FI83635C - Foerfarande foer framstaellning av 2 -hydroxi-5 1-hydroxi-2-/(1-metyl-3-fenylpropyl)-amino/etyl bensamid och dess farmaceutiskt laempliga syraadditionssalt. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av 2 -hydroxi-5 1-hydroxi-2-/(1-metyl-3-fenylpropyl)-amino/etyl bensamid och dess farmaceutiskt laempliga syraadditionssalt. Download PDFInfo
- Publication number
- FI83635C FI83635C FI850229A FI850229A FI83635C FI 83635 C FI83635 C FI 83635C FI 850229 A FI850229 A FI 850229A FI 850229 A FI850229 A FI 850229A FI 83635 C FI83635 C FI 83635C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- hydroxy
- formula
- benzamide
- compound
- ethyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
83635
Menetelmä 2-hydroksi-5-{l-hydroksi-2-[(l-metyyli-3-fenyyli-propyyll)-amino]etyyli)bentsamidin ja sen farmaseuttisesti sopivien happoadditiosuolojen valmistamiseksi Tämä keksintö liittyy bentsamidi-johdannaisten valmistukseen, etenkin keksinnön kohteena on uusi ja parannettu menetelmä 2-hydroksi-5-{l-hydroksi-2-[(l-metyyli-3-fenyyli-propyyli)amino]etyyli)bentsamidin ja sen farmaseuttisesti sopivien happoadditiosuolojen valmistamiseksi.
On tunnettua, että 2-hydroksi-5-{l-hydroksi-2-[(l-metyyli-3-fenyylipropyyli)amino]etyyli)bentsamidi on käyttökelpoinen ja laajalti käytetty alfa- ja beta-salpaava hypotensiivinen aine.
Tekniikan tasolla on esitetty useita menetelmiä 2-hydroksi- 5-{l-hydroksi-2-[(l-metyyli-3-fenyylipropyyli)amino]etyyli}-bentsamidin valmistamiseksi. Julkaisun DOS n:o 2 032 642 mukaisesti 2-hydroksi-5-asetyylibentsamidi bromataan, näin saatu ω-bromiasetyyli-johdannainen saatetaan reagoimaan N-bentsyyli-N-(l-metyyli-3-fenyylipropyyli)amiinin kanssa ja 2-hydroksi-5-{2-[N-bentsyyli-N-(l-metyyli-3-fenyylipropyy-li)-amino]asetyyli)bentsamidin keto-ryhmä pelkistetään katalyyttisellä hydrauksella samalla kun suojaava N-bentsyy-li-ryhmä lohkaistaan, jolloin saadaan 2-hydroksi-5-{l-hyd-roksi-2-[l-metyyli-3-fenyylipropyyli)amino]etyyli)bentsamidi.
Tämän menetelmän haittana on se, että lopputuote saadaan monivaiheisella synteesillä ja alhaisina saantoina. Lisäksi N-bentsyyli-N-(l-metyyli-3-fenyylipropyyli)amiini-komponentti voidaan myös valmistaa vain monivaiheisessa synteesissä monimutkaisella tavalla.
Erään toisen menetelmän mukaisesti, joka on esitetty julkaisussa DOS n:o 2 032 642, 2-hydroksi-5-(bromiasetyyli)bentsamidi saatetaan reagoimaan Ν,Ν-dibentsyyliamiinin kanssa ja saatu kaavan 2 83635
R ^-O 1M
HO—(/ \y- CO - CH0 - N ,-V
^=/ X«a-0 mukainen 2-hydroksi-5-(Ν,Ν-dibentsyyliglysyyli)-bentsamidi saatetaan reagoimaan l-fenyyli-butan-3-onin kanssa pelkistävissä olosuhteissa. Saadaan keskimääräisiä saantoja. Eräs toinen tämän menetelmän haitta on se seikka, että fenyyli- 3-butanonia ei ole saatavissa teollisuusmittakaavassa ja tekniikan tasolla ei ole esitetty mainitun yhdisteen taloudellista teollisuustason valmistusmenetelmää.
