NO148548B - Pakning og fremgangsmaate for beskyttelse av oksyderbare forbindelser. - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en pakning og fremgangsmåte for hindring av oksydasjonsdekomponering av stoffer som er følsomme overfor oksydasjon i farmasøytisk aktive preparater i form av oppløsninger.

Formålet med oppfinnelsen er å komme frem til en metode for langtidslagring av farmasøytisk aktive preparater i form åv oppløsninger, hvilke preparater inneholder stoffer som er følsomme overfor oksydasjonsdekomponering.

Et annet formål med oppfinnelsen er å tilveiebringe en mulighet for pakking av farmasøytiske oppløsninger i plastforpakninger også i de tilfeller hvor de tilstedeværende stoffer ikke så lett dekomponeres ved oksydasjon, men hvor man hittil ikke har greid å oppnå lagringsevne ved hjelp av plastforpakninger, men bare måttet benytte forpakninger av glass.

Lokalanestetisk aktive preparater inneholdende adrenalin er eksempler på preparater som er meget følsomme overfor oksydasjon, idet adrenalinet lett dekomponeres ved oksydasjon.

Adrenalin tilsettes til lokalanestetisk aktive injeksjons-oppløsninger for å oppnå en sammentrekning av blodkarrene rundt injeksjonsstedet og derved hindre at det lokalanestetisk aktive stoff fjernes for hurtig fra injeksjonsstedet. Adrenalin tilsettes således for å redusere blodgjennomgang i vev som skal bedøves.

Adrenalin påvirkes meget lett av oksygen fra omgivelsene

og dekomponeres derved til ikke-aktive forbindelser.

Til tross for at den lokalanestetisk aktive oppløsning inneholdende adrenalin lagres i en sylinderampulle av glass eller plast forsynt med et stempel av gummi i en ende og en gummimembran i den andre, kan relativt store mengder luftoksygen passere inn i oppløsningen, og det tilstedeværende adrenalin blir derved hurtig oksydert. Mengden av oksygen som passerer inn i en sylinderampulle av nevnte type med et volum på 2 ml, er ikke mindre enn tilsvarende 0,5 ml over en to-årsperiode. Ettersom mengden av adrenalin bare er 2,5-20 ug/ml, forstår man lett at adrenalinet dekomponeres meget hurtig.

Det er videre et stort behov for å kunne lagre slike lokalanestetiske injeksjonsoppløsninger over lengre tidsrom og da ved temperaturer omkring romtemperatur (+22°C) og over dette.

Det er nå nødvendig å tilsette additiver til injeksjons-oppløsningene for å hindre oksydasjon av adrenalinet, hvorved natriumpyrosulfitt og preserveringsmidler tilsettes. Det er således et stort behov for fullstendig eller i vesentlig grad å eliminere slike additiver.

Foruten adrenalin kan også noradrenalin og derivater derav være tilstede i lokalanestetiske preparater.

Det har nå blitt mulig å hindre oksydasjonsdekomponering av oksydasjonsfølsomme stoffer i farmasøytisk aktive oppløs-ninger lagret i sylinderampuller, engangs-injeksjonssprøyter, kolber for injeksjonsoppløsning, og lignende enheter.

Ifølge foreliggende oppfinnelse er det således tilveiebragt en pakning for beskyttelse av oksyderbare forbindelser valgt fra gruppen bestående av adrenalin, noradrenalin og derivater derav, hvilke er tilstede i farmasøytisk aktive oppløs-ninger inneholdende lokalanestetisk aktiv forbindelse, og denne pakning er kjennetegnet ved at oppløsninger befinner seg i en beholder som videre er innelukket i en oksygengass-ugjennomtrengelig ytre pakning inneholdende hydrogengass og en katalysator som katalyserer reaksjonen mellom hydrogen og oksygen til vann, hvorved hydrogengassen og katalysatoren er tilstede i mellomrommet mellom nevnte beholder og ytre pakning.

Fra britisk patent nr. 1 065992 er det i og for seg kjent å fjerne oksygen fra beholdere ved tilførsel av hydrogen og en katalysator, men herved står hydrogengassen i direkte kontakt med det oksydasjonsfølsomme stoff (et næringsmiddel). Det må anses overraskende at det var mulig å oppnå forbedret oksy-das jonsbeskyttelse av mikrogram-mengder av adrenalin (eller noradrenalin eller derivater derav) i en oppløsning som inneholder lokalanestetika, til tross for at hydrogengassen ikke står i direkte kontakt med det oksydasjonsfølsomme stoff ettersom dette ved oppfinnelsen er innelukket i en beholder.

