JPS60231639A

JPS60231639A - Preparation of benzamide derivatives

Info

Publication number: JPS60231639A
Application number: JP597885A
Authority: JP
Inventors: パル　バゴ; ヨゼフ　レイテル; フリジエス　ゲルゲンイ; タマス　フオドル
Original assignee: Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Current assignee: Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Priority date: 1984-01-20
Filing date: 1985-01-18
Publication date: 1985-11-18
Also published as: FI83635C; ES8608481A1; FI83635B; DE3501582A1; CH662810A5; HUT36779A; DD228245A5; FR2558465B1; NL8500119A; SE8500236D0; ES540121A0; SU1521281A3; NO165918B; PT79844A; FR2558465A1; CA1239938A; FI850229A0; PT79844B; DK26185A; ATA11685A

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。(57) [Summary] This bulletin contains application data before electronic filing, so abstract data is not recorded.

Description

【発明の詳細な説明】（産業上の利用分野）本発明はベンズアミド誘導体の調製方法に関する。更忙
詳しくは、本発明は２−ヒドロキシ−５−（ｌ−ヒドロ
キシ−２−（（１−メチル−３−フェニルグロビル）−
アミノコエチル）ベンズアミド及びその医薬として許容
され得る塩の新規かつ改良された調製方法に関する。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION Field of the Invention The present invention relates to a method for preparing benzamide derivatives. More specifically, the present invention relates to 2-hydroxy-5-(l-hydroxy-2-((1-methyl-3-phenylglobyl)-
The present invention relates to a new and improved method for the preparation of aminocoethyl)benzamide and its pharmaceutically acceptable salts.

（従来技術）２−ヒドロキシ−５−（１−ヒドロキシ−２−［（１−
メチル−３−フェニルゾロピル）−アミノコエチル）ベ
ンズアミドが有用でかつ広く行キ渡ったα−及びβ−遮
断降下剤であることは公知である。(Prior art) 2-hydroxy-5-(1-hydroxy-2-[(1-
Methyl-3-phenylzolopyl)-aminocoethyl)benzamide is known to be a useful and widespread α- and β-blocking depressant.

従来技術において、２−ヒドロキシ−５−（ｌ−ヒドロ
キシ−２−（（１−メチル−３−フェニルプロピル）ア
ミノコエチル）ベンズアミドの調製に対し多くの方法が
開示されている。ドイツ公開公報２．０３２．６４２に
よれは、２−ヒドロキシ−５−アセチルベンズアミドを
臭素化し、ω−ブロモ化し、この様にして得られたω−
ブロモアセチル誘導体をＮ−ベンジル−Ｎ−（１−メチ
ル−３−フェニルグロビル）アミンと反応させ次いで２
−ヒドロキシ−５−（２−［Ｎ−ベンジル−Ｎ−（１−
メチル−３−フェニルゾロビル）−アミノコアセチル）
ベンズアミドのケト基を接触水素添加することによシ還
元し、この間保護しているＮ−ベンジル基は分解して２
−ヒドロキシ−５−（ｌ−ヒドロキシ−２−（（１−メ
チル−３−フェニルプロピル）アミン〕エテル）−ベン
ズアミドを与える。In the prior art, many methods have been disclosed for the preparation of 2-hydroxy-5-(l-hydroxy-2-((1-methyl-3-phenylpropyl)aminocoethyl)benzamide. DE 2.032 According to .642, 2-hydroxy-5-acetylbenzamide is brominated and ω-brominated, and the ω-
The bromoacetyl derivative is reacted with N-benzyl-N-(1-methyl-3-phenylglobyl)amine and then 2
-Hydroxy-5-(2-[N-benzyl-N-(1-
Methyl-3-phenylzolobyl)-aminocoacetyl)
The keto group of benzamide is reduced by catalytic hydrogenation, during which the protected N-benzyl group is decomposed to form 2
-Hydroxy-5-(l-hydroxy-2-((1-methyl-3-phenylpropyl)amine]ether)-benzamide.

この方法の欠点は、目的生成物が多くの工程を含む合成
方法によってかつ低収率で得られる点にアル。更忙Ｎ−
ベンジル−Ｎ−（１−メチル−３−フェニルゾロピル）
アミン成分は複雑な方法で多工程によってのみ調製でき
る。The disadvantage of this method is that the desired product is obtained by a synthetic method involving many steps and in low yield. More busy N-
Benzyl-N-(1-methyl-3-phenylzolopyl)
Amine components can only be prepared in complex ways and in multiple steps.

