CH662810A5

CH662810A5 - Ein benzamid-derivat, seine herstellung und verwendung.

Info

Publication number: CH662810A5
Application number: CH598584A
Authority: CH
Inventors: Pal Dr Vago; Jozsef Dr Reiter; Frigyes Dr Goergenyi; Tamas Dr Fodor
Original assignee: Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Priority date: 1984-01-20
Filing date: 1984-12-17
Publication date: 1987-10-30
Also published as: NO165918C; ATA11685A; FR2558465B1; NO165918B; DD228245A5; ES540121A0; FI83635B; CA1239938A; NO850225L; DE3501582A1; GB2152931B; HUT36779A; HU190867B; CS249536B2; GB2152931A; DK26185D0; PT79844A; FI850229L; ES8608481A1; FR2558465A1

Description

Die Erfindung betrifft 2-Hydroxy-5- [l-hydroxy-2-(1-phenyl-but-l- en-3- yliden-imino)-äthyl]-benzamid, dessen Herstellung sowie ein Verfahren zur Herstellung von 2-Hy-droxy-5- [l-hydroxy-2- (l-methyl-3- phenyl-propyl-amino)-äthyl]-benzamid und pharmazeutisch geeigneten Säureadditionssalzen davon, ausgehend von der erstgenannten Verbindung.

2-Hydroxy-5- [l-hydroxy-2- (l-methyl-3- phenyl-propyl-amino)-äthyl]-benzamid ist ein wertvolles und verbreitet verwendetes a- und ß-blockierendes hypotensives Mittel.

Aus dem Stande der Technik sind mehrere Verfahren zur Herstellung von 2-Hydroxy-5- [l-hydroxy-2- (l-methyl-3-phenyl-propyl-amino)-äthyl]-benzamid bekannt geworden. Nach der DOS Nr. 2 032 642 wird 2-Hydroxy-5- acetyl-benzamid bromiert, das so erhaltene oo-Brom-acetyl-Derivat mit N-Benzyl-N-( l-methyl-3- phenyl-propyl)-amin umgesetzt und das erhaltene 2-Hydroxy-5- |2-[N-Benzyl-N-(1-methyl-3- phenyl-propyl)-amino]-acetyl | benzamid katalytisch hydriert, wobei die Ketogruppe reduziert und die N-Benzyl-Schutzgruppe abgespaltet wird. Dieses Verfahren ist mit mehreren Nachteilen verbunden. Das Endprodukt 2-Hydroxy-5- [l-hydroxy-2- (l-methyl-3- phenyl-propyl-ami-no)-äthyl]-benzamid wird in vielen Verfahrensstufen mit einer niedrigen Ausbeute erhalten. Das als Ausgangsstoff verwendete N-Benzyl-N-( l-methyl-3- phenyl-propyl)-amin kann ebenfalls nur in mehreren Schritten auf eine komplizierte Weise hergestellt werden.

Nach einem in der DOS Nr. 2 032 642 beschriebenen anderen Verfahren wird 2-Hydroxy-5- brom-acetyl-benzamid mit N,N-Dibenzyl-amin umgesetzt und das erhaltene 2-Hy-droxy-5- (N,N-dibenzyl-glycyl)-benzamid der Formel benzamid durch Kondensieren von 2-Hydroxy-5- giyoxylyl-benzoesäureestern und l-Phenyl-3- butyl-amin und darauffolgende katalytische Hydrierung der gebildeten Schiff-Base hergestellt werden. Die Patentschrift enthält jedoch kein Bei-5 spiel zur Herstellung von 2-Hydroxy-5- [l-hydroxy-2-( 1 -methyl-3- phenyl-propyl-amino)-äthyl]-benzamid.

Gegenstand der Erfindung ist u.a. die Behebung der obigen Nachteile der bekannten Methoden und die Schaffung eines Verfahrens, nach welchem das 2-Hydroxy-5- [1-hydro-io xy-2-(l-methyl-3- phenyl-propyl-amino)-äthyl]-benzamid mit hohen Ausbeuten, auf eine auch im Betrieb einfach durchführbare Weise unter Anwendung von leicht zugänglichen Ausgangsstoffen hergestellt werden kann.

Es wurde gefunden, dass das 2-Hydroxy-5- [l-hydroxy-2-15 (l-methyl-3- phenyl-propyl-amino)-äthyl]-benzamid aus dem 2-Hydroxy-5- [l-hydroxy-2- (1-phenyl-but-l- en-3- yliden-imino)-äthyl]-benzamid der Formel conh„

ch - ch„

/CH3

V

oh n = c

CH

-o einfach und ökonomisch herstellbar ist.

