel van 2-(pyrrolidine-3-yloxy)chinoxaline (10,5 g, 35 48,9 mmol), 6,7-dimethoxy-4-chloorchinazoline (11,0 g,
48,9 mmol) en kaliumcarbonaat (33,8 g, 244 mmol) in THF (500 ml) en water (100 ml) werd gedurende 16 uur op 75°C
75 verwarmd. Het mengsel werd onder vacuüm geconcentreerd en het residu werd in dichloormethaan opgelost. De oplossing werd met 1 N NaOH gewassen en door middel van een katoenen prop gedroogd. De oplossing werd vervolgens geconcentreerd 5 en het resulterende bruine schuim werd over silicagel ge-chromatografeerd, waarbij met ethylacetaat / methanol (9:1) werd geëlueerd, waarbij 17,3 g van een gebroken-witte poeder werd verkregen. Tritureren met ethylacetaat / methanol verschafte 15,0 g van een gebroken-witte poeder.
10 De vaste stof werd in isopropanol gesuspendeerd en met 1,0 molequivalent zwavelzuur behandeld. Nadat gedurende de nacht werd geroerd, werd de vaste stof door middel van filtratie verzameld, waarbij 18,0 g van de titelverbinding als een witte poeder werd verkregen. Massaspectrum (M+H) 15 m/z = 404,2.
ΜθΟ. ,N.
MeO
N
\_J
20 W^o
De onderstaande voorbeelden 18-40. werden op dezelfde wijze als voorbeeld 17 bereid.
25 Voorbeeld 18 4-[3-(4-Ethoxyfenoxy)pyrrolidine-l-yl]-6, 7-dimethoxy-chinazoline. MS (M+H) m/z = 396,2.
30 Me° jT
P
35
Voorbeeld 19 6, 7-Dimethoxy-4-[3-(naftaleen-2-yloxy)pyrrolidine-l-yl]- chinazoline. Massaspectrum (M+H) m/z = 402,2.
I
76 5
MeOv^j-ss^N^
MeO 7
P
Voorbeeld 20 15 4-[3-(4-tert-Butylfenoxy)pyrrolidine-l-yl]-6,7-dimethoxy- chinazollne. Massaspectrum (M+H) m/z = 408,3.
MeO^YN
20 : yx
'CN
25 Voorbeeld 21 4-[1-(6,7-Dimethoxychinazoline-4-yl)pyrrolldine-3-yloxy] -benzonitril. Massaspectrum (M+H) m/z = 377,1.
30 MeO γ
P
b ocf3 35 1 *
Voorbeeld 22 6,7-Dimethoxy-4-[3-(4-trifluorroethoxyfenoxy)pyrrolidine-l- yl] chinazoline. Massaspectrum (M+H) m/z = 436,2.
77 5
--VVS
P.' 10 Q-oa
Voorbeeld 23 4-[3- (3-Ethoxyfenoxy)pyrrolidine-l-yl]-6,7-dimethoxy-15 chinazoline. Massaspectrum (M+H) m/z = 396,2.
j Γ T i Λ
20 yJ
O . j OMe OMe
Voorbeeld 24 25 4-[3-(3,4-Dimethoxyfenoxy)pyrrolidine-l-yl]-6,7-dimethoxy- chinazoline. Massaspectrum (M+H) = 412,2.
MecA^V" * t
Voorbeeld 25 4-[3-(3-Isopropoxyfenoxy)pyrrolidine-l-yl3-6,7-dimethoxy- chinazoline. Massaspectrum (M+H) m/z = 394,2.
78 5 ΜβθΛ^γΝ :p 10
Voorbeeld 26 4-[3-(Indan-5-yloxy)pyrrolidine-l-yl]-6,7-dimethoxy-15 chinazoline. Massaspectrum (M+H) m/z = 392,2.
p 20
Voorbeeld 27 25 6,7-Dimethoxy-4-[3-(chinoline-6-yloxy)pyrrolidine-l-yl]- chinazoline. Massaspectrum (M+H) m/z = 403,2.
«oVy" .
:,g_
1 I
79
Voorbeeld 28 4-[3-(Bifenyl-3-yloxy)pyrrolidine-l-yl]-6,7-dimethoxy-chinazoline. Massaspectrum (M+H) m/z = 428,2.
MeO 7
: P
10 \=A
N=/
Voorbeeld 29 6,7-Dimethoxy-4-[3-(2-methylchinoline-6-yloxy)pyrrolidine-15 1-yl]chinazoline. Massaspectrum (M+H) m/z = 417,2.
ΜβόΎ#Γ>Ύ'Ν*1
MeO-^VN
20 Λ 'AeJ/-0Μβ
Voorbeeld 30 25 6,7-Dimethoxy-4-[3-(7-methoxynaftaleen-2-yloxy)pyrroli- dine-l-yl]chinazoline. Massaspectrum (M+H) m/z = 432,2.
MeO'^YN
.. P
35 > · » * 80
Voorbeeld 31 6.7- Dimethoxy-4-f3-(6-methoxynaftaleen-2-yloxv)pyrroli- " dine-l-yl]chinazoline Massaspectrum (M+H) m/z = 432,2.
5
MeO 1 ty* 10 'ss(j'
Voorbeeld 32 6.7- Dimethoxy-4-[3-(chinoline-7-yloxy)pyrrolidine-l-yl]-chinazoline. Massaspectrum (M+H) m/z = 403,2.
15
P
20 j
Voorbeeld 33 6.7- Dimethoxy-4-[3-(naftaleen-l-yloxy)pyrrolidine-l-yl]-25 chinazoline. Massaspectrum (M+H) m/z = 402,2.
i
MeO^VN
30 i
O
| > *
Voorbeeld 34 4-[3-(Isochinoline-3-yloxy)pyrrolidine-l-yl]-6,7- dimethoxychinazoline. Massaspectrum (M+H) m/z = 403,2.
81 5 “1XX>
MeO 7 P- 10 tVv
'==\_ N
Voorbeeld 35 4-[3-(Isochinoline-7-yloxy)pyrrolidine-l-yl]-6,7-15 dimethoxychinazoline. Massaspectrum (M+H) m/z = 403,2.
MeO ^^ γ 20 β b
Voorbeeld 36 25 6,7-Dimethoxy-4-[3-(pyridine-2-yloxy)pyrrolidine-l-yl]- chinazoline. Massaspectrum (M+H) m/z = 353,1.
π ,. ηΛΛί>Ν
MeO Ύ' 30 Λ o/ Ö N=/ > · 82
Voorbeeld 37 6.7- Dimethoxy-4-[3-(pyridine-3-yloxy)pyrrolidine-l-yl]-chinazoline. Massaspectrum (M+H) m/z = 353,1.
5
MeO.
MeO
P
10 M
Voorbeeld 38 6.7- Dimethoxy-4-[3-(pyridine-4-yloxy)pyrrolidine-l-yl]-15 chinazoline. Massaspectrum (M+H) m/z = 353,2.
y 11 I Mecr^^y Λ
^~*N
N \\
Cl
Voorbeeld 39 25 4 - [3-(5-Chloorpyrimidine-2-yloxy)pyrrolidine-l-yl]-6,7- dimethoxychinazoline. Massaspectrum (M+H) m/z = 388,1.
MeO
30 n P-
V--Q-CN
► » 83
Voorbeeld 40 3-(1-(6/7-Dimethoxychinazoline-4-yl) pyrrolidine-3-yloxy]-chinazoline-6-carbontril. Massaspectrum (M+H)+ m/z 429,2.
5
Boc Boc
o —-A
o HO OMe 10
Bereiding 25. 3-Hydroxy-4-methoxypyrrolidine-l-carbon-zuur-tert-butylester. Aan 6-oxa-3-azabicyclo[3.1.0]hexaan- 3-carbonzuur-tert-butylester (505 mg, 2,73 mmol) in methanol (25 ml) werd kamfersulfonzuur (317 mg, 1,36 mmol) toe- 15 . gevoegd. Nadat gedurende de nacht werd geroerd, werd het mengsel over dichloormethaan en water verdeeld. De organische portie werd gedroogd, geconcentreerd en gechromato-grafeerd, waarbij met ethylacetaat / hexanen (4:6) werd geëlueerd, waarbij de titelverbinding werd verkregen.
20
Boc Ö
Boc )—( .N ' o OMe 25 d
Bereiding 26. 3-Methoxy-4-(chinoxaline-2-yloxy)pyrrolidine- 1-carbonzuur-tert-butylester. Aan 3-hydroxy-4-methoxypyrrolidine-l-carbonzuur-tert-butylester (235 mg, 30 1,08 mmol) en 2-chloorchinoxaline (213 mg, 1,29 mmol) in tetrahydrofuran (5 ml) werd een dispersie van 60% natrium-hydride in minerale olie (51 mg, 1,29 mmol) toegevoegd. Het mengsel werd gedurende 3 uur geroerd en vervolgens werd het mengsel over dichloormethaan en water verdeeld.
35 De organische portie werd gedroogd, geconcentreerd en ge-chromatografeerd. De fracties met het product werden samengevoegd en geconcentreerd.
> · 84
«WS
Boe Μβ0^ί5ί!^γ'Ν
5 . A — A
Ο ΟΜβ or VOMe ο ώ υ ö 10 Voorbeeld 41 6,7-Dimethoxy-4-[3-methoxy-4-(chinoxaline-2-yloxy)pyrroli-dine-l-yl]chinazoline. Aan 3-methoxy-4-(chinoxaline-2-yloxy)pyrrolidine-l-carbonzuur-tert-butylester (373 mg, 1,0 mmol) werden dichloormethaan (5 ml) en trifluorazijn-15 zuur (5 ml) toegevoegd. Na 10 min werd de oplossing onder vacuüm geconcentreerd en opnieuw uit 5 ml chloroform geconcentreerd. Het residu werd in water opgelost en met ether gewassen. De waterige oplossing werd vervolgens met 1 N NaOH basisch gemaakt en twee keer met dichloormethaan 20 geëxtraheerd. De extracten werden gedroogd en geconcentreerd. Het residu werd in tetrahydrofuran (5 ml) opgelost en een verzadigde oplossing van natriumbicarbonaat (5 ml) werd toegevoegd, gevolgd door 4-chloor-6,7-dimethoxy-chinazoline (1,08 mmol, 242 mg). Het resulterende mengsel 25 werd gedurende 5 uur op 60°C verwarmd. Het mengsel werd tot kamertemperatuur afgekoeld en over dichloormethaan en water verdeeld. De organische portie werd door middel van het leiden door een katoenen prop gedroogd en geconcentreerd. Het residu werd met 4 M methanolische HC1 (0,75 30 ml, 3 mmol) behandeld. Het volume werd vervolgens onder vacuüm tot 50% verminderd en het mengsel werd gedurende 1 uur geroerd. De witte vaste stof werd door middel van filtratie verzameld, waarbij 312 mg (75%) van de titelverbin-ding als het hydrochloridezout ervan werd verkregen. Mas-35 saspectrum (M+H) m/z = 434,4.
i · . .
85
Boe' Boe
N TBS-CI
O — Ö , ,
HC> OH H<y Vs—<C
! 5 Bereiding 27. 3-(tert-Butyldimethylsilanyloxy)-4- hydroxypyrrolidine-1-carbonzuur-tert-butylester. Aan 3,4-dihydroxypyrrolidine-l-carbonzuur-tert-butylester (0,50 g, 2,46 mmol) in tetrahydrofuran werd bij kamertemperatuur een dispersie van 60% natriumhydroxide in minerale olie 10 (108 mg, 2,71 mmol) toegèvoegd. Het mengsel werd gedurende 20 min geroerd. tert-Butyldimetylsilylchloride werd vervolgens toegevoegd en het resulterende mengsel werd gedurende 16 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het mengsel werd vervolgens onder vacuüm geconcentreerd en het residu 15 werd In dichloormethaan opgelost. De organische oplossing werd met 10% citroenzuur gewassen, door middel van het leiden door katoen gedroogd en geconcentreerd, waarbij 670 mg van de titelverbinding als een kleurloze olie werd ver-j kregen.
