DE2634404C2

DE2634404C2 -

Info

Publication number: DE2634404C2
Application number: DE2634404A
Authority: DE
Inventors: Maurice Ralph Lafayette Hill Pa. Us Hilleman; William Joseph Ambler Pa. Us Mcaleer
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 1975-08-01
Filing date: 1976-07-30
Publication date: 1988-05-11
Also published as: FR2319383B1; FR2319383A1; NL7607795A; DE2634404A1; JPS5218091A; GB1546140A; US4022206A

Description

Die Erfindung geht aus von einer Vorrichtung zur Lagerung und Abgabe von Vakzinen gemäß dem Oberbegriff des Patentanspruchs 1.

Eine derartige Vorrichtung ist aus der US-PS 16 87 502 bekannt.

Im allgemeinen werden Vakzine, nachdem sie aus einem Kultur tank geerntet worden sind, geklärt, verdünnt, auf Fläsch chen oder Ampullen aufgeteilt und dann lyophilisiert. Der Vorgang des Lyophilisierens ist in "Grundriß der Gefriertrocknung" von Karlheinz Neumann, Munsterschmidt, Wissenschaftlicher Verlag, Göttingen, Frankfurt, Berlin, 2. Auflage 1952, beschrieben. Nach dem Lyophilisieren kann die Vakzine für längere Zeiträume auf einer Temperatur nicht über etwa 8°C, gewöhnlich von etwa -20°C bis etwa 8°C, gehalten werden, wobei die Verluste wesentlich unter denjenigen gehalten werden, die bei wäßrigen Vakzinen auftreten. Es besteht nun ein seit langem unbe friedigter Bedarf an der Schaffung eines billigen Einzel dosis-Abgabesystems für eine lyophilisierte Vakzine.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, die eingangs erwähnte Vorrichtung dahingehend weiterzuentwickeln, daß sie vollständig aseptisch ist und bei der Lagerung kein Titerverlust der Vakzine (Wirksamkeitsverlust) eintritt. Diese Aufgabe wird mit den im kennzeichnenden Teil des Anspruchs 1 angegebenen Mitteln gelöst.

Gegenstand der Erfindung ist demnach ein Einzeldosis- Vakzine-Abgabesystem mit einer Injektionsspritze, die durch ein Behälterteil, ein Nadelteil und einen Staubschutz für das Nadelteil gebildet wird. Das Behälterteil ist aus einem Kunststoff hergestellt, der bei Raumtemperatur flexibel und elastisch ist. Das Behälterteil ist mit einer Einzeldosis von lyophilisierter Vakzine gefüllt, die zur Verabreichung an Menschen geeignet ist. Ferner gehört zum Gegenstand der Erfindung eine Packungsanordnung, bei welcher eine Anzahl von eine Vakzine enthaltenden Spritzen der vorangehend beschriebenen Art gemein sam in einem gas-, feuchtigkeits- und lichtundurchlässigen Beutel oder in einer Tasche (beispielsweise in einem Metall folienbeutel) gehalten werden, der die Vakzine in den Spritzen gegen die nachteiligen Wirkungen von Licht, Feuchtigkeit und Kohlendioxidgas schützt.

Vorteilhafte Ausgestaltungen der Erfindung sind in den Unteransprüchen angegeben.

Im folgenden wird die Erfindung anhand der Zeich nungen näher erläutert. Es zeigt

Fig. 1 eine auseinandergezogene schaubildliche Ansicht eines Spritzenteils eines Vakzine-Abgabesystems,

Fig. 2 eine Vorderansicht, teilweise weggeschnitten, der Spritze nach Fig. 1 im zusammengebauten Zustand,

Fig. 3 eine Seitenansicht der Spritze von Fig. 2 während eines Bereitstellungsvorgangs,

Fig. 4 eine auseinandergezogene schaubildliche Ansicht, welche die Spritze nach Fig. 3 im Zustand für einen Injektionsvorgang zeigt,

Fig. 5 eine schaubildliche Ansicht, teilweise weggeschnitten, welche einen Behälter zur Aufnahme der Spritzen zeigt,

Fig. 6 in vergrößertem Maßstab eine Ansicht im Schnitt nach der Linie 6-6 in Fig. 5,

Fig. 7 eine Vorderansicht, teilweise weggeschnitten, eines Spritzen- und Behältersystems und

Fig. 8 und 9 schaubildliche Ansichten verschiedener Be hälter für Wasser zur Injektion.