ドイツ公開公報２．０３２，６４２に開示された別の方
法によれば、２−ヒドロキシ−５−（ブロモアセチル）
ベンズアミドをＮ、Ｎ−ジベンジルアミンと反応させ次
いで得られた式■：の２−ヒドロキシ−５−（Ｎ、Ｎ−ジベンジルグリシル
）−ベンズアミドを、還元条件下で１−フェニルー３−
ブタノンと反応させる。得られた収率は中程度である。According to another method disclosed in DE 2.032,642, 2-hydroxy-5-(bromoacetyl)
The benzamide is reacted with N,N-dibenzylamine and the resulting 2-hydroxy-5-(N,N-dibenzylglycyl)-benzamide of the formula
React with butanone. The yields obtained are moderate.

この方法の別の欠点は以下の事実にある。すなわち１−
フェニル−３−ブタノンは工業的規模では入手できず更
に従来技術においては核化合物を経済的に工業的規模で
製造する方法は開示されていない。Another drawback of this method lies in the fact that: That is, 1-
Phenyl-3-butanone is not available on an industrial scale, and furthermore, the prior art does not disclose a method for producing the core compound economically on an industrial scale.

該ドイツ公開公報の別の方法によれは、５−（２−アミ
ノ−１−ヒドロキシエチル）サリシルアミドを、還元条
件の下エタノール溶液に溶解した１−フェニルー３−ブ
タノンと反応させ所望の化合Ｔｈ２−ヒドロキシ−５−
（１−ヒドロキシ−２−（（１−メチル−３−フェニル
プロピル）アミノ〕エチル）ベンズアミドを得る。According to another method of the German publication, 5-(2-amino-1-hydroxyethyl)salicylamide is reacted with 1-phenyl-3-butanone dissolved in an ethanol solution under reducing conditions to form the desired compound Th2- Hydroxy-5-
(1-Hydroxy-2-((1-methyl-3-phenylpropyl)amino]ethyl)benzamide is obtained.

しかるに対応する実施例においては収率は示されていな
い。前述した様に、この方法の欠点は１−フェニル−３
−ブタノ／出発物質が工業的規模で入手できない点にあ
る。However, no yield is given in the corresponding examples. As mentioned above, the drawback of this method is that 1-phenyl-3
- Butano/starting materials are not available on an industrial scale.

ベルギー特許８４０，７７９及びドイツ公開公報２．６
１６，４０３によれば、２−ヒドロキシ−５−（１−ヒ
ドロキシ−２−（（１−メチル−３−フェニルプロピル
）アミノコエチル）ベンズアミドのシアストレオマー異
性体の製造方法及びそれらの分離が開示されている。そ
こに記載された方法においてはキラール中心の形成の結
果、反応工程数が増加し、更に合成の全収率は相当に低
い。Belgian patent 840,779 and German publication 2.6
No. 16,403 discloses a process for the preparation of sheatheomeric isomers of 2-hydroxy-5-(1-hydroxy-2-((1-methyl-3-phenylpropyl)aminocoethyl)benzamide and their separation. In the method described there, as a result of the formation of chiral centers, the number of reaction steps is increased and, furthermore, the overall yield of the synthesis is considerably low.

ハンガリー特許１６５，２９１の一般式によれば、２−
ヒドロキシ−５−（１−ヒドロキシ−２−（（１−メチ
ル−３−フェニルプロピル）−アミノコエチル）ベンズ
アミドが２−ヒドロキシ−５−グリオキシル安息香酸エ
ステルを１−フェニルー３７ブチルアミンと縮合させ次
いで得られたシップ塩基を接触水素添加に委ねることに
よシ調製できる。しかるに該特許明細書中に＃′ｉ２−
ヒドロキシー５−（１−ヒドロキシ−２−（（１−メチ
ル−３−フェニルプロピル）アミノコエチル）ベンズア
ミドの製造に対し実施例は開示されていな〜１゜（発明の構成及び効果）本発明の目的は、公知方法の上記欠点を除去し、高収率
を与え、工業的規模の製造で容易に実施できかつ容易に
入手できる出発原料を用いる２−ヒドロキシ−５−（ｌ
−ヒドロキシ−２−（（１−メチル−３−フェニルプロ
ピル）アミン〕エチル）ベンズアミドの調製方法を提供
することにある。According to the general formula of Hungarian patent 165,291, 2-
Hydroxy-5-(1-hydroxy-2-((1-methyl-3-phenylpropyl)-aminocoethyl)benzamide was obtained by condensing 2-hydroxy-5-glyoxylbenzoic acid ester with 1-phenyl-37butylamine. It can be prepared by subjecting the ship base to catalytic hydrogenation.
No examples are disclosed for the production of hydroxy-5-(1-hydroxy-2-((1-methyl-3-phenylpropyl)aminocoethyl)benzamide. 2-hydroxy-5-(l
An object of the present invention is to provide a method for preparing -hydroxy-2-((1-methyl-3-phenylpropyl)amine]ethyl)benzamide.