20 Boe £""
Aos}^ fi-o-Uz ' Vv ö 25
Bereiding 28._3-(tert-Butyldimethylsilanyloxy)-4- (chinoxaline-2-yloxy)pyrrolidine-l-carbonzuur-tert-butyl-ester. Een mengsel van 3-(tert-butyldimethylsilanyloxy)-4-30 hydroxypyrrolidine-l-carbonzuur-tert-butylester (0,67 g, 2,11 mmol), 2-chinoxalinol (0,46 g, 3,17 mmol), trifenyl-fosfine (0,66 g, 2,54 mmol) en diethylazodicarboxylaat werd gedurende 1 uur bij 70°C in tetrahydrofuran (20 ml) geroerd. Het mengsel werd vervolgens geconcentreerd en het 35 residu werd in dichloormethaan opgelost. De oplossing werd vervolgens twee keer met 1 M NaOH en één keer met 5% citroenzuur gewassen, door middel van leiden door katoen ge- * . · - 86 droogd en geconcentreerd. Silicagelchr.omatografie, waarbij met hexanen / ethylacetaat (9:1) werd geëlueerd verschafte vervolgens 745 mg (79%) van de titelverbinding als een kleurloze halfvaste stof.
5 H
Λ -L4: .Λ ' 10
Bereiding 29. 2-[4-(tert-Butyldimethylsilanyloxy)pyr- rolidine-3-yloxy]chinoxaline. Deze verbinding werd op dezelfde wijze als bereiding 5 bereid.
15
MeO.
rï
MeO ^ A ; / 20 Λ ór
Bereiding 30. 4-[3-(tert-Butyldimethylsilanyloxy)-4- (chinoxaline-2-yloxy)pyrrolidine-l-yl]-6,7-dimethoxy- j 25 chinazoline. Deze verbinding werd op dezelfde wijze als i voorbeeld 1 bereid.
MeO^^ λΑ ζ>τ
Voorbeeld 42 35 1-(6,7-Dimethoxychinazoline-4-yl)-4-(chinoxaline-2-yloxy)- pyrrolidine-3-ol. Een oplossing van 4-[3-(tert-butyl- dimethylsilanyloxy)-4-(chinoxaline-2-yloxy)pyrrolidine-1- » » 87 yl]-6,7-dimethoxychinazoline in 25 ml methanol en 10 ml 1 M HC1 werd gedurende 1,5 uur bij 60°C geroerd. De oplossing werd vervolgens geconcentreerd en de vaste stof werd als een suspensie in water en isopropanol gedurende 16 uur 5 geroerd. De vaste stof werd vervolgens door middel van filtratie verzameld en onder vacuüm gedroogd, waarbij 480 mg van het hydrochloridezout van de titelverbinding als een witte poeder werd verkregen. Massaspectrum (M+H) m/z = 420,2.
10 bgc 8°*
PK
15 Bereiding 31, 3-Benzyl-4-hydroxypyrrolidine-l-carbon- zuur-tert-butylester. Aan 6-oxa-3-azabicyclo[3.1.0]hexaan- 3-carbonzuur-tert-butylester (1,32 g, 7,16 mmol) werd een oplossing van 19% benzylmagnesiumbromide in tetrahydrofu-ran (22,1 g, 21,5 mmol) toegevoegd. Het mengsel werd gedu-20 rende 20 uur geroerd en werd vervolgens in 0,5 M KHSO4 uitgegoten. Het mengsel werd drie keer met dichloormethaan geëxtraheerd en de samengevoegde extracten werden door middel van het leiden door katoen gedroogd en geconcentreerd. Silicagelchromatografie, waarbij met hexanen / 25 ethylacetaat (1:1) werd geëlueerd, verschafte 459 mg (24%) van de titelverbinding als een taankleurige olie.
Boe ö 30
Bereiding 32. 3-Benzyl-4-oxopyrrolidine-l-carbonzuur-tert-butylester. Aan 3-benzyl-4-hydroxypyrrolidine-l-carbon-zuur-tert-butylester (297 mg, 1,07 mmol) en moleculaire 35 zeef 4 A in dichloormethaan (20 ml) werd pyridiniumchloor-chromaat toegevoegd. Het mengsel werd gedurende 16 uur bij kamertemperatuur geroerd en werd vervolgens door celiet
k J
88 gefiltreerd en geconcentreerd. Silicagelchromatograf ie,, waarbij met hexanen /ethylacetaat (1:1) werd geëlueerd, verschafte 160 mg (54%) van de titelverbinding als een vaalgele olie.
5
Boe
Me2N
10 Bereiding 33. 3-Benzyl-4-dimethylaminopyrrolidine-l- carbonzuur-tert-butylester. Een oplossing van 2,0 M dime-thylamine in tetrahydrofuran (1,48 ml, 2,96 mmol), azijnzuur (231 mg, 3,85 mmol), natriumtriacetoxyboorhydride (377 mg, 1,78 mmol) en 3-benzyl-4-oxopyrrolidine-l-carbon-15 zuur-tert-butylester (163 mg, 0,59 mmol) werd gedurende 24 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het mengel werd met 1 M NaOH verdund en gedurende 1,5 uur geroerd. Het mengsel werd vervolgens drie keer met dichloormethaan geëxtraheerd en de samengevoegde extracten werden vervolgens gedroogd 20 en geconcentreerd. Silicagelchromatografie, waarbij met ethylacetaat / hexanen (3:1) werd geëlueerd, verschafte 92 mg van de titelverbinding als een kleurloze olie.
Tu Μθ2Ν
Bereiding 34. (4-Benzylpyrrolidine-3-yl)dimethylamine. Op 30 dezelfde wijze als bereiding 5 bereid.
MeO.
TT ^
MeO
'Ö 35 89
Voorbeeld 43 [4-Benzyl-l-(6,7-dimethoxychinazoline-4-yl)pyrrolidine-3-yl]dimethylamine. Op dezelfde wijze als voorbeeld 1 bereid. Massaspectrum (M+H) m/z = 393,4.
5 fY-i* o 10 <r N=/
Voorbeeld 44 6.7- Dimethoxy-4-[3-(chinoxaline-2-yloxy)pyrrolidine-l-yl]-15 cinnoline. Op dezelfde wijze als voorbeeld 1 bereid, waarbij 4-chloor-6,7-dimethoxychiriazoline door 4-chloor-6,7-dimethoxycinnoline werd vervangen. MS: (M+H) m/z = 404,3.
20 °Nj^Y'N''N
So^Y1.
O-ι Ö ' >—o 7*-\ N=/^ ,o
Voorbeeld 45 6.7- Dimethóxy-4-[4’—(chinoxaline-2-yloxy)-[1,3'] bipyrroli-30 dinyl-l'-yl]cinnoline. Op dezelfde wijze als voorbeeld 1 bereid, waarbij 4-chloor-6,7-dimethoxychinazoline door 4-chloor-6,7-dimethoxycinnoline werd vervangen. MS: (M+H) m/z = 473,1.
35 * f 90 °γ^Λ'Ν 5 ' (J-Ο : Ν-^
Voorbeeld 46 10 [1-(6/7-Dimethoxycinnoline-4-yl)-4-(chinoline-2-yloxy)- pyrrolldine-3-yl]ethylmethylamine. Op dezelfde wijze als voorbeeld 1 bereid, waarbij 4-chloor-6,7-dimethoxychina-zoline door 4-chloor-6,7-dimethoxycinnoline werd vervangen. MS: (M+H) m/z = 460,4.
15 °TYn"n . -cA^y
_ N
20 \__/“Nv ·>—( —NEt2
Voorbeeld 47 [1-(6,7-Dimethoxycinnoline-4-yl)-4-(chinoline-2-yloxy)-25 pyrrolidine-3-yl]diethylamine. Op dezelfde wijze als voorbeeld 1 bereid, waarbij 4-chloor-6,7-dimethoxychinazoline door 4-chloor-6,7-dimethoxycinnoline werd vervangen. MS: (M+H) m/z = 474,4.
OvVn.'n
30 T I I
OvM
M V-o - n-a N=/ / ) 35 \-0 ; 91
Voorbeeld 48 6,7-Dimethoxy-4-[3-morfoline-4-vl-4-(chinoxaline-2-yl-oxy)pyrrolidine-l-yl]cinnoline Op dezelfde wijze als voorbeeld 1 bereid, waarbij 4-chloor-6,7-dimethoxy-5 chinazoline door 4-chloor-6,7-dimethoxycinnoline werd ver-! vangen. MS: (M+H) m/z = 489,4.
10 ,
O-rW
\ y—O NEt2 N=/ 15 Voorbeeld 49 [1-(6,7-Dimethoxycinnoline-4-yl)-4-(chinoxaline-2-yloxy)-pyrrolidine-3-yl]diethylamine. Op dezelfde wijze als voorbeeld 1 bereid, waarbij 4-chloor-6,7-dimethoxychinazoline door 4-chloor-6,7-dimethoxycinnoline werd vervangen. MS 20 (M+H) m/z = 475,4.
vy»'
^0A^V
25 N
Ολ r 7—O NMeEt N==/ 30 Voorbeeld 50 [1-(6, 7-Dimethoxycinnoline-4-yl)-4-(chinoxaline-2-yloxy)-pyrrolidine-3-yljethylmethylamine. Op dezelfde wijze als voorbeeld 1 bereid, waarbij 4-chloor-6,7-dimethoxychinazoline door 4-chloor-6,7-dimethoxycinnoline werd ver-35 vangen. MS: (M+H) m/z = 461,4.
92 °ΥΎν-'Ν ^ \ y~Q ΝΜβ2
Voorbeeld 51 [1-(6,7-Dimethoxycinnollne-4-yl)-4-(chinoline-2-yloxy)-10 pyrrolidine-3-yl]dimethylamine. Op dezelfde wijze als voorbeeld 1 bereid, waarbij 4-chloor-6,7-dimethoxy-chinazoline door 4-chloor-6,7-dimethoxycinnoline werd vervangen. MS: (M+H) m/z = 446,4.
15 I
0γ*γΝ-'Ν -'cA^y'
N
20 V=0-° ζ~)
Voorbeeld 52 6,7-Dimethoxy-4-[3-morfoline-4-yl-4-(chinoline-2-yloxy)-25 pyrrolidine-l-yl]cinnöline. Op dezelfde wijze als voorbeeld 1 bereid, waarbij 4-chloor-6,7-dimethoxychinazoline door 4-chloor-6,7-dimethoxycinnoline werd vervangen. MS: (M+H) m/z = 488,4.
30 Ογ^γΝ.Ν
N
35 ^ O
> 93
Voorbeeld 53 6, 7-Dimethoxy-4-[4(chinoline-2-yloxy) -[1,3'] bipyrrolinyl-l'-yl]cinnoline. Op dezelfde wijze als voorbeeld 1 bereid, waarbij 4-chloor-6,7-dimethoxychinazoline door 4-chloor-5 6,7-dimethoxycinnoline werd vervangen. MS: (M+H) m/z = 472,4.
QyP
N=/ 15 Voorbeeld 54 4-[3-(4a,5,6,7,8,8a-Hexahydrochinoxaline-2-yloxy)pyrro-lidine-l-yl]-6,7-dimethoxychinazoline. Op dezelfde wijze als voorbeeld 1 bereid. MS (M+H) m/z = 408,2.
20 Boe J00 Α-ΟΟ,Μβ __ YyCO.Me
HO °V
.'rT\ 25
