CS249536B2 - Method of 2-hydroxy-5(1-hydroxy-2/(1-methyl-3-phenyl)amino/pentyl)benzamide preparation - Google Patents
Method of 2-hydroxy-5(1-hydroxy-2/(1-methyl-3-phenyl)amino/pentyl)benzamide preparation Download PDFInfo
- Publication number
- CS249536B2 CS249536B2 CS37785A CS37785A CS249536B2 CS 249536 B2 CS249536 B2 CS 249536B2 CS 37785 A CS37785 A CS 37785A CS 37785 A CS37785 A CS 37785A CS 249536 B2 CS249536 B2 CS 249536B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- hydroxy
- formula
- compound
- phenyl
- benzamide
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 38
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 17
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 32
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 title description 4
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 29
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 11
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical group [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 claims description 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 3
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims 1
- -1 1-phenyl-but-1-ene-3-ylidene Chemical group 0.000 abstract description 16
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 abstract description 9
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 abstract description 8
- SGUAFYQXFOLMHL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-5-{1-hydroxy-2-[(4-phenylbutan-2-yl)amino]ethyl}benzamide Chemical compound C=1C=C(O)C(C(N)=O)=CC=1C(O)CNC(C)CCC1=CC=CC=C1 SGUAFYQXFOLMHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- AKGGYBADQZYZPD-UHFFFAOYSA-N benzylacetone Chemical compound CC(=O)CCC1=CC=CC=C1 AKGGYBADQZYZPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GKTFLKJXZOYBRW-UHFFFAOYSA-N 2-ethylbenzamide Chemical compound CCC1=CC=CC=C1C(N)=O GKTFLKJXZOYBRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 4
- YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N adams's catalyst Chemical compound O=[Pt]=O YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L barium sulfate Chemical compound [Ba+2].[O-]S([O-])(=O)=O TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 3
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002262 Schiff base Substances 0.000 description 2
- 150000004753 Schiff bases Chemical class 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- ZASBYHZJHQFLGN-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-4-phenylbutan-2-amine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNC(C)CCC1=CC=CC=C1 ZASBYHZJHQFLGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- BWHOZHOGCMHOBV-BQYQJAHWSA-N trans-benzylideneacetone Chemical compound CC(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 BWHOZHOGCMHOBV-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 2
- VXNZUUAINFGPBY-UHFFFAOYSA-N 1-Butene Chemical compound CCC=C VXNZUUAINFGPBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWMWNFMRSKOCEY-UHFFFAOYSA-N 1-Phenyl-1,2-ethanediol Chemical compound OCC(O)C1=CC=CC=C1 PWMWNFMRSKOCEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WECUIGDEWBNQJJ-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbutan-2-amine Chemical compound CC(N)CCC1=CC=CC=C1 WECUIGDEWBNQJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LWAQTCWTCCNHJR-UHFFFAOYSA-N 5-acetyl-2-hydroxybenzamide Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(O)C(C(N)=O)=C1 LWAQTCWTCCNHJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWHOZHOGCMHOBV-UHFFFAOYSA-N Benzalacetone Natural products CC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 BWHOZHOGCMHOBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNBPIZTUCVHIFW-UHFFFAOYSA-N CC(=O)C=CC1=CC=CC=C1.CC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 Chemical compound CC(=O)C=CC1=CC=CC=C1.CC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 XNBPIZTUCVHIFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 1
- WQVZLXWQESQGIF-UHFFFAOYSA-N Labetalol hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=C(O)C(C(N)=O)=CC=1C(O)CNC(C)CCC1=CC=CC=C1 WQVZLXWQESQGIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001024304 Mino Species 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000003936 benzamides Chemical class 0.000 description 1
- SNIABFMMCKVXSY-UHFFFAOYSA-N benzoylazanium;chloride Chemical compound Cl.NC(=O)C1=CC=CC=C1 SNIABFMMCKVXSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000319 biphenyl-4-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- FUSUHKVFWTUUBE-UHFFFAOYSA-N buten-2-one Chemical compound CC(=O)C=C FUSUHKVFWTUUBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAQRGUVFOMOMEM-UHFFFAOYSA-N butene Natural products CC=CC IAQRGUVFOMOMEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- JXYZHMPRERWTPM-UHFFFAOYSA-N hydron;morpholine;chloride Chemical compound Cl.C1COCCN1 JXYZHMPRERWTPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007040 multi-step synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004344 phenylpropyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000009738 saturating Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
(54) Způsob přípravy .2-hydroxy-5-(lihydroxy-2-[(l- methyl-3-f enylpropyl) a mino ] ethyljbenzamidu
2
Vynález se týká způsobu přípravy 2-hydroxy[5[|l[yydroxy[2[ ( [l-metyyl-3-fenylpropyl) ammojethyljbenzamidu vzorce I a farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami, odvozenými od této sloučeniny, při kterém se hydrogenuje 2-Уddroxd-5-(l-hddroxy-2- ( (Uf enyl[l[buten[3-dliden) · iminojethyljbenzamir vzorce V a v případě potřeby se takto získaná sloučenina obecného vzorce I převede na farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou.