以下の内容が見い出された。すなわち次式Ｉ：の２−ヒ
ドロキシ−５−（１−ヒドロキシ−２−（（１−メチル
−３−フェニルプロビル）アミノコエチル）ベンズアミ
ドは１次式Ｖ：の２−ヒドロキシ−５−（１−ヒドロキ
シ−２−〔（１−フェニループトー１−エン−３−イリ
デン）−イミノ〕エチル）ベンズアミドからよシ簡単で
かつ経済的方法で調製できる。The following contents were found. That is, 2-hydroxy-5-(1-hydroxy-2-((1-methyl-3-phenylprobyl)aminocoethyl)benzamide of the following formula I: is 2-hydroxy-5-(1- It can be prepared in a simple and economical manner from hydroxy-2-[(1-phenyluptoh-1-en-3-ylidene)-imino]ethyl)benzamide.

本発明方法によれば、上記式■の２−ヒドロキシ−５−
（１−ヒドロキシ−２−（（１−メチル−３−フェニル
ゾロピル）アミノコエチル）ベンズアミＰ及びその医薬
として許容され得る酸付加塩の調製方法が提供され、こ
の方法は上記式■の２−ヒドロキシ−５−（１−ヒドロ
キシ−２−〔（１−メメルーブトー１−エンー３−イリ
デン）イミノ〕エチル）ベンズアミドを水素化し次いで
所望によシこの様にして得られた式■の化合物をその医
薬として許容され得る酸付加塩に変換することを含んで
なる。According to the method of the present invention, 2-hydroxy-5- of the above formula (1)
A method for preparing (1-hydroxy-2-((1-methyl-3-phenylzolopyl)aminocoethyl)benzami P and its pharmaceutically acceptable acid addition salts is provided, which method comprises the 2-hydroxy -5-(1-Hydroxy-2-[(1-memel-buto-1-en-3-ylidene)imino]ethyl)benzamide is hydrogenated, and then optionally the compound of formula (2) thus obtained is used as a pharmaceutical. and converting it into an acceptable acid addition salt.

式Ｖのシッフ塩基の還元は、接触水素添加によシ行なう
ことができる。触媒としては好ましくはパラジウム、白
金、ニッケル又はアダムス触媒が使用できる。触媒はま
た担体（たとえば木炭、硫酸バリウム）上に適用するこ
ともできる。水素化は１０℃〜４０℃、好ましくは約２
０〜３０℃の温度でかつ１〜１０気圧、好ましくは２〜
４気圧の下で行なうことができる。２５℃でかつ３気圧
の圧力の下で特に好都合に行なうことができる。Reduction of the Schiff base of formula V can be carried out by catalytic hydrogenation. As a catalyst, preferably palladium, platinum, nickel or Adams catalyst can be used. The catalyst can also be applied on a support (eg charcoal, barium sulfate). Hydrogenation at 10°C to 40°C, preferably about 2
At a temperature of 0-30°C and at a pressure of 1-10 atm, preferably 2-10 atm.
It can be carried out under 4 atmospheres. It can be carried out particularly conveniently at 25° C. and under a pressure of 3 atmospheres.

還元は不活性有機溶剤中で行なうことができる。The reduction can be carried out in an inert organic solvent.

反応媒質としては、好ましくはエーテル（たとえばジエ
チルエーテル、ジオキサンもしくはテトラヒドロフラン
）又はアルコール（たとえばメタノールもしくはエタノ
ール）、特にテトラヒドロフランが使用できる。反応過
程において、二等量の水素が消費され更にアゾメチン結
合及び炭素−炭素工重結合が飽和される。反応は少量の
有機酸（たとえば氷酢酸）の存在下で行なうことができ
机得られた収率ははｔτ理論量である。As reaction medium, preferably ethers (eg diethyl ether, dioxane or tetrahydrofuran) or alcohols (eg methanol or ethanol), especially tetrahydrofuran, can be used. During the reaction process, two equivalents of hydrogen are consumed and the azomethine bond and carbon-carbon engineered heavy bond are further saturated. The reaction can be carried out in the presence of a small amount of an organic acid (eg glacial acetic acid) and the yield obtained is tτ theoretical.