Bereiding 35. 4-(Chinoxaline-2-yloxy)pyrrolidine-l,2-dicarbonzuur-l-tert-butylester-2-methylester. Een mengsel van 4-hydroxypyrrolidine-l,2-dicarbonzuur-l-tert-butyl-ester-2-methylester (5,0 g, 20,4 mmol), 2-chinoxalinol 30 (4,47 g, 30,6 mmol), trifenylfosfine (6,42 g, 24,5 mmol) en diethylazodicarboxylaat (4,26 g, 24,5 mmol) in THF (100 ml) werd gedurende 4 uur bij 70°C geroerd. Het mengsel werd afgekoeld, in dichloormethaan opgelost, twee keer met 1 N NaOH en één keer met 5% citroenzuur gewassen, gedroogd 35 en geconcentreerd. Silicagelchromatografie, waarbij met hexanen / ethylacetaat (3:1) werd geëlueerd, verschafte y * 94 7,0 9 g (93%) van de titelverbinding als een amorfe vaste stof. MS (M+H) = 374,1.
Boe t; N Boe J / V-CQiMe Ιλ y __ & è 10
Bereiding 36. 4-(Chinoxaline-2-yloxy)pyrrolidine-1,2- dicarbonzuur-l-tert-butylester. Aan 4-(chinoxaline-2-yl-oxy)pyrrolidine-1,2-dicarbonzuur-l-tert-butylester-2-15 methylester (495 mg, 1,33 mmol) in methanol (10 ml) werd bij de temperatuur van een ijsbad 1 N NaOH (20 ml) toegevoegd. De oplossing werd gedurende 3 dagen geroerd en vervolgens werd de oplossing met 10% citroenzuur aangezuurd. De oplossing werd drie keer met dichloormethaan geëxtra-20 heerd en de samengevoegde extracten werden door middel van het leiden door een katoenprop gedroogd en geconcentreerd. Het residu werd uit hexanen / ethylacetaat (10:1) gekristalliseerd, waarbij 318 mg van de titelverbinding als een witte poeder werd verkregen.
25
Boe κι Boe —C02H |l| \_/ / y-CONMo* £> 50 O ö
Bereiding 37. 2-Dimethylcarbamoyl-4-(chinoxaline-2-yl-oxy)pyrrolidine-l-carbonzuur-tert-butylester. Aan 4-35 (chinoxaline-2-yloxy)pyrrolidine-1,2-dicarbonzuur-l-tert-butylester (145 mg, 0,404 mmol), triethylamine (43 mg, 0,424 mmol) en dimethylamine (0,505 mmol; 252 μΐ van een 2 t » 95 M oplossing in THF) in dichloormethaan (8. ml) werd 50% g/g/ 1-propaanfosfonzuur-cyclisch anhydride (283 mg, 0,444 mmol) toegevoegd. Het mengsel werd gedurende 4 dagen bij kamertemperatuur geroerd en werd vervolgens met 1 N NaOH 5 afgeschrikt en gedurende 1 uur krachtig geroerd. Het orga-. nische materiaal werd verwijderd, door middel van het leiden door katoen gedroogd en geconcentreerd. Silicagelchro-matografie, waarbij met dichloormethaan / methanol (98:2) werd geëlueerd, verschafte 115 mg (74%) van de titelver-10 binding als een kleurloze olie.
H
/NV-CONMe2 /Nv^CONMe2 \ ~~ or
nH
'Ü Ö
Bereiding 38. 4-(Chinoxaline-2-yloxy)pyrrolidine-2- carbonzuurdimethylamide. Op dezelfde wijze als bereiding 5 20 bereid.
H “XO
' YV«*.
\J ' ^"y-CONMe* ” ξ
Voorbeeld 55 30 1-(6,7-Dimethoxychinazoline-4-yl)-4-(chinoxaline-2-yloxy)- pyrrolidine-2-carbonzuur-dimethylamide. Op dezelfde wijze als voorbeeld 1 bereid. MS (M+H) m/z = 475,3.
35 # > 96
Boe Boe umh4 k ~~ k
5 ö O
Bereiding 39. 2-Hydroxymethyl-4-(chinoxaline-2-yloxy)-pyrrolidine-l-carbonzuur-tert-butylester. Aan 4-(chinoxa-10 line-2-yloxy)pyrrolidine-1,2-dicarbonzuur-l-tert-butyl- ester-2-methylester (956 mg, 2,56 mmol) in 50 ml tetra-hydrofuran werd bij -78°C een 1 M oplossing van lithium-aluminiumhydride in ether (5,12 ml, 5,12 mmol) druppelsgewijs toegevoegd. Het mengsel werd geroerd terwijl gedu-15 rende 4 uur langzaam tot 0°C werd opgewarmd. Aan het goed geroerde reactiemengsel werd achtereenvolgens 195 μΐ water, 195 μΐ 1 N NaOH en 585 μΐ water toegevoegd. De resulterende suspensie werd gedurende de nacht bij kamertemperatuur geroerd en de vaste stof werd door middel van fil-20 tratie door celiet verwijderd. Concentreren van het fil-traat verschafte 980 mg van de titelverbinding als een vaalgeel schuim.
H
>-V» O TFA [ Q/ 8¾ 30 Bereiding 40. [4-(Chinoxaline-2-yloxy)pyrrolidine-2-yl]- methanoltrifluoracetaat. Een monster van 2-hydroxymethyl-4-(chinoxaline-2-yloxy)pyrrolidine-l-carbonzuur-tert-butylester (500 mg, 1,45 mmol) werd gedurende 2 uur bij kamertemperatuur in dichloormethaan (40 ml) en trifluor-35 azijnzuur (4 ml) geroerd. Het mengsel werd vervolgens onder vacuüm geconcentreerd, waarbij de titelverbinding als een purper olie werd verkregen.
4 , i 97
/V
0^: “___ 5 Ν^~\ )__ Λ Ο 0 . Ö
Voorbeeld 56 10 [1-(6, 7-Dimethoxychinazoline-4-yl)-4-(chinoxaline-2-yl- oxy)pyrrolidine-2-yl]methanol-hydrochloride. Een mengsel van [4-(chinoxaline-2-yloxy)pyrrolidine-2-yl]methanoltri-fluoracetaat (355 mg, 1,45 mmol), 4-chloor-6,7-dimethoxychinazoline (326 mg, 1,45 mmol) en kaliumcarbo-15 naat (600 mg, 4,35 mmol) in tetrahydrofuran (50 ml) en water (25 ml) werd gedurende 16 uur onder terugvloeikoeling gekookt en vervolgens geconcentreerd, met een verzadigde oplossing van natriumbicarbonaat in water verdund en drie keer met dichloormethaan geëxtraheerd. De samengevoegde 20 extracten werden op magnesiumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en geconcentreerd. Silicagelchromatografie, waarbij met dichloormethaan / methanol (9:1) werd geëlueerd, verschafte 314 mg van een gele olie. De olie werd in 2-propanol opgelost en 1,0 equivalent geconcentreerd HC1 werd toege-25 voegd. Het mengsel werd geconcentreerd en het residu werd uit ethylacetaat / isopropanol gekristalliseerd, waarbij 197 mg van de titelverbinding als een gebroken-witte poeder werd verkregen. MS (M+H) m/z = 434,2.
30 Boe κι Boe / \—COzMe
0/—' __ O^OH
ö\ è·
35 W
98
Bereiding 41. 2-(l-Hydroxy-l-methylethyl)-4-(chinoxa-line-2-yloxy) pyrrolidine-l-carbonzuur-tert-butylester. Aan een geroerd mengsel van 4-(chinoxaline-2-yloxy)pyrrolidine- 1,2-dicarbonzuur-l-tert-butylester-2-methylester 5 (1/01 g, 2,61 mmol) in THF (25 ml) werd bij -78°C een op lossing van 3,0 M methylmagnesiumbromide in diethylether (1,00 ml) druppelsgewijs toegevoegd. Het mengsel werd gedurende 1 uur geroerd en vervolgens gedurende 6 uur tot kamertemperatuur opgewarmd. Het mengsel werd vervolgens 10 over ether en water verdeeld en de organische portie werd op magnesiumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en geconcentreerd. Silicagelchromatografie, waarbij met hexanen / ethylacetaat (3:2) werd geëlueerd, verschafte 520 mg(51%) van de titelverbinding als een vaalgeel schuim.
15 ?oc . h . '
Bereiding 42. 2-[4-(Chinoxaline-2-yloxy)pyrrolidine-2- yl]propaan-2-ol. Op dezelfde wijze als bereiding 5 bereid.
'λ*· "IW:
A C
ö : i>: 30 vy
Voorbeeld 57 2-[1-(6,7-Dimethoxychinazoline-4-yl)-4-(chinoxaline-2-yl-oxy)pyrrolidine-2-yl]propaan-2-ol-hydrochloride. Een mengsel van 2-[4-(chinoxaline-2-yloxy)pyrrolidine-2-yl]pro-35 paan-2-ol, 4-chloor-6,7-dimethoxychinazoline en kaliumcar-bonaat werd gedurende 16 uur bij 70°C in tetrahydrofuran (10 ml) en water (5 ml) geroerd. Tolueen werd toegevoegd » ί · 99 en het mengsel.werd gedurende 6 dagen op 100°C verwarmd. Het mengsel werd onder vacuüm geconcentreerd en het residu werd met een verzadigde oplossing van NaHCC>3 in water verdund en drie keer met dichloormethaan geëxtraheerd. De sa-5 mengevoegde extracten werden door middel van het leiden door een katoenen prop gedroogd en geconcentreerd. Silica-gelchromatografie, waarbij met dichloormethaan / methanol (9:1) werd geëlueerd, verschafte 250 mg van een lichtbruine vaste stof. Deze vaste stof werd in ethylacetaat gesus-10 pendeerd en de vaste stof werd afgefiltreerd. Het filtraat werd geconcentreerd en opnieuw gechromatografeerd, waarbij met ethylacetaat / methanol (95:5) werd geëlueerd, waarbij 97 mg van een vaalgele olie werd verkregen. De olie werd in 2-propanol opgelost en 1,0 equivalent HC1 werd toege-15 voegd. Concentreren verschafte de titelverbinding als een gele poeder. MS (M+H) m/z = 462,3.
De uitvinding die in dit document is beschreven en waarvoor uitsluitende rechten worden gevraagd, is niet in zijn beschermingsomvang beperkt door de kenmerkende uit-20 voeringsvormen die in dit document zijn beschreven, aangezien deze uitvoeringsvormen als toelichting van verscheidene oogpunten van de uitvinding zijn bedoeld. Alle equivalente uitvoeringsvormen worden geacht binnen de beschermingsomvang van deze uitvinding te vallen. Verscheidene I 25 modificaties van de uitvinding zijn, naast de modificaties die in dit document zijn weergegeven en beschreven, deskundigen uit de voorgaande beschrijving zeker duidelijk. Het is de bedoeling dat zulke modificaties ook binnen de beschermingsomvang van de bijgevoegde conclusies vallen.