Gegenstand der Erfindung ist u.a. ein Verfahren zur Her-30 Stellung von 2-Hydroxy-5- [l-hydroxy-2- (l-methyl-3- phe-nylpropyl-amino)-äthyl]-benzamid der Formel

C0IIH„

CO - CH.

35

IV

cohh2

/■>

oh nh - ch

\

ch2 - ch2

-o mit l-Phenyl-3- butanon unter re'duktiven Bedingungen zur Reaktion gebracht. Die erhaltenen Ausbeuten sind mittel-mässig. Ein weiterer Nachteil dieses Verfahrens besteht darin, dass das als Ausgangsstoff verwendete l-Phenyl-3- butanon in grossen Massstäben nicht zugänglich ist; in der Literatur ist kein auch im Betrieb wirtschaftliches Verfahren zur Herstellung dieser Verbindung beschrieben.

In der DOS Nr. 2 032 642 ist ein weiteres Verfahren zur Herstellung von 2-Hydroxy-5- [l-hydroxy-2-(l-methyl-3-phenyl-propyl-amino)-äthyl]-benzamid beschrieben. Nach dieser Methode wird 5-(2-Amino-l- hydroxyäthyl)-salicyl-amid mit l-Phenyl-3- butanon in Äthanol als Medium unter reduktiven Bedingungen umgesetzt. Im Herstellungsbeispiel der Verbindung 2-Hydroxy-5- [l-hydroxy-2- (l-methyl-3-phenyl-propyl-amino)-äthyl]-benzamid wird keine Ausbeute angegeben. Der Nachteil dieser Methode liegt in der Anwendung des l-Phenyl-3- butanons (siehe oben).

In der belgischen Patentschrift Nr. 840 779 und DOS Nr. 2 616 403 wird die Herstellung und Trennung der Diastereo-mere von 2-Hydroxy-5- [l-hydroxy-2- (l-methyl-3- phenyl-propyl-amino)-äthyl]-benzamid beschrieben. Nach diesen Methoden wird als Folge der Bildung des chiralen Zentrums die Zahl der Verfahrensschritte erhöht und die Gesamtausbeute der Synthese herabgesetzt.

Nach den in der ungarischen Patentschrift Nr. 165 291 angegebenen allgemeinen Formeln kann 2-Hydroxy-5-[ l-hydroxy-2- (l-methyl-3- phenyl-propyl-amino)-äthyl]-

und dessen pharmazeutisch geeigneten Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man das 2-Hydroxy-5- [l-hydroxy-2- (1-phenyl-but-l - en-3- yliden-imino)-äthyl]-benz-45 amid der Formel V hydriert und erwünschtenfalls die so erhaltene Verbindung der Formel I in ein pharmazeutisch geeignetes Säureadditionssalz überführt.

Die Reduktion der Schiff-Base der Formel V kann durch katalytische Hydrierung durchgeführt werden. Als Katalysa-50 tor kann vorteilhaft Palladium, Platin, Nickel oder ein Adams-Katalysator eingesetzt werden. Der Katalysator kann auch auf einen Träger aufgebracht werden (z.B. Kohle, Bariumsulfat, usw.). Die Hydrierung kann bei einer Temperatur von 10-40 C, vorteilhaft bei 20-30 C, und unter ei-55 nem Druck von 1,01 TO5 bis 10,MO5 Pa, vorzugsweise unter 2,03 - IO5 bis 4,05 - IO5 Pa verwirklicht werden. Mann kann vorzugsweise bei 25 C unter einem Druck von 3,04 - IO5 Pa arbeiten. Die Reduktion kann in einem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt werden. Als Reaktionsmedium 60 können vorzugsweise Äther (z.B. Diäthyläther, Dioxan oder Tetrahydrofuran) oder Alkohole (z.B. Methanol oder Äthanol), insbesondere Tetrahydrofuran, dienen. Bei der Hydrierung werden zwei Äquivalente Wasserstoff aufgenommen und sowohl die Azomethinbindung als auch die Kohlen-65 stoff-Kohlenstoff-Doppelbindung gesättigt. Die Reaktion kann auch in Gegenwart einer kleinen Menge einer organischen Säure (z.B. Eisessig) durchgeführt werden. Die erhaltene Ausbeute ist beinahe theoretisch.

