CH662810A5 - A BENZAMIDE DERIVATIVE, ITS PRODUCTION AND USE. - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft 2-Hydroxy-5- [l-hydroxy-2-(1-phenyl-but-l- en-3- yliden-imino)-äthyl]-benzamid, dessen Herstellung sowie ein Verfahren zur Herstellung von 2-Hy-droxy-5- [l-hydroxy-2- (l-methyl-3- phenyl-propyl-amino)-äthyl]-benzamid und pharmazeutisch geeigneten Säureadditionssalzen davon, ausgehend von der erstgenannten Verbindung. The invention relates to 2-hydroxy-5- [l-hydroxy-2- (1-phenyl-but-l-en-3-ylidene-imino) ethyl] benzamide, its preparation and a process for the preparation of 2-Hy -droxy-5- [l-hydroxy-2- (l-methyl-3-phenylpropylamino) ethyl] benzamide and pharmaceutically suitable acid addition salts thereof, starting from the first-mentioned compound.
2-Hydroxy-5- [l-hydroxy-2- (l-methyl-3- phenyl-propyl-amino)-äthyl]-benzamid ist ein wertvolles und verbreitet verwendetes a- und ß-blockierendes hypotensives Mittel. 2-Hydroxy-5- [l-hydroxy-2- (l-methyl-3-phenylpropylamino) ethyl] benzamide is a valuable and widely used a- and β-blocking hypotensive agent.
Aus dem Stande der Technik sind mehrere Verfahren zur Herstellung von 2-Hydroxy-5- [l-hydroxy-2- (l-methyl-3-phenyl-propyl-amino)-äthyl]-benzamid bekannt geworden. Nach der DOS Nr. 2 032 642 wird 2-Hydroxy-5- acetyl-benzamid bromiert, das so erhaltene oo-Brom-acetyl-Derivat mit N-Benzyl-N-( l-methyl-3- phenyl-propyl)-amin umgesetzt und das erhaltene 2-Hydroxy-5- |2-[N-Benzyl-N-(1-methyl-3- phenyl-propyl)-amino]-acetyl | benzamid katalytisch hydriert, wobei die Ketogruppe reduziert und die N-Benzyl-Schutzgruppe abgespaltet wird. Dieses Verfahren ist mit mehreren Nachteilen verbunden. Das Endprodukt 2-Hydroxy-5- [l-hydroxy-2- (l-methyl-3- phenyl-propyl-ami-no)-äthyl]-benzamid wird in vielen Verfahrensstufen mit einer niedrigen Ausbeute erhalten. Das als Ausgangsstoff verwendete N-Benzyl-N-( l-methyl-3- phenyl-propyl)-amin kann ebenfalls nur in mehreren Schritten auf eine komplizierte Weise hergestellt werden. Several processes for the preparation of 2-hydroxy-5- [l-hydroxy-2- (l-methyl-3-phenylpropylamino) ethyl] benzamide have become known from the prior art. According to DOS No. 2,032,642, 2-hydroxy-5-acetyl-benzamide is brominated, the oo-bromo-acetyl derivative thus obtained with N-benzyl-N- (1-methyl-3-phenyl-propyl) amine implemented and the resulting 2-hydroxy-5- | 2- [N-benzyl-N- (1-methyl-3-phenyl-propyl) -amino] -acetyl | Benzamide catalytically hydrogenated, the keto group being reduced and the N-benzyl protective group being split off. This process has several disadvantages. The end product 2-hydroxy-5- [l-hydroxy-2- (l-methyl-3-phenyl-propyl-amino-no) -ethyl] -benzamide is obtained in many process steps with a low yield. The N-benzyl-N- (l-methyl-3-phenyl-propyl) amine used as the starting material can also only be prepared in a complicated manner in several steps.
