CH642539A5

CH642539A5 - Verfahren zur lagerung von oxidationsempfindlichen loesungen pharmazeutischer praeparate.

Info

Publication number: CH642539A5
Application number: CH930178A
Authority: CH
Inventors: Lennart Sven Ernerot
Original assignee: Astra Laekemedel Ab
Priority date: 1977-09-06
Filing date: 1978-09-05
Publication date: 1984-04-30
Also published as: NO148548B; US4236633A; NL7809106A; IE781787L; DE2836770C2; ATA613278A; IE47339B1; NL190835C; NO148548C; FI63713B; IT7850976A0; FI782721A; DK148649C; BR7805697A; NO782986L; AU3926578A; CA1108993A; SE407778B; JPS5449283A; FI63713C

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Verhinderung der oxidativen Zersetzung von Substanzen, die gegen Oxidation empfindlich sind und in pharmazeutischen Präparaten in Form von Lösungen vorhanden sind, die in Zylinderampullen, Einwegspritzen, Flaschen mit Injektionslösungen als Einheitsdosierungen aufbewahrt werden.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, die Lagerung von Lösungen pharmazeutisch wirksamer Präparate, die gegen oxidative Zersetzung empfindlich sind, über einen längeren Zeitraum zu ermöglichen.

Eine weitere Aufgabe besteht darin, das Verpacken pharmazeutischer Lösungen in Plastikpackungen auch in den Fällen zu ermöglichen, in denen die Substanzen nicht so leicht oxidativ zersetzt werden, bei denen man jedoch bisher mit Plastikverpackungen keine Lagerfähigkeit erreicht hat, sondern auf Glasverpackungen angewiesen war.

Lokalanästhetisch wirksame Präparate, die Adrenalin enthalten, sind Beispiele für Präparate, die sehr empfindlich gegen Oxidation sind, da Adrenalin sehr leicht oxidativ zersetzt wird.

Adrenalin wird lokalanästhetisch wirksamen Injektionslösungen zugesetzt, um eine Zusammenziehung der Gefässe um die Injektionsstelle zu erreichen und dadurch die zu schnelle Entfernung der lokalanästhetisch wirksamen Substanz von der Injektionsstelle zu verhindern. Adrenalin wird also zugesetzt, um den Blutdurchgang durch das zu anäs-thetisierende Gewebe zu vermindern.

Adrenalin wird sehr leicht durch Sauerstoff aus der Umgebung geschädigt und dadurch zu nicht wirksamen Verbindungen zersetzt.

Trotz der Tatsache, dass die lokalanästhetisch wirksame, Adrenalin enthaltende Lösung in einer Zylinderampulle aus Glas oder Plastik gelagert wird, die am einen Ende mit einem Gummistopfen und am anderen Ende mit einer Gummimembran verschlossen ist, dringen verhältnismässig grosse Mengen an Luftsauerstoff durch und in die Lösung, wobei das vorhandene Adrenalin schnell oxydiert wird. Die Sauerstoffmenge, die in eine solche Zylinderampulle mit einem Volumen von 2 ml eindringt, beträgt nicht weniger als 0,5 ml innerhalb einer zweijährigen Lagerperiode. Da die Menge Adrenalin nur 2,5 bis 20 jig/ml beträgt, ist klar, dass das Adrenalin sehr rasch zersetzt wird.

Es besteht ferner die dringende Forderung, dass solche lokalanästhetische Injektionslösungen über einen längeren Zeitraum gelagert werden können, und zwar auch bei Temperaturen, die bei oder oberhalb der Umgebungstemperatur (+22°C) liegen.

Zur Zeit ist man gezwungen, den Injektionslösungen Zusatzstoffe zuzusetzen, um die Oxidation von Adrenalin zu verhindern, wobei Natriumpyrosulfit (Na2S205) und Konservierungsmittel zugesetzt werden. Es besteht eine dringende Forderung, solche Zusatzstoffe vollständig oder praktisch vollständig zu eliminieren.

Ausser Adrenalin können auch Noradrenalin und Derivate davon in Präparaten zur Lokalanästhesie vorhanden sein.

Überraschenderweise wurde nunmehr gefunden, dass es möglich ist, oxidative Zersetzung von oxidationsempfindli-chen Substanzen in pharmazeutisch aktiven Lösungen, die in Zylinderampullen, Einweginjektionsspritzen, Injektions-lösungsflaschen als Einheitsdosierungen gelagert werden, zu verhindern, indem man eine oder mehrere solche Einheitsdosierungen in eine sauerstoffundurchlässige Packungshülle einschliesst und indem man dann Wasserstoff und einen Katalysator, der die Umsetzung von Wasserstoff mit Sauerstoff zu Wasser katalysiert, in die Packung einschliesst.

Eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung besteht darin, dass das Volumen des eingeführten Wasserstoffs mindestens zweimal das Volumen des in der Packungshülle vorhandenen Sauerstoffs beträgt.