Vynález se týká způsobu přípravy benzamídového derivátu. Konkrétně je možno uvést, že se uvedený vynález týká nového postupu přípravy 2-hydroxy-5-(l-hydroxy-2-[ (1-methyl-3-f enylpropyl) amino ] ethyljbenzamidu a farmaceuticky přijatelných edičních solí s kyselinami.
Všeobecně je známo, že 2-hydroxy-5-jl-hydroxy-2- [ (l-methyl-3-f enylpropyl) -amino jethyljbenzamid je používané a známé alfa a beta-blokující hypotenzívní činidlo.
Pokud se týče dosavadního stavu techniky je možno uvést, že existuje celá řada postupů přípravy 2-hydroxy-5-{l-hydroxy-2-[(l-methyl-3-f enylpropyl) amino ] ethyljbenzamidu. Při provádění postupu podle DOS patentu č. 2 032 642 se 2-hydroxy-5-acetylbenzamid brómuje, přičemž takto získaná ω-bromacetylový derivát se uvádí do reakce s N-benzyl-N-(l-methyl-3-fenylpropyl)aminem a keto skupina 2-hydroxy-5-[2-[N
-benzyl-N-(l-methyl-3-f enylpropyl jaminojacetyljbenzamidu se potom redukuje katalytickou hydrogenací, zatímco chránicí N-benzylová skupina se rozštěpí za vzniku 2-hydroxy-5-[l-hydroxy-2- [ (l-methyl-3-f enylpropyl ) amino ] ethylj-benzamidu.
Nevýhoda výše uvedeného postupu spočívá v tom, že se konečný produkt získá syntézou, která vyžaduje provedení mnoha stupňů, přičemž konečný výtěžek je nízký. Kromě toho je nutno uvést, že rovněž N-benzyl-N- (1- methyl-3-fenylpropyl) aminovou složku je možno připravit pouze pomocí vícestupňové syntézy probíhající komplikovaným způsobem.
Podle jiného postupu, který je uveden v patentu DOS č. 2 032 642, se 2-hydroxy-5-(bromacetyl)benzamid uvádí do reakce s Ν,Ν-dibenzylaminem a takto získaný 2-hydroxy-5-(N,N-dibenzylglycyl)benzamid vzorce IV
potom reaguje s l-fenyl-3-butanonem za redukčních podmínek. Dosažené výtěžky jsou průměrné. Další nevýhoda tohoto postupu spočívá v tom, že l-fenyl-3-butanon není průmyslový způsobem vyrobitelný, přičemž podle dosavadního stavu techniky není znám ekonomicky proveditelný postup výroby uvedené sloučeniny v průmyslovém měřítku.
Podle další metody, která je uvedena v patentu DOS č. 2 032 642, se 5-(2-amino-l-hydroxyethyljsalicylamid uvádí do reakce s l-fenyl-3-butanonem v ethanolickém roztoku za redukčních podmínek, přičemž se získá požadovaná sloučenina, kterou je 2-hydr oxy-5-[l-hydroxy-2- [ (l-methyl-3-f enylpropyl ) -amino ] ethyl|benzamid.
V příkladu praktického provedení tohoto postupu ovšem chybí uvedení výtěžku. Nevýhoda uvedeného postupu spočívá v tom, že jak již bylo uvedeno výše, výchozí látka, tzn. l-fenyl-3-butanon, není vyrobitelná průmyslovým způsobem.
