CH643560A5 - Ergopeptin derivatives, their preparation and use - Google Patents

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CH643560A5
CH643560A5 CH547779A CH547779A CH643560A5 CH 643560 A5 CH643560 A5 CH 643560A5 CH 547779 A CH547779 A CH 547779A CH 547779 A CH547779 A CH 547779A CH 643560 A5 CH643560 A5 CH 643560A5
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • C07D519/02—Ergot alkaloids of the cyclic peptide type

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description


  
 

**WARNUNG** Anfang DESC Feld konnte Ende CLMS uberlappen **.

 



   PATENTANSPRÜCHE 1. Verbindungen der Formel I,
EMI1.1     
 worin   R1    für Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen steht, R2 für Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder Benzyl steht, und R3 Wasserstoff oder Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet, und ihre Säureadditionssalze.



   2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I gemäss Patentanspruch 1 und ihrer Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Säureadditionssalz einer Verbindung der Formel II
EMI1.2     
 worin   R1    und R2 die   im    Patentanspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, mit einem reaktiven Säurederivat einer Verbindung der Formel III,
EMI1.3     
 worin R3 die im Patentanspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, kondensiert und die erhaltenen Verbindungen der Formel I gewünschtenfalls in ihre Säureadditionssalze überführt.



   3. Heilmittel, dadurch gekennzeichnet, dass sie Verbindungen der Formel I gemäss Patentanspruch 1 oder deren physiologisch verträgliche Salze enthalten.



   Die vorliegende Erfindung betrifft Ergopeptinderivate der Formel I,
EMI1.4     
 worin   Rt    für Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen steht, R2 für Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder Benzyl steht, und R3 Wasserstoff oder Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet, und ihre Säureadditionssalze.



   In der Formel I steht   Rt    beispielsweise für Methyl oder Isopropyl. R2 steht beispielsweise für verzweigtes Alkyl mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen oder Benzyl. Bevorzugt bedeutet R3 Wasserstoff.



   Die Verbindungen der Formel I können in Form von zwei Isomerengruppen vorliegen, nämlich die Verbindungen mit der Konfiguration 8R und diejenigen mit der Konfiguration 8S. Die Konfiguration   8R    ist bevorzugt.



   Erfindungsgemäss gelangt man zu den neuen Verbindungen der Formel I und ihren Salzen, indem man ein Säureadditionssalz einer Verbindung der Formel II,
EMI1.5     
 worin Ri und R2 obige Bedeutung besitzen, mit einem reaktiven Säurederivat einer Verbindung der Formel III,
EMI1.6     
 worin R3 obige Bedeutung besitzt, kondensiert und die erhaltenen Verbindungen der Formel I gewünschtenfalls in ihre Säureadditionssalze überführt.  



   Das erfindungsgemässe Verfahren kann analog zu



  bekannten Methoden für die Kondensation zur Herstellung von analogen cyclischen Peptidergotalkaloiden erfolgen.



   Ein geeignetes Säureadditionssalz einer Verbindung der Formel II ist das Hydrochlorid.



   Als reaktionsfähige, funktionelle Derivate einer Verbindung der Formel III können beispielsweise das Säurechlorid, das Säureazid oder das gemischte Anhydrid mit Schwefelsäure oder Trifluoressigsäure eingesetzt werden.



   Man kann auch das Additionsprodukt einer Verbindung der Formel III mit Dimethylformamid oder Acetamid und Thionylchlorid, Phosgen oder Oxalylchlorid verwenden.



  Vorzugsweise wird die Reaktion in Gegenwart von Triäthylamin oder Pyridin durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel sind z.B. Chloroform, Methylenchlorid, Dimethylformamid oder Acetonitril.



   Die Umsetzung kann bei Temperaturen zwischen   -30"    bis   +20"C    durchgeführt werden.



   Bei der Kondensation zwischen den Verbindungen der Formeln II und III bleibt die Konfiguration in Stellung 8 erhalten.



   Aus den freien Basen der Verbindungen der Formel I lassen sich in bekannter Weise Säureadditionssalze herstellen und umgekehrt. Geeignete Salze schliessen das Hydrochlorid und das Methansulfonat ein.



   Die Ausgangsprodukte sind bekannt oder nach an sich bekannten Methoden aus bekannten Verbindungen herstellbar. So kann eine Verbindung der Formel II nach den für die Herstellung eines Aminocyclols aus einer Verbindung der Formel IV,
EMI2.1     
 worin   Rt    und   R    obige Bedeutung besitzen, an sich bekannten Methoden hergestellt werden.