Det er ifølge oppfinnelsen foretrukket at hydrogengassvolumet er minst to ganger oksygengassvolumet. Det er videre foretrukket at den ytre pakning også omfatter inert gass.

Ifølge et annet trekk består den ytre pakning av en metallbeholder. Denne ytre pakning består fortrinnsvis av et laminat sammensatt av aluminiumfolie-plastfolie, hvilket laminat er forseglet via plastfolien for dannelse av et rom for opptagelse av nevnte beholder.

Det er foretrukket at katalysatoren utgjøres av palladium, platina, rhodium, osmium, iridium eller ruthenium.

Ovennevnte beholder kan være i form av sylinderampuller, engangs-injeksjonssprøyter, kolber for injeksjonsoppløsninger og lignende enheter.

Ifølge foreliggende oppfinnelse er det videre tilveiebragt

en fremgangsmåte for hindring av oksydasjon av en forbindelse valgt fra gruppen bestående av adrenalin, noradrenalin og derivater derav, som er følsomme overfor oksydasjon og er tilstede i farmasøytisk aktive oppløsninger inneholdende en lokalanestetisk aktiv forbindelse og lagret i en beholder,

og denne fremgangsmåte er kjennetegnet ved at man innelukker beholderen i en oksygengass-ugjennomtrengelig ytre pakning,

og innfører hydrogengass og en katalysator som katalyserer reaksjonen mellom hydrogen og oksygen til vann.

Det er her foretrukket at hydrogengassvolumet som innføres

er minst to ganger oksygengassvolumet som er tilstede i den ytre pakning. Videre er det ifølge oppfinnelsen foretrukket at man innfører inert gass i pakningen før innføringen av hydrogengass.

Det er foretrukket at man evakuerer pakningen før innføringen av hydrogengass. Ifølge et annet trekk er det foretrukket at innføring av inert gass foretas før nevnte evakuering og innføring av hydrogengass. Ytterligere er det foretrukket at man innfører hydrogengass i en mengde på opptil 8% av pakningens indre frie volum.

Som inert gass kan fortrinnsvis hydrogengass og/eller karbondioksyd anvendes, men det er helt klart at andre be-skyttende gasser, slik som argon, også kan komme i betrakt-ning .

Mengden av hydrogengass er som nevnt ovenfor, opptil 8% av det frie, indre volum av den ytre pakning. Den molare mengde av hydrogengass skal imidlertid i hvert tilfelle alltid være minst to ganger den resterende molare mengde oksygen, dvs.

at volumet av hydrogengass skal være det dobbelte av volumet av oksygengass i pakningen for å oppnå en garantert fullstendig reaksjon mellom hydrogen og oksygen til vann.

Vanlig forekomne anestetisk aktive forbindelser som forekommer som injeksjonsoppløsninger med tilsetning av adrenalin er lidokain ("Xylocain"), bupivakain ("Marcain"), mepivakain ("Carbocain") og prilokain ("Citanest"). Også andre forbindelser kan forekomme sammen med adrenalin.

Egnede katalysatorer er de såkalte platinametaller; platina, palladium, rhodium, osmium, iridium og ruthenium, som alle katalyserer reaksjonen hydrogen-oksygen til vann. Katalysatoren som bare tilsettes i små mengder, tilsettes for-trinnsvis sammen med en bærer slik som karbon.

Katalysatoren kan tilsettes til pakningen i pulverform, i

tablettform eller bundet til en folieformet bærer, hvorved,

i det sistnevnte tilfellet, katalysatoren kan være festet til innsiden av pakningen, og hvorved den folieformede bærer kan inneholde en indikatorforbindelse for å indikere eventuell tilstedeværelse av fritt oksygen. Metylenblått er en slik indikatorforbindelse som forandrer farge fra blå til hvit i fravær av oksygen.

Den ytre pakning skal bestå av et oksygenugjennomtrengelig hylster, hensiktsmessig et metallhyIster, slik som jern- eller aluminiumfolie som er laminert med en plastfolie slik at plastfolien tjener som et tetningsmateriale når man lager en ytre pakning. Plastfoliene blir derved varmeforseglet til hverandre, og her kan man anvende forskjellige metoder for å øke området for forseglingssonen, slik som rifledannelse eller "vaffeldannelse" derav.

