DK148649B - Fremgangsmaade til hindring af oxydativ nedbrydning af stoffer, og pakning til udoevelse af fremgangsmaaden - Google Patents

Description

148649 i

Den foreliggende opfindelse angår en fremgangsmåde til forhindring af oxydativ nedbrydning af stoffer som er følsomme for oxydation og til stede i farmaceutisk virksomme præparater i form af opløsninger opbevaret i cylinderampuller, injektionssprøjter til engangsbrug, injektionsopløsningsflasker og lignende enheder, samt en pakning til forhindring af sådan oxydations-nedbrydning.

Det er opfindelsens formål at opnå mulighed for i lang tid at lagre farmaceutisk virksomme præparater i form af opløsninger, hvilke præparater indeholder stoffer der er følsomme for oxydations-nedbrydning.

Ved opfindelsen opnås der mulighed for at pakke farmaceutiske opløsninger i plastpakninger også i sådanne tilfælde hvor de tilstedeværende stoffer ikke så let nedbrydes ved oxydation, men hvor man ikke hidtil har kunnet opnå lagringsdygtighed ved hjælp af plastpakninger, men har været henvist til glasvarepakninger.

Lokalanastetisk virksomme præparater indeholdende adrenalin er eksempler på præparater der er meget følsomme for oxydation, i-det adrenalin let nedbrydes ved oxydation.

Adrenalin sættes til lokalanæstetisk virksomme injektionsopløsninger for at opnå en sammentrækning af karrene omkring injektionsstedet og derved forhindre det lokalanastetisk virksomme stof i at blive fjernet for hurtigt fra injektionsstedet. Adrenalinet tilsættes således for at nedsætte blodgennemstrømningen i det væv der skal anæsteseres.

Adrenalin påvirkes meget let af oxygen fra omgivelserne og nedbrydes derved til ikke-aktive forbindelser.

Trods den kendsgerning at lokalanæstetisk virksomme opløsninger indeholdende adrenalin opbevares i en cylinderampul af glas eller plastmateriale forsynet med et gummistempel i den ene ende og en gummimembran i den anden ende, kan der trænge forholdsvis store mængder af luftens oxygen igennem ind i opløsningen, så det tilstedeværende adrenalin hurtigt oxyderes. Den mængde oxygen som passerer ind i en cylinderampul af nævnte type med et rumfang på 2 ml er ikke under hvad der svarer til 0,5 ml i løbet af en periode på 2 år.

Da mængden af adrenalin kun er 2,5-20 yg/ml, vil det forstås at adrenalinet nedbrydes meget hurtigt.

2 146649

Der er stort behov for i lang tid at kunne opbevare sådanne anæstetiske injektionsopløsninger, og det også ved temperaturer som ligger omkring eller over stuetemperatur (+22°C).

For tiden er det nødvendigt at sætte additiver til injék-tionsopløsningerne for at forhindre oxydationen af adrenalin, og til dette formål tilsættes natriumpyrosulfit og konserveringsmidler. Der foreligger et betydeligt behov for fuldstændigt eller i det væsentlige fuldstændigt at kunne eliminere sådanne additiver.

Foruden adrenalin kan der også være noradrenalin og derivater deraf tilstede i lokalanæstetisk virksomme præparater.

Det er nu blevet muligt at forhindre oxydations-nedbryd-ning af oxydationsfølsomme stoffer i farmaceutisk virksomme opløsninger som opbevares i cylinderampuller, injektionssprøjter til en-gangsbrug, injektionsopløsningsflasker og lignende enheder, nemlig ved udnyttelse af fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse, der er ejendommelig ved at man indeslutter en eller flere sådanne enheder i en oxygengasuigennemtrængelig ydre pakning og derefter i denne indfører hydrogengas og en katalysator som katalyserer reaktionen af hydrogen og oxygen til vand.

En foretrukken udførelsesform for fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved at det indførte rumfang hydrogengas er mindst dobbelt så stort som det rumfang oxygengas der er til stede i den ydre pakning.

En yderligere udførelsesform for fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved at man indfører en inert gas i pakningen før man indfører hydrogengas deri.