V belgickém patentu č. 840 779 a v DOS patentu č. 2 616 403 je uváděn postup výroby a oddělování diastereoizomerů 2-hydroxy-5-jl-hydroxy-2- [ (l-methyl-3-f enylpropyl ) amino ]ethyl)benzamidu. Při provádění těchto postupů se tvoří chirální centrum a z tohoto důvodu počet reakčních stupňů vzrůstá, přičemž celkový výtěžek syntézy je značně nízký.
Podle všeobecného postupu, uvedenému v maďarském patentu č. 165 291 je možno 2-hydroxy-5-(l-hydroxy-2- [ (l-methyl-3-f enylpropyl) aminojethyljbenzamid připravit kondenzací esteru 2-hydroxy-5-glyoxylbenzoové kyseliny s l-fenyl-3-butylaminem, přičemž takto získaná Schiffova báze se potom podrobí katalytické hydrogenací. V popisu uvedeného patentu ale není uváděn žádný příklad týkající se přípravy 2-hydroxy-5-{l-hydroxy-2- [ (lmethyl-3-fenylpropyl )aminoj ethyljbenzamidu.
Cílem uvedeného vynálezu je navrhnout postup přípravy 2-hydroxy-5-{l-hydroxy-2- [ (l-methyl-3-f enylpropyl Jamino ] ethyljbenzamidu, při kterém by byly odstraněny nevýhody postupů podle dosavadního stavu techniky, při kterém by bylo dosaženo vyšších výtěžku, který by byl snadno proveditelný v průmyslovém měřítku a při kterém by bylo použito výchozích látek, které jsou snadno získatelné.
Podle uvedeného vynálezu bylo zjištěno, že 2-hydroxy-5-{l-hydroxy-2-[ (l-methyl-3-fenylpropyl)aminoJethyljbenzamid vzorce I
je možno připravit mnohem jednodušším a ekonomičtějším způsobem z 2-hydroxy-5-]l
-hydroxy-2- [ (1-f enyl-l-buten-3-yliden) iminoj-ethyljbenzamidu vzorce V
/
OH N-C
CH, (V)
Podstata postupu přípravy 2-hydroxy-5-jl-hydroxy-2- [ (l-methyl-3-fenylpropyl) amino jethyljbenzamidu vzorce I a farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami odvozených od této sloučeniny, podle uvedeného vynálezu spočívá v tom, že se hydrogenuje 2hydroxy-5-l-hydroxy-2-[ (1-fenyll-buten-3-yliden) imino ] ethyllbenzamid vzorce V a potom se popřípadě převede takto získaná sloučenina vzorce I na farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou.
Redukci Schiffovy báze vzorce V je možno provést katalytickou hydrogenací. Ve výhodném provedení postupu podle vynálezu je možno jako katalyzátoru použít ipaládia, platiny, niklu nebo Adamsova katalyzátoru. Rovněž je možno uvedený katalyzátor aplikovat na nosičovém materiálu (jako například dřevné uhlí, síran barnatýj. Hydrogenaci je možno provést při teplotě pohybující se v rozmezí od 10 do 40 °C, ve výhodném provedení podle vynálezu při teplotě v rozmezí od asi 20 do 30 °C, a při tlaku v rozmezí od 0,1 do 1 MPa, ve výhodném provedení podle vynálezu při tlaku v rozmezí od 0,2 do 0,4 MPa. Zvláště výhodné provedení postupu podle vynálezu zahrnuje použití tenlotv 25 °C a tlaku 0,3 MPa. Uvedenou redukci je možno provést v inertním organickém rozpouštědle. Ve výhodném provedení postupu podle uvedeného vynálezu se jako reakčního média používá éteru (jako je například diethylether, dioxan nebo tetrahydrofuran) nebo alkoholu (jako je například methanol nebo ethanol), zvláště výhodné je použití tetrahydrofuranu. V průběhu uvedené reakce se spotřebují dva ekvivalenty vodíku, přičemž dojde k nasycení jak azomethinové vazby, tak k nasycení dvojné vazby uhlík—uhlík. Uvedenou reakci je možno provést v· přítomnosti malého množství organické kyseliny (jako je například ledová kyselina octová). Dosažený výtěžek je téměř teoretický.