Erään toisen mainitun DOS-julkaisun menetelmän mukaisesti 5-(2-amino-1-hydroksietyyli)salisyyliamidi saatetaan reagoimaan 1-fenyyli-3-butanonin kanssa etanolisessa liuoksessa pelkistävissä olosuhteissa, jolloin saadaan haluttu yhdiste 2- hydroksi-5-{l-hydroksi-2-[(1-metyyli-3-fenyylipropyyli)-amino etyylij· bentsamidi.
Vastaavassa esimerkissä ei ole kuitenkaan esitetty mitään saantoa. Tämän menetelmän haittana on se, kuten yllä jo mainittiin, että 1-fenyyli-3-butanoni-lähtöainetta ei ole saatavissa teollisuusmittakaavassa.
BE-patentissa 840 779 ja julkaisussa DOS n:o 2 616 403 on esitetty menetelmä 2-hydroksi-5--[l-hydroksi-2-[ (1-metyyli- 3- fenyylipropyyli)amino]etyylijbentsamidin diastereomeerien valmistamiseksi ja erottamiseksi. Esitetyissä menetelmissä kiraalisuuskeskuksen muodostumisen johdosta reaktiovaiheiden määrä kasvaa ja synteesin kokonaissaanto on melko alhainen.
HU-patentin 165 291 yleisten kaavojen mukaisesti 2-hydroksi- 5-{l-hydroksi-2-[(1-metyyli-3-fenyylipropyyli)amino]etyylij -bentsamidi voidaan valmistaa kondensoimalla 2-hydroksi-5- 3 83635 glyoksylyylibentsoehappoesteri 1-fenyyli-3-butyyliaraiinin kanssa ja alistamalla näin saatu Schiffin emäs katalyyttiseen hydraukseen. Patenttijulkaisussa ei ole kuitenkaan esitetty esimerkkiä 2-hydroksi-5--{jl -hydroksi-2-[(1-metyyli-3-fenyylipropyyli)amino]etyyli}bentsamidin valmistamiseksi.
Esillä olevan keksinnön tehtävänä on saada aikaan menetelmä 2- hydroksi-5--[l -hydroksi-2-[ (1 -metyyli-3-fenyylipropyyli )-aminoJetyylijbentsamidin valmistamiseksi, mikä eliminoi tunnettujen menetelmien yllä mainitut haitat, saa aikaan suurempia saantoja, on helposti toteutettavissa teollisuusmit-takaavan tuotannossa ja jossa käytetään helposti saatavilla olevia lähtöaineita.
On todettu, että kaavan \ 2 (I) HO —/f \-CH - CH0 \=/ I | /CH3 OH NH - CH r-a mukainen 2-hydroksi-5- 5-hydroksi-2-[ (1-metyyli-3-fenyylipropyyli )amino]etyyli}-bentsamidi voidaan valmistaa yksinkertaisemmalla ja taloudellisemmalla tavalla kaavan COHHg HO—$ ''v-OH - CH, Λΐι (V).
\=/ I I / 3 _
°H N =C
^ CH = CH -(f 7 mukaisesta 2-hydroksi-5-£l-hydroksi-2-[(1-fenyyli-but-1-en- 3- ylideeni )imino]etyylij-bentsamidista.
4 83635
Esillä olevan keksinnön mukaisesti saadaan aikaan menetelmä kaavan I mukaisen 2-hydroksi-5-{l-hydroksi-2-[(l-metyyli-3-fenyylipropyyli)amino]etyyli}bentsamidin ja sen farmaseuttisesti sopivien happoadditiosuolojen valmistamiseksi, missä menetelmässä hydrataan kaavan V mukainen 2-hydroksi-5-{l-hydroksi-2-[(1-fenyyli-but-l-en-3-ylideeni)imino]etyyli}-bentsamidi ja haluttaessa muunnetaan näin saatu kaavan I mukainen yhdiste farmaseuttisesti sopivaksi happoadditiosuo-laksi.
Täsmällisemmin sanottuna keksinnölle on tunnusomaista se, mikä on esitetty patenttivaatimuksen l tunnusmerkkiosassa.