En anden udførelsesform for fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved at man evakuerer pakningen, eventuelt efter en forudgående indføring af inert gas, før indføringen af hydrogengas.

En særlig foretrukken udførelsesform for fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved at man indfører hydrogengas i et rumfang på op til 8% af det fri indvendige rumfang i pakningen.

En anden fordelagtig udførelsesform er ejendommelig ved at katalysatoren er palladium, platin, rodium, osmium, iridium eller rutenium.

Yderligere er en udførelsesform for fremgangs- 148649 3 måden ifølge opfindelsen ejendommelig ved at den farmaceutisk virksomme opløsning indeholder en lokalanæstetisk virksom forbindelse og mindst ån af forbindelserne adrenalin, noradrenalin og derivater af disse.

Som nævnt angår opfindelsen også en pakning til beskyttelse af farmaceutisk virksomme opløsninger som indeholder oxydations-nedbrydelige stoffer, hvilke opløsninger opbevares i cylinderampuller, injektionssprøjter til engangsbrug, injektionsopløsningsflasker og lignende enheder, og denne pakning er ifølge opfindelsen ejendommelig ved en oxygengasuigennemtrængelig ydre pakning indeholdende en eller flere af nævnte enheder og desuden hydrogengas og en katalysator som katalyserer reaktionen af hydrogen med oxygen til vand.

En foretrukken udførelsesform for pakningen ifølge opfindelsen er ejendommelig ved at den ydre pakning desuden indeholder inert gas.

En anden fordelagtig udførelsesform for pakningen ifølge opfindelsen er ejendommelig ved at den ydre pakning består af en metallisk beholder.

En anden også fordelagtig udførelsesform er ejendommelig ved at den ydre pakning består af et laminat af aluminiumfolie og plastfolie, hvilken laminat er blevet tæt tillukket via plastfolien til dannelse af et rum som optager de nævnte enheder.

Endnu en hensigtsmæssig udførelsesform for pakningen ifølge opfindelsen er ejendommelig ved at de nævnte enheder indeholder en -lor-kalanæstetisk virksom opløsning og en forbindelse udvalgt blandt adrenalin, noradrenalin og derivater deraf.

Som inert gas kan der fortrinsvis bruges nitrogen og/eller kuldioxyd, men også andre beskyttelsesgasser som fx argon kan komme i betragtning.

Det er nævnt at den tilstedeværende mængde hydrogengas kan være indtil 8% af det fri, indvendige rumfang af den ydre pakning. Imidlertid skal den molære mængde hydrogengas i alle tilfælde være mindst dobbelt så stor som den tilbageværende molmængde oxygen, dvs. at rumfanget af hydrogengas skal være dobbelt så start som rumfanget af oxygengas i pakningen for at opnå en garanteret fuldstændig omsætning af hydrogen og oxygen til vand.

Hyppigt forekommende lokalanæstetisk virksomme forbindelser som kan være til stede i injektionsopløsninger med tilsætning af 148649 4 adrenalin er lidocain ("Xylocain"®^, bupivacain ("Marcain" ®), mepivacain ("Carbocain" ®) og prilocain ("Citanest" ®). Også andre forbindelser kan forekomme sammen med adrenalin.

Egnede katalysatorer er de såkaldte platinmetaller platin, palladium, rodium, osmium, iridium og rutenium, der alle katalyserer reaktionen hydrogen-oxygen til vand. Katalysatoren, der kun tilsættes i små mængder, tilsættes fortrinsvis sammen med en bærer såsom kul.

Katalysatoren kan sættes til pakningen i pulverform, i tab-letform eller bundet til en folieform med bærer, hvorved i sidstnævnte tilfælde katalysatoren kan være fastgjort til indersiden af pakningen og hvorved den folieformede bærer kan bestå af en indikatorforbindelse for at vise den mulige tilstedeværelse af frit oxygen. Metylenblåt er en sådan indikatorforbindelse hvis farve ændres fra blåt til hvidt ved fraværelse af oxygen.