Nach einem in der DOS Nr. 2 032 642 beschriebenen anderen Verfahren wird 2-Hydroxy-5- brom-acetyl-benzamid mit N,N-Dibenzyl-amin umgesetzt und das erhaltene 2-Hy-droxy-5- (N,N-dibenzyl-glycyl)-benzamid der Formel benzamid durch Kondensieren von 2-Hydroxy-5- giyoxylyl-benzoesäureestern und l-Phenyl-3- butyl-amin und darauffolgende katalytische Hydrierung der gebildeten Schiff-Base hergestellt werden. Die Patentschrift enthält jedoch kein Bei-5 spiel zur Herstellung von 2-Hydroxy-5- [l-hydroxy-2-( 1 -methyl-3- phenyl-propyl-amino)-äthyl]-benzamid. According to another method described in DOS No. 2,032,642, 2-hydroxy-5-bromoacetyl-benzamide is reacted with N, N-dibenzyl-amine and the 2-hydroxy-5- (N, N- dibenzyl-glycyl) benzamide of the formula benzamide by condensing 2-hydroxy-5-giyoxylyl-benzoic acid esters and l-phenyl-3-butyl-amine and subsequent catalytic hydrogenation of the Schiff base formed. The patent, however, contains no example of the preparation of 2-hydroxy-5- [l-hydroxy-2- (1-methyl-3-phenyl-propyl-amino) -ethyl] -benzamide.
Gegenstand der Erfindung ist u.a. die Behebung der obigen Nachteile der bekannten Methoden und die Schaffung eines Verfahrens, nach welchem das 2-Hydroxy-5- [1-hydro-io xy-2-(l-methyl-3- phenyl-propyl-amino)-äthyl]-benzamid mit hohen Ausbeuten, auf eine auch im Betrieb einfach durchführbare Weise unter Anwendung von leicht zugänglichen Ausgangsstoffen hergestellt werden kann. The invention relates inter alia to the elimination of the above disadvantages of the known methods and the creation of a process by which the 2-hydroxy-5- [1-hydro-io xy-2- (l-methyl-3-phenyl-propyl-amino) -ethyl] - benzamide with high yields, can be produced in a manner that is also easy to carry out in operation using easily accessible starting materials.
Es wurde gefunden, dass das 2-Hydroxy-5- [l-hydroxy-2-15 (l-methyl-3- phenyl-propyl-amino)-äthyl]-benzamid aus dem 2-Hydroxy-5- [l-hydroxy-2- (1-phenyl-but-l- en-3- yliden-imino)-äthyl]-benzamid der Formel conh„ It was found that the 2-hydroxy-5- [l-hydroxy-2-15 (l-methyl-3-phenylpropylamino) ethyl] benzamide was derived from the 2-hydroxy-5- [l-hydroxy -2- (1-phenyl-but-1-en-3-ylidene-imino) ethyl] benzamide of the formula conh
ch - ch„ ch - ch "
/CH3 / CH3
V V
oh n = c oh n = c
CH CH
CH CH
-o einfach und ökonomisch herstellbar ist. -o simple and economical to manufacture.
Gegenstand der Erfindung ist u.a. ein Verfahren zur Her-30 Stellung von 2-Hydroxy-5- [l-hydroxy-2- (l-methyl-3- phe-nylpropyl-amino)-äthyl]-benzamid der Formel The invention relates inter alia to a process for the preparation of 2-hydroxy-5- [l-hydroxy-2- (l-methyl-3-phenylpropylamino) ethyl] benzamide of the formula
C0IIH„ C0IIH "
CO - CH. CO - CH.
35 35
IV IV
cohh2 cohh2
/■> / ■>
oh nh - ch oh nh - ch
\ \
ch2 - ch2 ch2 - ch2
-o mit l-Phenyl-3- butanon unter re'duktiven Bedingungen zur Reaktion gebracht. Die erhaltenen Ausbeuten sind mittel-mässig. Ein weiterer Nachteil dieses Verfahrens besteht darin, dass das als Ausgangsstoff verwendete l-Phenyl-3- butanon in grossen Massstäben nicht zugänglich ist; in der Literatur ist kein auch im Betrieb wirtschaftliches Verfahren zur Herstellung dieser Verbindung beschrieben. -o reacted with l-phenyl-3-butanone under reductive conditions. The yields obtained are moderate. Another disadvantage of this process is that the l-phenyl-3-butanone used as the starting material is not accessible on a large scale; in the literature there is no description of a method for producing this compound which is also economical in operation.