Wie sich aus Fig. 1 ergibt, besitzt die Spritze 10 ein Behälterteil 11, ein Nadelteil 12 und einen Staubschutz 14. Das Behälterteil 11 ist aus einem weichen Kunststoff hergestellt, der bei Raumtemperatur elastisch flexibel ist. Dieses Material muß bei niedrigen Temperaturen stabil blei ben, d. h. bei Tempraturen nicht über etwa 8°C, gewöhnlich von etwa -20°C bis etwa 8°C und meistens von etwa 5°C bis etwa -5°C oder darunter und seine elastische Flexi bilität nach der Rückführung auf Raumtemperatur zurückge winnen. Ferner soll das Material des Behälterteils 10 für eine Gassterilisationsatmosphäre wie Äthylenoxid, durchlässig sein. Polyäthylen von geringer Dichte hat sich als für diesen Zweck gut geeignet erwiesen, obwohl andere Kunststoffe in gleicher Weise verwendbar sind.

Das Behälterteil 11 weist einen im wesentlichen rohrförmigen Hauptkörper 16 auf, der sich an seinem oberen Ende zu einem hohlen zylindrischen Hals 18 nach innen verjüngt. Quer zum unteren Ende des Halses 18 erstreckt sich eine Membran 20 für den Abschluß des Hauptkörpers 16. Das untere Ende des Hauptkörpers ist ausgeflacht und, wie bei 22 gezeigt, heiß gesiegelt.

Das Nadelteil der Spritze ist herkömmlich und besteht aus einer hohlen scharfen Nadel zur Injektion. Der Staubschutz schützt das Nadelteil der Spritze und trägt dazu bei, dieses steril zu halten. Es kann aus irgendeinem starreren Kunst stoff, wie Polyäthylen, Polypropylen, Polyester od. dgl., hergestellt sein. Das Nadelteil 12 wird durch eine hohle längliche Nadel 24 gebildet, die sich durch einen metalli schen Bund 26 hindurch erstreckt, in welchem sie Preßspannung hat. Die Nadel 24 ist an beiden Enden schräg geschnitten, um Lochungsspitzen zu bilden, in dem einen Fall zur Injek tion bei einem Patienten und im anderen Fall zum Durchsto ßen der Membran 20. Der Bund 26 ist so bemessen, daß er in dem zylindrischen Hals 18 enge Passungen hat, jedoch in diesem gleitbar ist, wie in Fig. 2 dargestellt.

Der Staubschutz 14 ist aus einem Kunststoff, wie Polyäthylen, Nylon oder Polypropylen, preßgeformt, der etwas härter als das Material des Behälterteils 11 sein kann. Der Staubschutz 14 ist ebenfalls im wesentlichen rohrförmig und an seinem oberen Ende geschlossen, während er an seinem unteren Ende offen ist. Um den Mittelteil des Staubschutzes ist ein Flansch 28 herumgeformt. Der Bereich unter dem Flansch 28 sitzt ebenfalls mit enger Passung, jedoch gleitbar im Hals 18 des Behälterteils 11, Fig. 2. Wie ersichtlich, hat der Staub schutz 14 eine ausreichende Länge zur Aufnahme der Nadel 24, wenn das untere Ende des Staubschutzes gegen den Bund 26 drückt. Ferner ist zu erwähnen, daß der Flansch 28 einen grö ßeren Abstand oberhalb des oberen Endes des Halses 18 hat als der Abstand zwischen dem unteren Ende der Nadel 24 und der Membran 20 beträgt.

Die in Fig. 2 dargestellte Spritze hält eine lyophilisierte Vakzine versiegelt im Hauptkörper 16 des Behälterteils 11. Zur Bereitstellung der Spritze für eine Injektion wird der Staubschutz 14 nach unten in den Hals 18 gedrückt, um den Bund 26 und die Nadel 24 nach unten zu drücken, bis das un tere Ende der Nadel die Membran 20 durchstößt, und in den Hauptkörper 16 mündet. Der Staubschutz 14 wird dann entfernt, wie in Fig. 4 gezeigt, und die Nadel in einen Behälter mit Wasser zur Injektion eingeführt und eine Wassermenge in die Spritze eingesaugt, die ausreicht, die lyophilisierte Vakzine zu rekonstituieren. Die Spritze befindet sich sodann in Be reitschaft zur Verabreichung einer Vakzinedosis. Die Vakzine wird dadurch verabreicht, daß das äußere Ende der Nadel 24 bei einem Patienten eingestochen und dann der Hauptkörper 16 gequetscht wird, um die Vakzine durch die Nadel herauszu pressen.