   Eine Verbindung der Formel IV kann hergestellt werden durch Reaktion einer Verbindung der Formel V,
EMI2.2     
 worin   Rt    obige Bedeutung besitzt, mit einer Verbindung der Formel VI,
EMI2.3     
 worin R2 obige Bedeutung besitzt, und anschliessender Hydrierung des entstehenden Produktes.



   Die Verbindungen der Formel I und ihre Säureadditions salze sind in der Literatur bisher nicht beschrieben worden.



   Sie weisen im Tierversuch interessante pharmakologische
Eigenschaften auf und können daher als Heilmittel verwendet werden.



   Insbesondere zeigen diese Verbindungen eine Dopaminrezeptoren-stimulierende Wirkung. Die dopaminergen Eigenschaften konnten an Ratten, bei denen durch eine 6-Hydroxydopamin-Injektion in die substantia nigra eine unilaterale Verletzung der nigro-neostriatalen Dopaminbahn erzeugt wurde, mit Dosen zwischen etwa 0,05 bis 3 mg/kg festgestellt werden [Methode nach U. Ungerstedt Acta physiol. scand.



     Suppl. 367,    69-93 (1973]. Nach Verabreichung des Wirkstoffes war eine deutliche Aktivierung dadurch erkennbar, dass die Ratten in Richtung der nicht denervierten Seite rotierten.



   Die dopaminergen Eigenschaften der neuen Verbindungen wurden im Apomorphinstereotypie-Test an der Ratte nach Verabreichung von 30 mg/kg i.p. bestätigt.



   Die neuen Substanzen können aufgrund ihrer dopaminergen Eigenschaften zur Behandlung von Parkinsonismus Anwendung finden.



   Ferner besitzen die neuen Verbindungen eine Prolaktinsekretions-hemmende Wirkung. So hemmen sie bei der Ratte die Implantationen nach subkutaner Applikation von Dosen zwischen 0,01 und 1 mg/kg und die Laktation mit Dosen von 1 bis 10 mg/kg p.o. [Lit.: Experientia 34,   1330(1978)].   



   Schliesslich weisen die Verbindungen der Formel I gefässtonisierende Aktivität, zudem zentrale Effekte auf und beeinflussen periphere wie auch zentrale Kreislaufparameter. Sie können daher bei der Behandlung der Migräne und orthostatischer Beschwerden bzw. für Thromboseprophylaxe Verwendung finden.



   Für die oben genannten Anwendungen variiert die zu verwendende Dosis selbstverständlich je nach verwendeter Substanz, Art der Administration und der gewünschten Behandlung. Im allgemeinen werden aber befriedigende Resultate mit Dosen von ungefähr 0,1 bis 10 mg/kg Körpergewicht erreicht; die Administration kann mit einer Dosis täglich vorgenommen werden oder nötigenfalls in mehreren Teildosen erfolgen. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis im Bereich von etwa 0,5 bis 100 mg der Substanz, geeignete Dosierungsformen für z.B. orale Anwendungen   enthalten.im    allgemeinen ungefähr 0,3 bis 100 mg wirksame Substanz neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen oder Verdünnungsmitteln.



   Als Heilmittel können die Verbindungen der Formel I bzw.



  ihre physiologisch verträglichen Salze allein oder in geeigneter Arzneiform mit pharmakologisch indifferenten Stoffen verabreicht werden.



   Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung.



  Temperaturangaben erfolgen in Celsiusgraden und sind unkorrigiert.



     
Beispiel
2-Methyl-9,10-dihydro-p-ergokryptin   
60 ml abs. Dimethylformamid werden unter Rühren auf   -20"    gekühlt und tropfenweise mit einer Lösung von 2,7 g   Oxalylchlorid    in 8,5 ml Acetonitril versetzt. Anschliessend trägt man 5,0 g (17,6 mMol) trockene   2-Methyl-9,l0-dihydro-    lysergsäure ein, wobei unter vorübergehender Lösung ein grauweisser Niederschlag ausfällt. Nach 30 Minuten Rühren bei   0     verdünnt man unter starkem Kühlen mit 18 ml abs.