Claims (5)

1. Verbinding met formule I: Rs /N\^R6 p· O-Ar 5 of een farmaceutisch aanvaardbaar zout, solvaat of prodrug daarvan, waarin X, Y en Z elk onafhankelijk CH of N zijn, maar met dien verstande, dat ten minste een of twee 10 van X, Y en Z N zijn, maar niet alle drie, en met dien verstande, dat Y en Z niet beide N zijn; waarin Ri, R2 en R5 onafhankelijk H, halogeen, CsN, -COOH, -COOR3, -CONR3R4, C0R3, -NR3R4, -NHCOR3, -OH, (C6-Cio)aryl, 5-7-ledig heteroaryl, (Ci-C6) alkyl, (Ci-15 Cg)halogeenalkyl, (C2-C6) alkenyl, (C2-C6) alkynyl, -0- (Ci-Cg) alkyl, -O-(C2-C6) alkenyl of (C3-C8) cycloalkyl zijn; of, wanneer Ri, R2 en R5 onafhankelijk -0-(Ci-C6) alkyl, -O- (C2-C6) alkenyl, (Ci-Cg) alkyl, (C2-C6) alkenyl of (C2-C6) alkynyl zijn, Ri en R2 of Ri en R5 eventueel 20 kunnen worden verbonden, waarbij een 5-8-ledige ring wordt gevormd; waarin R3 en R4 onafhankelijk H, (Ci-Cg) alkyl of (Cg-Cio)aryl zijn, waarbij het aryl eventueel met een of meer (Ci-C6) alkylgroepen is gesubstitueerd; 25 waarin Rg en R7 elk onafhankelijk H, halogeen, -COOR3, -CONR3R4, -COR4, NR3R4, -NHCOR3, -OH, -(Ci-Cg)- 1030819 , I alkyleen-OH, -HNCOOR3, -CN, -HNCONHR4, (Ci-C6) alkyl, (C2—C6) alkoxy, C6-Ci0-aryl of R9 VX >/ .(CH2)n Rl/Ή zijn, waarin η 0 of 1 is; 5. koolstof, zuurstof of NRe is, waarin Re waterstof of (Ci-Cö)alkyl is, en wanneer W koolstof is, W eventueel met halogeen, -0=N, -COOH, -COOR3, -CONR3R4, -COR3, -NR3R4, -NHC0R3, -OH, (C6-C10) aryl, 5-7-ledig heteroaryl, (Ci-Cö) alkyl, (C1-C6) halogeenalkyl, (C2-C6) alkenyl, 10 (C2-C6) alkynyl, -0-(Ci-C6) alkyl, -O-(C2-C6) alkenyl of (C3-C8)cycloalkyl kan zijn gesubstitueerd; waarin Rg en Rio onafhankelijk waterstof of (Ci-C8) alkyl zijn; of R9 en R10 eventueel tezamen kunnen worden geno-15 men en een cyclische ring kunnen vormen; waarin Ar fenyl, naftyl of een 5-6-ledige heteroa-rylring is, welk heteroaryl eventueel met een benzo-groep is geanelleerd, en welk heteroaryl 1-4 heteroa-tomen bevat die uit zuurstof, stikstof en zwavel wor-20 den gekozen, maar met dien verstande, dat de heteroa- rylring niet twee naburige zuurstofatomen of twee naburige zwavelatomen kan bevatten, en waarbij elk van de bovenstaande fenyl-, naftyl-, heteroaryl- of benzo-geanelleerde heteroarylringen eventueel met 1-3 sub-25 stituenten kan zijn gesubstitueerd, die onafhankelijk worden gekozen uit (Ci-C8) alkyl, chloor, broom, jood, fluor, (Ci-C8) hydroxyalkyl, (Cj-Cs) alkoxy- (Ci-C8) alkyl, (C3-C8) hydroxycycloalkyl, (C3-C8) cycloalkyl, (C3- C8) cycloalkoxy, (Ci-C8) alkoxy-(C3-C8) cycloalkyl, (3-8-30 ledig)heterocycloalkyl, hydroxy(3-8-ledig)heterocyclo- alkyl en (Ci-Cg)alkoxy(3-8-ledig)heterocycloalkyl, waarbij het alkyl, alkoxy en cycloalkyl eventueel met 1-3 halogeenatomen kunnen zijn gesubstitueerd en waarbij elke (C3-C8) cycloalkyl- of heterocycloalkylgroep 5 onafhankelijk met 1-3 (Ci-C6) alkyl- of benzylgroepen kan zijn gesubstitueerd; of waarin Ar een 5-6-ledige heteroarylring is, welk heteroaryl met een imidazo-, pyrido-, pyrimido-, pyra-zo-, pyridazo- of pyrrologroep is geanelleerd, en welk 10 heteroaryl 1-4 heteroatomen bevat die worden gekozen uit zuurstof, stikstof en zwavel, maar met dien verstande, dat de heteroarylring niet twee naburige zuurstofatomen of twee naburige zwavelatomen kan bevatten, en waarbij elk van de bovenstaande geanelleerde hete-15 roarylringen eventueel met 1-3 substituenten kan zijn gesubstitueerd, die onafhankelijk worden gekozen uit (Ci-Cg)alkyl, chloor, broom, jood, fluor, halogeen(Ci~ Ce) alkyl, (Ci-C8) hydroxyalkyl, (Ci-C8) alkoxy (Ci-C8) alkyl, (C3-C8) hydroxycycloalkyl, (C3-C8) cycloalkyl, (C3-C8)-20 cycloalkoxy, (Ci-C8) alkoxy (C3-C8) cycloalkyl, (3-8- ledig)heterocycloalkyl, hydroxy(3-8-ledig)heterocyclo-alkyl en (Cx-C8) alkoxy (3-8-ledig) heterocycloalkyl, waarbij elke (C3-C8)cycloalkyl- of heterocycloalkylgroep onafhankelijk met 1-3 (Ci-Ce) alkyl- of benzyl-25 groepen kan zijn gesubstitueerd; of wanneer Ar fenyl, naftyl of een heteroarylring is, elke ring eventueel met 1-3 substituenten kan zijn gesubstitueerd, die onafhankelijk worden gekozen uit (a) een lacton dat uit -(CH2)tOH met een ortho -COOH is ge-30 vormd, waarin t één, twee of drie is; (b) -CONR14R15, waarin Rn en R15 onafhankelijk uit (Ci-C8) alkyl en benzyl worden gekozen, of Rn en R15 tezamen met het stikstofatoom waaraan zij zijn gebonden, een 5-7-ledige heteroalkylring vormen die, naast het stikstofatoom 35 van dé -CONRnRi5-groep, 0-3 heteroatomen kan bevatten die worden gekozen uit stikstof, zwavel en zuurstof, waarbij, wanneer een van die heteroatomen stikstof is, het eventueel met (Ci-C6) alkyl of benzyl kan zijn gesubstitueerd, maar met dien verstande, dat de ring niet twee naburige zuurstofatomen of twee naburige zwavelatomen kan bevatten; of (c) - (CH2) vNCORi4Ri5, 5 waarin v nul, één, twee of drie is en -COR14R15 tezamen met het stikstofatoom waaraan zij zijn gebonden, een 4-6-ledige lactamring vormen.
2. Verbinding volgens conclusie 1, waarbij X en Z elk N 10 zijn, Ri en R2 elk -O-(C1-C4) alkyl zijn en R5 H is.
3. Verbinding volgens conclusie 1, waarbij Ar fenyl is dat met 1-3 substituenten is gesubstitueerd, die onafhankelijk worden gekozen uit de groep bestaande uit
15 -O-(C1-C5) alkyl, - (C1-C5) alkyl, CN, hydroxyl, fenyl en -O-(C1-C5) alkyl dat met 1-3 halogeenatomen is gesubstitueerd.
4. Verbinding volgens conclusie 3, waarbij Ar fenyl is, 20 dat met trifluormethoxy is gesubstitueerd.
5. Verbinding volgens conclusie 1, waarbij Ar naftyl of naftyl gesubstitueerd met -O-(C1-C5) alkyl is. 1
6. Verbinding volgens conclusie 1, waarbij Ar chinoxali- nyl, chinolinyl of isochinolinyl is.
7. Verbinding volgens conclusie 1, waarbij een of beide van R$ en R7 methoxy is, waarbij een of beide van Rö 30 en R7 -NR3R4 is.
8. Verbinding volgens conclusie 1, waarbij de heteroa-rylgroep een heteroaryl- of een benzo-geanelleerde heteroarylgroep is, die wordt gekozen uit pyridinyl, 35 pyridazinyl, imidazolyl, pyrimidinyl, pyrazolyl, tri- azolyl, pyrazinyl, chinolyl, isochinolyl, tetrazolyl, furyl, thienyl, isoxazolyl, thiazolyl, oxazolyl, isothiazolyl, pyrrolyl, chinolinyl, isochinolinyl, indolyl, benzimidazolyl, benzofuranyl, cinnolinyl, indazolyl, indolizinyl, ftalazinyl, pyridazinyl, tri-azinyl, isoindolyl, purinyl, oxadiazolyl, thiazolyl, 5 thiadiazolyl, furazanyl, benzofurazanyl, benzothiofe- nyl, benzotriazolyl, benzothiazolyl, benzoxazolyl, chinazolinyl, chinoxalinyl, naftyridinyl, dihydrochi-nolyl, tetrahydrochinolyl, dihydroisochinolyl, te-trahydroisochinolyl, benzofuryl, furopyridinyl, pyr-10 rolopyrimidinyl en azaindolyl.