In der DOS Nr. 2 032 642 ist ein weiteres Verfahren zur Herstellung von 2-Hydroxy-5- [l-hydroxy-2-(l-methyl-3-phenyl-propyl-amino)-äthyl]-benzamid beschrieben. Nach dieser Methode wird 5-(2-Amino-l- hydroxyäthyl)-salicyl-amid mit l-Phenyl-3- butanon in Äthanol als Medium unter reduktiven Bedingungen umgesetzt. Im Herstellungsbeispiel der Verbindung 2-Hydroxy-5- [l-hydroxy-2- (l-methyl-3-phenyl-propyl-amino)-äthyl]-benzamid wird keine Ausbeute angegeben. Der Nachteil dieser Methode liegt in der Anwendung des l-Phenyl-3- butanons (siehe oben). DOS No. 2,032,642 describes a further process for the preparation of 2-hydroxy-5- [l-hydroxy-2- (l-methyl-3-phenylpropylamino) ethyl] benzamide. According to this method, 5- (2-amino-l-hydroxyethyl) salicyl amide is reacted with l-phenyl-3-butanone in ethanol as the medium under reductive conditions. In the production example of the compound 2-hydroxy-5- [l-hydroxy-2- (l-methyl-3-phenylpropylamino) ethyl] benzamide, no yield is given. The disadvantage of this method is the use of l-phenyl-3-butanone (see above).
In der belgischen Patentschrift Nr. 840 779 und DOS Nr. 2 616 403 wird die Herstellung und Trennung der Diastereo-mere von 2-Hydroxy-5- [l-hydroxy-2- (l-methyl-3- phenyl-propyl-amino)-äthyl]-benzamid beschrieben. Nach diesen Methoden wird als Folge der Bildung des chiralen Zentrums die Zahl der Verfahrensschritte erhöht und die Gesamtausbeute der Synthese herabgesetzt. Belgian Patent No. 840 779 and DOS No. 2 616 403 describe the preparation and separation of the diastereomers of 2-hydroxy-5- [l-hydroxy-2- (l-methyl-3-phenyl-propyl-amino ) -ethyl] -benzamide. According to these methods, as a result of the formation of the chiral center, the number of process steps is increased and the overall yield of the synthesis is reduced.
Nach den in der ungarischen Patentschrift Nr. 165 291 angegebenen allgemeinen Formeln kann 2-Hydroxy-5-[ l-hydroxy-2- (l-methyl-3- phenyl-propyl-amino)-äthyl]- According to the general formulas given in Hungarian Patent No. 165,291, 2-hydroxy-5- [l-hydroxy-2- (l-methyl-3-phenyl-propyl-amino) -ethyl] -
und dessen pharmazeutisch geeigneten Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man das 2-Hydroxy-5- [l-hydroxy-2- (1-phenyl-but-l - en-3- yliden-imino)-äthyl]-benz-45 amid der Formel V hydriert und erwünschtenfalls die so erhaltene Verbindung der Formel I in ein pharmazeutisch geeignetes Säureadditionssalz überführt. and its pharmaceutically suitable acid addition salts, characterized in that the 2-hydroxy-5- [1-hydroxy-2- (1-phenyl-but-1-en-3-ylidene-imino) ethyl] benz-45 amide of formula V is hydrogenated and, if desired, the compound of formula I thus obtained is converted into a pharmaceutically suitable acid addition salt.