反応混合物はそれ自身公知の方法によシ処理できる。好
ましくは触媒を濾別し次いで濾液を蒸発させる。塩酸塩
は無水エタノール性塩化水素又は＃塩酸及びエタノール
混合物を水素化濾液に添加することによシ単離できる。The reaction mixture can be worked up in a manner known per se. Preferably, the catalyst is filtered off and the filtrate is evaporated. The hydrochloride salt can be isolated by adding anhydrous ethanolic hydrogen chloride or a mixture of hydrochloric acid and ethanol to the hydrogenation filtrate.

式■の出発物質は新規な化合物であシがっ次式■　：ＯＨＮＨ，。The starting material of formula ■ is replaced with a new compound as shown in formula ■: OHNH,.

の２−ヒドロキシ−５−（１−ヒドロキシ−２−アミノ
エテル）ベンズアミドを次式■：の１−フェニルーブト
ー１−工ン−３−オンと反応させることによシ調製でき
る。It can be prepared by reacting 2-hydroxy-5-(1-hydroxy-2-aminoether)benzamide with 1-phenylbutol-1-en-3-one of the following formula (1).

反応は不活性有機溶剤中で行なうことができる。The reaction can be carried out in an inert organic solvent.

反応媒質として、好ましくはエーテル（たとえばジエチ
ルエーテル、ジオキサンもしくけテトラヒドロ７ラン）
、アルコール（たとえばメタノールもしくはエタノール
）又は芳香族炭化水素（たとエバベンゼン、トルエンも
しくけキシレン）、特にテトラヒドロフランが使用でき
る。反応は２５〜１００℃、好ましくは約４０℃の温度
で行なうことができる。反応は所望にょシ塩基（たとえ
ばトリエチルアミン又はモルホリン）の存在下で行なう
ことができる。As reaction medium, preferably an ether (for example diethyl ether, dioxane or tetrahydro-7) is used.
, alcohols (eg methanol or ethanol) or aromatic hydrocarbons (e.g. evabenzene, toluene or xylene), especially tetrahydrofuran. The reaction can be carried out at a temperature of 25 to 100°C, preferably about 40°C. The reaction can be carried out in the presence of the desired base (eg triethylamine or morpholine).

この様にして得られた式Ｖの化合物は単離するか又は単
離することなく同一反応系内で接す水素添加に委ねるこ
とができる。The compound of formula V thus obtained can be isolated or, without isolation, subjected to catalytic hydrogenation in the same reaction system.

本発明方法の実施の形態によれば、次式■：以下余白の化合物を接触水素添加によシ得られる式■の化合物を
用いる。好ましくは式■の化合物を接触水素添加に委ね
、かくして得られた式■の化合物を同一反応系内で式■
の化合物と反応させ次いで得られた式Ｖの化合物を単離
することなく接触水素添加する。According to an embodiment of the method of the present invention, a compound of the following formula (2) is used, which is obtained by catalytic hydrogenation of the compound shown in the blank below. Preferably, the compound of formula (■) is subjected to catalytic hydrogenation, and the compound of formula (1) thus obtained is converted to the compound of formula (2) in the same reaction system.
and the resulting compound of formula V is then catalytically hydrogenated without isolation.

本発明方法の実施の別のＭ様によれば１式■の化合物を
接触水素添加することによって得られる式■の化合物が
用いられる。好ましくは弐■の化合物を接触水素添加に
委ね、かくして得られた銚■の化合物を同一反応系内で
弐■の化合物と反応させ次いで得られた式Ｖの化合物を
単離することなく水素化する。According to another M method of carrying out the process of the present invention, a compound of formula (1) obtained by catalytic hydrogenation of a compound of formula (1) is used. Preferably, the compound of formula V is subjected to catalytic hydrogenation, the compound of formula V thus obtained is reacted with the compound of formula V in the same reaction system, and the resulting compound of formula V is then hydrogenated without isolation. do.