Získanou reakční směs je možno opracovat metodami, které jsou dostatečně dobře známy. Ve výhodném provedení postupu podle uvedeného vynálezu je možno reakční směs zpracovat filtrací a odfiltrovat katalyzátor a odpařit filtrát. Hydrochlorid je možno izolovat přidáním bezvodého ethanolického chlorovodíku nebo směsi koncentrované kyseliny chlorovodíkové a ethanolu k hydrogenovanému filtrátu.
Výchozí sloučenina vzorce V je novou sloučeninou, přičemž může být připravena reakcí 2-hydroxy-5- (l-hydroxy-2-aminoethyl)benzamidu vzorce II
H0
OH NH, βΙ) s l-fenyl-l-buten-3-onem vzorce III
(H
Tuto výše uvedenou reakci je možno provést v inertním organickém rozpouštědle. Ve výhodném provedení postupu podle vynálezu je možno jako reakčního média použít éteru (jako je například diethyléter, dioxan nebo tetrahydrofuran), alkoholu (jako je například methanol nebo ethanol) nebo aromatického uhlovodíku (jako je například benzen, toluen nebo xylen), přičemž zvláště výhodné je při tomto postupu použití tetrahydrofuranu. Výše uvedenou reakci je možno provést při teplotě v rozmezí od 25 do 100 °C, přičemž ve výhodném provedení podle vynálezu se používá teploty asi 40 ' °C.
Tuto uvedenou reakci je možno případně provést v přítomnosti bazického činidla (jako je například triethylamin nebo morfolin).
Takto získaná sloučenina vzorce V může být buďto oddělena, nebo může být podrobena katalytické hydrogenaci in sítu bez předchozího oddělování.
Podle jednoho možného provedení postupu podle uvedeného vynálezu je možno použít sloučeniny vzorce II, která se připraví katalytickou hydrogenaci sloučeniny vzorce VI
CONH, ъ-
СН-СН,- N
I Z
OH CHr
V případě tohoto provedení postupu podle uvedeného vynálezu je možno výhodně pracovat tak, že se sloučenina vzorce VI podrobí katalytické hydrogenaci, takto získaná sloučenina vzorce II potom reaguje in šitu se sloučeninou vzorce III a takto získaná , sloučenina vzorce V se potom hydrogenuje bez oddělování.
Podle dalšího provedení postupu podle uvedeného vynálezu se použije sloučeniny vzorce II připravené katalytickou hydrogenací sloučeniny vzorce IV. Při provádění tohoto postupu je možno postupovat tak, že se ve výhodném provedení sloučenina vzorce IV podrobí katalytické hydrogenaci, takto získaná sloučenina vzorce II potom reaguje in sítu se sloučeninou vzorce III a nakonec takto získaná sloučenina vzorce V se hvdrogenuje bez oddělování.
Výše uvedená dvě alternativní provedení postupu podle uvedeného vynálezu je možno provést ve výhodném provedení při zvýšených teplotách, výhodně při teplotách, v rozmezí od 50 do 70 °C, a za tlaku v rozmezí od 0,1 do 10 MPa, a ve výhodném provedení za tlaku asi 0,5 MPa. Reakci je možno provést v inertním organickém rozpouštědle.
Jako reakčního média je možno ve výhodném provedení tohoto postupu použít alkoholu (jako je například methanol nebo ethanol). V reakční směsi může být rovněž přítomna kyselina (jako je například ledová kyselina octová). Jako katalyzátoru je možno pro tuto reakci použít například paládla, platiny, niklu nebo Adamsova katalyzátoru. V případě nutnosti je možno eventuálně použít katalyzátoru naneseného na nosičovém materiálu, jako je například uhlí, síran barnatý, atd.
Hlavní výhoda postupu podle uvedeného vynálezu spočívá v tom, že výchozí látky použité pro přípravu sloučeniny vzorce V je možno připravit ze sloučenin (jako je například benzalaceton), které jsou snadno získatelné v průmyslovém měřítku, přičemž rovněž postup podle uvedeného vynálezu je snadno ekonomicky proveditelný v průmyslovém měřítku a získané výtěžky jsou vysoké.