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4

Das Reaktionsgemisch kann auf an sich bekannte Weise aufgearbeitet werden. Das Endprodukt kann z.B. durch Abfiltrieren des Katalysators und Einengen des Filtrats isoliert werden. Das Hydrochlorid kann so isoliert werden, dass man dem hydrierten Filtrat wasserfreien äthanolischen Chlorwasserstoff oder eine Mischung von konzentrierter Salzsäure und Äthanol zufügt.

Der Ausgangsstoff der Formel V ist eine neue, nicht bekannte Verbindung und kann durch Umsetzung des 2-Hy-droxy-5- (l-hydroxy-2- amino-äthyl)-benzamids der Formel

COHH„

CH - CH,

OH ÌIHn

II

mit dem 1-Phenyl-but-l- en-3- on der Formel

CH = CH - COCH-

III

hergestellt werden. Die Umsetzung kann in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt werden. Als Reaktionsmedium können vorteilhaft Äther (z.B. Diäthyläther, Dioxan oder Tetrahydrofuran), Alkohole (z.B. Methanol oder Äthanol) oder aromatische Kohlenwasserstoffe (z.B. Benzol, Toluol oder Xylol), insbesondere Tetrahydrofuran, dienen. Die Umsetzung kann bei einer Temperatur von 25-100 °C, vorzugsweise bei etwa 40 °C, verwirklicht werden. Man kann er-wünschtenfalls in Gegenwart einer Base (z.B. Triäthylamin oder Morpholin) arbeiten.

Die erhaltene Verbindung der Formel V kann entweder isoliert oder ohne Isolierung in situ katalytisch hydriert werden.

Nach einer Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens wird eine solche Verbindung der Formel II eingesetzt, welche durch katalytische Hydrierung der Verbindung der Formel

CONH.

VI

Die obigen beiden Ausführungsformen des erfindungsgemässen Verfahrens können unter Erwärmen, vorzugsweise bei einer Temperatur von 50-70 °C und unter einem Druck von 1,01T05 bis 101,3-105 Pa, vorzugsweise etwa 50,7-I05 Pa, s durchgeführt werden. Man kann vorteilhaft in einem inerten Lösungsmittel arbeiten. Als Reaktionsmedium können vorteilhaft Alkohole (z.B. Methanol oder Äthanol) dienen. Dem Reaktionsgemisch kann eine Säure (z.B. Eisessig) zugegeben werden. Als Katalysator kann z.B. ein Palladium, Nickel io oder Adams-Katalysator eingesetzt werden. Der Katalysator kann auch auf einen Träger aufgebracht werden (z.B. Kohle, Bariumsulfat, usw.).

Die wesentlichen Vorteile des erfindungsgemässen Verfahrens liegen darin, dass die als Ausgangsstoff verwendete 15 Verbindung der Formel V aus leicht zugänglichen Quellen (Benzalaceton) hergestellt werden kann, und das Verfahren auch im Betrieb einfach, ökonomisch und mit hohen Ausbeuten durchführbar ist.

Ohne den Schutzumfang durch theoretische Überlegun-20 gen einzuschränken, ist dies unseren Kenntnissen nach der Tatsache zuzuschreiben, dass die Ketogruppe des erfin-dungsgemäss verwendeten l-Phenyl-but-l-en-3-ons (Benzalaceton) der Formel III als Folge der Konjugation reaktiver als die Ketogruppe des nach der DOS Nr. 2 032 642 einge-25 setzten l-Phenyl-3- butanons ist. Demzufolge reagiert die Verbindung der Formel III mit dem 2-Hydroxy-5- (l-hydroxy-2- amino-äthyl)-benzamid der Formel II unter Bildung des 2-Hydroxy-5- [l-hydroxy-2- (1-phenyl-but-l- en-3- yli-den-imino)-äthyl]-benzamids der Formel V viel leichter als 30 dass die Zwischenprodukte der DOS 2 032 642 gebildet werden (d.h. 2-Hydroxy-5- [l-hydroxy-2- (l-phenyl-but-3- yli-den-imino)-äthyl]-benzamid oder 2-Hydroxy-5- [l-keto-2-(l-phenyl-but-3- yliden-imino)-äthyl]-benzamid.

Weitere Einzelheiten des erfindungsgemässen Verfahrens 35 sind den nachstehenden Beispielen zu entnehmen, ohne den Schutzumfang auf diese Beispiele einzuschränken.