本発明方法の実施の後者の二つの形態は好ましく　ｕ真
流−ｒｓ−ｓｒ　Ｆｓ　ｎ　〜７　ｎ　”ｒ〒４ツ１〜
１　ｎ　ｎ気圧、特に約５０気圧の圧力の下で行なわれ
る。The latter two forms of implementation of the method of the invention are preferred.
It is carried out under a pressure of 1 n n atm, in particular about 50 atm.

反応は不活性の有様溶剤中で行なうことができる。The reaction can be carried out in an inert solvent.

反応媒質として、好ましくはアルコール（たとえばメタ
ノールもしくはエタノール）が使用できる。Alcohol (for example methanol or ethanol) can preferably be used as reaction medium.

反応混合物はまた酸（たとえば氷酢酸）を含有すること
ができる。触媒として、たとえばノ母ラジウム、白金、
ニッケル又はアダムス触媒が用いられる・触媒Ｉｒｉ和
体、たとえば木炭、Ｈｉｍバリウム等上に、所望によシ
適用される。The reaction mixture may also contain an acid (eg glacial acetic acid). As a catalyst, for example, radium, platinum,
A nickel or Adams catalyst is used. The catalyst is optionally applied over Iri compounds such as charcoal, Him barium, etc.

本発明方法の主な利点は以下の点にある。すなわち式■
の化合物の調製に対して用いられる出発物質が工業的規
模で容易に入手できる物質（たとえばベンザルアセトン
）から製造でき、プロセスが容易に実施でき更忙工業的
規模で経済的でもありｐにまた収率が高い点にある。The main advantages of the method of the invention are as follows. In other words, the expression ■
The starting materials used for the preparation of the compounds can be prepared from readily available materials (e.g. benzalacetone) on an industrial scale, and the process is easy to carry out and economical on a busy industrial scale, as well as p. The yield is high.

理論的な考察によυ本発明の範囲を制限することなく、
本発明者等は以下の様に推定する。すなわちこれは共役
のため本発明方法で使用されるｌ−フェニループトー１
−工ン−３−オン（ベンザルアセトン）のケ）＆が−？
イツ公ｒ４＆　’／＞　餌２．０３２．６４２１ＣＩＪ
示された方法において適用されるＪ−フェニル−ブタン
−３−オンのケト基よシも活性であるという事実に基づ
く。この理由によシ弐■の化合物は式■の２−ヒドロキ
シ−５−（１−ヒドロキシ−２−アミノ−エチル）−ベ
ンズアミドと反応し、ドイツ公開公報２．０３２゜６４
２ＫＩＪ示されている方法において対応する中間体、す
なわち２−ヒドロキシ−５−（１−ヒドロキシ−２−（
（１−フェニル−ブドー３−イリデン）イミノ〕エチル
）ペンズアミドヌ１ｉ２−ヒドロキシ−５−（１−ブド
ー２−（（１−フェニルーブトー３−イリデン）−イミ
ノ〕エチル）ベンズアミドが形成するよりもはるかによ
シ容易に対応する２−ヒドロキシ−５−（１−ヒドロキ
シ−２−（（１−フェニルーブトー１−工ン−３−イリ
デン）イミノ〕エチル）−ベンズアミドを与える。Without limiting the scope of the present invention by theoretical considerations,
The present inventors estimate as follows. That is, this is the l-phenyllupto 1 used in the method of the invention for conjugation.
-Con-3-one (benzalacetone) and -?
Itsuko r4 &'/> Bait 2.032.6421CIJ
This is based on the fact that the keto group of J-phenyl-butan-3-one applied in the method shown is also active. For this reason, the compound of 2) reacts with 2-hydroxy-5-(1-hydroxy-2-amino-ethyl)-benzamide of the formula
2KIJ The corresponding intermediate in the illustrated method, namely 2-hydroxy-5-(1-hydroxy-2-(
(1-phenyl-boudo-3-ylidene)-imino]ethyl)penzamide 1i2-hydroxy-5-(1-boudo-2-((1-phenyl-buto-3-ylidene)-imino]ethyl)benzamide is much more This easily gives the corresponding 2-hydroxy-5-(1-hydroxy-2-((1-phenylbutol-1-en-3-ylidene)imino]ethyl)-benzamide.

以下に本発明を更に非制限的に説明する。The invention will be further explained in a non-limiting manner below.