Den ydre pakning skal bestå af et oxygenuigennemtramgeligt hylle, fortrinsvis et metallisk hylster såsom bestående af bladjern eller aluminiumfolie som er blevet lamineret med en plastfolie således at plastfolien tjener som lukkeorgan når man fremstiller den ydre pakning. Plastfolierne varmesmeltes eller varmklæbes herved til hinanden, og forskellige metoder kan bruges til at følge arealet af sammenføjningszonen såsom rifling eller tilvejebringelse af et vaffelagtigt mønster.

Fremgangsmåden af pakningen ifølge opfindelsen skal i det følgende beskrives mere detaljeret.

10 Cylinderampuller af glas og bestående af et cylindrisk legeme noget afsmalnet i den ene ende og forsynet i denne ende med en gummimembran som er gennemstikkelig med en injektionsnål, og forsynet i den anden ende med et gummistempel, hvilke ampuller hver indeholder 1,8 ml injektionsopløsning. Injektionsopløsningen indeholder 20 mg af lidocain-hydroklorid pr. ml og adrenalinbitartrat svarende til 12,5 μ g adrenalin pr. ml. Cylinderampullerne pakkedes i et ydre hylster bestående af et laimnat af aluminiumfolie og plastfolie. I det ydre hylster indføres der en blanding af nitrogengas og hydrogengas i forholdet 92:8 samt 0,1 mg palladium i form af 5% Pd på kul. Trods indføringen af nitrogengas er der straks efter den hermetiske lukning af pakningen små mængder oxygen tilbage i pakningen. Ved en kontrol 1 time senere kunne der ikke konsteres analyserbare mængder frit oxygen til stede i pakningen.

148649 5

Ved forcerede lagringsprøver har det ikke i noget tilfælde været muligt at konstatere tilstedeværelse af frit oxygen, og mængden af adrenalin har hele tiden været konstant, 12,5 yg.

Ved hjælp af den foreliggende opfindelse kan der opnås den yderligere fordel at de enheder som indeholder injektionsopløsninger indeholdende adrenalin såsom cylinderampuller, injektionssprøjter til engangsbrug og flasker, såkaldte vialer eller hætteglas, ikke nødvendigvis behøver at være fremstillet af glas, men kan fremstilles af andet materiale som ikke i sig selv er oxygenuigennemtrængelig sådan som glas er det, forudsat at de andre kriterier ifølge opfindelsen til opbevaring af injektionsopløsningerne er tilfredsstillet.

Claims (9)

148649

1. Fremgangsmåde til forhindring af oxydativ nedbrydning af stoffer som er følsomme for oxydation og til stede i farmaceutisk aktive præparater i form af opløsninger opbevaret i cylinderampuller, injektionssprøjter til engangsbrug, injektionsopløsningsflasker og lignende enheder, k e n"d e t eg n e t ved at man indesluttet én eller flere sådanne enheder i en ydre pakning som er u-igennemtrængelig for oxygengas og derefter ind i denne ydre pakning indfører hydrogengas og en katalysator som katalyserer, reaktionen mellem hydrogen og oxygen til vand.

2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved at den indførte rumfangsmængde hydrogengas er mindst to gange så stor som den rumfangsmængde oxygengas der er til stede i den ydre pakning.

3. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved at man indfører inert gas i pakningen før indføringen af hydrogengas.

4. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved at man evakuerer pakningen før indføringen af hydrogengas.

5. Fremgangsmåde ifølge krav 4, kendetegnet ved at man indfører en inert gas i pakningen før evakueringen og indføringen af hydrogengas.

6. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegne t ved at man indfører hydrogengås i en mængde som er indtil 8% af det indre rumfang i pakningen. 7. , Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved at man anvender en katalysator af platin, palladium, rodium, osmium, iridium og/eller rutenium.

8. Fremgangsmåde ifølge et eller flere af de foregående krav, kendetegnet ved at hver enhed indeholder en lokalanæste-tisk virksom forbindelse og mindst én af forbindelserne adrenalin, noradrenalin og derivater deraf.

9. Pakning til udøvelse af den i krav 1 angivne fremgangsmåde til beskyttelse af farmaceutisk virksomme opløsninger indeholden oxydationsnedbrydelige stoffer, hvilke opløsninger befinder sig i cylinderampuller, injektionssprøjter til engangsbrug, injektionsopløsningsflasker og lignende enheder, kende-