9. Verbinding volgens conclusie 2, waarbij Ri en R2 elk methoxy zijn. 15 10.Verbinding volgens conclusie 1, die wordt gekozen uit de groep bestaande uit: 4-[3-allyl-4-(chinoxaline-2-yloxy)pyrrolidine-1-yl]-6,7-dimethoxychinazoline; 6.7- dimethoxy-4-[3-propyl-4-(chinoxaline-2-yloxy)- 20 pyrrolidine-l-yl]chinazoline; 1-(6,7-dimethoxychinazoline-4-yl)-3-methyl-4-(chinoxaline-2-yloxy)pyrrolidine-3-carbonzuur-ethylester; 6.7- dimethoxy-4-[3-methyl-3-(chinoxaline-2-yloxy)- 25 pyrrolidine-l-yl]chinazoline; [1-(6,7-diraethoxychinazoline-4-yl)-4-(chinoxaline-2-yloxy)pyrrolidine-3-yl]isopropylmethylamine; [1-(6,7-dimethoxychinazoline-4-yl)-4-(chinoxaline-2-yloxy)pyrrolidine-3-yl]diethylamine; 30 [1-(6,7-dimethoxychinazoline-4-yl)-4-(chinoxaline- 2-yloxy)pyrrolidine-3-yl]ethylmethylamine; [1-(6,7-diraethoxychinazoline-4-yl)-4-(chinoxaline-2-yloxy)pyrrolidine-3-yl]dimethylamine; [1-(6,7-dimethoxychinazoline-4-yl)-4-(chinoline-2-35 yloxy)pyrrolidine-3-yl]dimethylamine; [1-(6,7-dimethoxychinazoline-4-yl)-4-(chinoline-3-yloxy)pyrrolidine-3-yl]dimethylamine; 6, 7-dimethoxy-4- [4'- (chinoxaline-2-yloxy) -[1,3 ]-bipyrrolidinyl-l'-yl]chinazoline; 6.7- dimethoxy-4-[3-morfoline-4-yl-4-(chinoxaline-2-yloxy)pyrrolidine-l-yl]chinazoline; 5 6,7-dimethoxy-4-[3-(4-methylpiperazine-l-yl)-4- (chinoxaline-2-yloxy)pyrrolidine-l-yl]chinazoline; [1-(6,7-dimethoxychinazoline-4-yl)-4-(chinoxaline- j 2-yloxy)pyrrolidine-3-yl]methylamine; N-[1-(6,7-dimethoxychinazoline-4-yl)-4-10 (chinoxaline-2-yloxy)pyrrolidine-3-yl]-N-methyl- aceetamide; 6.7- dimethoxy-4-[3-(chinoxaline-2-yloxy)pyrrolidine-l-yl] chinazoline; 4-[3-(4-ethoxyfenoxy)pyrrolidine-l-yl]-6,7-15 dimethoxychinazoline; 6, 7-dimethoxy-4-[3-(naftaleen-2-yloxy)pyrrolidine-l-yl] chinazoline; 4-[3-(4-tert-butylfenoxy)pyrrolidine-l-yl]-6,7-dimethoxychinazoline; 20 4-[1-(6,7-dimethoxychinazoline-4-yl)pyrrolidine-3- yloxy]benzonitril; 6.7- dimethoxy-4-[3-(4-trifluormethoxyfenoxy)-pyrrolidine-l-yl]chinazoline; 4-[3-(3-ethoxyfenoxy)pyrrolidine-l-yl]-6,7-25 dimethoxychinazoline; 4-[3-(3,4-dimethoxyfenoxy)pyrrolidine-l-yl]-6,7-dimethoxychinazoline; 4-[3-(3-isopropoxyfenoxy)pyrrolidine-l-yl]-6,7-dimethoxychinazoline; 30 4-[3-(indan-5-yloxy)pyrrolidine-l-yl]-6,7- dimethoxychinazoline; 6, 7-dimethoxy-4-[3-(chinoline-6-yloxy)pyrrolidine-l-yl] chinazoline; N4-[3-(bifenyl-3-yloxy)pyrrolidine-l-yl]-6,7-35 dimethoxychinazoline; 6.7- dimethoxy-4-[3-(2-methylchinoline-6-yloxy)-pyrrolidine-l-yl]chinazoline; 6.7- dimethoxy-4-[3-(7-methoxynaftaleen-2-yloxy)-pyrrolidine-l-yl]chinazoline; 6.7- dimethoxy-4-[3-(6-methoxynaftaleen-2-yloxy)-pyrrolidine-l-yl]chinazoline; 5 6,7-dimethoxy-4-[3-(chinoline-7-yloxy)pyrrolidine- l-yl] chinazoline; 6.7- dimethoxy-4-[3-(naftaleen-l-yloxy)pyrrolidine-l-yl] chinazoline; 4-[3-(isochinoline-3-yloxy)pyrrolidine-l-yl]-6,7-10 dimethoxychinazoline; 4-[3-(isochinoline-7-yloxy)pyrrolidine-l-yl]-6,7-dimethoxychinazoline; 6.7- dimethoxy-4-[3-(pyridine-2-yloxy)pyrrolidine-l-yl] chinazoline; 15 6,7-dimethoxy-4-[3-(pyridine-3-yloxy)pyrrolidine- l-yl] chinazoline; 6.7- dimethoxy-4-[3-(pyridine-4-yloxy)pyrrolidine- 1- yl] chinazoline; 4-[3-(5-chloorpyrimidine-2-yloxy)pyrrolidine-1-20 yl]-6,7-dimethoxychinazoline; 3-[1-(6,7-dimethoxychinazoline-4-yl)pyrrolidine-3-yloxy]chinoxaline-6-carbonitrilzuur-tert-butylester; 6.7- dimethoxy-4-[3-methoxy-4-(chinoxaline-2-yloxy)pyrrolidine-l-yl]chinazoline.tetrahydrofuran- 25 (pyrrolidine-3-yloxy]chinoxaline; 1-(6,7-dimethoxychinazoline-4-yl)-4-(chinoxaline- 2- yloxy)pyrrolidine-3-ol; [4-benzyl-l-(6,7-dimethoxychinazoline-4-yl)-pyrrolidine-3-yl]dimethylamine; 30 6,7-dimethoxy-4-[3-(chinoxaline-2-yloxy)- pyrrolidine-l-yl]cinnoline; 6, 7-dimethoxy-4- [4'- (chinoxaline-2-yloxy) - [1,3 ] -bipyrrolidinyl-l'-yl] cinnoline; [1-(6,7-dimethoxycinnoline-4-yl)-4-(chinoline-2-35 yloxy)pyrrolidine-3-yl]ethylmethylamine; [1-(6,7-dimethoxycinnoline-4-yl)-4-(chinoline-2-yloxy)pyrrolidine-3-yl]diethylamine; i ! i 6.7- dimethoxy-4-[3-morfoline-4-yl-4-(chinoxaline-2-yloxy)pyrrolidine-l-yl]cinnoline; [1-(6,7-dimethoxycinnoline-4-yl)-4-(chinoxaline-2-yloxy)pyrrolidine-3-yl]diethylamine; 5 [1-(6,7-dimethoxycinnoline-4-yl)-4-(chinoxaline-2- yloxy)pyrrolidine-3-yl]ethylmethylamine; [1-(6,7-dimethoxycinnoline-4-yl)-4-(chinoline-2-yloxy)pyrrolidine-3-yl]dimethylamine; 6.7- dimethoxy-4-[3-morfoline-4-yl-4-(chinoline-2- 10 yloxy)pyrrolidine-l-yl]cinnoline; 6.7- dimethoxy-4- [4(chinoline-2-yloxy) — [1,3] — bipyrrolidinyl-1'-yl]cinnoline; 4-[3-(4a,5,6,7,8,8a-hexahydrochinoxaline-2-yloxy)-pyrrolidine-l-yl]-6,7-dimethoxychinazoline; 15 1-(6,7-dimethoxychinazoline-4-yl)-4-(chinoxaline- 2-yloxy)pyrrolidine-2-carbonzuuur-dimethylamide; [1-(6,7-dimethoxychinazoline-4-yl)-4-(chinoxaline-2-yloxy)pyrrolidine-2-yl]methanol-hydrochloride en 2-[1-(6,7-dimethoxychinazoline-4-yl)-4-20 (chinoxaline-2-yloxy)pyrrolidine-2-yl]propaan-2-ol- hydrochloride.
11. Farmaceutisch preparaat voor het behandelen van psychotische stoornissen, waanideeën en door drugs geïn- 25 duceerde psychose; angststoornissen, bewegingsstoor- nissen, stemmingsstoornissen, neurodegeneratieve stoornissen en drugsverslaving, omvattende een hoeveelheid van een verbinding met formule I volgens conclusie 1 die effectief is bij het behandelen van 30 die stoornis of aandoening.
12. Gebruik van een verbinding volgens conclusie 1 voor de vervaardiging van een geneesmiddel voor het behandelen van een stoornis gekozen uit psychotische 35 stoornissen, waanideeën en door drugs geïnduceerde psychose; angststoornissen, bewegingsstoornissen, stemmingsstoornissen en neurodegeneratieve stoornissen. 13.Gebruik volgens conclusie 12, waarbij de stoornis 5 wordt gekozen uit de groep bestaande uit: dementie, de ziekte van Alzheimer, multi-infarct-dementie, al-coholdementie of een andere aan drugs gerelateerde dementie, dementie in verband met intracraniale tumoren of cerebraal trauma, dementie in verband met de 10 ziekte van Huntington of de ziekte van Parkinson, of aan AIDS gerelateerde dementie; delirium; amnestische stoornis; post-traumatische stressstoornis; mentale retardie; een leerstoornis, bijvoorbeeld leesstoornis, rekenstoornis of een stoornis van geschreven ex-15 pressie; aandachttekortstoornis met hyperactiviteit; aan leeftijd gerelateerde cognitieve afname, majeure depressieve episode van het milde, matige of ernstige type; een manische of gemengde stemmingsepisode; een hypomanische stemmingsepisode; een depressieve episo-20 de met atypische eigenschappen; een depressieve epi sode met melancholische eigenschappen; een depressieve episode met katatone eigenschappen; een stemmingsepisode met het optreden van post-partumdepressie; post-stroke-depressie; majeure de-25 pressieve stoornis; dysthymische stoornis; mineure depressieve stoornis; premenstruale dysfore stoornis; post-psychotische depressieve stoornis van schizofrenie; een majeure depressieve stoornis gesuperponeerd op een psychotische stoornis, omvattende waanideeën 30 of schizofrenie; een bipolaire stoornis, omvattende bipolaire stoornis I en bipolaire stoornis II, cy-clothymische stoornis, de ziekte van Parkinson; de ziekte van Huntington; dementie, de ziekte van Alzheimer, multi-infarct dementie, aan AIDS gerela-35 teerde dementie, frontotemporale dementie; neurodege- neratie in verband met cerebraal trauma; neurodegene-ratie in verband met een beroerte; neurodegeneratie in verband met cerebraal infarct; door hypoglycemie geïnduceerde neurodegeneratie; neurodegeneratie in verband met een epileptische aanval; neurodegeneratie in verband met neurotoxinevergiftiging; multisysteem 5 atrofie, paranoïde, gedesorganiseerde, katatone, on gedifferentieerde of resttype; schizofreniforme stoornis; schizoaffectieve stoornis van het waantype of het depressieve type; waanideeën; door drugs geïnduceerde psychotische stoornis, psychose die door al-10 cohol, amfetamine, cannabis, cocaïne, hallucinerende middelen, inhalatiemiddelen, opiaten of fencyclidine wordt geïnduceerd; persoonlijkheidsstoornissen van het paranoïde type en persoonlijkheidsstoornissen van het schizoïde type. 15 14.Verbinding met de formule: β ® Ar