Eine weitere bevorzugte Ausführungsform besteht darin, dass man vor dem Einführen von Wasserstoff Inertgas in die Packungshülle einführt. Eine weitere bevorzugte Ausführungsform besteht darin, dass man die Packungen vorzugs2

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weise nach vorangehender Einführung eines Inertgases vor der Einführung von Wasserstoff evakuiert.

Eine besonders bevorzugte Ausführungsform besteht darin, dass man Wasserstoff in einer Menge von bis zu 8% des freien inneren Volumens der Packung einführt. Eine weitere bevorzugte Ausführungsform besteht darin, dass man als Katalysator Palladium, Platin, Rhodium, Osmium, Iridium und/oder Ruthenium in die Packung einführt.

Eine weitere bevorzugte Ausführungsform besteht darin, dass die pharmazeutisch wirksame Lösung eine lokalanästhetisch wirksame Verbindung und eine Verbindung der Gruppe Adrenalin, Noradrenalin und Derivate davon enthält.

Die Erfindung beinhaltet weiterhin eine Verpackung zum Schutz pharmazeutisch wirksamer Lösungen, die gegenüber oxidativer Zersetzung empfindliche Substanzen enthalten und die in Zylinderampullen, Einweginjektionsspritzen, In-jektionslösungsflaschen gelagert werden und durch eine sauerstoffundurchlässige Packungshülle, die eine oder mehrere der genannten Einheitsdosierungen enthält und ausserdem Wasserstoff und einen Katalysator, der die Umsetzung von Wasserstoff mit Sauerstoff zu Wasser katalysiert, enthält. Eine bevorzugte Ausführungsform der erfindungsge-mässen Packung besteht darin, dass die Packungshülle ausserdem zusätzlich ein inertes Gas enthält. Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der erfindungsgemässen Pak-kung besteht darin, dass die Packung aus einem Metallbehälter besteht.

Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der erfindungsgemässen Packung besteht darin, dass die Packungshülle aus einem Schichtstoff aus Aluminiumfolie/Plastikfolie besteht, wobei der Schichtstoff durch die Plastikfolie unter Ausbildung eines Raums zur Aufnahme der genannten Einheiten versiegelt ist.

Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der erfindungsgemässen Packung besteht darin, dass die Einheitsdosierungen eine lokalanästhetisch wirksame Lösung und eine Verbindung der Gruppe Adrenalin, Noradrenalin und Derivate davon enthält.

Als Inertgas wird vorzugsweise Stickstoffgas und/oder Kohlendioxid verwendet, es ist jedoch klar, dass andere Schutzgase, wie Argon, ebenfalls in Betracht gezogen werden können.

Wie oben gesagt, kann die Menge an Wasserstoffgas bis zu 8% des freien, inneren Volumens der äusseren Packung ausmachen. Die molare Menge an Wasserstoff soll jedoch in jedem Fall mindestens zweimal die restliche, molare Menge an Sauerstoff betragen, d.h. dass das Volumen an Wasserstoffgas das Doppelte des Volumens an Sauerstoffgas in der Packung betragen soll, um eine garantiert vollständige Umsetzung von Wasserstoff/Sauerstoff zu Wasser zu erzielen.

Lokalanästhetisch wirksame Verbindungen von allgemeiner Verbreitung, die in Injektionslösungen mit Zusatz von Adrenalin vorhanden sind, sind beispielsweise Lidocain (Xylocain®), Bupivacain (Marcain®), Mepivacain (Carbocain®) und Prilocain (Citanest®). Auch andere Verbindungen können zusammen mit Adrenalin vorhanden sein.

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Geeignete Katalysatoren sind die sogenannten Platinmetalle Platin, Palladium, Rhodium, Osmium, Iridium und Ruthenium, die alle die Umsetzung von Wasserstoff mit Sauerstoff zu Wasser katalysieren. Der Katalysator, der nur in kleinen Mengen zugesetzt wird, wird vorzugsweise zusammen mit einem Träger, wie beispielsweise Aktivkohle, zugesetzt.

Der Katalysator kann der Packung in pulverisierter Form, in Tablettenform oder an einen folienförmigen Träger gebunden zugesetzt werden, wobei im letztgenannten Fall der Katalysator an der inneren Seite der Packung befestigt sein kann und wobei der folienförmige Träger eine Indikatorverbindung enthalten kann, die ein mögliches Vorhandensein von freiem Sauerstoff anzeigt. Methylenblau ist eine solche Indikatorverbindung, die sich bei Abwesenheit von Sauerstoff von blau nach weiss verfärbt.

Die Packungshülle soll ein sauerstoffundurchlässiges Gehäuse sein, vorzugsweise ein Metallgehäuse, wie beispielsweise eines aus Eisenblech oder aus Aluminiumfolie, die mit einer Plastikfolie beschichtet ist, so dass die Plastikfolie als Versieglungsteil bei der Herstellung der äusseren Packung dient. Die Plastikfolien werden dabei durch Heisssiegelung miteinander verschweisst, wobei unterschiedliche Methoden angewendet werden können, um die Fläche der Versieglungszone zu erhöhen, wie beispielsweise «Riffeln» oder «Waffeln» davon.

Die Erfindung wird im folgenden an Hand eines Beispiels näher erläutert.

