CH644119A5 - Verfahren zur herstellung von 2-carbalkoxy-methyl-3-aethyl-9,10-dimethoxy-1,2,3,4,6,7-hexahydro-11bh-benzo(a)chinolizinen. - Google Patents
Verfahren zur herstellung von 2-carbalkoxy-methyl-3-aethyl-9,10-dimethoxy-1,2,3,4,6,7-hexahydro-11bh-benzo(a)chinolizinen. Download PDFInfo
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 2-Carbalkoxy-methyl-3-äthyl-9,10-dimethoxy-1,2,3,4,6,7-hexahydro-l lbH-benzo[a]chinolizinen der allgemeinen Formel I,
CK^O
CH3°
CHjCOOR
ss ist biologisch aktiv. Das grundlegende Problem der Synthese ist deshalb, dass die Reaktion stereospezifisch geführt werden soll.
Eine Methode zur totalen Emetinsynthese ist von J. Chem. Soc. S. 1461 (1963) bekannt geworden. In einem der Verfah-60 rensschritte der Synthese werden Verbindungen der allgemeinen Formel II zu Verbindungen der allgemeinen Formel I reduziert. Die Stereospezifität ist auch hier eine Voraussetzung, d.h. die Substituenten sollen der Formel I entsprechende Stellungen haben. Dieser Reduktionsschritt wurde in 65 verschiedenen Literaturstellen erwähnt. Sämtliche Verfahrensvarianten sind dadurch gekennzeichnet, dass die Hydrierung der Verbindungen der allgemeinen Formel II in der Gegenwart von Platin- oder Palladiumkatalysator durchge-
führt wird. (CH-Patentschrift Nr. 408 816 und Nr. 437 301).
Es ist wohl bekannt, dass die Hydrierung eine komplizierte, kostspielige und sehr gefährliche Operation ist, welche besondere Einrichtungen benötigt.
Es wurde nun gefunden, dass die Verbindungen der allgemeinen Formel II sehr einfach zu Verbindungen der allgemeinen Formel I reduziert werden können, wenn man als Reduktionsmittel Ameisensäure in der Gegenwart von Palladiumkatalysator verwendet. Die aus der katalytisch zersetzten Ameisensäure entstehenden Wasserstoffatome sättigen die Doppelbindung in situ.
Überraschenderweise haben wir gefunden, dass die erfin-dungsgemässe Reduktion stereospezifisch ist und praktisch nur das 2,3-trans-axial Isomer entsteht. Die optische Reinheit des so hergestellten Produktes ist identisch mit der, die in den zwei obigen schweizerischen Patentschriften angegeben wurde.
Ein weiterer Vorteil des erfindungsgemässen Verfahrens ist, dass die Ausbeute höher (80%) als bei den bisher bekannten Verfahren ist. Der verwendete Katalysator verliert seine Aktivität nicht und kann so mehrmals verwendet werden.
Erfindungsgemäss kann man die optischen Antipoden der Verbindungen der allgemeinen Formel II oder deren Gemisch verwenden: das Produkt kann in diesem Fall resolviert werden.
Die erfindungsgemässe Reduktion wird zweckmässig in einem wässrigen Medium ausgeführt. Das Verfahren wird dadurch einerseits ökonomischer als die bekannten Methoden, die die Hydrierung in einem alkoholischen Medium durchführen und andererseits ist der Katalysator in dem Wasser nicht pyrophor und so wird es nicht mehr gefährlich.
Die Reduktion wird zweckmässig in einem verdünnten wässrigen Medium ausgeführt, wobei 2-8 Moläquivalente, vorteilhaft 5 Moläquivalente der Ameisensäure auf ein Mol der Verbindung der Formel II berechnet werden.
Um die sonst wasserunlösliche Verbindung der allgemeinen Formel II in ein wasserlösliches Salz überzuführen, braucht man pro Mol der Verbindung der allgemeinen Formel II ein Mol Ameisensäure über die Ameisensäure-Menge hinaus die zu der Reduktion nötig ist. Zu diesem Zweck kann man neben der Ameisensäure auch andere Säuren, wie z.B. Essigsäure verwenden. Die Reduktion kann aber auch ohne Lösungsmittel, d.h. nur in Ameisensäure ausgeführt werden.
Die Herstellung der Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II oder deren optisch aktiven Antipoden oder des Gemisches der Antipoden wird in J. Chem. Soc. S. 1461' (1963) oder in Tetrahedron Letters (1963) 247 bekannt gegeben.
Die verwendete Katalysator-Menge kann nach Wunsch variiert werden, man muss aber natürlich ökonomische Faktoren in Betracht ziehen. Nach einer vorteilhaften Ausführungsform der erfindungsgemässen Methode verwendet man 10-15% Katalysator auf den Substrat berechnet, wobei der Katalysator 1-15% Palladium enthält.
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Das erfindungsgemässe Verfahren wird im folgenden im einzelnen erläutert: Die optisch aktiven Verbindungen der allgemeinen Formel II oder deren Antipoden oder die race-mische Form werden in Wasser suspendiert und der so erhaltenen Lösung werden 5 Moläquivalente der Ameisensäure -auf ein Mol des Substrats berechnet - und 10% Palladiumkatalysator (Pd-Gehalt: 9%) gegeben.
Nach Ende der Reaktion wird der Katalysator filtriert und danach werden die optisch aktiven Verbindungen der allgemeinen Formel I oder deren Antipoden bzw. die Racematen nach bekannter Weise isoliert.