 

  Pyridin und trägt 3,18 g (8,8 mMol) (2R, 5S,   l0aS,    1 ObS)-2-Amino-5-sek.-butyl- 1 Ob-hydroxy-2-isopropyl-ocata   hydro-3 ,6-dioxo-8H-oxazolo[3,2-a]pyrrolo[2, 1 -c]pyrazin-hy-    drochlorid ein, rührt kräftig während 2 Stunden und lässt die Temperatur langsam von   - 10     bis   0     steigen. Zur Aufarbeitung wird unter starker Kühlung mit 36 ml Citrat-Puffer pH 4  verdünnt und mit 2N-Soda-Lösung alkalisch gestellt. Nach Extraktion mit Methylenchlorid, Trocknen und Eindampfen des Extraktes wird das Rohprodukt an der 50fachen Menge Kieselgel chromatographiert, wobei 2-Methyl-9,10-dihydro- ss-ergokryptin mit 3% Methanol in Methylenchlorid eluiert wird und aus   Methylenchlorid/Äther    kristallisiert. Smp.



     187-190 C    (Zers.);   [a]20=      -3,8 (c=0,4    in Chloroform).



   Die folgenden Verbindungen der Formel I können analog dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.

 

   Beispiel 2
2-Methyl-9,10-dihydro-ergotamin
Kristallisation aus Methylenchlorid/Essigester. Smp.:   185-186     (Zers.);   [a]20=      -77,5     (c=1,0 in Pyridin).



   Beispiel 3
2-Methyl-9,10-dihydro-ergocristin
Kristallisation als Hydrogenfumarat aus Methylenchlorid/Essigester. Smp.:   191-192 ;      [a]2D0=    -   13,9     (c=0,6 in Methanol).



   Beispiel 4
2-Methyl-9,10-dihydro-ergonin
Kristallisation aus Methylenchlorid/Benzol. Smp.:   174-176     (Zers.);   [a]2D0=      -57  (c=1,0    in Pyridin).



   Beispiel 5
2-Methyl-9,10-dihydro-ergocornin
Kristallisation aus Methylenchlorid/Benzol. Smp.:   172-174     (Zers.);   [a]2D0=    -58  (c= 1,0 in Pyridin).

Claims (3)

  1. PATENTANSPRÜCHE 1. Verbindungen der Formel I, EMI1.1 worin R1 für Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen steht, R2 für Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder Benzyl steht, und R3 Wasserstoff oder Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet, und ihre Säureadditionssalze.
  2. 2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I gemäss Patentanspruch 1 und ihrer Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Säureadditionssalz einer Verbindung der Formel II EMI1.2 worin R1 und R2 die im Patentanspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, mit einem reaktiven Säurederivat einer Verbindung der Formel III, EMI1.3 worin R3 die im Patentanspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, kondensiert und die erhaltenen Verbindungen der Formel I gewünschtenfalls in ihre Säureadditionssalze überführt.
  3. 3. Heilmittel, dadurch gekennzeichnet, dass sie Verbindungen der Formel I gemäss Patentanspruch 1 oder deren physiologisch verträgliche Salze enthalten.
    Die vorliegende Erfindung betrifft Ergopeptinderivate der Formel I, EMI1.4 worin Rt für Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen steht, R2 für Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder Benzyl steht, und R3 Wasserstoff oder Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet, und ihre Säureadditionssalze.
    In der Formel I steht Rt beispielsweise für Methyl oder Isopropyl. R2 steht beispielsweise für verzweigtes Alkyl mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen oder Benzyl. Bevorzugt bedeutet R3 Wasserstoff.
    Die Verbindungen der Formel I können in Form von zwei Isomerengruppen vorliegen, nämlich die Verbindungen mit der Konfiguration 8R und diejenigen mit der Konfiguration 8S. Die Konfiguration 8R ist bevorzugt.
    Erfindungsgemäss gelangt man zu den neuen Verbindungen der Formel I und ihren Salzen, indem man ein Säureadditionssalz einer Verbindung der Formel II, EMI1.5 worin Ri und R2 obige Bedeutung besitzen, mit einem reaktiven Säurederivat einer Verbindung der Formel III, EMI1.6 worin R3 obige Bedeutung besitzt, kondensiert und die erhaltenen Verbindungen der Formel I gewünschtenfalls in ihre Säureadditionssalze überführt. **WARNUNG** Ende CLMS Feld konnte Anfang DESC uberlappen**.
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