waarin R6 en R7 elk onafhankelijk H, halogeen, -COOR3, -CONR3R4, -COR4, NR3R4, -NHCOR3, -OH, -HNCOOR3, -CN, 20 -HNCONHR4, (Ci-Ce) alkyl, -O-(C2-C6) alkyl, C6-Ci0-aryl of R9 VS s/ JCH2)n zijn, waarin n 0 of 1 is; W koolstof, zuurstof of NR8 is, waarin R8 waterstof of (Ci-Cö) alkyl is, en wanneer W koolstof is, W eventueel met halogeen, -C^N, -COOH, -COOR3, -CONR3R4, -COR3, -NR3R4, -NHCOR3, -OH, (C6-C10) aryl, 5-7-ledige heteroa-5 ryl, (Ci-C6) alkyl, (Ci-C6) halogeenalkyl, (C2-C6) alkenyl, (C2-C6) alkynyl, -O- (Cx-Cö) alkyl, -O-(C2-C6) alkenyl of (C3-C8)cycloalkyl kan zijn gesubstitueerd; waarin Rg en R10 onafhankelijk waterstof of (Οχ-C8) alkyl zijn; 10 of Rg en R10 eventueel tezamen kunnen worden geno men en een cyclische ring kunnen vormen; waarin R3 en R4 onafhankelijk Η, (Οχ-Οβ) alkyl of (C6-Cxo)aryl zijn, waarbij genoemde aryl eventueel met een of meer (Cx-C6)alkylgroepen is gesubstitueerd; 15 waarin Ar fenyl, naftyl of een 5-6-ledige heteroa- rylring is, welk heteroaryl eventueel met een benzo-groep is geanelleerd, en welk heteroaryl 1-4 heteroa-tomen bevat die worden gekozen uit zuurstof, stikstof en zwavel, maar met dien verstande, dat de heteroaryl-20 ring niet twee naburige zuurstofatomen of twee naburi ge zwavelatomen kan bevatten, en waarbij elk van de bovenstaande fenyl, naftyl, heteroaryl of benzo-geanelleerde heteroarylringen eventueel met 1-3 sub-stituenten kan zijn gesubstitueerd, die onafhankelijk 25 worden gekozen uit (Cx-C8)alkyl, chloor, broom, jood, fluor, (Ci~C8) hydroxyalkyl, (Cx~C8) alkoxy-(Cx-C8) alkyl, (C3~C8) hydroxycycloalkyl, (C3-C8) cycloalkyl, (C3-C8)-cycloalkoxy, (Cx-C8) alkoxy-(C3~C8) cycloalkyl, (3—8 — ledig)heterocycloalkyl, hydroxy(3-8-ledig)hetero- 30 cycloalkyl en (Cx-C8)alkoxy(3-8-ledig)heterocycloalkyl, waarbij het alkyl, alkoxy en cycloalkyl eventueel met 1-3 halogeenatomen kunnen zijn gesubstitueerd en waarbij elke (C3-C8) cycloalkyl- of heterocycloalkylgroep onafhankelijk met 1-3 (Cx-Cö) alkyl- of benzylgroepen 35 kan zijn gesubstitueerd; of waarin Ar een fenyl-, naftyl-, heteroaryl- of ben-zo-geanelleerde heteroarylring is, waarbij elke ring Ill eventueel met 1-3 substituenten kan zijn gesubstitueerd die onafhankelijk worden gekozen uit fenyl, naf-tyl en een 5-6-ledige heteroarylring die 1-4 heteroa-tomen bevat, waarbij de heteroatomen worden gekozen 5 uit zuurstof, stikstof en zwavel, maar met dien ver stande, dat de heteroarylring niet twee naburige zuurstofatomen of twee naburige zwavelatomen kan bevatten, en waarbij elke onafhankelijk gekozen fenyl-, naftyl-of heteroarylsubstituent zelf met 1-3 (Ci-Ce) alkyl- of 10 C3-C8-cyclolakylsubstituenten kan zijn gesubstitueerd, waarbij voorbeelden van heteroarylgroepen omvatten, maar niet beperkt zijn tot: pyridinyl, pyridazinyl, imidazolyl, pyrimidinyl, pyrazolyl, triazolyl, pyrazi-nyl, chinolyl, isochinolyl, tetrazolyl, furyl, thien-15 yl, isoxazolyl, thiazolyl, oxazolyl, isothiazolyl, pyrrolyl, chinolinyl, isochinolinyl, indolyl, benzimi-dazolyl, benzofuranyl, cinnolinyl, indazolyl, indoli-zinyl, ftalazinyl, pyridazinyl, triazinyl, isoindolyl, purinyl, oxadiazolyl, thiazolyl, thiadiazolyl, furaza-20 nyl, benzofurazanyl, benzothiofenyl, benzotriazolyl, benzothiazolyl, benzoxazolyl, chinazolinyl, chinoxali-nyl, naftyridinyl, dihydrochinolyl, tetrahydrochino-lyl, dihydroisochinolyl, tetrahydroisochinolyl, benzo-furyl, furopyridinyl, pyrrolopyrimidinyl en azaindo-25 lyl; wanneer Ar fenyl, naftyl of een heteroarylring is, elke ring eventueel met 1-3 substituenten kan zijn gesubstitueerd, die onafhankelijk worden gekozen uit (a) een lacton dat uit -(CH2)tOH met een ortho -COOH is ge-30 vormd, waarin t één, twee of drie is; (b) -CONR14R15, waarin Rn en R15 onafhankelijk worden gekozen uit (Cx-C8) alkyl en benzyl, of Rn en R15 tezamen met het stikstofatoom waaraan zij zijn gebonden een 5-7-ledige he-teroalkylring vormen die, naast het stikstofatoom van 35 de -CONRnRi5-groep, 0-3 heteroatomen kan bevatten die worden gekozen uit stikstof, zwavel en zuurstof, waarbij, wanneer een van die heteroatomen stikstof is, het eventueel met (Οι-Οε)alkyl of benzyl kan zijn gesubstitueerd, maar met dien verstande, dat de ring niet twee naburige zuurstofatomen of twee naburige zwavelatomen kan bevatten; of (c) - (CH2) vNCORi4Ri5, waarin v nul, 5 één, twee of drie is en -COR14R15 tezamen met het stik stofatoom waaraan zij zijn gebonden, een 4-6-ledige lactamring vormen. 15.Werkwijze voor het bereiden van een verbinding met de 10 formule: Rs pC O-Ar of een farmaceutisch aanvaardbaar zout, solvaat of prodrug daarvan, waarin X, Y en Z elk onafhankelijk CH of N zijn, maar met dien verstande, dat ten minste een of twee 15 van X, Y en Z N zijn, maar niet alle drie, en met dien verstande, dat Y en Z niet beide N zijn; waarin Ri, R2 en R5 onafhankelijk H, halogeen, CsN, -C00H, -COOR3, -CONR3R4, COR3, -NR3R4, -NHCOR3, -OH, (C6-Cio)aryl, 5-7-ledige heteroaryl, (Ci-C6) alkyl, (C2-C6)_ 20 alkenyl, (C2-C6) alkynyl, -O- (Cx-C6) alkyl, -O-(C2- Cö) alkenyl of (C3-C8) cycloalkyl zijn; of, wanneer Ri, R2 en R5 onafhankelijk -O- (Ci-C6) alkyl, -O- (C2-C6) alkenyl, (Ci-C6) alkyl, (C2-C6) alkenyl of (C2-C6) alkynyl zijn, Ri en R2 of Rx en R5 eventueel kunnen worden verbonden, 25 waarbij een 5-8-ledige ring wordt gevormd; i waarin R3 en R4 onafhankelijk H, (Ci-Cö) alkyl of (C6-Cio)aryl zijn, waarbij het aryl eventueel met een of meer (Ci-Cë)alkylgroepen is gesubstitueerd; waarin R6 en R7 elk onafhankelijk H, halogeen,
5 -COOR3, -CONR3R4, -COR4, NR3R4, -NHCOR3, -OH, -(Ci-C6)- alkyleen-OH, -HNCOOR3, -CN, -HNCONHR4, (Ci-C6) alkyl, (C2-C6) alkoxy, C6-Ci0-aryl of R9 I VS S/ JCH2)n Ricf w zijn, waarin n 0 of 1 is; 10. koolstof, zuurstof of NR8 is, waarin R8 waterstof of (Ci—Ce)alkyl is, en wanneer W koolstof is, W eventueel met halogeen, -CsN, -COOH, -COOR3, -CONR3R4, -COR3, -NR3R4, -NHCOR3, -OH, (C6-C10) aryl, 5-7-ledige heteroa-ryl, (Ci-Cë) alkyl, (Οι-Οε) halogeenalkyl, (C2-C6) alkenyl, 15 (02-0ε) alkynyl, -Ο-(Ci-Cö) alkyl, -0-(C2-Cg) alkenyl of (C3-C8)cycloalkyl kan zijn gesubstitueerd; waarin Rg en Rio onafhankelijk waterstof of (Ci-C8) alkyl zijn; of Rg en R10 eventueel tezamen kunnen worden geno-20 men en een cyclische ring kunnen vormen; waarin Ar fenyl, naftyl of een 5-6-ledige heteroa-rylring is, welk heteroaryl eventueel met een benzo-groep is geanelleerd, en welk heteroaryl 1-4 heteroa-tomen bevat die worden gekozen uit zuurstof, stikstof 25 en zwavel, maar met dien verstande, dat die hetero- arylring niet twee naburige zuurstofatomen of twee naburige zwavelatomen kan bevatten, en waarbij elk van de bovenstaande fenyl, naftyl, heteroaryl of benzo-geanelleerde heteroarylringen eventueel met 1-3 sub-30 stituenten kan zijn gesubstitueerd, die onafhankelijk worden gekozen uit (Ci-C8) alkyl, chloor, broom, jood, fluor, (Ci—Ce) hydroxyalkyl, (Ci-C8) alkoxy- (Ci-C8) alkyl, (C3-C8) hydroxycycloalkyl, (C3-C8) cycloalkyl, (C3-C8)- j cycloalkoxy, (Ci~C8) alkoxy-(C3-C8) cycloalkyl, (3-8-ledig)heterocycloalkyl, hydroxy(3-8-ledig)heterocyclo-5 alkyl en (Ci-C8)alkoxy(3-8-ledig)heterocycloalkyl, waarbij het alkyl, alkoxy en cycloalkyl eventueel met 1-3 halogeenatomen kunnen zijn gesubstitueerd en waarbij elke (C3-C8) cycloalkyl- of heterocycloalkylgroep onafhankelijk met 1-3 (Ci-Cö) alkyl- of benzylgroepen 10 kan zijn gesubstitueerd; of waarin Ar