Kaavan V mukaisen Schiffin emäksen pelkistys voidaan suorittaa katalyyttisellä hydrauksella. Katalysaattorina voidaan käyttää mieluummin palladiumia, platinaa, nikkeliä tai Adams-katalysaattoria (palladiumin ja platinan seos). Katalysaattori voi olla levitetty myös kantoaineelle (esim. hiili, bariumsulfaatti). Hydraus voidaan suorittaa 10 -40°C:n lämpötilassa, mieluummin noin 20 - 30eC:n lämpötilassa ja l - 10 atmosfäärin paineessa, mieluummin 2-4 atmosfäärin paineessa. Erittäin edullisesti voidaan työskennellä 25eC:ssa ja 3 atmosfäärin paineessa. Pelkistys voidaan suorittaa inertissä orgaanisessa liuottimessa. Reaktioväliai-neena voidaan käyttää mieluummin eetteriä (esim. dietyyli-eetteriä, dioksaania tai tetrahydrofuraania) tai alkoholia (esim. metanolia tai etanolia), etenkin tetrahydrofuraania. Reaktion kuluessa kulutetaan kaksi ekvivalenttia vetyä ja sekä atsometaani-sidos että hiili-hiili-kaksoissidos tyydytetään. Reaktio voidaan suorittaa orgaanisen hapon (esim. jääetikan) pienen määrän läsnäollessa. Saadut saannot ovat lähes teoreettiset.
Reaktioseos voidaan viimeistellä sinänsä tunnetuilla menetelmillä. Mieluummin katalysaattori suodatetaan pois ja suodos haihdutetaan. Hydrokloridi voidaan eristää lisäämällä vedetöntä etanolista kloorivetyä tai konsentroidun kloorive-tyhapon ja etanolin seosta hydrattuun suodokseen.
5 83635
Kaavan v mukainen lähtöaine on uusi yhdiste ja se voidaan valmistaa saattamalla kaavan CONHo /\ UI) HO-f 7“ CH - CH5 W I I2 OH NH2 mukainen 2-hydroksi-5-(l-hydroksi-2-aminoetyyli)bentsamidi reagoimaan kaavan r~\ (iii) // \\— CH = CH - COCH, mukaisen l-fenyyli-but-l-en-3-onin kanssa.
Reaktio voidaan suorittaa inertissä orgaanisessa liuottimes-sa. Reaktioväliaineena voidaan käyttää mieluummin eetteriä (esim. dietyylieetteriä, dioksaania tai tetrahydrofuraania), alkoholia (esim. metanolia tai etanolia) tai aromaattista hilivetyä (esim. bentseeniä, tolueenia tai ksyleeniä), etenkin tetrahydrofuraania. Reaktio voidaan suorittaa 25 -100°C:n lämpötilassa, mieluummin noin 40*C:n lämpötilassa. Reaktio voidaan suorittaa valinnaisesti emäksen (esim. trie-tyyliamiinin tai morfoliinin) läsnäollessa.
Näin saatu kaavan v mukainen yhdiste voidaan joko eristää tai alistaa katalyyttiseen hydraukseen in situ eristämättä sitä.
Esillä olevan keksinnön menetelmän erään toteutusmuodon mukaisesti käytetään kaavan il mukaista yhdistettä, joka on valmistettu hydraamalla katalyyttisesti kaavan 6 83635 co™2 /—\ HO ~f\- CH - CH2 - N ^ )=/ (VI) ~ OH Nch2-^ mukainen yhdiste. Mieluummin työskennellään alistamalla kaavan VI mukainen yhdiste katalyyttiseen hydraukseen, saattamalla näin muodostunut kaavan II mukainen yhdiste in situ reagoimaan kaavan III mukaisen yhdisteen kanssa ja hydraa-malla näin muodostuntu kaavan V mukainen yhdiste eristämättä.