（実施例）例１２−ヒドロキシ−５−（１−ヒドロキシ−２−〔（１−
フェニルーブトー１−エン−３−イリデン）イミノ〕エ
チル）ベンズアミドの調製２．３（１（１０ミリモル）
の２−ヒドロキシ−５−（１−ヒドロキシ−２−アミノ
エチル）ベンズアミド塩酸塩及び１．４６５Ｌ（１０ミ
リモル）の１−フェニル−ブドー１−工ン−３−オンを
１０ｄのテトラヒドロフランと混合し１次いで更に攪拌
しながらかつ水冷却しながら１．２０１Ｌｌのトリエチ
ルアミンを１０〜１５℃の温度で滴下する。添加終了後
反応混合物を室温で更に５時間攪拌し次いで沈殿したト
リエチルアミン塩酸塩を濾別する。(Example) Example 1 2-hydroxy-5-(1-hydroxy-2-[(1-
Preparation of phenylbutol-1-en-3-ylidene)imino]ethyl)benzamide 2.3 (1 (10 mmol)
of 2-hydroxy-5-(1-hydroxy-2-aminoethyl)benzamide hydrochloride and 1.465 L (10 mmol) of 1-phenyl-budo-1-en-3-one were mixed with 10 d of tetrahydrofuran to give 1 1.201 Ll of triethylamine are then added dropwise at a temperature of 10 DEG to 15 DEG C. with further stirring and water cooling. After the addition is complete, the reaction mixture is stirred for a further 5 hours at room temperature and the precipitated triethylamine hydrochloride is filtered off.

濾液から２−ヒドロキシ−５−（１−ヒドロキシ−２−
（（１−フェニルーブトー１−エン−３−イリデン）イ
ミノ〕−エチル）べ／ズアミドをシリカダルを用いたカ
ラムクロマトグラフィー法によシ単離する。かくして所
期の化合物１．５１’を収率４８係で得る。融点：１４
２〜１４６℃。2-hydroxy-5-(1-hydroxy-2-
((1-Phenylbuttol-1-en-3-ylidene)imino]-ethyl)benzamide is isolated by column chromatography using silica dal. The desired compound 1.51' is thus obtained with a yield of 48%. Melting point: 14
2-146℃.

例２２−ヒドロキシ−５−（１−ヒドロキシ−２−〔（１−
フェニルーブトー１−エン−３−イリデン）イミノ〕エ
チル）ベンズアミドの調製２．３Ｏｆ（１０ミリモル）
の２−ヒドロキシ−５−（１−ヒドロキシ−２−アミノ
エチル）ベンズアミド塩酸塩及び１．４６ｐ（１０ミリ
モル）の１−フェニル−ブドー１−エン−３−オンを１
０−のテトラヒドロフランと混合し、しかる後更に攪拌
しかつ水冷却しなから４１ｎｌのモルホリンを１０〜１
５℃の温度で滴下する。反応混合物を室温で更忙５時間
攪拌し、沈殿したモルホリン塩酸塩を濾別し次いで濾液
を３時間沸府まで加熱する。Example 2 2-hydroxy-5-(1-hydroxy-2-[(1-
Preparation of phenylbutol-1-en-3-ylidene)imino]ethyl)benzamide 2.3Of (10 mmol)
of 2-hydroxy-5-(1-hydroxy-2-aminoethyl)benzamide hydrochloride and 1.46 p (10 mmol) of 1-phenyl-budo-1-en-3-one in 1
41 nl of morpholine was mixed with 10-1 ml of tetrahydrofuran, then further stirred and cooled with water.
Add dropwise at a temperature of 5°C. The reaction mixture is stirred for an additional 5 hours at room temperature, the precipitated morpholine hydrochloride is filtered off, and the filtrate is heated to boiling for 3 hours.

濾液から所望の化合物をシリカゲルを用いたカラムクロ
マトグラフィー法によル単離する。かくして所期の化合
物２．０５ノを収率６３優で得る。融点：１４２〜１４
５℃。The desired compound is isolated from the filtrate by column chromatography using silica gel. 2.05 kg of the expected compound are thus obtained in a yield of 63 ml. Melting point: 142-14
5℃.