Die Reduktion der Schiff-Base der Formel V kann durch katalytische Hydrierung durchgeführt werden. Als Katalysa-50 tor kann vorteilhaft Palladium, Platin, Nickel oder ein Adams-Katalysator eingesetzt werden. Der Katalysator kann auch auf einen Träger aufgebracht werden (z.B. Kohle, Bariumsulfat, usw.). Die Hydrierung kann bei einer Temperatur von 10-40 C, vorteilhaft bei 20-30 C, und unter ei-55 nem Druck von 1,01 TO5 bis 10,MO5 Pa, vorzugsweise unter 2,03 - IO5 bis 4,05 - IO5 Pa verwirklicht werden. Mann kann vorzugsweise bei 25 C unter einem Druck von 3,04 - IO5 Pa arbeiten. Die Reduktion kann in einem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt werden. Als Reaktionsmedium 60 können vorzugsweise Äther (z.B. Diäthyläther, Dioxan oder Tetrahydrofuran) oder Alkohole (z.B. Methanol oder Äthanol), insbesondere Tetrahydrofuran, dienen. Bei der Hydrierung werden zwei Äquivalente Wasserstoff aufgenommen und sowohl die Azomethinbindung als auch die Kohlen-65 stoff-Kohlenstoff-Doppelbindung gesättigt. Die Reaktion kann auch in Gegenwart einer kleinen Menge einer organischen Säure (z.B. Eisessig) durchgeführt werden. Die erhaltene Ausbeute ist beinahe theoretisch. The reduction of the Schiff base of the formula V can be carried out by catalytic hydrogenation. Palladium, platinum, nickel or an Adams catalyst can advantageously be used as the catalyst. The catalyst can also be applied to a support (e.g. coal, barium sulfate, etc.). The hydrogenation can be carried out at a temperature of 10-40 C, advantageously at 20-30 C, and under a pressure of 1.01 TO5 to 10, MO5 Pa, preferably below 2.03 - IO5 to 4.05 - IO5 Pa can be realized. One can preferably work at 25 C under a pressure of 3.04 - IO5 Pa. The reduction can be carried out in an inert organic solvent. Ethers (e.g. diethyl ether, dioxane or tetrahydrofuran) or alcohols (e.g. methanol or ethanol), in particular tetrahydrofuran, can preferably be used as the reaction medium 60. In the hydrogenation, two equivalents of hydrogen are taken up and both the azomethine bond and the carbon-carbon double bond are saturated. The reaction can also be carried out in the presence of a small amount of an organic acid (e.g. glacial acetic acid). The yield obtained is almost theoretical.
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4 4th
Das Reaktionsgemisch kann auf an sich bekannte Weise aufgearbeitet werden. Das Endprodukt kann z.B. durch Abfiltrieren des Katalysators und Einengen des Filtrats isoliert werden. Das Hydrochlorid kann so isoliert werden, dass man dem hydrierten Filtrat wasserfreien äthanolischen Chlorwasserstoff oder eine Mischung von konzentrierter Salzsäure und Äthanol zufügt. The reaction mixture can be worked up in a manner known per se. The end product can e.g. be isolated by filtering off the catalyst and concentrating the filtrate. The hydrochloride can be isolated by adding anhydrous ethanolic hydrogen chloride or a mixture of concentrated hydrochloric acid and ethanol to the hydrogenated filtrate.
Der Ausgangsstoff der Formel V ist eine neue, nicht bekannte Verbindung und kann durch Umsetzung des 2-Hy-droxy-5- (l-hydroxy-2- amino-äthyl)-benzamids der Formel The starting material of the formula V is a new, unknown compound and can be obtained by reacting the 2-hydroxy-5- (l-hydroxy-2-amino-ethyl) benzamide of the formula
COHH„ COHH "
CH - CH, CH - CH,
OH ÌIHn OH ÌIHn
II II
mit dem 1-Phenyl-but-l- en-3- on der Formel with the 1-phenyl-but-l-en-3- one of the formula
CH = CH - COCH- CH = CH - COCH-
III III
hergestellt werden. Die Umsetzung kann in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt werden. Als Reaktionsmedium können vorteilhaft Äther (z.B. Diäthyläther, Dioxan oder Tetrahydrofuran), Alkohole (z.B. Methanol oder Äthanol) oder aromatische Kohlenwasserstoffe (z.B. Benzol, Toluol oder Xylol), insbesondere Tetrahydrofuran, dienen. Die Umsetzung kann bei einer Temperatur von 25-100 °C, vorzugsweise bei etwa 40 °C, verwirklicht werden. Man kann er-wünschtenfalls in Gegenwart einer Base (z.B. Triäthylamin oder Morpholin) arbeiten. getting produced. The reaction can be carried out in an inert solvent. Ether (e.g. diethyl ether, dioxane or tetrahydrofuran), alcohols (e.g. methanol or ethanol) or aromatic hydrocarbons (e.g. benzene, toluene or xylene), in particular tetrahydrofuran, can advantageously be used as the reaction medium. The reaction can be carried out at a temperature of 25-100 ° C, preferably at about 40 ° C. If desired, one can work in the presence of a base (e.g. triethylamine or morpholine).
