DE2634404A1

DE2634404A1 - Vorrichtung zur lagerung und abgabe von vakzinen und verfahren zur beladung der vorrichtung

Info

Publication number: DE2634404A1
Application number: DE19762634404
Authority: DE
Inventors: Maurice Ralph Hilleman; William Joseph Mcaleer
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 1975-08-01
Filing date: 1976-07-30
Publication date: 1977-02-10
Also published as: US4022206A; FR2319383B1; NL7607795A; GB1546140A; JPS5218091A; DE2634404C2; FR2319383A1

Description

ΜμΜιΓ 30. Juli 1976

£>r. In₃. Walter Abiti Dr. Dieter F. Mori Dr. Hans-Α. Brauns

• München 8β, Piinzen*ue«tr. 21

MERCK & CO., INC.
126 East Lincoln Avenue, Rahway, N.J., V.St.A.

"Vorrichtung zur Lagerung und Abgabe von Vakzinen und Verfahren zur Beladung der Vorrichtung

Die Erfindung betrifft eine Vorrichtung zur Lagerung und Abgabe von Vakzinen und Verfahren zur Beladung der Vorrichtung.

Im allgemeinen werden Vakzinen, nachdem sie aus einem Eulturtank geerntet worden sind, geklärt, verdünnt, auf Fläschchen oder Ampullen aufgeteilt und dann lyophilisiert. Nach dem Lyophilisieren kann die Vakzine für längere Zeiträume auf einer Temperatur nicht über etwa 8° C, gewöhnlich von etwa -20° C bis etwa 8° C, gehalten werden, wobei die Verluste wesentlich unter denjenigen gehalten werden, die bei wässrigen Vakzinen auftreten. Es besteht nun ein seit langem unbefriedigter Bedarf an der Schaffung eines billigen Einzeldosis-Abgabe sy st ems für eine lyophilisierte Vakzine.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein verbessertes Abgabesystem für eine lyophilisierte Vakzine zu entwickeln. Desgleichen gehört es zur Aufgabe der Erfindung, ein einfa-

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ches, unkompliziertes una billiges Einzeldosis-Abgabesystem für eine lyophilisierte Vakzine zu schaffen. Weitere Ziele der Erfindung ergeben sich aus der nachfolgenden näheren Beschreibung.

Gegenstand der Erfindung ist ein neuartiges Einzeldosis-Vakzine- Abgabesystem mit einer Injektionsspritze, die durch einen Behälterteil, einen Nadelteil und einen Staubschutz für den Nadelteil gebildet wird. Der Behälterteil ist aus einem. Kunststoff hergestellt, der bei Raumtemperatur flexibel und elastisch ist. Der Behälterteil ist mit einer Einzeldosis von lyophilisierter Vakzine gefüllt, die zur Verabreichung an Menschen geeignet ist.

Ferner gehört zum Gegenstand der Erfindung eine neuartige Packungsanordnung, bei welcher eine Anzahl von eine Vakzine enthaltenden Spritzen der vorangehend beschriebenen Art gemeinsam in einem gas-, feuchtigkeits- und lichtundurchlässigen Beutel oder in einer Tasche (beispielsweise in einem Metallfolienbeutel) gehalten werden, der die Vakzine in den Spritzen gegen die nachteiligen Wirkungen von Licht, Feuchtigkeit und Kohlendioxidgas schützt. Erfindungsgemäss wird ferner ein Verfahren zur Herstellung einer Vakzine zur Lagerung und zur Abgabe vorgeschlagen. Dieees Verfahren umfasst das Füllen sterilisierter Spritzen mit einer wässrigen Vakzine, die auf eine für Menschen geeignete Dosis und Konzentration verdünnt ist, Gefrieren der wässrigen Vakzine in der unversiegelten Spritze, Lyophilisieren der gefrorenen wässrigen Vakzine und Versiegeln der Spritze unter wasserfreien Bedingungen und dann das Einschliessen einer Anzahl Spritzen in einem Beutel oder in einer Tasche, die für Gas, Feuchtigkeit und Licht undurchlässig sind. Vorzugsweise ist ein Trockenmittel vorhanden. Der Beutel bzw. die Tasche (beispielsweise ein Metallfolienbeutel) wird dann einer niedrigen Temperatur ausgesetzt.