Esillä olevan keksinnön mukaisen menetelmän erään toteutus-muodon mukaisesti käytetään kaavan II mukaista yhdistettä, joka on valmistettu hydraamalla katalyyttisesti kaavan IV mukainen yhdiste. Mieluummin alistetaan kaavan IV mukainen yhdiste katalyyttiseen hydraukseen, saatetaan näin muodostunut kaavan II mukainen yhdiste reagoimaan in situ kaavan III mukaisen yhdisteen kanssa ja hydraamalla näin muodostunut kaavan V mukainen yhdiste eristämättä sitä.
Esillä olevan keksinnön mukaisen menetelmän kaksi viimeksi mainittua toteutusmuotoa voidaan suorittaa mieluummin korotetussa lämpötilassa, mieluumin 50 - 70°C:ssa ja 1 - 100 atmosfäärin, mieluummin noin 50 atmosfäärin paineessa. Reaktio voidaan suorittaa inertissä orgaanisessa liuottimessa. Reak-tioväliaineena voidaan käyttää mieluummin alkoholia (esim. metanolia tai etanolia). Reaktioseos voi sisältää myös hapon (esim. jääetikan). Katalysaattorina voidaan käyttää palladiumia, platinaa, nikkeliä tai Adams-katalysaattoria. Katalysaattori voi olla levitetty haluttaessa kantoaineelle, esim. hiilelle, bariumsulfaatille jne.
Esillä olevan keksinnön mukaisen menetelmän suurimpana etuna on se, että kaavan V mukaisen yhdisteen valmistamiseksi käy- 7 83635 tetyt lähtöaineet voidaan valmistaa aineista (esim. bentsaa-liasetoni), jotka ovat helposti saatavissa myös teollisessa mittakaavassa, ja saannot ovat korkeat.
Rajoittamatta keksinnön piiriä teoreettisilla ajatuksilla oletamme, että tämä johtuu siitä seikasta, että konjugaation johdosta esillä olevan keksinnön mukaisessa menetelmässä käytetyn 1-fenyyli-but-1-en-3-onin (bentsaaliasetonin) ketoryhmä on reäktiivisempi kuin julkaisussa DOS n:o 2 032 642 esitetyssä menetelmässä käytetyn 1-fenyyli-butan-3-onin keto-ryhmä. Tästä syystä kaavan III mukainen yhdiste reagoi kaavan II mukaisen 2-hydroksi-5-(1-hydroksi-2-amino-etyyli)-bentsamidin kanssa tuottaen vastaavan 2-hydroksi-5-{l-hyd-roksi-2-[(1-fenyyli-but-1-en-3-ylideeni)imi no]etyyli}bentsamidin paljon helpommin kuin vastaava välituote muodostetaan julkaisussa DOS n:o 2 032 642 esitetyssä menetelmässä, nimittäin 2-hydroksi-5-{_1 -hydroksi-2-[ (1 -f enyyli-but-3-yli-deeni)imino]etyyli} bentsamidi tai 2-hydroksi-5-{l-fenyyli-but-3-ylideeni) imi no]e tyyli}· bentsamidi.
Keksinnön mukaisen menetelmän yksityiskohdat selviävät seu-raavista esimerkeistä rajoittamatta suojan piirin mainituilla esimerkeillä.
Esimerkki 1 2-hydroksi-5-{l-hydroksi-2-[(1-fenyyli-but-1-en-3- ylideeni)amino]etyyli} bentsamidin valmistus 2,30 g (10 millimoolia) 2-hydroksi-5-(1-hydroksi-2-araino-etyyli)bentsamidihydrokloridia ja 1,46 g (10 millimoolia) 1-fenyyli-but-1-en-3-onia sekoitetaan 10 ml:n kanssa tetra-hydrofuraania, minkä jälkeen edelleen sekoittaen ja jääjääh-dytyksessä lisätään 1,20 ml trietyyliamiinia tipoittain 10 -15°C:n lämpötilassa. Kun lisäys on loppunut, reaktioseosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa vielä 5 tuntia ja saostunut trietyyliamiinihydrokloridi suodatetaan pois. Suodoksesta erotetaan 2-hydroksi-5-^1-hydroksi-2-[(1-fenyyli-but-1-en-3-ylideeni )imino]etyyli}bentsamidi pylväskromatografiällä 8 83635 silikageelillä. Näin saadaan 1,56 g haluttua yhdistettä, saanto 48%, sp.: 142 - 146°c.