Beispiel 1

Herstellung des 2-Hydroxy-5- [l-hydroxy-2- (1-phenyl-40 but-1- en-3- yliden-imino)-äthyl]-benzamids

2,30 g (10 Millimol) 2-Hydroxy-5- (l-hydroxy-2- amino-äthyl)-benzamid-hydrochlorid und 1,46 g (10 Millimol) 1-Phenyl-but-l- en-3-on werden mit 10 ml Tetrahydrofuran vermischt, wonach dem Reaktionsgemisch unter Rühren 45 und Eiskühlung bei einer Temperatur von 10-15 °C 1,20 ml Triäthylamin tropfenweise zugegeben werden. Nach Beendigung der Zugabe wird das Rühren bei Raumtemperatur fünf Stunden lang fortgesetzt. Das ausgeschiedene Triäthylamin-hydrochlorid wird filtriert und das erwünschte Produkt aus 50 dem Filtrat durch Chromatographie auf einer Silikagelsäule isoliert. Es werden 1,56 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 48%, F.: 142-146 °C.

hergestellt wurde.

Man kann vorteilhaft so verfahren, dass man die Verbindung der Formel VI katalytisch hydriert, die so erhaltene Verbindung der Formel II ohne Isolierung in situ mit der Verbindung der Formel III umsetzt und die so erhaltene Verbindung der Formel V ohne Isolierung in situ hydriert.

Nach einer weiteren Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens wird eine solche Verbindung der Formel II eingesetzt, welche durch katalytische Hydrierung der Verbindung der Formel IV hergestellt wurde. Man kann vorzugsweise so verfahren, dass man die Verbindung der Formel IV katalytisch hydriert, die so erhaltene Verbindung der Formel II ohne Isolierung in situ mit der Verbindung der Formel III umsetzt und die so erhaltene Verbindung der Formel V ohne Isolierung in situ hydriert.

Beispiel 2

55 Herstellung des 2-Hydroxy-5- [ 1 -hydroxy-2- ( 1 -phenyl-but-1- en-3- yliden-imino)-äthyl]-benzamids

2, 30 g (10 Millimol) 2-Hydroxy-5- (l-hydroxy-2- amino-äthyl)-benzamid-hydrochlorid und 1,46 g (10 Millimol) 1-Phenyl-but-l - en-3-on werden mit 10 ml Tetrahydrofuran 60 vermischt, wonach unter weiterem Rühren und Eiskühlung bei einer Temperatur von 10-15 C 4 ml Morpholin tropfenweise zugegeben werden. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur 5 Stunden lang gerührt, das ausgeschiedene Morpholin-hydrochlorid filtriert und das Filtrat 3 Stun-65 den lang zum Sieden erhitzt. Das erwünschte Produkt wird aus dem Filtrat durch Chromatographie auf einer Silikagelsäule isoliert. Es werden 2,05 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 63%. F.: 142-145 °C.

5

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Beispiel 3

Herstellung des 2-Hydroxy-5- [l-hydroxy-2- (l-methyI-3-phenyl-propyl-amino)-äthyl]-benzamid-hydrochlorids

3,24 g (10 Millimol) des nach Beispiel 1 oder 2 hergestellten 2-Hydroxy-5- [l-hydroxy-2- (1-phenyl-but-l- en-3- yli-den-imino)-äthyl]-benzamids werden in 25 ml Tetrahydrofuran gelöst, worauf 0,5 g eines 10%igen Palladium-Kohle Katalysators zugegeben werden und das Gemisch bei einer Temperatur von 25 °C unter einem Druck von 3,04 TO5 Pa hydriert wird. Nach Beendigung der Reduktion wird der Katalysator abfiltriert und dem Filtrat werden 5 ml von 20% Salzsäure enthaltendem Äthanol zugefügt. Die ausgeschiedenen weissen Kristalle werden filtriert und mit Äthanol gewaschen. Es werden 3,46 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 95%, F.: 188-189 °C.

Beispiel 4

Herstellung des 2-Hydroxy-5- [l-hydroxy-2- (l-methyl-3-phenyl-propyl-amino)-äthyl]-benzamid-hydrochlorids

Einer Lösung von 3,74 g (10,0 Millimol) 2-Hydroxy-5-(N,N-dibenzyl-glycyl)-benzamid und 1,46 g (10,0 Millimol) 1-Phenyl-but-l - en-3- on in 50 ml Methanol werden 1,0 ml Eisessig, 1,0 g eines 10%igen Palladium-Kohle Katalysators und 0,1 g eines Platinoxyd (Adams) Katalysators zugegeben. Das Gemisch wird bei 60 C unter einem Druck von 50,7T05 Pa hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat auf ein kleines Volumen eingeengt. Dem Rück-5 stand werden 3 ml von mit Salzsäure gesättigtem Propanol und 5 ml Äthylacetat zugegeben. Das Gemisch wird stehengelassen, die ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert und gewaschen. Es werden 2,62 g der im Titel genannten Verbindung erhalten. Ausbeute 72%, F.: 187-190 C.