Im folgenden wird die Erfindung anhand der beiliegenden Zeichnungen beispielsweise näher erläutert. Es zeigen:

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Fig. Λ eine auseinandergezogene schaubildliche Ansicht eines Spritzenteils eines erfindungsgemässen Vakzine-Abgabesystems,

Fig. 2 eine Vorderensieht, teilweise weggeschnitten, der Spritze nach Fig. 1 im zusammengebauten Zustand,

Fig. 3 eine Seitenansicht der Spritze von Fig. 2 während eines Bereitstellungsvorgangs,

Fig. 4· eine auseinandergezogene schaubildliche Ansicht, welche die Spritze nach Fig. 3 im Zustand für einen Ingektionsvorgang zeigt,

Fig. 5 eine schaubildliche Ansicht, teilweise weggeschnitten, welche einen Behälter zur Aufnahme erfindungsgemässer Spritzen zeigt,

Fig. 6 in vergrössertem Massstab eine Ansicht im Schnitt nach der Linie 6-6 in Fig. 5»

Fig. 7 eine Vorderansicht, teilweise weggeschnitten, eines erfindungsgemässen Spritzen- und Behältersystems und

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Fig. 8 und 9 schaubildliche Ansichten verschiedener Behälter für Wasser zur Injektion.

Die in Fig. 1-4 dargestellte Spritze ist im wesentlichen ähnlich den in den US-Patentschriften 1 687 502, 2 642 und 2 693 183 gezeigten und beschriebenen.

Wie sich aus Fig. 1 ergibt, besitzt die Spritze 10 einen Behälterteil 11, einen Nadelteil 12 und einen Staubschutz 14. Der Behälterteil 11 ist aus einem weichen Kunststoff hergestellt, der bei Raumtemperatur elastisch flexibel ist. Dieses Material muß bei niedrigen Temperaturen stabil bleiben, d.h. bei Temperaturen nicht über etwa 8° C, gewöhnlich von etwa - 2O° c bis etwa 8 C und meistens von etwa 5° C bis etwa - 5° C oder darunter und seine elastische Flexibilität nach der Rückführung auf Raumtemperatur zurückgewinnen. Ferner soll das Material des Behälterteils 10 für eine Gassterilisationsatmosphäre wie Äthylenoxid, durchlässig sein. Polyäthylen von geringer Dichte hat sich als für diesen Zweck gut geeignet erwiesen, obwohl andere Kunststoffe in gleicher Weise verwendbar sind.

Der Behälterteil 11 weist einen im wesentlichen rohrförmigen Hauptkörper 16 auf, der sich an seinem oberen Ende zu einem hohlen zylindrischen Hals-18 nach-innen verjüngt. Quer zum unteren Ende des Halses 18 erstreckt sich eine Membran 20 für den Abschluß des Hauptkörpers 16. Das untere Ende des Hauptkörpers ist ausgeflacht und, wie bei 22 gezeigt, heiß- · gesiegelt.

Der Nadelteil der Spritze ist herkömmlich und besteht aus einer hohlen scharfen Nadel zur Injektion . Der Staubschutz schützt den Nadelteil der Spritze und trägt dazu bei, diesen

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steril zu halten. Er kann aus irgendeinem starreren Kunststoff, wie Polyäthylen, Polypropylen, Polyester od. dgl., hergestellt sein. Der Nadelteil 12 wird durch eine hohle längliche Nadel 24 gebildet, die sich durch einen metallisehen Bund 26 hindurch erstreckt, in welchem sie Presspassung hat. Die Nadel 24 ist an beiden Enden schräg geschnitten, um Lochungsspitzen zu bilden, in dem einen Fall zur Injektion bei einem Patienten und im anderen Fall zum Durchstossen der Membran 20. Der Bund 26 ist so bemessen, dass er in dem zylindrischen Hals 18 enge Passung hat, jedoch in diesem gleitbar ist, wie in Fig. 2 dargestellt.