Die erhaltene Verbindung der Formel V kann entweder isoliert oder ohne Isolierung in situ katalytisch hydriert werden. The compound of formula V obtained can either be isolated or catalytically hydrogenated in situ without isolation.
Nach einer Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens wird eine solche Verbindung der Formel II eingesetzt, welche durch katalytische Hydrierung der Verbindung der Formel According to one embodiment of the process according to the invention, such a compound of the formula II is used, which by catalytic hydrogenation of the compound of the formula
CONH. CONH.
VI VI
Die obigen beiden Ausführungsformen des erfindungsgemässen Verfahrens können unter Erwärmen, vorzugsweise bei einer Temperatur von 50-70 °C und unter einem Druck von 1,01T05 bis 101,3-105 Pa, vorzugsweise etwa 50,7-I05 Pa, s durchgeführt werden. Man kann vorteilhaft in einem inerten Lösungsmittel arbeiten. Als Reaktionsmedium können vorteilhaft Alkohole (z.B. Methanol oder Äthanol) dienen. Dem Reaktionsgemisch kann eine Säure (z.B. Eisessig) zugegeben werden. Als Katalysator kann z.B. ein Palladium, Nickel io oder Adams-Katalysator eingesetzt werden. Der Katalysator kann auch auf einen Träger aufgebracht werden (z.B. Kohle, Bariumsulfat, usw.). The above two embodiments of the method according to the invention can be carried out with heating, preferably at a temperature of 50-70 ° C. and under a pressure of 1.01T05 to 101.3-105 Pa, preferably about 50.7-I05 Pa, s. One can advantageously work in an inert solvent. Alcohols (e.g. methanol or ethanol) can advantageously be used as the reaction medium. An acid (e.g. glacial acetic acid) can be added to the reaction mixture. As a catalyst e.g. a palladium, nickel io or Adams catalyst can be used. The catalyst can also be applied to a support (e.g. coal, barium sulfate, etc.).
Die wesentlichen Vorteile des erfindungsgemässen Verfahrens liegen darin, dass die als Ausgangsstoff verwendete 15 Verbindung der Formel V aus leicht zugänglichen Quellen (Benzalaceton) hergestellt werden kann, und das Verfahren auch im Betrieb einfach, ökonomisch und mit hohen Ausbeuten durchführbar ist. The main advantages of the process according to the invention are that the compound of formula V used as the starting material can be prepared from easily accessible sources (benzalacetone), and the process can also be carried out easily, economically and in high yields in operation.
Ohne den Schutzumfang durch theoretische Überlegun-20 gen einzuschränken, ist dies unseren Kenntnissen nach der Tatsache zuzuschreiben, dass die Ketogruppe des erfin-dungsgemäss verwendeten l-Phenyl-but-l-en-3-ons (Benzalaceton) der Formel III als Folge der Konjugation reaktiver als die Ketogruppe des nach der DOS Nr. 2 032 642 einge-25 setzten l-Phenyl-3- butanons ist. Demzufolge reagiert die Verbindung der Formel III mit dem 2-Hydroxy-5- (l-hydroxy-2- amino-äthyl)-benzamid der Formel II unter Bildung des 2-Hydroxy-5- [l-hydroxy-2- (1-phenyl-but-l- en-3- yli-den-imino)-äthyl]-benzamids der Formel V viel leichter als 30 dass die Zwischenprodukte der DOS 2 032 642 gebildet werden (d.h. 2-Hydroxy-5- [l-hydroxy-2- (l-phenyl-but-3- yli-den-imino)-äthyl]-benzamid oder 2-Hydroxy-5- [l-keto-2-(l-phenyl-but-3- yliden-imino)-äthyl]-benzamid. Without restricting the scope of protection through theoretical considerations, this can be attributed to our knowledge according to the fact that the keto group of the l-phenyl-but-l-en-3-one (benzalacetone) of the formula III used according to the invention as a result of the Conjugation is more reactive than the keto group of the 1-phenyl-3-butanone used according to DOS No. 2,032,642. Accordingly, the compound of formula III reacts with the 2-hydroxy-5- (l-hydroxy-2-amino-ethyl) benzamide of formula II to form the 2-hydroxy-5- [l-hydroxy-2- (1- phenyl-but-1-en-3-yli-den-imino) -ethyl] -benzamids of the formula V much easier than 30 that the intermediates of DOS 2 032 642 are formed (ie 2-hydroxy-5- [l-hydroxy -2- (l-phenyl-but-3-yli-den-imino) ethyl] benzamide or 2-hydroxy-5- [l-keto-2- (l-phenyl-but-3-ylidene-imino) -ethyl] -benzamide.