例３２−ヒドロキシ−５−（１−ヒドロキシ−２−（（１−
メチル−３−フェニループロビル）アミノエチル）ベン
ズアミド塩酸塩の調製例１又は例２に従って得られたａ、２４ｙ（１゜ミリモ
ル）の２−ヒドロキシ−５１１−ヒドロキシ−２−（（
１−フェニル−ブドーｌ−エン−３−イリデン）イミノ
〕エチル）ベンズアミドを２５１１Ｌｌのテトラヒドロ
フランに溶解し、１０係の木炭に相持したノ母ラジウム
触媒０．５ＦＩを添加し次いで混合物を３気圧の圧力の
下２５℃の温度で水素化する。還元反応が終了した後触
媒を濾別し次いで濾液に２０ｔｓ塩酸を含有するエタノ
ール５Ｎを添加する。沈殿した白色結晶を濾別し次いで
エタノールで洗浄する。かくして３．４６５Ｅの所望の
化合物を収率９５憾で得る。融点：１８８〜１８９℃。Example 3 2-hydroxy-5-(1-hydroxy-2-((1-
2-Hydroxy-511-hydroxy-2-(((
1-Phenyl-butol-en-3-ylidene)imino]ethyl)benzamide was dissolved in 2511 L of tetrahydrofuran, 0.5 FI of parent radium catalyst supported on 10 parts charcoal was added, and the mixture was brought to a pressure of 3 atmospheres. Hydrogenate at a temperature of 25°C. After the reduction reaction is completed, the catalyst is filtered off, and 5N ethanol containing 20ts hydrochloric acid is added to the filtrate. The precipitated white crystals are filtered off and washed with ethanol. The desired compound 3.465E is thus obtained in a yield of 95%. Melting point: 188-189°C.

例４２−ヒドロキシ−５−（１−ヒドロキシ−２−（（１−
メチル−３−フェニルーゾロビル）アミノコエチル）ベ
ンズアミド塩酸塩の調製３．７４９（１０ミリモル）の
２−ヒドロキシ−５−（Ｎ、Ｎ−ジベンジルグリシル）
ベンズアミドの溶液に、１．４６９（１０ミリモル）の
１−フェニル−ブドー１−エン−３−オン及び５０ＷＬ
ｌのメタノール、１．０−の氷酢酸、１０％の木炭に担
持したノやラジウム触媒１．Ｏｆｆ及び０．１１の酸化
白金（アダムス触媒）を添加する。反応混合物を６０℃
の温度でかつ５０気圧の圧力の下で水素化する。触媒を
濾別し次いで濾液を少量になるまで蒸発させる。残留物
に塩酸で飽和したプロノＪ？ノール３ｄ及び酢酸エチル
５Ｎを添加する。放置すると結晶が沈殿しこれを濾別し
次いで洗浄する。かくして所望の化合物２．６２Ｆを得
る。収率ニア２係、融点：１８７〜１９０℃。Example 4 2-hydroxy-5-(1-hydroxy-2-((1-
Preparation of methyl-3-phenyluzolobyl)aminocoethyl)benzamide hydrochloride 3.749 (10 mmol) of 2-hydroxy-5-(N,N-dibenzylglycyl)
In a solution of benzamide, 1.469 (10 mmol) of 1-phenyl-budo-1-en-3-one and 50 WL
l of methanol, 1.0 g of glacial acetic acid, 1.0 g of radium catalyst supported on 10% charcoal. Off and 0.11 platinum oxide (Adams catalyst) is added. The reaction mixture was heated to 60°C.
and at a pressure of 50 atmospheres. The catalyst is filtered off and the filtrate is evaporated to a small volume. Prono J saturated with hydrochloric acid in the residue? Add 3d of alcohol and 5N of ethyl acetate. On standing, crystals precipitate and are filtered off and washed. The desired compound 2.62F is thus obtained. Yield near 2, melting point: 187-190°C.

例５２−ヒドロキシ−５−（１−ヒドロキシ−２−（（１−
メチル−３−フェニル−プロピル）アミノコエチル）ベ
ンズアミド塩酸塩の調製５（１／のメタノールに溶解し
た３、７６ｐ（１０ミリモル）の２−ヒドロキシ−５−
（１−ヒドロキシ−２−（ジベンジルアミノ）エチル〕
ベンズアミド及び１．４６Ｐ（１０ミリモル）の１−フ
ェニル−ブドー１−工ン−３−オンの溶液に１、Ｏｄの
氷酢酸、木炭に相持した１０係パラジクム触媒１．０１
及び０．１９の酸化白金（アダムス触媒）を添加し次い
で反応混合物を６０℃の温度でかつ５０気圧の圧力の下
で水素化する。反応混合物を処理し次いで例４に従って
生成物を単離する。かくして目的生成物２．７７Ｐを収
率７６％で得る。Example 5 2-hydroxy-5-(1-hydroxy-2-((1-
Preparation of Methyl-3-phenyl-propyl)aminocoethyl)benzamide hydrochloride 5 (3,76p (10 mmol) dissolved in 1/2 methanol 2-hydroxy-5-
(1-hydroxy-2-(dibenzylamino)ethyl)
1 in a solution of benzamide and 1.46P (10 mmol) of 1-phenyl-budo-1-en-3-one, 1.01 Od of glacial acetic acid, and 1.01 of a 10-group palladium catalyst on charcoal.
and 0.19 g of platinum oxide (Adams catalyst) are added and the reaction mixture is hydrogenated at a temperature of 60° C. and under a pressure of 50 atmospheres. The reaction mixture is worked up and the product is isolated according to Example 4. The desired product 2.77P is thus obtained in a yield of 76%.