Die Spritze wird zur Aufnahme der Vakzine dadurch hergerichtet, daß das Nadelteil 12 und der Staub schutz 14 mit dem Behälterteil 11 zusammengebaut werden. Zu diesem Zeitpunkt ist jedoch das untere Ende des Behälterteils offen. Die Spritze wird dann dadurch sterilisiert, daß sie einer Äthylenoxidatmosphäre bei 50% relativer Feuchtigkeit und bei einer Temperatur von etwa 57°C (etwa 135°F) sowie einem Druck zwischen 0,56 bis 0,70 kp/cm² Überdruck während eines Zeitraums von etwa 56 Stunden ausgesetzt wird. Das Äthylenoxidgas durchdringt das Polyäthylenmaterial der Spritze und das Polypropylenmaterial der Spritze sowie das Polypropylenmaterial des Staubschutzes 14, so daß die ganze Spritze sterilisiert wird und zwar ohne Gefahr einer Verun reinigung, da kein späterer Zusammenbau erfolgt. Nach dem Sterilisieren wird die Sterilisierkammer abgesaugt, um ir gendwelche Spuren von Äthylenoxidgas aus der Spritze zu ent fernen. Hierauf wird sie aseptisch durch ihr offenes unteres Ende mit verdünnter Vakzine bis zu einer Konzentration gefüllt, die zur Verabreichung an Menschen geeignet ist. Nach dem Füllen wird der Inhalt der Spritze 10 gefroren und lyophilisiert, worauf das offene Ende der Spritze durch erhitzte Platten längs der bei 22 angege benen Linie unter wasserfreien Bedingungen versiegelt wird.

Die so gefüllte Spritze wird zusammen mit einer Anzahl weiterer Spritzen, die in ähnlicher Weise behandelt und gefüllt worden sind, in einen gas-, feuchtigkeits- und lichtundurchlässigen Beutel 30 wie in Fig. 5 gezeigt gebracht. Der Schutz gegen Kohlendioxidgas ist von besonderer Bedeutung, wenn Trockeneis dazu verwendet wird, die niedrige Temperatur der ganzen Packung während des Versands aufrecht zu erhalten. Kohlendioxid kann, wenn es den Behälterteil der Spritze durchdringt, den pH-Wert der Vakzine und ihren Titer nachteilig beeinflussen. Der Beutel 30 und sein Inhalt werden dann versiegelt.

Nach diesem Versiegeln wird der Beutel 30 in eine Umgebung gebracht, die auf einer Temperatur unter etwa 8°C, gewöhn lich von etwa -20°C bis etwa 8°C, entweder durch einen mechanischen Freezer oder dadurch gehalten, daß der Beutel 30 in einen Trockeneisbehälter gebracht wird. So lange der Beutel 30 auf diesen Gefriertemperaturen gehalten wird, ver dirbt die lyophilisierte Vakzine in den Spritzen nicht. Ferner hat, da die Spritzen keine Kolbenbetätigung erfordern, eine Veränderung in den Maßverhältnissen zwischen den verschie denen Spritzenbauelementen keine Beeinträchtigung des end gültigen Gebrauchs der Spritzen zur Folge.

Der äußere Beutel ist aus einem Material hergestellt, das für Licht, Feuchtigkeit und Gas undurchlässig ist. Ein Bei spiel für einen solchen Beutel 30 ist in Fig. 6 gezeigt, der in erster Linie aus einer Metallfolie, beispielsweise aus einer Aluminiumfolie, hergestellt ist. Dieses Material schützt die Vakzine in den Spritzen gegen Feuchtigkeit, Licht und unerwünschte Gase, welche durch das Sublimieren des Trocken eises frei werden und sonst das Spritzenmaterial durchdringen und die Wirksamkeit der Vakzine herabsetzen können.