Weitere Einzelheiten des erfindungsgemässen Verfahrens 35 sind den nachstehenden Beispielen zu entnehmen, ohne den Schutzumfang auf diese Beispiele einzuschränken. Further details of the method 35 according to the invention can be found in the examples below, without restricting the scope of protection to these examples.
Beispiel 1 example 1
Herstellung des 2-Hydroxy-5- [l-hydroxy-2- (1-phenyl-40 but-1- en-3- yliden-imino)-äthyl]-benzamids Preparation of 2-hydroxy-5- [l-hydroxy-2- (1-phenyl-40 but-1-en-3-ylidene-imino) ethyl] benzamide
2,30 g (10 Millimol) 2-Hydroxy-5- (l-hydroxy-2- amino-äthyl)-benzamid-hydrochlorid und 1,46 g (10 Millimol) 1-Phenyl-but-l- en-3-on werden mit 10 ml Tetrahydrofuran vermischt, wonach dem Reaktionsgemisch unter Rühren 45 und Eiskühlung bei einer Temperatur von 10-15 °C 1,20 ml Triäthylamin tropfenweise zugegeben werden. Nach Beendigung der Zugabe wird das Rühren bei Raumtemperatur fünf Stunden lang fortgesetzt. Das ausgeschiedene Triäthylamin-hydrochlorid wird filtriert und das erwünschte Produkt aus 50 dem Filtrat durch Chromatographie auf einer Silikagelsäule isoliert. Es werden 1,56 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 48%, F.: 142-146 °C. 2.30 g (10 millimoles) of 2-hydroxy-5- (l-hydroxy-2-aminoethyl) benzamide hydrochloride and 1.46 g (10 millimoles) of 1-phenyl-but-l-en-3- on are mixed with 10 ml of tetrahydrofuran, after which 1.20 ml of triethylamine are added dropwise to the reaction mixture with stirring and cooling with ice at a temperature of 10-15 ° C. After the addition is complete, stirring is continued at room temperature for five hours. The precipitated triethylamine hydrochloride is filtered and the desired product is isolated from the filtrate by chromatography on a silica gel column. 1.56 g of the compound mentioned in the title are obtained, yield 48%, melting point: 142-146 ° C.
hergestellt wurde. was produced.
Man kann vorteilhaft so verfahren, dass man die Verbindung der Formel VI katalytisch hydriert, die so erhaltene Verbindung der Formel II ohne Isolierung in situ mit der Verbindung der Formel III umsetzt und die so erhaltene Verbindung der Formel V ohne Isolierung in situ hydriert. One can advantageously proceed in such a way that the compound of formula VI is catalytically hydrogenated, the compound of formula II thus obtained is reacted in situ with the compound of formula III without isolation and the compound of formula V thus obtained is hydrogenated in situ without isolation.