Aniž by byl omezován rozsah uvedeného vynálezu teoretickými zdůvodněními dosažených výsledků, předpokládá se, že uvedené výhody postupu podle uvedeného vynálezu vyplývají z faktu, žs konjugace keto skupiny l-fenyl-l-buten-3-onu (benzalacetonu), použitého v postupu podle uvedeného vynálezu, je mnohem více reaktivní než keto skupina l-fenyl-butan-3-onu, který byl použit v postupu patentu DOS č. 2 032 642.
Z tohoto výše uvedeného důvodu reaguje sloučenina vzorce III s 2-hydroxy-5-(l-hydroxy-2-amino-ethyl )benzamidem vzorce II za vzniku odpovídajícího 2-hydroxy-5-[l-hydroxy-2- [ (1-f enyl-l-buten-3-yliden Jimino] ethyllbenzamidu mnohem snadněji, než probíhá tvorba odpovídajícího meziproduktu v postupu popsanému v DOS patentu číslo 2 032 642, zejména tvorba 2-hydroxy-5-(l-hydroxy-2- [ (1-f enyl-3-butyliden Jimino ] ethyljbenzamidu nebo 2-hydroxy-5-{l-keto-2- [ (1-f enyl-3-butyliden) imino ] ethyjbenzamidu.
Další detaily postupu podle uvedeného vynálezu budou zřejmé z následujících příkladů provedení, přičemž rozsah vynálezu se těmito příklady nijak neomezuje.
Příklad 1
Příprava 2-bydroxy-5-íl-hydroxy-2-[ (1-fenyl-l-buten-3-yliden) imino] ethyljbenzamidu.
Podle tohoto příkladu provedení se 2,30 gramu (což odpovídá 10 milimolům) hydrochloridu 2-hydroxy-5- (l-hydroxy-2-aminoethyl)benzamidu a 1,46 gramu (odpovídá 10 milimolům) l-fenyl-l-buten-3-onu smísí společně s 10 mililitry tetrahydrofuranu, přičemž během následujícího míchání a chlazení směsi na ledové lázni se přidá 1,20 mililitru triethylaminu, přičemž tento přídavek se provede po kapkách, při teplotě v rozmezí od 10 do 15 °C. Po dokončení přídavku se uvedená reakční směs míchá při teplotě místnosti po dobu dalších pěti hodin a vysrážený hydrochlorid triethylaminu se oddělí filtrací.
Ze získaného filtrátu se oddělí 2-hydroxy-5-{l-hydroxy-2- [ (1-fenyl-l-buten-3-yliden) imino]ethyl)benzamid, což se provede v chromatografické koloně naplněné silikagelem. Tímto způsobem se získá 1,56 gramu požadované sloučeniny, přičemž výtěžek odpovídá 48 % a teplota tání produktu se pohybuje v rozmezí od 142 do 146 °C.
P ř í k 1 a d 2
Příprava 2-hydroxy-5-'[l-hydroxy-2-[ (1-fenyl-l-buten-3-yliden) imino ] ethyljbenzamidu
Podle tohoto příkladu provedení se 2,30 g (což odpovídá 10 milimolům) hydrochloridu 2-hydroxy-5- (l-hydroxy-2-aminoethyl) benzamidu a 1,46 g (odpovídá 10 milimolům) l-fenyl-l-buten-3-onu smísí společně s 10 mililitry tetrahydrofuranu, přičemž potom se během následujícího míchání a chlazení na ledové lázni přidají 4 ml morfolinu, přičemž uvedený přídavek se provede po kapkách, při teplotě'v rozmezí od 10 do 15 °C. Takto získaná reakční směs se potom míchá při teplotě místnosti po dobu dalších pěti hodin, přičemž potom se vysrážený hvdrochlorid morfolinu odfiltruje a získaný filtrát se zahřeje k varu a při této teplotě se udržuje po dobu tří hodin.
Z filtrátu se izoluje požadovaná sloučenina v chromatografické koloně naplněné silikagelem. Tímto způsobem se získá 2,05 g požadované sloučeniny, přičemž výtěžek odpovídá 63 % a teplota tání tohoto produktu se pohybuje v rozmezí od 142 do 145 stupňů Celsia.