Bei einer Ausführungsform der Erfindung besteht der Beutel 30 aus einem dreilagigen Material, wie sich aus Fig. 5 und 6 ergibt. Der Beutel 30 hat daher eine äußere Lage 32 aus einem schützenden Kunststoff von hoher Dichte, wie Polyäthy lenterephthalat. Diese äußere Lage, die den Beutel 30 gegen Abrieb und Abscheuern schützt, hat vorzugsweise eine Dicke von etwa 0,013 mm (etwa 0,5 mil). Die äußere Lage 32 ist haftend mit einer Folienhauptlage 34, vorzugsweise aus Alu minium, verbunden, die eine Dicke von etwa 0,009 mm (etwa 0,35 mil) hat. Die Aluminiumfolienlage 34 dient dazu, das Eindringen von Licht oder Kohlendioxidgas in den Beutel zu verhindern. Die Folienlage 34 ist haftend mit einer inneren Lage 36 aus Polyolefinmaterial verbunden, beispielsweise aus Polyäthylen niedriger Dichte mit einer Dicke von etwa 0,076 mm (etwa 3 mil). Die innere Lage 36 ist thermoplastisch und dient zum Versiegeln der Ränder des Beutels 30 miteinander unter Wärme- und Druckanwendung, wie in Fig. 6 gezeigt.

Fig. 7 zeigt den Beutel 30 um eine Anzahl Spritzen, die die lyophilisierte Vakzine enthalten, herum versiegelt.

Fig. 8 zeigt einen Behälter 37 für Wasser zur Injektion und zur Verwendung in Verbindung mit dem erfindungsgemäßen Vakzineabgabesystem. Der Behälter 37 ist aus einer Unterlage 38 mit einer Blisterpackung 39 aus Vinylkunststoff geformt. Der Behälter wird in herkömmlicher Weise mit zumindest ausreichend Wasser 40 zur Injektion gefüllt, um die lyophilisierte Vakzine, die in einer Spritze enthalten ist, zu rekonstituieren.

Fig. 9 zeigt einen anderen Behälter 41 für Wasser zur Injek tion. Dieser Behälter ist aus Polyäthylen oder Polypropylen von geringer Dichte geformt und ist in herkömmlicher Weise mit mindestens ausreichend Wasser 42 zur Injektion gefüllt, um die lyophilisierte Vakzine in einer Spritze zu rekonstitu ieren.

Mit dem vorangehend beschriebenen Vakzineabgabesystem werden vorgefüllte Einzeldosis-Spritzeneinheiten erhalten, die sich zur Injektion eignen, ohne daß andere vorbereitende Mani pulationen vorgenommen werden müssen, als die Spritze durch zustoßen, den Staubschutz zu entfernen und Wasser zur Injek tion in die Spritze einzusaugen und den Staubschutz zu betä tigen und zu entfernen. Die Dosiskonzentration der Vakzine wird daher beim Hersteller festgelegt und hängt nicht von Un achtsamkeiten bei der Verabreichung ab. Während der Lagerung und des Versandes der erfindungsgemäßen Vakzine enthaltenden Spritzen besteht außerdem keine Gefahr, daß ein Lecken von Vakzine stattfindet.

Claims

1. Vorrichtung zum Lagern und Abgeben von Vakzinen in einer zur Verabreichung beim Menschen geeigneten Menge, mit einer Anzahl Injektionsspritzen (10), die jeweils ein Behälterteil (11), das aus einem bei Raumtempe ratur elastisch flexiblem Kunststoff hergestellt ist, und ein Nadelteil (12) mit einer hohlen Nadel (24) aufweisen, die sich aus dem Behälterteil (11) erstreckt, um Vakzine von innerhalb des Behälterteils (11) wo sie versiegelt ist, durch die Spitze der Nadel (24) herauszufördern, wenn das Behälter teil (11) gedrückt wird, da durch gekennzeichnet,
daß der Kunststoff des Behälterteils (11) für Sterilisa tionsgas durchlässig ist,
daß sich die Vakzine im lyophilisierten Zustand befindet und
daß die Injektionsspritzen (10) in einem gas-, feuchtigkeits- und lichtundurchlässigen Beutel (30) ein geschlossen ist.

2. Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Behälterteil (11) aus Polyäthylen niedriger Dichte besteht.

3. Vorrichtung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß der gas-, feuchtigkeits- und lichtundurchlässige Beutel (30) aus Aluminiumfolie besteht.

4. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Injektionsspritzen (10) mit einer abnehmbaren Staubkappe (14) versehen sind, die das äußere Ende des Nadelteils (12) umgibt.