CH624390A5 - Process for preparing alpha-ketocarboxylic acid compounds - Google Patents

Description

Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Zwischenprodukte herzustellen, welche zur Herstellung von ß-Lactamring enthaltenden bicyclischen Thia-azaverbindungen, die ein neuartiges Ringsystem besitzen, die sowohl gegen normale als auch gegen resistente Keime wirksam sind und die gegebenenfalls die anderen Nachteile der bisherigen Antibiotika mit ß-Lactamstruktur nicht besitzen, verwendet werden können.

Die erfindungsgemässe Herstellung der neuen Zwischenprodukte, eröffnet darüber hinaus neue Gebiete, auf denen nach weiteren, technisch verwertbaren Verbindungen geforscht werden kann.

Das neuartige Ringsystem hat die Formel und kann systematisch als 5R,6R-7-Oxo-4-thia-l-azabicyclo-[3.2.0]hept-2-en bezeichnet werden. Der Einfachheit halber wird es im folgenden als «2-Penem» bezeichnet, wobei die folgende in der Penicillinchemie übliche, vom Penam abgeleitete Bezifferung benutzt wird:

R.

R.

(VIII),

worin RXA eine Aminoschutzgruppe RiA bedeutet und Rib Wasserstoff oder einen Acylrest Ac darstellt, oder worin RjA und Rjb zusammen eine bivalente Aminoschutzgruppe bilden, R2a einen zusammen mit der Carbonylgruppierung -C( = O)-, eine geschützte Carboxylgruppe bildenden Rest bedeutet, und R3 für Wasserstoff oder einen, über ein Kohlenstoffatom mit dem Ringkohlenstoffatom verbundenen organischen Rest steht, und Salze davon.

Die neuen a-Ketocarbonsäureverbindungen der Formel VIII können als Zwischenprodukte zur Herstellung von bicyclischen ungesättigten Thia-azaverbindungen, insbesondere 6-Amino-2-penem-3-carbonsäureverbindungen der Formel

- R,

(i),

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen a-Ketocarbonsäureverbindungen der Formel

0= C — R,

worin Rxa Wasserstoff oder eine Aminoschutzgruppe RjA bedeutet und Rjb Wasserstoff oder einen Acylrest Ac darstellt, 45 oder worin Rxa und Rjh zusammen eine bivalente Aminoschutzgruppe bilden, R2 Hydroxy oder einen zusammen mit der Carbonylgruppierung -C( = O)- eine geschützte Carboxylgruppe bildenden Rest R2A bedeutet, und R3 für Wasserstoff oder einen, über ein Kohlenstoffatom mit dem Ringkohlen-5o Stoffatom verbundenen organischen Rest steht, oder 1-Oxiden davon, sowie Salzen von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen verwendet werden; siehe z.B. deutsche Offenlegungsschrift Nr. 2 655 298.

Eine Aminoschutzgruppe RjA ist eine durch Wasserstoff 55 ersetzbare Gruppe, in erster Linie eine Acylgruppe Ac, ferner eine Triarylmethylgruppe, sowie eine organische Silyl- oder Stannylgruppe.

Eine Acylgruppe Ac, die auch den Rest R^ bedeuten kann, ist in erster Linie der Acylrest einer organischen Carbonsäure, 60 vorzugsweise mit bis zu 18, und in erster Linie mit bis zu 10, Kohlenstoffatomen, insbesondere der Acylrest einer gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, cyclo-aliphatisch-aliphatischen, aromatischen, araliphatischen, he-terocyclischen oder heterocyclisch-aliphatischen Carbonsäure 65 und steht insbesondere für einen in einem natürlich vorkommenden oder in einem bio-, halb- oder totalsynthetisch herstellbaren, vorzugsweise pharmakologisch wirksamen N-Acyl-derivat einer 6-Amino-penam-3-carbonsäure- oder 7-Amino-

624 390

-3-cephem-4-carbonsäureverbindung enthaltenen Acylrest einer organischen Carbonsäure, vorzugsweise mit bis zu 18, und in erster Linie mit bis zu 10, Kohlenstoffatomen.

Ein solcher Acylrest Ac ist in erster Linie eine Gruppe der Formel Ra-C(Rb)(Re)-C( = O)- (IA),

worin ( 1) Ra einen gegebenenfalls substituierten carbocyclischen Arylrest, z.B. entsprechendes Phenyl, einen gegebenenfalls substituierten, vorzugsweise ungesättigten cycloaliphati-schen Kohlenwasserstoffrest, z.B. entsprechendes Cyclohexa-dienyl oder Cyclohexenyl, oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Aiylrest, z.B. entsprechendes Thienyl oder Fuiyl, Rb Wasserstoff und Rc Wasserstoff oder gegebenenfalls substituiertes, insbesondere geschütztes Hydroxy, Amino, Carboxyl oder Sulfo darstellen, oder worin (2) Ra Cyan, veräthertes Hydroxy oder Mercapto, wie gegebenenfalls substituiertes Phenyloxy, Phentylthio oder Pyridylthio, oder einen gegebenenfalls substituierten, über ein Ringstickstoffatom verknüpften, ungesättigten heterocyclischen Rest, z.B. entsprechendes Tetrazolyl, und Rb und Rc Wasserstoff bedeuten, oder worin (3) Ra einen gegebenenfalls substituierten carbocyclischen Arylrest, z.B. entsprechendes Phenyl, oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Arylrest, z.B. entsprechendes Thienyl, oder Fuiyl, und Rb und Rc zusammen vorzugsweise O-substituiertes Hydroxyimino in der syn-Konfiguration bedeuten.