Příklad 3
Příprava hydrochloridu 2-hydroxy-5-jl-hydroxy-2- [ (-methyl-3-f eny lpropy 1) amino j ethyljbenzamidu
Podle tohoto příkladu provedení se postupuje tak, že se stejným způsobem jako v příkladu 1 nebo 2 připraví 3,24 g (což odpovídá 10 milimolům) 2-hydroxy-5-[l-hydroxy-2- [ (1-fenyl-l-buten-3-yllden)imino ] ethyljbenzamidu, přičemž tato látka se rozpustí v 25 ml tetrahydrofuranu, přičemž jako katalyzátor se potom přidá 0,5 g 10% paládia na uhlí a takto získaná směs se hydrogenuje při teplotě 25 °C a za tlaku
0,3 MPa.
Po dokončení redukce se katalyzátor odfiltruje a k získanému filtrátu se přidá 5 ml ethanolu, který obsahuje 20 % kyseliny chlorovodíkové. Tímto způsobem vzniknou vysrážené bílé krystalky, které se odfiltrují a promyjí ethanolem. Tímto způsobem se získá 3,46 g požadovaného produktu, přičemž výtěžek odpovídá 95 % a teplota tání tohoto produktu se pohybuje v rozmezí od 188 do 189 °C.
Příklad 4
Příprava hydrochloridu 2-hydroxy-5-{l-hydroxy-2- [ (l-methyl-3-fenylpropyl) amino ] ethyljbenzamidu
Podle tohoto příkladu provedení se k roztoku 3,74 g (což odpovídá 10 milimolům) 2-hydroxy-5- (Ν,Ν-dibenzylglycyl) benzamidu, 1,46 g (odpovídá 10 milimolům) 1-fenyl-l-buten-3-onu a 50 ml methanolu, přidá 1,0 ml ledové kyseliny octové, 1,0 g 10% paládia na uhlí jako katalyzátoru a 0,1 g kysličníku platiny (Adamsův katalyzátor). Takto připravená reakční směs se potom hydrogenuje při teplotě 60 °C a za tlaku 5 MPa. Použitý katalyzátor se potom odfiltruje a získaný filtrát se odpaří na malý objem.
K takto vzniklému zbytku se potom přidají 3 ml propanolu, který je nasycen chlorovodíkem, a 5 ml ethylesteru kyseliny octové. Potom se směs ponechá stát, přičemž se vysráží krystalky, které se odfiltrují a promyjí. Tímto způsobem se získá 2,62 g požadované sloučeniny, přičemž výtěžek odpovídá 72 % a teplota tání tohoto produktu se pohybuje v rozmezí _ od 187 do 190 °C.
Příklad 5
Příprava hydrochloridu 2-hydroxy-5-[l-hydroxy-2- [ (l-methyl-3-fenylpropyl) amino ] ethyfbenzamidu
Podle tohoto příkladu provedení se k roztoku 3,76 g (což odpovídá 10 milimolům) 2-hydroxy-5- [ l-hydr oxy-2- (dibenzylamino) ethyljbenzamidu a 1,46 g (což odpovídá 10 milimolům) l-fenyl-l-buten-3-onu v 50 ml methanolu přidá 1,0 ml ledové kyseliny octové, 1,0 g 10% paládia na uhlí jako katalyzátoru a 0,1 g oxidu platiny (Adamsův katalyzátor), přičemž takto vzniklá reakční směs se hydrogenuje při teplotě 60 °C a za tlaku 5 MPa.
Takto získaná reakční směs se potom zpracuje stejným způsobem jako je uvedeno v příkladu 4, přičemž konečný produkt
249538 se rovněž izoluje stejným způsobem. Tímto postupem se získá 2,77 g požadovaného produktu, přičemž výtěžek tohoto postupu ' od povídá 76 % a teplota tání tohoto produktu se pohybuje v rozmezí od 188 do 189 °C.
Claims (5)
- PftEDMÉT VYNALEZU1. Způsob přípravy 2-hydroxy-5-|llhydroxy-2-[ (l-methyl-3-fenylpropyl)amlno]ethyl)benzamidu vzorce ICONHH0~ a farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami, odvozených od této sloučeniny, vyznačující se tím, že se hydrogenuje
- 2-hydroxy-ll(l-hydroxy-2- [ (1-fenyl-l-buten-3-yllden]immo]etiiyljbenzamid vzorce VCONH^H04J I l cOH N~Č (V) a potom se popřípadě převede takto získaná sloučenina vzorce I na farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou.2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se hydrogenace provádí v přítomnosti katalyzátoru.