een fenyl-, naftyl-, heteroaryl- of een benzo-geanelleerde heteroarylring is, waarbij elke ring eventueel met 1-3 substituenten kan zijn gesubstitueerd die onafhankelijk worden gekozen uit fenyl, 15 naftyl en een 5-6-ledige heteroarylring die 1-4 hete- roatomen bevat, waarbij de heteroatomen worden gekozen uit zuurstof, stikstof en zwavel, maar met dien verstande, dat genoemde heteroarylring niet twee naburige zuurstofatomen of twee naburige zwavelatomen kan be-20 vatten, en waarbij elke onafhankelijk gekozen fenyl-, naftyl- of heteroarylsubstituent zelf met 1-3 (Ci-C8) alkyl- of C3-C8-cyclolakylsubstituenten kan zijn gesubstitueerd, waarbij voorbeelden van heteroarylgroe-pen omvatten, maar niet beperkt zijn tot: pyridinyl, 25 pyridazinyl, imidazolyl, pyrimidinyl, pyrazolyl, tria- zolyl, pyrazinyl, chinolyl, isochinolyl, tetrazolyl, furyl, thienyl, isoxazolyl, thiazolyl, oxazolyl, isothiazolyl, pyrrolyl, chinolinyl, isochinolinyl, in-dolyl, benzimidazolyl, benzofuranyl, cinnolinyl, inda-30 zolyl, indolizinyl, ftalazinyl, pyridazinyl, triazi- nyl, isoindolyl, purinyl, oxadiazolyl, thiazolyl, thiadiazolyl, furazanyl, benzofurazanyl, benzothiofe-nyl, benzotriazolyl, benzothiazolyl, benzoxazolyl, chinazolinyl, chinoxalinyl, naftyridinyl, dihydrochi-35 nolyl, tetrahydrochinolyl, dihydroisochinolyl, te- trahydroisochinolyl, benzofuryl, furopyridinyl, pyrro-lopyrimidinyl en azaindolyl; of, i wanneer Ar een fenyl-, naftyl- of een heteroaryl-ring is, elke ring eventueel met 1-3 substituenten kan zijn gesubstitueerd, die onafhankelijk worden gekozen uit (a) een lacton dat uit -(CH2)tOH met een ortho 5 -COOH is gevormd, waarin t één, twee of drie is; (b) -CONR14R15, waarin R14 en R15 onafhankelijk uit (Ci-Cb)-alkyl en benzyl worden gekozen, of Ri4 en R15 tezamen met het stikstofatoom waaraan zij zijn gebonden, een 5-7-ledige heteroalkylring vormen die, naast het stik-10 stofatoom van de -CONRi4Ri5-groep, 0-3 heteroatomen kan bevatten die worden gekozen uit stikstof, zwavel en zuurstof, waarbij, wanneer een van die heteroatomen stikstof is, het eventueel met (Ci-Cö) alkyl of benzyl kan zijn gesubstitueerd, maar met dien verstande, dat 15 de ring niet twee naburige zuurstofatomen of twee na burige zwavelatomen kan bevatten; of (c) - (CH2) vNCORuRis, waarin v nul, één, twee of drie is en -COR14R15 tezamen met het stikstofatoom waaraan zij zijn gebonden, een 4-6-ledige lactamring vormen, 20 omvattende het laten reageren van een verbinding met formule III ! r5 L waarin X, Y en Z elk onafhankelijk CH of N zijn, maar met dien verstande, dat één of twee van X, Y en Z N zijn, maar niet alle drie, en met dien verstande, 25 dat Y en Z niet beide N zijn; waarin Ri, R2 en R5 zijn zoals hierboven is gedefinieerd; waarin L een geschikte vertrekkende groep is; met een verbinding met formule II 30 β* °~^ Ar waarin R6 en R7 elk onafhankelijk H, halogeen, -COOR3, -CONR3R4, -COR4, NR3R4, -NHCOR3, -OH, - (Ci-C6) alkyleen-OH, HNCOOR3, -CN, -HNCONHR4, (Ci-C6) alkyl, -O (C2-C6) alkyl, fenyl of R9 VS s/ (CH2)n *1<Γ V\T 5 zijn, waarin n 0 of 1 is; W koolstof, zuurstof of NRe is, waarin Re waterstof of (Ci-C6)alkyl is, en wanneer W koolstof is, W eventueel met halogeen, -CsN, -COOH, -COOR3, -CONR3R4, -COR3, 10 -NR3R4, -NHCOR3, -OH, (C6-Cio) aryl, 5-7-ledige heteroa- ryl, (Cj.—C$) alkyl, (Ci-Ce) halogeenalkyl, (C2-C6) alkenyl, (C2-C6) alkynyl, -O- (Ci-Cö) alkyl, -O- (C2-C6) alkenyl of (C3-C8)cycloalkyl kan zijn gesubstitueerd; waarin R9 en R10 onafhankelijk waterstof of (Ci-C8)alkyl zijn; 15 of Rg en R10 eventueel tezamen kunnen worden geno men en een cyclische ring kunnen vormen; waarin R3 en R4 onafhankelijk Η, (Οι-Οβ) alkyl of (C6~Cio)aryl zijn, waarbij het aryl eventueel met een of meer (Ci-C6) groepen is gesubstitueerd; 20 waarin Ar waterstof, fenyl, naftyl of een 5-6- ledige heteroarylring is, welk heteroaryl eventueel met een benzogroep is geanelleerd, en welk heteroaryl 1-4 heteroatomen bevat die worden gekozen uit zuurstof, stikstof en zwavel, maar met dien verstande, dat Ill genoemde ring niet twee naburige zuurstofatomen of twee naburige zwavelatomen kan bevatten, en waarbij elk van de bovenstaande fenyl-, naftyl- en heteroaryl-ringen eventueel met 1-3 substituenten kan zijn gesub-5 stitueerd, die onafhankelijk worden gekozen uit (Ci~ C8) hydroxyalkyl, (Ci-C8) alkoxy- (Ci-C8) alkyl, -0-(Ci-C8)-alkylhalogeen, (C3-C8) hydroxycycloalkyl, (C3-C8) cyclo-alkyl, (C3-C8) cycloalkoxy, (Ci-C8) alkoxy- (C3~C8) - cycloalkyl, heterocycloalkyl, hydroxyheterocycloalkyl 10 en (Ci-C8) alkoxyheterocycloalkyl, waarbij elke (C3-C8) - cycloalkyl- of heterocycloalkylgroep onafhankelijk met 1-3 (Ci-Cö)alkyl- of benzylgroepen kan zijn gesubstitueerd; waarin Ar een fenyl-, naftyl-, heteroaryl- of een 15 benzo-geanelleerde heteroarylring is, waarbij elke ring eventueel met 1-3 substituenten kan zijn gesubstitueerd, die onafhankelijk worden gekozen uit fenyl, naftyl en een 5-6-ledige heteroarylring die 1-4 hete-roatomen bevat die worden gekozen uit zuurstof, stik-20 stof en zwavel, maar met dien verstande, dat die hete roarylring niet twee naburige zuurstofatomen of twee naburige zwavelatomen kan bevatten, en waarbij elke onafhankelijk gekozen fenyl-, naftyl- of heteroaryl-substituent zelf met 1-3 (Ci-C8) alkyl- of (C3-C8)- 25 cycloalkylsubstituenten kan zijn gesubstitueerd, waar bij voorbeelden van heteroarylgroepen omvatten, maar niet beperkt zijn tot, pyridinyl, pyridazinyl, imida- j zolyl, pyrimidinyl, pyrazolyl, triazolyl, pyrazinyl, ! chinolyl, isochinolyl, tetrazolyl, furyl, thienyl, 30 isoxazolyl, thiazolyl, oxazolyl, isothiazolyl, pyrro- lyl, chinolinyl, isochinolinyl, indolyl, benzimidazo-lyl, benzofuranyl, cinnolinyl, indazolyl, indolizinyl, ftalazinyl, pyridazinyl, triazinyl, isoindolyl, puri-nyl, oxadiazolyl, thiazolyl, thiadiazolyl, furazanyl, 35 benzofurazanyl, benzothiofenyl, benzotriazolyl, ben- zothiazolyl, benzoxazolyl, chinazolinyl, chinoxalinyl, naftyridinyl, dihydrochinolyl, tetrahydrochinolyl, di- hydroisochinolyl, tetrahydroisochinolyl, benzofuryl, furopyridinyl, pyrrolopyrimidinyl en azaindolyl; waarin Ar een fenyl-, naftyl- of heteroarylring is, waarbij elke ring eventueel met 1-3 substituenten 5 kan zijn gesubstitueerd, die onafhankelijk worden ge kozen uit (a) een lacton dat uit -(CH2)tOH met een ortho -COOH is gevormd, waarin t één, twee of drie is; (b) -CONR14R15, waarin R14 en Ri5 onafhankelijk uit (Ci- C8) alkyl en benzyl worden gekozen, of R14 en R15 tezamen 10 met het stikstofatoom waaraan zij zijn gebonden een 5- 7-ledige heteroalkylring vormen die, naast het stikstofatoom van de -CONR^Ris-groep, 0-3 heteroatomen kan bevatten die worden gekozen uit stikstof, zwavel en zuurstof, waarbij, wanneer een van die heteroatomen 15 stikstof is, het eventueel met (Ci-Cö) alkyl of benzyl kan zijn gesubstitueerd, maar met dien verstande, dat de ring niet twee naburige zuurstofatomen of twee naburige zwavelatomen kan bevatten; of (c) - (CH2) vNCORi4Ri5, waarin v nul, één, twee of drie is en 20 -COR14R15 tezamen met het stikstofatoom waaraan zij zijn gebonden, een 4-6-ledige lactamring vormen. 103081·
NL1030819A 2004-12-31 2005-12-30 Nieuwe pyrrolidylderivaten van heteroaromatische verbindingen. NL1030819C2 (nl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US64040504P 2004-12-31 2004-12-31
US64040504 2004-12-31