Esimerkki 2 2-hydroksi-5-{l-hydroksi-2-[(1-fenyyli-but-1-en-3-ylideeni)imino]etyyliJbentsamidin valmistus 2,30 g (10 millimoolia) 2-hydroksi-5-(1-hydroksi-2-amino-etyyli)bentsamidihydrokloridia ja 1,46 g (10 millimoolia) 1-fenyyli-but-1-en-3-onia sekoitetaan 10 ml:n kanssa tetra-hydrofuraania, minkä jälkeen edelleen sekoittaen ja jääjääh-dytyksessä lisätään 4 ml morfoliiniä tipoittain 10 - 15°C:n lämpötilassa. Reaktioseosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa vielä 5 tuntia, saostunut morfoliinihydrokloridi suodatetaan pois ja suodos kuumennetaan kiehumaan 3 tunnin ajaksi. Suo-doksesta eristetään haluttu yhdiste pylväskromatografiällä silikageelillä. Näin saadaan 2,05 g haluttua yhdistettä, saanto 63*. Sp.: 142 - 145°C.
Esimerkki 3 2-hydroksi-5-{l-hydroksi-2-[(1-metyyli-3-fenyyli-propyyli)amino]etyyliJ bentsamidihydrokloridin valmistus 3,24 g (10 millimoolia) 2-hydroksi-5-{l-hydroksi-2-t(1-fe-nyyli-but-1-en-3-ylideeni)imino3etyylijbentsamidia, joka on valmistettu esimerkin 1 tai 2 mukaisesti, liuotetaan 25 ml:aan tetrahydrofuraania, minkä jälkeen lisätään 0,5 g 10i:sta palladium-hiili-katalysaattoria ja seos hydrataan 25°C:n lämpötilassa 3 atmosfäärin paineessa. Kun pelkistys on päättynyt, katalysaattori suodatetaan pois ja suodokseen . . lisätään 5 ml etanolia, joka sisältää 20* kloorivetyhappoa.
Saostuneet valkoiset kiteet suodatetaan pois ja pestään etanolilla. Näin saadaan 3,46 g haluttua yhdistettä, saanto 95*. sp.: 188 - 189°C.
9 83635
Esimerkki 4 2-hydroksi-5-|l-hydroksi-2-[(1-metyyli-3-fenyyli-propyyli)amino]etyyliJbentsamidhydrokloridin valmistus
Liuokseen, jossa on 3>74 g (10 millimoolia) 2-hydroksi-5-(N,N-dibentsyyliglysyyli)bentsamidia, 1,46 g (10 milliraooli- a) 1-fenyyli-but-1-en-3-onia ja 50 ml metanolia lisätään 1,0. ml jääetikkaa, 1,0 g 10%:sta palladium-hiili-katalysaattoria ja 0,1 g platinaoksidia (Adaras-katalysaattoria). Reaktioseos hydrataan 60°C:n lämpötilassa ja 50 atmosfäärin paineessa. Katalysaattori suodatetaan pois ja suodos haihdutetaan pieneen tilavuuteen. Jäännökseen lisätään 3 ml propanolia, joka on kyllästetty kloorivedyllä, ja 5 ml etyyliasetaattia. Jätettäessä seisomaan saostuu kiteitä ja ne suodatetaan pois ja pestään. Näin saadaan 2,62 g haluttua yhdistettä, saanto: 72ί, sp.: 187 - 190°C.