Das erfindungsgemässe Verfahren ermöglicht es, dass die Verbindungen der allgemeinen Formel I oder die entsprechenden Racematen einfacher, ökonomischer und unter sichereren Bedingungen als die bisherigen hergestellt werden können.
Beispiel 1
10 g des (-)-2-Carbäthoxymethylen-3-äthyl-9,10-di-methoxy-1,2,3,4,6,7-hexahidro-11 bH-benzo[a]chinolizins werden in 50 ml Wasser suspendiert. Zu dieser Suspension wird unter ständigem Rühren Ameisensäure solange dosiert, bis man eine klare Lösung erhält (es werden ca. 6 ml, d.h. 5 Moläquivalente der Ameisensäure verbraucht); demnächst werden 1,2 g des nassen, gefilterten Pd/C Katalysators von 9% Palladiumgehalt mit Hilfe von 14 ml Wasser in die Lösung gespült. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden lang unter Rückflusskühler bei ständigem Rühren durch ein Ölbad (110°C) geheizt. Die Vollständigkeit der Reaktion wird dünnschichtchromatographisch kontrolliert. Der Katalysator wird danach filtriert; zu der Lösung werden 34 ml Isopro-panol gegeben und anschliessend wird der pH-Wert der Lösung mit konzentriertem Ammoniumhydroxid auf 8-8,5 eingestellt. Die Lösung bleibt über Nacht stehen. Der entstandene Niederschlag wird filtriert und mit Wasser gewaschen; nach Trocknen erhält man 8,5 g (82%) des Endproduktes. Schmelzpunkt: 88-89°, [ci]d: —40° (c= 1 in Ethanol)
Beispiel 2
Es werden 0,5 g des (1,4 mMol) racemischen (-)-2-Carb-äthoxy-methylen-3-äthyl-9,10-dimethoxy-l,2,3,4,6,7-hexa-hydro-1 lbH-benzo[a]chinolizins in 5 ml 98%iger Ameisensäure gelöst und diese Lösung wird tropfenweise zu einer Suspension von 0,1 g trockenes Pd/C ( 12,7%ig) in 2 ml Ameisensäure gegeben. Das Gemisch wird 2 Stunden lang von einem 110°-C-Ölbad unter Rückflusskühler erwärmt. Die auf Zimmertemperatur abgekühlte Lösung wird von dem Katalysator durch filtrieren befreit. Die Ameisensäure wird in Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird in 10 ml Wasser gelöst, mit 2 ml cc. Ammoniumhydroxyd-Lösung alkalisch gemacht, und dann 3 Mal mit je 20 ml Diethyläther extrahiert. Die geeinigte ätherige Phase wird mit Magnesiumsulfat getrocknet und nach Filtrieren durch Destillation von dem Äther befreit. Der 0,45 g wiegende öliger Rückstand wird aus 2 ml Petroläther kristallisiert. Es werden 0,4 g des (1,12 Mol, 80%) racemischen Endproduktes erhalten. Schmelzpunkt: 77-78°C.
3
s
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15
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30
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40
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55
B
Claims (3)
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- 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Reduktion in einem wässrigen Medium ausgeführt wird.2PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel Iworin R für eine Methyl- oder Äthylgruppe steht, aus Verbindungen der allgemeinen Formel II,(II)CHjOC, Hir sCWjCOORROOCworin R für Methyl- oder Äthylgruppe steht, durch Reduktion der Verbindungen der allgemeinen Formel IICH30(II)C,HLnSworin R die obige Bedeutung hat, durch Reduktion, gekennzeichnet dadurch, dass man als Reduktionsmittel Ameisen-20 säure in der Anwesenheit von Palladiumkatalysator verwendet.Da R in den allgemeinen Formeln immer die gleiche Bedeutung hat, wird seine Definition in dem Weiteren nicht wiederholt.25 Die Formeln I und II umfassen sämtliche optischen Antipoden und deren Gemische.Die Verbindungen der Formel I sind wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung von Emetin und deren Derivaten, die eine antiamoebale Wirkung besitzen. Emetin ist eine Ver-30 bindung mit vier Asymmetriezentren, aber nur der sogenannte «natürliche» (—)-Emetin mit der allgemeinen Formel IIIROOC —C Hwobei R die obige Bedeutung hat, dadurch gekennzeichnet, dass man als Reduktionsmittel Ameisensäure in Anwesenheit von Palladiumkatalysator verwendet.
- 3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass 2-8 Moläquivalente, vorteilhaft 5 Moläquivalente der Ameisensäure auf ein Mol der Verbindung der Formel II - worin R die obige Bedeutung hat - verwendet werden.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HUCI001881 HU180440B (en) | 1978-12-21 | 1978-12-21 | New process for producing 2-carbalkoxy-methyl-3-ethyl-9,10-dimethoxy-1,2,3,6,7-hexahydro-11ah-benzo-bracket-a-bracket closed-quinolisine derivatives |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CH644119A5 true CH644119A5 (de) | 1984-07-13 |
Family
ID=10994724
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH1133879A CH644119A5 (de) | 1978-12-21 | 1979-12-20 | Verfahren zur herstellung von 2-carbalkoxy-methyl-3-aethyl-9,10-dimethoxy-1,2,3,4,6,7-hexahydro-11bh-benzo(a)chinolizinen. |
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1978
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1979
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Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GB2039902B (en) | 1983-03-23 |
| HU180440B (en) | 1983-03-28 |
| GB2039902A (en) | 1980-08-20 |
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Legal Events
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