Der Staubschutz 14 ist aus einem Kunststoff, wie Polyäthylen, Nylon oder Polypropylen, pressgeformt, der etwas härter als das Material des Behälterteils 11 sein kann. Der Staubschutz 14 ist ebenfalls im wesentlichen rohrförmig und an seinem oberen Ende geschlossen, während er an seinem unteren Ende offen ist. Um den Mittelteil des Staubschutzes ist ein Flansch 28 herumgeformt. Der Bereich unter dem Flansch 28 sitzt ebenfalls mit enger Passung, jedoch gleitbar im Hals 18 des Behälterteils 11, Fig. 2. Wie ersichtlich, hat der Staubschutz 14 eine ausreichende Länge zur Aufnahme der Nadel 24, wenn das untere Ende des Staubschutzes gegen den Bund 26 drückt. Ferner ist zu erwähnen, dass der Flansch 28 einen grösseren Abstand oberhalb des oberen Endes des Halses 18 hat als der Abstand zwischen dem unteren Ende der Nadel 24 und der Membran 20 beträgt.

Die in Fig. 2 dargestellte Spritze hält eine lyophilisierte Vakzine versiegelt im Hauptkörper 16 des Behälterteils Zur Bereitstellung der Spritze für eine Injektion wird der Staubschutz 14 nach unten in den Hals 18 gedrückt, um den Bund 26 und die Nadel 24 nach unten zu drücken, bis das untere Ende der Nadel die Membran 20 durchstösst, und in den Hauptkörper 16 mündet. Der Staubschutz 14 wird dann entfernt, wie in Fig. 4 gezeigt, und die Nadel in einen Behälter mit Wasser zur Injektion eingeführt und eine Wassermenge in die

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Spritze eingesaugt, die ausreicht, die lyophilisierte Vakzine zu rekonstituieren. Die Spritze befindet sich sodann in Bereitschaft zur Verabreichung einer Vakzinedosis. Die Vakzine wird dadurch verabreicht, dass das äussere Ende der Nadel bei einem Patienten eingestochen und dann der Hauptkörper 16 gequetscht wird, um die Vakzine durch die Mädel herauszupressen.

Erfindungsgemäss wird die Spritze zur Aufnahme der Vakzine dadurch hergerichtet, dass der Nadelteil 12 und der Staubschutz 14 mit dem Behälterteil 11 zusammengebaut werden. Zu diesem Zeitpunkt ist jedoch das untere Ende des Behälterteils offen. Die Spritze wird dann dadurch sterilisiert, dass sie einer Äthylenoxidatmospnäre bei 50 % relativer Feuchtigkeit und bei einer Temperatur von etwa 57° C (etwa 135° F) sowie einem Druck zwischen 0,56 bis 0,70 kp/cm Überdruck während eines Zeitraums von etwa 56 Stunden ausgesetzt wird.Das Äthylenoxidgas durchdringt das Polyäthylenmaterial der Spritze und das Polypropylenmaterial der Spritze sowie das Polypropylenmaterial des Staubschutzes 14, so dass die ganze Spritze sterilisiert wird und zwar ohne Gefahr einer Verunreinigung, da kein späterer Zusammenbau erfolgt. Nach dem Sterilisieren wird die Sterilisierkammer abgesaugt, um irgendwelche Spuren von Äthylenoxidgas aus der Spritze zu entfernen. Hierauf wird sie aseptisch durch ihr offenes unteres Ende mit verdünnter Vakzine bis zu einer Konzentration gefüllt, die zur Verabreichung an Menschen geeignet ist. Nach dem Füllen wird der Inhalt der Spritze 10 in an sich bekannter . Weise gefroren und lyophilisiert, worauf das offene Ende der Spritze durch erhitzte Platten längs der bei 22 angegebenen Linie unter wasserfreien Bedingungen versiegelt wird.

Die so gefüllte Spritze wird zusammen mit einer Anzahl weiterer Spritzen, die in ähnlicher Weise behandelt und gefüllt worden sind, in einen gas-, feuchtigkeits- und lichtundurchlässigen Beutel 30 wie in Fig. 5 gezeigt gebracht. Der Schutz gegen Kohlendioxidgas ist von besonderer Bedeutung, wenn Trockeneis

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dazu verwendet wird, die niedrige Temperatur der ganzen Packung während des Versands aufrecht zu erhalten. Kohlendioxid kann, wenn es den Behälterteil der Spritze durchdringt, den pH-Wert der Vakzine und ihren Titer nachteilig beeinflussen. Der Beutel 30 und sein Inhalt werden dann versiegelt.