Esimerkki 5 2-hydroksi-5-{j-hydroksi-2-[(1-metyyli-3-fenyyli-propyyli)amino]etyyliJbentsamidihydrokloridin valmistus
Liuokseen, jossa on 3»76 g (10 millimoolia) 2-hydroksi-5-[1-hydroksi-2-(dibentsyyliamino)etyyli]bentsamidia ja 1,46 g (10 millimoolia) 1-fenyyli-but-1-en-3-onia 50 ralrssa metanolia, lisätään 1,0 ml jääetikkaa, 1,0 g 10%:sta palladium-hiili-katalysaattoria ja 0,1 g platinaoksidia (Adams-kataly-saattoria) ja reaktioseos hydrataan 60°C:n lämpötilassa ja 50 atmosfäärin paineessa. Reaktioseos viimeistellään ja tuote eristetään esimerkin 4 mukaisesti. Näin saadaan 2,77 g • haluttua tuotetta, saanto 76t, sp.: 188 - 189°C.
Claims (6)
1. Menetelmä kaavan I C0NHo \ 2 (I) HO —\ y CH — CHp pit \=/ I I / 3 OH HR - CH r * - CH2—$ y mukaisen 2-hydroksi-5-{l-hydroksi-2-[(l-metyyli-3-fenyyli-propyyli)amino]etyyli}bentsamidin ja sen farmaseuttisesti sopivien happoadditiosuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että kaavan II C0NHo f\ 1111 HO—$ y— CH - CH~ W | | OH NH2 mukainen 2-hydroksi-5-(l-hydroksi-2-aminoetyyli)bentsamidi saatetaan reagoimaan inertissä orgaanisessa liuottimessa kaavan III /~\ (III) V y— CH = CH - COCH, mukaisen l-fenyyli-but-l-en-3-onin kanssa, minkä jälkeen hydrataan saatu kaavan V il 83635 C0NHo Cl tv) OH —i - CH - CH, ... \=/ I I2 /“3 " “c^=«-0 mukainen 2-hydroksi-5-{l-hydroksi-2-[(1-fenyyli-but-l-en- 3-ylideeni)imino]etyyli)bentsamidi katalysaattorin läsnäollessa 10 - 40eC, mielummin noin 20 - 30eC lämpötilassa ja 1- 10 atmosfäärin, mielummin 2-4 atmosfäärin paineessa ja haluttaessa muunnetaan näin saatu kaavan I mukainen yhdiste sen farmaseuttisesti sopivaksi happoadditiosuolaksi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että katalysaattorina käytetään palladiumia tai palladiumin ja platinan seosta.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kaavojen II ja III mukaisten yhdisteiden reaktio suoritetaan eetterissä, edullisesti tetra-hydrofuraanissa.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että käytetään kaavan II mukaista 2- hydroksi-5-(l-hydroksi-2-aminoetyyli)bentsamidia, joka on valmistettu in situ hydraamalla katalyyttisesti kaavan vi C0NHo / _y\ / λ=) mukainen 2-hydroksi-5-[l-hydroksi-2-(N,N-dibentsyyliamino)- i2 83635 etyyli]bentsamidi, saatetaan kaavan II mukainen yhdiste eristämättä in situ reagoimaan kaavan III mukaisen yhdisteen kanssa ja alistetaan näin saatu kaavan V mukainen yhdiste eristämättä in situ hydraukseen.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että käytetään kaavan II mukaista 2-hydroksi-5-(l-hydroksi-2-aminoetyyli)bentsamidia, joka on valmistettu in situ hydraamalla katalyyttisesti kaavan IV r? -/Λ „ t0. ^^ ™ ^ \,-(3 mukainen 2-hydroksi-5-(Ν,Ν-dibentsyyliglysyyli)-bentsamidi, saatetaan kaavan II mukainen yhdiste eristämättä in situ reagoimaan kaavan III mukaisen yhdisteen kanssa ja alistetaan näin saatu kaavan V mukainen yhdiste eristämättä in situ hydraukseen.