10 Zylinderampullen aus Glas, die aus einem zylindrischen Körper, der an einem Ende etwas zugespitzt ist, bestehen und am zugespitzten Ende eine mit einer Injektionsnadel durchstechbare Gummimembran aufweisen und am anderen Ende mit einem Gummistopfen versehen sind, enthalten je 1,8 ml einer Injektionslösung. Die Injektionslösung enthält 20 mg Lidocainhydrochlorid pro ml und Adrenalinbitartrat in einer Menge, die 12,5 ng Adrenalin pro ml entspricht. Die Zylinderampullen sind in einer Packungshülle verpackt, die aus einem Schichtstoff aus Aluminiumfolie/ Plastikfolie besteht. In die Packungshülle wird ein Gemisch von Stickstoffgas und Wasserstoffgas (92 : 8) sowie 0,1 mg Palladium in Form von 5% Pd/Aktivkohle eingeführt. Trotz der Einführung von Stickstoff ist unmittelbar nach dem Versiegeln der Packung in der Verpackung eine geringe Menge an Sauerstoff zurückgeblieben. Bei einer Prüfung eine Stunde später werden keine analysierbaren Mengen an freiem Sauerstoff in der Packung festgestellt.

Bei Lagerung unter forcierten Bedingungen konnte in keinem Fall Sauerstoff nachgewiesen werden, und die Adrenalinmenge blieb jederzeit konstant bei 12,5 (ig.

Mittels der vorliegenden Erfindung kann der weitere Vorteil erzielt werden, dass die Einheiten, die adrenalinhal-tige Injektionslösung enthalten, wie beispielsweise Zylinderampullen, Einweginjektionsspritzen und Flaschen, die sogenannten Phiolen, nicht notwendigerweise aus Glas hergestellt werden müssen, sondern aus einem anderen Material, das an sich nicht notwendigerweise sauerstoffundurchlässig wie Glas sein muss, hergestellt werden können, vorausgesetzt, dass andere Kriterien für die Lagerung von Injektionslösungen eingehalten werden.

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Claims

642 539 PATENTANSPRÜCHE

1. Verfahren zur Verhinderung der oxidativen Zersetzung von Substanzen, die gegen Oxidation empfindlich sind und in pharmazeutischen Präparaten in Form von Lösungen vorhanden sind, welche Lösungen in Zylinderampullen, Einwegspritzen, Flaschen mit Injektionslösungen als Einheitsdosierungen aufbewahrt werden, dadurch gekennzeichnet, dass man eine oder mehrere solche Einheitsdosierungen in einer gegen Sauerstoff undurchlässigen Packungshülle einschliesst und dass man dann Wasserstoffgas und einen Katalysator, der die Umsetzung von Wasserstoff mit Sauerstoff zu Wasser katalysiert, in die Packung einführt.

2. Verfahren gemäss Patentanspruch 1, dadurch gekènn-zeichnet, dass das Volumen des in die Packung eingeführten Wasserstoffs mindestens zweimal das Volumen des in der Packungshülle vorhandenen Sauerstoffs beträgt.

3. Verfahren gemäss Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man vor der Einführung von Wasserstoffgas ein Inertgas in die Packung einleitet oder dass man die Pak-kung vor der Einführung von Wasserstoffgas evakuiert, wobei man vorzugsweise vor der Evakuierung ein Inertgas in die Packung einleitet.

4. Verfahren gemäss Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Wasserstoff in einer Menge von bis zu 8% des inneren freien Volumens der Packung einführt.

5. Verfahren gemäss Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Platin, Palladium, Rhodium, Osmium, Iridium und/oder Ruthenium als Katalysator in die Packung einführt.

6. Verfahren gemäss einem der Patentansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass die eia pharmazeutisches Präparat enthaltende Einheitsdosierung eine lokalanästhetisch wirksame Verbindung und Adrenalin, Noradrenalin und/ oder Derivate dieser Verbindungen enthält.

7. Packung, hergestellt nach dem Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine sauerstoffundurchlässige Packungshülle aufweist, zur Aufnahme mindestens einer Einheitsdosierung und eine Beigabe von Wasserstoffgas und einen Katalysator, der die Umsetzung von Wasserstoff mit Sauerstoff zu Wasser katalysiert, enthält.

8. Packung gemäss Patentanspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass das Volumen des Wasserstoffs mindestens zweimal das Volumen an Sauerstoff beträgt.

9. Packung gemäss Patentanspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass die Packungshülle ausserdem ein Inertgas enthält.

10. Packung gemäss Patentanspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass die Packungshülle aus einem Metallbehälter besteht, der vorzugsweise aus einem Schichtstoff aus Aluminiumfolie/Plastikfolie besteht, wobei der Schichtstoff durch die Plastikfolie verschweisst ist, so dass ein Raum zur Aufnahme der Einheitsdosierungen entsteht.

11. Packung gemäss einem der Ansprüche 7 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass die Einheitsdosierungen eine lokalanästhetisch wirksame Lösung und Adrenalin, Noradrenalin und/oder Derivate dieser Verbindungen enthalten.