Nach einer weiteren Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens wird eine solche Verbindung der Formel II eingesetzt, welche durch katalytische Hydrierung der Verbindung der Formel IV hergestellt wurde. Man kann vorzugsweise so verfahren, dass man die Verbindung der Formel IV katalytisch hydriert, die so erhaltene Verbindung der Formel II ohne Isolierung in situ mit der Verbindung der Formel III umsetzt und die so erhaltene Verbindung der Formel V ohne Isolierung in situ hydriert. According to a further embodiment of the process according to the invention, use is made of a compound of the formula II which has been prepared by catalytic hydrogenation of the compound of the formula IV. The process can preferably be carried out by catalytically hydrogenating the compound of the formula IV, reacting the compound of the formula II thus obtained in situ with the compound of the formula III without isolation and hydrogenating the compound of the formula V thus obtained in situ without isolation.
Beispiel 2 Example 2
55 Herstellung des 2-Hydroxy-5- [ 1 -hydroxy-2- ( 1 -phenyl-but-1- en-3- yliden-imino)-äthyl]-benzamids 55 Preparation of 2-hydroxy-5- [1-hydroxy-2- (1-phenyl-but-1-en-3-ylidene-imino) ethyl] benzamide
2, 30 g (10 Millimol) 2-Hydroxy-5- (l-hydroxy-2- amino-äthyl)-benzamid-hydrochlorid und 1,46 g (10 Millimol) 1-Phenyl-but-l - en-3-on werden mit 10 ml Tetrahydrofuran 60 vermischt, wonach unter weiterem Rühren und Eiskühlung bei einer Temperatur von 10-15 C 4 ml Morpholin tropfenweise zugegeben werden. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur 5 Stunden lang gerührt, das ausgeschiedene Morpholin-hydrochlorid filtriert und das Filtrat 3 Stun-65 den lang zum Sieden erhitzt. Das erwünschte Produkt wird aus dem Filtrat durch Chromatographie auf einer Silikagelsäule isoliert. Es werden 2,05 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 63%. F.: 142-145 °C. 2.30 g (10 millimoles) of 2-hydroxy-5- (l-hydroxy-2-amino-ethyl) benzamide hydrochloride and 1.46 g (10 millimoles) of 1-phenyl-but-l-en-3- on are mixed with 10 ml of tetrahydrofuran 60, after which 4 ml of morpholine are added dropwise with further stirring and ice cooling at a temperature of 10-15 C. The reaction mixture is stirred at room temperature for 5 hours, the morpholine hydrochloride which has separated out is filtered and the filtrate is heated to boiling for 3 hours and 65 minutes. The desired product is isolated from the filtrate by chromatography on a silica gel column. 2.05 g of the compound mentioned in the title are obtained, yield 63%. F .: 142-145 ° C.
5 5
662 810 662 810
Beispiel 3 Example 3
Herstellung des 2-Hydroxy-5- [l-hydroxy-2- (l-methyI-3-phenyl-propyl-amino)-äthyl]-benzamid-hydrochlorids Preparation of 2-hydroxy-5- [l-hydroxy-2- (l-methyl-3-phenylpropylamino) ethyl] benzamide hydrochloride
3,24 g (10 Millimol) des nach Beispiel 1 oder 2 hergestellten 2-Hydroxy-5- [l-hydroxy-2- (1-phenyl-but-l- en-3- yli-den-imino)-äthyl]-benzamids werden in 25 ml Tetrahydrofuran gelöst, worauf 0,5 g eines 10%igen Palladium-Kohle Katalysators zugegeben werden und das Gemisch bei einer Temperatur von 25 °C unter einem Druck von 3,04 TO5 Pa hydriert wird. Nach Beendigung der Reduktion wird der Katalysator abfiltriert und dem Filtrat werden 5 ml von 20% Salzsäure enthaltendem Äthanol zugefügt. Die ausgeschiedenen weissen Kristalle werden filtriert und mit Äthanol gewaschen. Es werden 3,46 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 95%, F.: 188-189 °C. 3.24 g (10 millimoles) of the 2-hydroxy-5- [l-hydroxy-2- (1-phenyl-but-l-en-3-yli-den-imino) ethyl prepared according to Example 1 or 2] Benzamides are dissolved in 25 ml of tetrahydrofuran, then 0.5 g of a 10% palladium-carbon catalyst is added and the mixture is hydrogenated at a temperature of 25 ° C. under a pressure of 3.04 TO5 Pa. After the reduction has ended, the catalyst is filtered off and 5 ml of ethanol containing 20% hydrochloric acid are added to the filtrate. The separated white crystals are filtered and washed with ethanol. 3.46 g of the compound mentioned in the title are obtained, yield 95%, melting point: 188-189 ° C.