融点：１８８〜１８９℃。Melting point: 188-189°C.

特許出願人工ジット　ジョジセルベジェセティ　ジャール特許出願
代理人弁理士　青　木　朗弁理士西舘和之弁理士　内　１）幸　男弁理士　山　口　昭　之弁理士　西　山　雅　也第１頁の続き０発　明　者　フリジエス　ゲルゲン　ハンガリチゴリ・ −ルササ・一国、ブダペスト　ロマイ　ティツェンケット！−ズ　
ウツツア　２３−２５一国、ブダペスト　ロマイ　ハト６．ネプヶズターグ　
ウッツア　３Patent Application Artificial Site Jojiselvegesetty Jarre Patent Application Agent Akira Aoki Patent Attorney Kazuyuki Nishidate Patent Attorney 1) Yukio Patent Attorney Akira Yamaguchi Patent Attorney Masaya Nishiyama Continuation of page 1 0 Akira Hungarian Frisies Görgen Hungarian Czgori - Rusasa Country, Budapest Lomai Titsenket! −'s
Uttua 23-25 One Country, Budapest Romai Hato 6. Nepgaztag
Uzza 3

Claims

[Claims] 1. 2-hydroxy-5-(1-hydroxy-2[(1-
2-Hydroxy-5-,(1-hydroxy-2-((
1-Phenyl-budo-1-en-3-ylidene)imino]ethyl)benzamide is hydrogenated, and optionally υ,
The above method, which comprises converting the compound of formula (1) thus obtained into its pharmaceutically acceptable salt. 2. The method according to claim 1, wherein the hydrogenation is carried out in the presence of a catalyst. 3. The method according to claim 2, which uses a mixture of Palladium J5, platinum or Nisokur catalyst, or stiff straw. 4. The method according to any one of claims 1 to 3, wherein the reaction is carried out in the presence of an inert organic solvent. 5. The method according to claim 4, wherein ether or alcohol is used as the solvent. 6. Carry out the reaction at a temperature of 10-40°C, preferably about 20°C.
At a temperature of ~30°C and preferably from 1 to 10 atm/I'i2
Claim 1 carried out under a pressure of ~4 atmospheres ~
The method described in any of Section 5. 7. Formula V obtained by reacting 2-hydroxy-5-(1-hydroxy-2-aminoethyl)benzamide of the following formula ■ with the following formula I: 01-phenyl-budo-1-en-3-one 1% t(--method according to claim 1, using a compound of: The method according to claim 8, wherein ether, alcohol, or aromatic hydrocarbon is used as ether, alcohol, or aromatic hydrocarbon.10.
y! in the same reaction system by catalytic hydrogenation of dibenzylamino)ethyl]benzamide! A compound of the following formula I: is reacted with the compound of the following formula I: in the same reaction system without producing the following formula ■: OHNH2, and then the compound of the following formula V: thus obtained is subjected to hydrogenation. Section 7 e Method 0 11, following formula ■: By catalytic hydrogenation of 2-hydroxy-5-(N,N-dibenzylglycyl)benzamide in the same reaction system The following formula ■ obtained by: Using 2-hydroxy-5-(1-hydroxy-2-aminoethyl)benzamide of OHNH2, a compound of the following formula nI= is prepared in the same reaction system without isolating the compound of the formula lf. and then the compound of the following formula V obtained by such summation is subjected to hydrogenation without isolation. 12. The following formula ■: 2-hydroxy-5-(1-hydroxy-2-[(1
-phenyl-budol-l-en-3-ylidene)imino]
ethyl)benzamide.