10

Beispiel 5

Herstellung des 2-Hydroxy-5- [l-hydroxy-2- (l-methyl-3-phenyl-propyl-amino)-äthyl]-benzamid-hydrochlorids Einer Lösung von 3,76 g (10,0 Millimol) 2-Hydroxy-5-i5 [l-hydroxy-2- (dibenzyl-amino)-äthyl]-benzamid, 1,46 g (10,0 Millimol) 1-Phenyl-but-l- en-3-on und 50 ml Methanol werden 1,0 ml Eisessig, 1,0 g eines 10%igen Palladium-Kohle Katalysators und 0,1 g eines Platinoxyd (Adams) Katalysators zugegeben. Das Gemisch wird bei 60 C unter einem 20 Druck von 50,7-105 Pa hydriert. Das Reaktionsgemisch wird auf die im Beispiel 4 beschriebene Weise aufgearbeitet. Es werden 2,77 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 76%, F.: 188-189 C.

C

Claims

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2

PATENTANSPRÜCHE 1. 2-Hydroxy-5- [l-hydroxy-2- (1-phenyl-but-l- en-3- yli-denimino)-äthyl]- benzamid der Formel V

CONH,

/ch2"0

CONH
CH.

CH—CH_

I I 2

OH M = C

(V)

'CH

CH

-o
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel V nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Hydroxy-5- (l-hydroxy-2- amino-äthyl)-benzamid der Formel II

10

katalytisch hydriert und die erhaltene Verbindung der Formel II in situ ohne Isolierung mit der Verbindung der Formel III nach dem Verfahren gemäss einem der Ansprüche 2 bis 4 umsetzt.

15 7. Verfahren zur Herstellung von 2-Hydroxy-5- [l-hydroxy-2- (l-methyl-3- phenyl-propyl-amino)-äthyl]-benzamid der Formel I

20

CONHg

"0~O~

CONHg HO—i V—CH - CH,

CH - CH

I I

OH NH

(II)

\==/ I

25

I - /CH3

OH ÌJH - CH

CH-

(I)

c„a^Q>

mit dem 1-Phenyl-but-l- en-3-on der Formel III

30

ÇX-™

CH - COCH-

(III)

und dessen pharmazeutisch geeigneten Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Hydroxy-5- [l-hydroxy-2- (1-phenyl-but-l- en-3- yliden-imino)-äthyl]-benzamid der Formel V

CONH,

umsetzt.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in einem inerten organischen Lösungsmittel durchführt.
4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man als Lösungsmittel einen Äther, einen Alkohol oder ein aromatisches Lösungsmittel verwendet.
5. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel V nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Hydroxy-5- (l-hydroxy-2- N,N-dibenzyl-amino-äthyl)-benzamid der Formel VI

m—V V—CH - CH,

\=J I I

OH M =

40

45

50

HO

C0NH2

-Ot

(VI) 55

katalytisch hydriert und die erhaltene Verbindung der Formel II in situ ohne Isolierung mit der Verbindung der Formel III nach dem Verfahren gemäss einem der Ansprüche 2 bis 4 umsetzt.
6. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel V gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Hydroxy-5- (N,N-dibenzyl-glycyl)-benzamid der Formel IV

60

65

nach Anspruch 1 hydriert und gegebenenfalls die so erhaltene Verbindung der Formel I in ein pharmazeutisch geeignetes Säureadditionssalz überführt.
8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man die Hydrierung in Gegenwart eines Katalysators durchführt.
9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Palladium-, Platin- oder Nickel-Katalysator oder eine Mischung davon verwendet.
10. Verfahren nach einem der Ansprüche 7 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels durchführt.
11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Äther oder Alkohol als Lösungsmittel verwendet.
12. Verfahren nach einem der Ansprüche 8 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung bei einer Temperatur von 10 bis 40 °C, vorzugsweise zwischen 20° und 30 °C, und unter einem Druck von 1,01-105 bis 10,MO5 Pa, vorzugsweise 2,03 -IO5 bis 4,05 - IO5 Pa, durchführt.
13. Verfahren nach einem der Ansprüche 7 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass man eine nach dem Verfahren gemäss Anspruch 2 oder Anspruch 5 erhaltene Verbindung der Formel V ohne Isolierung hydriert.

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