6. Kaavan V (V) OH—\ y C,H - c'A2 CH, \=/ li/3 0H 11 = c \ ΓΛ ^ CH = CH —f mukainen 2-hydroksi-5-{l-hydroksi-2-[(l-fenyyli-but-l-en-3-ylideeni)imino]etyyli}bentsamidi. 13 83635
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU23484A HU190867B (en) | 1984-01-20 | 1984-01-20 | Process for preparing 2-hydroxy-5-/1-hydroxy-2-/1-methyl-3-phenyl-propyl/-amino/ethyl/-benzamide and pharmaceutically acceptable salts thereof |
| HU23484 | 1984-01-20 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI850229A0 FI850229A0 (fi) | 1985-01-18 |
| FI850229L FI850229L (fi) | 1985-07-21 |
| FI83635B FI83635B (fi) | 1991-04-30 |
| FI83635C true FI83635C (fi) | 1991-08-12 |
Family
ID=10948617
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI850229A FI83635C (fi) | 1984-01-20 | 1985-01-18 | Foerfarande foer framstaellning av 2 -hydroxi-5 1-hydroxi-2-/(1-metyl-3-fenylpropyl)-amino/etyl bensamid och dess farmaceutiskt laempliga syraadditionssalt. |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS60231639A (fi) |
| AT (1) | AT390612B (fi) |
| CA (1) | CA1239938A (fi) |
| CH (1) | CH662810A5 (fi) |
| CS (1) | CS249536B2 (fi) |
| DD (1) | DD228245A5 (fi) |
| DE (1) | DE3501582A1 (fi) |
| DK (1) | DK26185A (fi) |
| ES (1) | ES8608481A1 (fi) |
| FI (1) | FI83635C (fi) |
| FR (1) | FR2558465B1 (fi) |
| GB (1) | GB2152931B (fi) |
| HU (1) | HU190867B (fi) |
| NL (1) | NL8500119A (fi) |
| NO (1) | NO165918C (fi) |
| PT (1) | PT79844B (fi) |
| SE (1) | SE8500236L (fi) |
| SU (1) | SU1521281A3 (fi) |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1247370A (en) * | 1968-12-31 | 1971-09-22 | Allen & Hanburys Ltd | Glyoxals and production thereof |
| ZA794872B (en) * | 1978-09-20 | 1980-11-26 | Schering Corp | A phenylalkylaminoethylsalicylamide,its preparation and pharmaceutical compositions containing it |
-
1984
- 1984-01-20 HU HU23484A patent/HU190867B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-12-17 CH CH598584A patent/CH662810A5/de not_active IP Right Cessation
-
1985
- 1985-01-18 FR FR8500702A patent/FR2558465B1/fr not_active Expired
- 1985-01-18 FI FI850229A patent/FI83635C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-01-18 NO NO850225A patent/NO165918C/no unknown
- 1985-01-18 AT AT11685A patent/AT390612B/de not_active IP Right Cessation
- 1985-01-18 DD DD27264985A patent/DD228245A5/de not_active IP Right Cessation
- 1985-01-18 CS CS37785A patent/CS249536B2/cs unknown
- 1985-01-18 GB GB08501246A patent/GB2152931B/en not_active Expired
- 1985-01-18 ES ES540121A patent/ES8608481A1/es not_active Expired
- 1985-01-18 CA CA000472445A patent/CA1239938A/en not_active Expired
- 1985-01-18 NL NL8500119A patent/NL8500119A/nl not_active Application Discontinuation
- 1985-01-18 JP JP597885A patent/JPS60231639A/ja active Pending
- 1985-01-18 SU SU853837675A patent/SU1521281A3/ru active
- 1985-01-18 DK DK26185A patent/DK26185A/da not_active Application Discontinuation
- 1985-01-18 DE DE19853501582 patent/DE3501582A1/de not_active Withdrawn
- 1985-01-18 PT PT7984485A patent/PT79844B/pt unknown
- 1985-06-06 SE SE8500236A patent/SE8500236L/xx not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES8608481A1 (es) | 1986-07-16 |
| ES540121A0 (es) | 1986-07-16 |
| PT79844A (en) | 1985-02-01 |
| FR2558465A1 (fr) | 1985-07-26 |