Beispiel 4 Example 4
Herstellung des 2-Hydroxy-5- [l-hydroxy-2- (l-methyl-3-phenyl-propyl-amino)-äthyl]-benzamid-hydrochlorids Preparation of 2-hydroxy-5- [l-hydroxy-2- (l-methyl-3-phenylpropylamino) ethyl] benzamide hydrochloride
Einer Lösung von 3,74 g (10,0 Millimol) 2-Hydroxy-5-(N,N-dibenzyl-glycyl)-benzamid und 1,46 g (10,0 Millimol) 1-Phenyl-but-l - en-3- on in 50 ml Methanol werden 1,0 ml Eisessig, 1,0 g eines 10%igen Palladium-Kohle Katalysators und 0,1 g eines Platinoxyd (Adams) Katalysators zugegeben. Das Gemisch wird bei 60 C unter einem Druck von 50,7T05 Pa hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat auf ein kleines Volumen eingeengt. Dem Rück-5 stand werden 3 ml von mit Salzsäure gesättigtem Propanol und 5 ml Äthylacetat zugegeben. Das Gemisch wird stehengelassen, die ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert und gewaschen. Es werden 2,62 g der im Titel genannten Verbindung erhalten. Ausbeute 72%, F.: 187-190 C. A solution of 3.74 g (10.0 millimoles) of 2-hydroxy-5- (N, N-dibenzylglycyl) benzamide and 1.46 g (10.0 millimoles) of 1-phenylbut-l - ene -3- one in 50 ml of methanol, 1.0 ml of glacial acetic acid, 1.0 g of a 10% palladium-carbon catalyst and 0.1 g of a platinum oxide (Adams) catalyst are added. The mixture is hydrogenated at 60 C under a pressure of 50.7T05 Pa. The catalyst is filtered off and the filtrate is concentrated to a small volume. 3 ml of propanol saturated with hydrochloric acid and 5 ml of ethyl acetate are added to the residue. The mixture is left to stand, the separated crystals are filtered and washed. 2.62 g of the compound mentioned in the title are obtained. Yield 72%, m .: 187-190 C.
10 10th
Beispiel 5 Example 5
Herstellung des 2-Hydroxy-5- [l-hydroxy-2- (l-methyl-3-phenyl-propyl-amino)-äthyl]-benzamid-hydrochlorids Einer Lösung von 3,76 g (10,0 Millimol) 2-Hydroxy-5-i5 [l-hydroxy-2- (dibenzyl-amino)-äthyl]-benzamid, 1,46 g (10,0 Millimol) 1-Phenyl-but-l- en-3-on und 50 ml Methanol werden 1,0 ml Eisessig, 1,0 g eines 10%igen Palladium-Kohle Katalysators und 0,1 g eines Platinoxyd (Adams) Katalysators zugegeben. Das Gemisch wird bei 60 C unter einem 20 Druck von 50,7-105 Pa hydriert. Das Reaktionsgemisch wird auf die im Beispiel 4 beschriebene Weise aufgearbeitet. Es werden 2,77 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 76%, F.: 188-189 C. Preparation of 2-hydroxy-5- [l-hydroxy-2- (l-methyl-3-phenylpropylamino) ethyl] benzamide hydrochloride A solution of 3.76 g (10.0 millimoles) of 2- Hydroxy-5-i5 [l-hydroxy-2- (dibenzylamino) ethyl] benzamide, 1.46 g (10.0 millimoles) of 1-phenylbut-l-en-3-one and 50 ml of methanol 1.0 ml of glacial acetic acid, 1.0 g of a 10% palladium-carbon catalyst and 0.1 g of a platinum oxide (Adams) catalyst are added. The mixture is hydrogenated at 60 C under a pressure of 50.7-105 Pa. The reaction mixture is worked up in the manner described in Example 4. 2.77 g of the compound mentioned in the title are obtained, yield 76%, m .: 188-189 C.
C C.
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