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NL1030819A1 NL1030819A1 (nl) 2006-07-03
NL1030819C2 true NL1030819C2 (nl) 2007-01-04

Family

ID=36046318

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NL1030819A NL1030819C2 (nl) 2004-12-31 2005-12-30 Nieuwe pyrrolidylderivaten van heteroaromatische verbindingen.

Country Status (23)

Country Link
US (1) US20060183763A1 (nl)
EP (1) EP1838702A1 (nl)
JP (1) JP2008526726A (nl)
KR (1) KR20070086841A (nl)
CN (1) CN101087778A (nl)
AP (1) AP2007004004A0 (nl)
AR (1) AR055298A1 (nl)
AU (1) AU2005321015A1 (nl)
BR (1) BRPI0519760A2 (nl)
CA (1) CA2594251A1 (nl)
CR (1) CR9135A (nl)
EA (1) EA200701118A1 (nl)
GT (1) GT200500367A (nl)
IL (1) IL183188A0 (nl)
MA (1) MA29119B1 (nl)
MX (1) MX2007006301A (nl)
NL (1) NL1030819C2 (nl)
NO (1) NO20073958L (nl)
PE (1) PE20060775A1 (nl)
TN (1) TNSN07248A1 (nl)
TW (1) TW200637851A (nl)
UY (1) UY29317A1 (nl)
WO (1) WO2006070284A1 (nl)

Families Citing this family (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7700595B2 (en) * 2005-03-01 2010-04-20 Wyeth Llc Cinnoline compounds
GB0522715D0 (en) 2005-11-08 2005-12-14 Helperby Therapeutics Ltd New use
WO2007085954A2 (en) * 2006-01-27 2007-08-02 Pfizer Products Inc. Aminophthalazine derivative compounds
JP2009527562A (ja) * 2006-02-21 2009-07-30 アムゲン インコーポレイティッド ホスホジエステラーゼ１０阻害剤としてのシンノリン誘導体
WO2007098169A1 (en) * 2006-02-21 2007-08-30 Amgen Inc. Cinnoline derivatives as phosphodiesterase 10 inhibitors
EP1991531A1 (en) * 2006-02-28 2008-11-19 Amgen Inc. Cinnoline and quinoxaline derivates as phosphodiesterase 10 inhibitors
US20090099175A1 (en) * 2006-03-01 2009-04-16 Arrington Mark P Phosphodiesterase 10 inhibitors
EP1996574A1 (en) * 2006-03-08 2008-12-03 Amgen Inc. Quinoline and isoquinoline derivatives as phosphodiesterase 10 inhibitors
WO2008020302A2 (en) * 2006-08-17 2008-02-21 Pfizer Products Inc. Heteroaromatic quinoline-based compounds as phosphodiesterase (pde) inhibitors
MX2009012390A (es) * 2007-05-17 2010-06-23 Helperby Therapeutics Ltd Uso de compuestos de 4-(pirrolidin-1-il)quinolina para exterminar microorganismos clinicamente latentes.
TWI501965B (zh) * 2008-06-20 2015-10-01 Lundbeck & Co As H 作為ｐｄｅ１０ａ酵素抑制劑之新穎苯基咪唑衍生物
UA102693C2 (ru) * 2008-06-20 2013-08-12 Х. Луннбек А/С Производные фенилимидазола как ингибиторы фермента pde10a
US8133897B2 (en) 2008-06-20 2012-03-13 H. Lundbeck A/S Phenylimidazole derivatives as PDE10A enzyme inhibitors
TWI396689B (zh) * 2008-11-14 2013-05-21 Amgen Inc 作為磷酸二酯酶１０抑制劑之吡衍生物
KR101881596B1 (ko) 2008-12-02 2018-07-24 웨이브 라이프 사이언시스 재팬 인코포레이티드 인 원자 변형된 핵산의 합성 방법
SG10201403841QA (en) 2009-07-06 2014-09-26 Ontorii Inc Novel nucleic acid prodrugs and methods of use thereof
EP2620428B1 (en) 2010-09-24 2019-05-22 Wave Life Sciences Ltd. Asymmetric auxiliary group
DE102010042833B4 (de) 2010-10-22 2018-11-08 Helmholtz-Zentrum Dresden - Rossendorf E.V. Neue Halogenalkoxychinazoline, deren Herstellung und Verwendung
CN103547267A (zh) * 2010-11-08 2014-01-29 奥默罗斯公司 使用pde7抑制剂治疗成瘾和冲动控制障碍
JP2014510055A (ja) 2011-02-18 2014-04-24 アラーガン インコーポレイテッド ホスホジエステラーゼ１０（ｐｄｅ１０ａ）阻害剤としての置換６，７−ジアルコキシ−３−イソキノリノール誘導体
JP6128529B2 (ja) 2011-07-19 2017-05-17 ウェイブ ライフ サイエンシズ リミテッドＷａｖｅ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｌｔｄ． 官能化核酸の合成のための方法
JP2015521177A (ja) * 2012-05-07 2015-07-27 オメロス コーポレーション Ｐｄｅ７インヒビターを用いる嗜癖および衝動制御障害の処置
US9598458B2 (en) 2012-07-13 2017-03-21 Wave Life Sciences Japan, Inc. Asymmetric auxiliary group
EP4219516A3 (en) 2012-07-13 2024-01-10 Wave Life Sciences Ltd. Chiral control
BR112015000723A2 (pt) 2012-07-13 2017-06-27 Shin Nippon Biomedical Laboratories Ltd adjuvante de ácido nucléico quiral
WO2014071044A1 (en) 2012-11-01 2014-05-08 Allergan, Inc. Substituted 6,7-dialkoxy-3-isoquinoline derivatives as inhibitors of phosphodiesterase 10 (pde10a)
WO2014078568A1 (en) 2012-11-14 2014-05-22 The Johns Hopkins University Methods and compositions for treating schizophrenia
ITVI20130032A1 (it) * 2013-02-14 2014-08-15 F I S Fabbrica Italiana Sint I S P A Procedimento per la preparazione di n-boc-pirrolidinone
US9200016B2 (en) 2013-12-05 2015-12-01 Allergan, Inc. Substituted 6, 7-dialkoxy-3-isoquinoline derivatives as inhibitors of phosphodiesterase 10 (PDE 10A)
WO2015108048A1 (ja) 2014-01-15 2015-07-23 株式会社新日本科学 抗腫瘍作用を有するキラル核酸アジュバンド及び抗腫瘍剤
EP3095461A4 (en) 2014-01-15 2017-08-23 Shin Nippon Biomedical Laboratories, Ltd. Chiral nucleic acid adjuvant having immunity induction activity, and immunity induction activator
WO2015108046A1 (ja) 2014-01-15 2015-07-23 株式会社新日本科学 抗アレルギー作用を有するキラル核酸アジュバンド及び抗アレルギー剤
BR112016016400A2 (pt) 2014-01-16 2017-10-03 Wave Life Sciences Ltd Composições de oligonucleotídeos quiralmente controlados, seu uso, sua composição farmacêutica, e métodos
TW201611834A (en) * 2014-02-07 2016-04-01 Lundbeck & Co As H Hexahydrofuropyrroles as PDE1 inhibitors
MA39837B1 (fr) * 2014-04-04 2020-05-29 H Lundbeck As Quinazoline-thf-amines halogénées en tant qu'inhibiteurs de la pde1
WO2016116900A1 (en) * 2015-01-23 2016-07-28 Gvk Biosciences Private Limited Inhibitors of trka kinase
SG11201900349VA (en) 2016-07-14 2019-02-27 Crinetics Pharmaceuticals Inc Somatostatin modulators and uses thereof
CN106632089B (zh) * 2016-11-04 2019-06-18 中山大学 一类喹唑啉类化合物及其制备方法与应用
JP2021509682A (ja) * 2017-12-26 2021-04-01 メディコンズ （シャンハイ） バイオファーマスーティカル カンパニー リミテッド テトラヒドロピロール系化合物、その調製方法、薬学的組成物および使用
MX2023002761A (es) 2020-09-09 2023-04-03 Crinetics Pharmaceuticals Inc Formulaciones de un modulador de somatostatina.
CN115417802A (zh) * 2021-05-16 2022-12-02 上海鼎雅药物化学科技有限公司 乌帕替尼及其中间体的制备方法

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3577432A (en) * 1968-12-23 1971-05-04 Robins Co Inc A H 1-substituted-3-phenoxypyrrolidines
US4306065A (en) * 1979-12-19 1981-12-15 A. H. Robins Company, Incorporated 2-Aryl-4-substituted quinazolines
US5721237A (en) * 1991-05-10 1998-02-24 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Protein tyrosine kinase aryl and heteroaryl quinazoline compounds having selective inhibition of HER-2 autophosphorylation properties
JP3919272B2 (ja) * 1996-12-18 2007-05-23 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 キナゾリン系化合物
JP2002523413A (ja) * 1998-08-25 2002-07-30 オーソ−マクニール・フアーマシユーチカル・インコーポレーテツド ニコチン性アセチルコリン受容体のリガンドとしてのピリジルエーテルおよびチオエーテル、ならびにその治療的用途
US20020151712A1 (en) * 1999-09-14 2002-10-17 Nan-Horng Lin 3-pyrrolidinyloxy-3'-pyridyl ether compounds useful for controlling chemical synaptic transmission
ES2300478T3 (es) * 2001-05-21 2008-06-16 F. Hoffmann-La Roche Ag Derivados de quinolina como ligandos para el receptor de neuropeptido y.
US20070021404A1 (en) * 2003-06-24 2007-01-25 Dan Peters Novel aza-ring derivatives and their use as monoamine neurotransmitter re-uptake inhibitors
EP1755611A1 (en) * 2004-06-07 2007-02-28 Pfizer Products Inc. Phosphodiesterase 10 inhibition as treatment for obesity-related and metabolic syndrome-related conditions

Also Published As

Publication number Publication date
CA2594251A1 (en) 2006-07-06
EP1838702A1 (en) 2007-10-03
AP2007004004A0 (en) 2007-06-30
BRPI0519760A2 (pt) 2009-03-10
CN101087778A (zh) 2007-12-12
EA200701118A1 (ru) 2007-12-28
US20060183763A1 (en) 2006-08-17
KR20070086841A (ko) 2007-08-27
NO20073958L (no) 2007-09-27
UY29317A1 (es) 2006-07-31
AU2005321015A1 (en) 2006-07-06
MA29119B1 (fr) 2007-12-03
CR9135A (es) 2007-08-14
GT200500367A (es) 2006-08-16
JP2008526726A (ja) 2008-07-24
NL1030819A1 (nl) 2006-07-03
IL183188A0 (en) 2007-08-19
WO2006070284A1 (en) 2006-07-06
TNSN07248A1 (fr) 2008-11-21
TW200637851A (en) 2006-11-01
PE20060775A1 (es) 2006-09-01
AR055298A1 (es) 2007-08-15
MX2007006301A (es) 2007-06-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NL1030819C2 (nl) Nieuwe pyrrolidylderivaten van heteroaromatische verbindingen.
JP6128449B2 (ja) キナーゼ阻害剤
NL1029596C2 (nl) Nieuwe piperidylderivaten van chinazoline en isochinoline.
CA2661334C (en) Pyrimidone compounds as gsk-3 inhibitors
JP7230053B2 (ja) Ｌｒｒｋ２阻害剤としてのピロロ（ピラゾロ）ピリミジン誘導体
JP6713982B2 (ja) ピラゾロピリミジン化合物
JP2011526295A (ja) ５員および６員複素環化合物
JP5538555B2 (ja) ピラゾロピリミジン化合物及びｐｄｅ１０阻害剤としてのその使用
TW201315727A (zh) 尿嘧啶衍生物及其醫藥用途
US10030007B2 (en) Quinazolin-THF-amines as PDE1 inhibitors
US10526319B2 (en) Halogenated quinazolin-THF-amines as PDE1 inhibitors
US20080114009A1 (en) Farnesyl Transferase Inhibiting 1,2-Annelated Quinoline Enantiomer
KR20180109871A (ko) 아졸로 치환된 피리딘 화합물
KR102148587B1 (ko) 6,7-디히드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-2-카르복스아미드 화합물
EP3512849A1 (de) 7-substituierte 1-aryl-naphthyridin-3-carbonsäureamide und ihre verwendung
WO2014057415A2 (en) Inhibitors of dna gyrase for the treatment of bacterial infections
EP2975037A1 (en) Benzothiophene derivative
EP2465504A1 (en) Novel 2,3-diamino-quinazolinone derivatives and their medical use
JP2013060438A (ja) ピラゾロピリミジン化合物及びｐｄｅ１０阻害剤としてのその使用
CN117946111A (zh) 一种芳基杂环类Kv1.3抑制剂及其制备方法和用途

Legal Events

Date Code Title Description
AD1A A request for search or an international type search has been filed
RD2N Patents in respect of which a decision has been taken or a report has been made (novelty report)

Effective date: 20060831

PD2B A search report has been drawn up
VD1 Lapsed due to non-payment of the annual fee

Effective date: 20090701