| SE8500236L (sv) | 1985-07-21 |
| AT390612B (de) | 1990-06-11 |
| NL8500119A (nl) | 1985-08-16 |
| FI850229L (fi) | 1985-07-21 |
| FR2558465B1 (fr) | 1988-08-26 |
| SE8500236D0 (sv) | 1985-01-18 |
| CH662810A5 (de) | 1987-10-30 |
| DK26185A (da) | 1985-07-21 |
| JPS60231639A (ja) | 1985-11-18 |
| FI83635B (fi) | 1991-04-30 |
| NO165918C (no) | 1991-05-02 |
| CA1239938A (en) | 1988-08-02 |
| DD228245A5 (de) | 1985-10-09 |
| CS249536B2 (en) | 1987-03-12 |
| FI850229A0 (fi) | 1985-01-18 |
| HU190867B (en) | 1986-11-28 |
| HUT36779A (en) | 1985-10-28 |
| NO165918B (no) | 1991-01-21 |
| DK26185D0 (da) | 1985-01-18 |
| GB2152931A (en) | 1985-08-14 |
| PT79844B (en) | 1986-10-23 |
| GB2152931B (en) | 1987-03-18 |
| ATA11685A (de) | 1989-11-15 |
| GB8501246D0 (en) | 1985-02-20 |
| NO850225L (no) | 1985-07-22 |
| DE3501582A1 (de) | 1985-08-01 |
| SU1521281A3 (ru) | 1989-11-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5073648A (en) | 4-(4-alkoxyphenyl)-2-butylamine derivative and process therefor | |
| KR100421073B1 (ko) | 치환된퍼히드로이소인돌의제조방법 | |
| JP2543690B2 (ja) | 医薬組成物 | |
| US3789073A (en) | Adamantylalkylaminoalkyl benzamides | |
| AU666626B2 (en) | 1-aryloxy-3-alkylamino-2-propanol nitrate esters, the use thereof and corresponding pharamceutical composition | |
| FI83635C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 2 -hydroxi-5 1-hydroxi-2-/(1-metyl-3-fenylpropyl)-amino/etyl bensamid och dess farmaceutiskt laempliga syraadditionssalt. | |
| US4177280A (en) | Bicyclo[3.1.0]hexyl-substituted carbonylaminophenoxy cardiovascular agents | |
| US5037849A (en) | Pharmaceutical compositions containing nitroxyalkylamines, novel nitroxyalkylamines and processes for the preparation thereof | |
| EP0105696B1 (en) | Optically active n-substituted phenylalaninols and use therefor | |
| US6187918B1 (en) | Catalysts for asymmetric addition of organozinc reagents to aldehydes and method for preparation | |
| US4849530A (en) | Process for the preparation of crystalline salts or aryloxy-propanolamines | |
| US3383415A (en) | 2-tertiary-aminomethyl-nu-(loweralkyl) anilines | |
| US3131218A (en) | N-amino guanidine derivatives | |
| US2681931A (en) | Basic amides of bicyclo [2. 2.1]-5-heptene-2-carboxylic acid and 2-norcamphanecarboxylic acid and derivatives thereof | |
| US7351862B2 (en) | Alpha, omega-difunctional aldaramides | |
| JPH05239005A (ja) | Ｎ−（２−アミノエチル）ベンズアミド類およびその新規中間体 | |
| COSGROVE et al. | Tetrazole derivatives I. Tetrazole alkamine ethers | |
| GB1604675A (en) | Aminoalkylbenzenes | |
| US2578696A (en) | N-(2-chloroethyl)-n-piperonyl amines | |
| IE49552B1 (en) | 1,1'-biphenyl-2yl alkylamine derivatives their production and cardiovascular preparations containing same | |
| CA1206485A (en) | Derivatives of 1-alkylamine-3[4(p-alkyloxy- benzamide)phenoxy]-2-propanol, having beta- sympatholytic activity, their salts, and production processes thereof | |
| US4496762A (en) | Process for the preparation of N-(2-(cyclo-hexen-1-yl)ethyl)-4-methoxybenzeneacetamide | |
| JP5108888B2 (ja) | 光学活性なｎ−（ハロプロピル）アミノ酸誘導体の製造方法 | |
| FI66841C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 1-isopropyl-amino-3-(2-acetyl-4-butyramidofenoxi)-2-propanol | |
| JP2558480B2 (ja) | Ｎ−エチルピペラジンの製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: EGIS GYOGYSZERGYAR |