Nach diesem Versiegeln wird der Beutel 30 in eine Umgebung gebracht, die auf einer Temperatur unter etwa 8° C, gewöhnlich von etwa -20° C bis etwa 8° C, entweder durch einen mechanischen Freezer oder dadurch gehalten, dass der Beutel 30 in einen Trockeneisbehälter gebracht wird. So lange der Beutel 30 auf diesen Gefriertemperaturen gehalten wird, verdirbt die lyophilisierte Vakzine in den Spritzen nicht. Ferner hat, da die Spritzen keine Kolbenbetätigung erfordern, eine Veränderung in den Massverhältnissen zwischen den verschiedenen Spritzenbauelementen keine Beeinträchtigung des endgültigen Gebrauchs der Spritzen zur Folge.

Der äussere Beutel ist aus einem Material hergestellt, das für Licht, Feuchtigkeit und Gas undurchlässig ist.Ein Beispiel für einen solchen Beutel 30 ist in Fig. 6 gezeigt, der in erster Linie aus einer Metallfolie, beispielsweise aus einer Aluminiumfolie, hergestellt ist.Dieses Material schützt die Vakzine in den Spritzen gegen Feuchtigkeit, Licht und unerwünschte Gase, welche durch das Sublimieren des Trockeneises frei werden und sonst das Spritzenmaterial durchdringen und die Wirksamkeit der Vakzine herabsetzen.können. Hieraus ergibt sich, dass durch die Erfindung ein Einzelabgabesystem geschaffen wurde, das nur einen Bruchteil des gegenwärtig in Anwendung befindlichen Abgabesystems an Kosten verursacht .

Bei einer Ausführungsform der Erfindung besteht der Beutel 30 aus einem dreilagigen Material, wie sich aus Fig. 5 und 6 ergibt. Der Beutel 30 hat daher eine äussere Lage 32 aus einem schützenden Kunststoff von hoher Dichte, wie Polyethylenterephthalat, wie es unter der Handelsbezeichnung "Mylar*¹

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in den Handel gebracht wird. Diese äussere Lage, die den Beutel 30 gegen Abrieb und Abscheuern schützt, hat vorzugsweise eine Dicke von etwa 0,013 mm (etwa 0,5 mil).Die äussere Lage 32 ist haftend mit einer Folienhauptlage 34·» vorzugsweise aus Aluminium, verbunden, die eine Dicke von etwa 0,009 mm (etwa 0,35 mil) hat. Die Aluminiumfolienlage 34- dient dazu, das Eindringen vnn Licht oder Kohlendioxidgas in den Beutel zu verhindern. DieFolienlage 34- ist haftend mit einer inneren Lage 36 aus Polyolefinmaterial verbunden, beispielsweise aus Polyäthylen niedriger Dichte mit einer Dicke von etwa 0,076 mm (etwa 3 mil). Die innere Lage 36 ist thermoplastisch und dient zum Versiegeln der Ränder des Beutels 30 miteinander unter Wärme- und Druckanwendung, wie in Fig. 6 gezeigt.

Fig. 7 zeigt den Beutel 30 um eine Anzahl Spritzen, die die lyophilisierte Vakzine enthalten, herum versiegelt.

Ifig. 8 zeigt einen Behälter 37 für Wasser zur Injektion und zur Verwendung in Verbindung mit dem erfindungsgemässen Vakzineabgabesystem. Der Behälter 37 ist aus einer Unterlage mit einer Blisterpackung 39 aus Vinylkunststoff geformt. Der Behälter wird in herkömmlicher Weise mit zumindest ausreichend Wasser 40 zur Injektion gefüllt, um die lyophilisierte Vakzine, die in einer Spritze enthalten ist, zu rekonstituieren.

Fig. 9 zeigt einen anderen Behälter 41 für Wasser zur Injektion. Dieser Behälter ist aus Polyäthylen oder Polypropylen von geringer Dichte geformt und ist in herkömmlicher Weise mit mindestens ausreichend Wasser 42 zur Injektion gefüllt, um die lyophilisierte Vakzine in einer Spritze zu rekonstituieren.