Oppfinnelsen vil i det følgende bli mer detaljert beskrevet. 10 sylinderampuller av glass og omfattende et sylindrisk legeme som er noe avspisset i en ende og hvor hver sylinder i denne ende er forsynt med en gummimembran som kan gjennom-trenges av en injeksjonsnål og hvor det i den andre enden er anordnet et gummistempel, idet ampullene hver inneholder 1,8 ml av en injeksjonsoppløsning. Injeksjonsoppløsningen inneholdt 20 mg lidokainhydroklorid pr. ml og adrenalinbi-tartrat tilsvarende 12,5 yg adrenalin pr. ml. Sylinderam-pullene ble pakket i et ytre hylster bestående av et laminat av aluminiumfolie-plastfolie. I det ytre hylsteret ble en blanding av nitrogengass og hydrogengass (92:8) innført sammen med 0,1 mg palladium i form av 5% Pd på karbon. Til tross for innføringen av nitrogengass er det umiddelbart etter forseglingen av pakningen mindre mengder tilbake av oksygen i pakningen. Ved en kontroll 1 time etter var det ingen analyserbare mengder av fritt oksygen tilstede i pakningen.

Ved lagringsforsøk har man ikke kunnet registrere noe analy-serbart oksygen i pakningen og mengden av adrenalin har vært konstant hele tiden, nemlig 12,5 ug.

Ved hjelp av foreliggende oppfinnelse kan man oppnå den ytterligere fordel at enhetene inneholdende injeksjonsopp-løsning som igjen inneholder adrenalin, slik som sylinderampuller, engangs-injeksjonssprøyter og kolber, behøver nød-vendigvis ikke være laget av glass, men kan være av et annet materiale som ikke i og for seg er oksygenugjennomtrengelig, hvilket glass er, forutsatt at andre kriterier for lagringen av injeksjonsoppløsningene er oppfylt.

Claims (6)

1. Pakning for beskyttelse av oksyderbare forbindelser valgt fra gruppen bestående av adrenalin, noradrenalin og derivater derav, hvilke er tilstede i farmasøytisk aktive oppløs-ninger inneholdende en lokalanestetisk aktiv forbindelse, karakterisert ved at nevnte oppløsninger befinner seg i en beholder som videre er innelukket i en oksygengass-ugjennomtrengelig ytre pakning inneholdende hydrogengass og en katalysator som katalyserer reaksjonen mellom hydrogen og oksygen til vann, hvorved hydrogengassen og katalysatoren er tilstede i mellomrommet mellom nevnte beholder og nevnte ytre pakning.

2. Pakning ifølge krav 1, karakterisert ved at hydrogengassvolumet er minst to ganger oksygengassvolumet.

3. Pakning ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at den ytre pakning også omfatter inert gass.

4. Pakning ifølge krav 1, karakterisert ved at den ytre pakning består av en metallbeholder.

5. Pakning ifølge krav 4, karakterisert ved at den ytre pakning består av en laminat sammensatt av aluminiumfolie-plastfolie, hvilket laminat er forseglet via plastfolien for dannelse av et rom for opptagelse av nevnte beholder.

6. Fremgangsmåte for hindring av oksydasjon av en forbindelse valgt fra gruppen bestående av adrenalin, noradrenalin og derivater derav, som er følsomme overfor oksydasjon og er tilstede i farmasøytisk aktive oppløsninger inneholdende en lokalanestetisk aktiv forbindelse og lagret i en beholder, karakterisert ved at man innelukker beholderen i en oksygengass-ugjennomtrengelig ytre pakning i rommet mellom beholderen og den ytre pakning, og inn- fører hydrogengass og en katalysator som katalyserer reaksjonen mellom hydrogen og oksygen til vann. 8. Fremgangsmåte ifølge krav 6, karakterisert ved at man innfører inert gass i pakningen før innfør-ingen av hydrogengass. 9. Fremgangsmåte ifølge krav 6, karakterisert ved at man evakuerer pakningen før innføringen av hydrogengass. 10. Fremgangsmåte ifølge krav 6 eller 4, karakterisert ved at man foretar innføring av inert gass før evakueringen og innføringen av hydrogengass. 11. Fremgangsmåte ifølge krav 6, karakterisert ved at man innfører hydrogengass i en mengde på opptil 8% av pakningens indre frie volum.