- 3. Způsob podle bodu 2, vyznačující se tím, že se jako katalyzátoru používá paládia, platiny nebo niklu nebo směsi těchto látek.
- 4. Způsob podle některého z bodů 1 až 3, vyznačující se tím, že se reakce provádí v přítomnosti inertního organického rozpouštědla.У. Způsob podle bodu 4, vyznačující se tím, že se jako rozpouštědla používá etheru nebo alkoholu.
- 6. Způsob podle některého z bodů 1 až У, vyznačující se tím, že se reakce provádí při teplotě v rozmezí od 10 do 40 °C, ve výhodném provedení při teplotě od 20 do 30 °C, a za tlaku v rozmezí od 0,1 do 1 MPa, ve výhodném provedení pří tlaku v rozmezí od 0,2 do 0,4 MPa.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU23484A HU190867B (en) | 1984-01-20 | 1984-01-20 | Process for preparing 2-hydroxy-5-/1-hydroxy-2-/1-methyl-3-phenyl-propyl/-amino/ethyl/-benzamide and pharmaceutically acceptable salts thereof |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS249536B2 true CS249536B2 (en) | 1987-03-12 |
Family
ID=10948617
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS37785A CS249536B2 (en) | 1984-01-20 | 1985-01-18 | Method of 2-hydroxy-5(1-hydroxy-2/(1-methyl-3-phenyl)amino/pentyl)benzamide preparation |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS60231639A (cs) |
| AT (1) | AT390612B (cs) |
| CA (1) | CA1239938A (cs) |
| CH (1) | CH662810A5 (cs) |
| CS (1) | CS249536B2 (cs) |
| DD (1) | DD228245A5 (cs) |
| DE (1) | DE3501582A1 (cs) |
| DK (1) | DK26185A (cs) |
| ES (1) | ES8608481A1 (cs) |
| FI (1) | FI83635C (cs) |
| FR (1) | FR2558465B1 (cs) |
| GB (1) | GB2152931B (cs) |
| HU (1) | HU190867B (cs) |
| NL (1) | NL8500119A (cs) |
| NO (1) | NO165918C (cs) |
| PT (1) | PT79844B (cs) |
| SE (1) | SE8500236L (cs) |
| SU (1) | SU1521281A3 (cs) |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1247370A (en) * | 1968-12-31 | 1971-09-22 | Allen & Hanburys Ltd | Glyoxals and production thereof |
| ZA794872B (en) * | 1978-09-20 | 1980-11-26 | Schering Corp | A phenylalkylaminoethylsalicylamide,its preparation and pharmaceutical compositions containing it |
-
1984
- 1984-01-20 HU HU23484A patent/HU190867B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-12-17 CH CH598584A patent/CH662810A5/de not_active IP Right Cessation
-
1985
- 1985-01-18 NL NL8500119A patent/NL8500119A/nl not_active Application Discontinuation
- 1985-01-18 ES ES540121A patent/ES8608481A1/es not_active Expired
- 1985-01-18 CS CS37785A patent/CS249536B2/cs unknown
- 1985-01-18 FI FI850229A patent/FI83635C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-01-18 AT AT11685A patent/AT390612B/de not_active IP Right Cessation
- 1985-01-18 DE DE19853501582 patent/DE3501582A1/de not_active Withdrawn
- 1985-01-18 DK DK26185A patent/DK26185A/da not_active Application Discontinuation
- 1985-01-18 FR FR8500702A patent/FR2558465B1/fr not_active Expired
- 1985-01-18 JP JP597885A patent/JPS60231639A/ja active Pending
- 1985-01-18 DD DD27264985A patent/DD228245A5/de not_active IP Right Cessation
- 1985-01-18 GB GB08501246A patent/GB2152931B/en not_active Expired
- 1985-01-18 PT PT7984485A patent/PT79844B/pt unknown
- 1985-01-18 CA CA000472445A patent/CA1239938A/en not_active Expired
- 1985-01-18 SU SU853837675A patent/SU1521281A3/ru active