Hit dem vorangehend beschriebenen Vakzineabgabesystem werden vorgefüllte Einzeldosis-Spritzeneinheiten erhalten, die sich zur Injektion eignen, ohne dass andere vorbereitende Manipulationen vorgenommen werden müssen, als die Spritze durchzustossen, den Staubschutz zu entfernen und Wasser zur Injek-

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tion in die Spritze einzusaugen und den Staubschutz zu betätigen und zu entfernen. Die Dosiskonzentration der Vakzine wird daher beim Hersteller festgelegt und hängt nicht von Unachtsamkeiten bei der Verabreichung ab.Während der Lagerung und des Versandes der erfindungsgemassen Vakzine enthaltenden Spritzen besteht ausserdem keine Gefahr, dass ein Lecken von Vakzine stattfindet.

Obwohl vorangehend besondere Ausführungsformen der Erfindung zum Zwecke der Erläuterung derselben beschrieben wurden, ist die Erfindung nicht hierauf beschränkt, sondern kann innerhalb ihres Eahmens verschiedene Abänderungen erfahren.

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Claims

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Patentansprüche

Vorrichtung zur Lagerung und Abgabe von Vakzinen, gekennzeichnet durch eine Injektionsspritze (10) mit einem Behälterteil (11), der aus Kunststoff hergestellt ist, welcher bei Raumtemperatur elastisch flexibel ist, und einem Nadelteil (12), der eine hohle Nadel (24) aufweist, die sich aus dem Kunststoffbehalterteil (11) erstreckt, um Fluide von innerhalb des Behälters durch die Spitze der Nadel (24) herauszufordern, wenn der Behälter (11) gedrückt wird, Vakzine in einer Menge, die zur Verabreichung bei Menschen geeignet ist und innerhalb des Behalters (11) versiegelt ist, welche Vakzine sich im lyophilisierten Zustand befindet, wodurch die Vakzine zur Lagerung und für den Versand konserviert ist und die Spritze (10) gegen Lecken während der Lagerung und des Versandes geschützt ist.
2. Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sich die
befindet.

sich die Vakzine bei einer Temperatur unter etwa 8° C
3. Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Behälterteil (11) aus Polyäthylen geringer Dichte besteht.
4. Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass zum weiteren Schutz der Injektionsspritzen ein gas- und lichtundurchlässiger Beutel (30) verwendet wird, welcher eine Anzahl der Injektionsspritzen nach Anspruch 1 umschliesst und mittels einer Siegelung verschlossen ist.
5. Vorrichtung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass der für Gas, Feuchtigkeit und Licht undurchlässige Beutel (30) aus Aluminiumfolie besteht.

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6. Vorrichtung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Spritzen (10) mit abnehmbaren Staubkappen versehen sind, welche das äussere Ende ihres Nadelteils (11) umgeben.
7- Verfahren zum Beladen einer Vorrichtung zur Lagerung und Abgabe von Vakzinen, dadurch gekennzeichnet, dass rohrförmige flexible Spritzen mit einer wässrigen Vakzine gefüllt werden, die auf eine zur Verabreichung bei Menschen geeignete Konzentration verdünnt ist, die Vakzine gefror· ren wird, die Vakzine lyophilisiert wird, die Spritzen unter wasserfreien Bedingungen versiegelt werden, eine Anzahl der gefüllten und versiegelten Spritzen in einen versiegelten Beutel eingeschlossen werden, der für Gas, Feuchtigkeit und Licht undurchlässig ist.
8. Verfahren nach Anspruch 7» dadurch gekennzeichnet, dass die Spritze vor dem Füllen einer Äthylenoxidatmosphäre ausgesetzt wird.
9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Spritze einem Vakuum ausgesetzt wird, um sie von Äthylenoxid zu reinigen.
10. Vorrichtung nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch einen getrennten Behälter (37» 41), der zumindest ausreichend Wasser zur Injektion enthält, um die lyophilisierte Vakzine in der Injektionsspritze zu rekonstituieren.
11. Vorrichtung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass der Behälter (37, 41) für das Wasser zur Injektion aus Polyäthylen geringer Dichte geformt ist. -
12. Vorrichtung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass der Behälter für das Wasser zur Injektion aus einer Vinyl-Blisterpackung (38, 39) geformt ist.

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13. Vorrichtung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass der Behälter für das Wasser zur Injektion aus Polypropylen geformt ist.

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