- 1985-01-18 NO NO850225A patent/NO165918C/no unknown
- 1985-06-06 SE SE8500236A patent/SE8500236L/xx not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI83635B (fi) | 1991-04-30 |
| FI850229L (fi) | 1985-07-21 |
| ES540121A0 (es) | 1986-07-16 |
| HU190867B (en) | 1986-11-28 |
| NO165918B (no) | 1991-01-21 |
| NL8500119A (nl) | 1985-08-16 |
| DD228245A5 (de) | 1985-10-09 |
| FR2558465A1 (fr) | 1985-07-26 |
| GB2152931B (en) | 1987-03-18 |
| DK26185D0 (da) | 1985-01-18 |
| PT79844B (en) | 1986-10-23 |
| ES8608481A1 (es) | 1986-07-16 |
| SU1521281A3 (ru) | 1989-11-07 |
| NO165918C (no) | 1991-05-02 |
| GB8501246D0 (en) | 1985-02-20 |
| HUT36779A (en) | 1985-10-28 |
| CA1239938A (en) | 1988-08-02 |
| NO850225L (no) | 1985-07-22 |
| FI850229A0 (fi) | 1985-01-18 |
| AT390612B (de) | 1990-06-11 |
| CH662810A5 (de) | 1987-10-30 |
| ATA11685A (de) | 1989-11-15 |
| FR2558465B1 (fr) | 1988-08-26 |
| JPS60231639A (ja) | 1985-11-18 |
| PT79844A (en) | 1985-02-01 |
| SE8500236L (sv) | 1985-07-21 |
| DK26185A (da) | 1985-07-21 |
| DE3501582A1 (de) | 1985-08-01 |
| FI83635C (fi) | 1991-08-12 |
| GB2152931A (en) | 1985-08-14 |
| SE8500236D0 (sv) | 1985-01-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5225585A (en) | Production of fluoxetine and new intermediates | |
| US5073648A (en) | 4-(4-alkoxyphenyl)-2-butylamine derivative and process therefor | |
| HUP0301463A2 (hu) | Eljárás szubsztituált oktanoil-amid-származékok elżállítására, valamint az elżállításhoz alkalmazott közbensż termékek | |
| HU187611B (en) | Process for production of substituaded amino-acetofenon derivates | |
| EP0432504B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von 1-(Aminomethyl)cyclohexanessigsäure | |
| JP2818763B2 (ja) | Ｎ−（ヒドロキシ）アラルキルフェニルエタノールアミン類のｏ−アルキル化された化合物 | |
| KR19990013522A (ko) | 치환된 퍼히드로이소인돌의 제조 방법 | |
| RU1797607C (ru) | Способ получени /S/- @ -этил-2-оксо-1-пирролидинацетамида | |
| HU186776B (en) | Process for preparing new, optically active imidazolidin-2-one derivatives | |
| US5616799A (en) | Process for the preparation of glycoloylanilides | |
| SI9400049A (en) | N-substituted derivatives of n-methyl-3-(p-trifluoromethyl- phenoxy)-3-phenylpropylamine and process for their preparation | |
| CA1235430A (en) | Process for the preparation of basically substituted phenylacetonitriles | |
| JPH0556334B2 (cs) | ||
| CS249536B2 (en) | Method of 2-hydroxy-5(1-hydroxy-2/(1-methyl-3-phenyl)amino/pentyl)benzamide preparation | |
| CN101218218B (zh) | 新型焦儿茶酚衍生物 | |
| US3057919A (en) | N-(salicyl)-benzamide derivatives | |
| US6407252B1 (en) | Process for the synthesis of ritonavir | |
| CN111989316B (zh) | 用于生产(6s,15s)-3,8,13,18-四氮杂二十烷-6,15-二醇的方法 | |
| US5359120A (en) | Improvements relating to the production of prodrugs | |
| US4659833A (en) | Optically active isocarbostyril derivatives and a method of preparing the same | |
| JP3481242B2 (ja) | Ｃ−置換されたジエチレントリアミンの製法 | |
| US2692897A (en) | Process for the production of acylamido diol compounds | |
| JP2810465B2 (ja) | Ｎ−メチル−４−ｔ−ブチルベンジルアミンの製造法 | |
| EP0844233B1 (en) | Process for preparing alpha-amino acid amides, alpha-amino acids and derivatives thereof | |
| JPH0377856A (ja) | 光学活性アテノロール及びその中間体の製法 |