Cyclohexadienyl ist insbesondere 1,4-Cyclohexadienyl, während Cyclohexenyl in erster Linie 1-Cyclohexenyl ist.

Thienyl ist vorzugsweise 2-, ferner 3-Thienyl, und Fuiyl bedeutet insbesondere 2-Fuiyl, während Pyridylthio z.B. 4-Py-ridylthio, und Tetrazolyl z.B. 1-Tetrazolyl darstellen.

Substituenten einer Phenyl- oder Phenyloxygruppe Ra können in irgendeiner Stellung vorhanden sein und sind u.a. aliphatische Kohlenwasserstoffreste, wie gegebenenfalls substituiertes, insbesondere geschütztes Aminomethyl, gegebenenfalls funktionell abgewandeltes, wie veräthertes oder ver-estertes Hydroxy oder gegebenenfalls substituiertes, insbesondere geschütztes Amino, wie Acylamino.

Substituenten einer Cyclohexadienyl- oder Cyclohexenyl-gruppe, sowie einer Thienyl- oder Fuiylgruppe Ra sind z.B. gegebenenfalls substituiertes Niederalkyl, wie gegebenenfalls substituiertes, insbesondere geschütztes Aminomethyl, wobei sich ein solcher Substituent, insbesondere gegebenenfalls geschütztes Aminomethyl, in erster Linie in 2-Stellung eines 1,4-Cyclohexadienyl- oder 1-Cyclohexenylrestes oder in 5-Stellung eines 2-Thienyl- oder 2-Fuiylrestes befindet.

Gegebenenfalls geschütztes Aminomethyl ist in erster Linie gegebenenfalls durch Niederalkyl substituiertes Aminomethyl, z.B. Methylaminomethyl, wobei Amino gegebenenfalls geschützt ist, während veräthertes Hydroxy z.B. Niederalkoxy, wie Methoxy, und verestertes Hydroxy z.B. Niederalkanoyl-oxy, wie Acetyloxy, Aroyloxy, z.B. Benzoyloxy, Carbamoyloxy oder Halogen, z.B. Chlor, und gegebenenfalls substituiertes Amino z.B. durch Niederalkyl substituiertes Amino, z.B. Me-thylamino, oderNiederalkylsulfonylamino, z.B. Methylsulfo-nylamino, sein kann.

Geschützte Hydroxy-, Amino-, Carboxyl- oder Sulfogrup-pen in Acylresten der Formel IA sind solche, die in der Penicillin- und Cephalosporinchemie üblich sind, und die leicht in freie Hydroxy-, Amino-, Carboxyl- oder Sulfogruppen übergeführt werden können, ohne dass dabei das 2-Penemgerüst zerstört wird oder andere unerwünschte Nebenreaktionen stattfinden.

Aminogruppen können z.B. durch Acylreste geschützt sein, wobei ein Acylrest in erster Linie ein durch Reduktion, z.B. beim Behandeln mit einem chemischen Reduktionsmittel oder mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff, oder durch Solvolyse, z.B. durch Behandeln mit einer geeigneten Säure, ferner auch mittels Bestrahlen, abspaltbarer Acylrest eines Halbesters der

Kohlensäure ist, wie ein, vorzugsweise am ersten Kohlenstoffatom der veresternden Gruppe mehrfach verzweigter und/

oder durch Aiyl, z.B. gegebenenfalls, wie durch Niederalkoxy, z.B. Methoxy, und/oder Nitro substituiertes Phenyl oder Bi-5 phenylyl oder durch Aiylcarbonyl, insbesondere Benzoyl, substituierter Niederalkoxycarbonylrest, z.B. tert.-Butyloxycarbo-nyl, tert.-Pentyloxycarbonyl, Diphenylmethoxycarbonyl, a-4--Biphenylyl-a-methyl-äthoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, 4-NitrobenzyIoxycarbonyl, 2-Nitro-4,5-dimethoxy-benzyloxy-lo carbonyl oder Phenacyloxycarbonyl, oder am zweiten Kohlenstoffatom der veresternden Gruppe durch Halogen substituierter Niederalkoxycarbonylrest, z.B. 2,2,2-Trichloräthoxy-carbonyl oder 2-Jodäthoxycarbonyl (oder ein in letzteren überführbarer Rest, wie 2-Chlor- oder 2-Bromäthoxycarbo-15 nyl), ferner polycyclisches Cycloalkoxycarbonyl, z.B. Adaman-tyloxycarbonyl.

Eine Aminogruppe kann ferner durch einen Aiylmethyl-, wie Polyarylmethylrest, z.B. durch Trityl, eine 2-Carbonyl-vi-nyl-Gruppierung, wie eine 1-Niederalkoxycarbonyl-l-propen-20 -2-ylgruppe, z.B. l-Methoxycarbonyl-l-propen-2-yl, eineAryl-thio- oder Arylniederalkylthiogruppe, z.B. 2-Nitrophenylthio oder Pentachloiphentylthio, ferner Tritylthio, oder eine Aiyl-sulfonylgruppe, ferner durch eine organische Silyl- oder Stan-nylgruppe, wie eine durch Niederalkyl, Halogen-niederalkyl, 25 Cycloalkyl, Phenyl oder Phenylniederalkyl, oder gegebenenfalls abgewandelte funktionelle Gruppen, wie Niederalkoxy, z.B. Methoxy, oder Halogen, z.B. Chlor, substituierte Silyl-oder Stannylgruppe, in erster Linie Triniederalkylsilyl, z.B. Trimethylsilyl, Halogen-niederalkoxy-niederalkylsilyl, z.B. 30 Chlormethoxymethylsilyl, oder auch Triniederalkylstannyl, wie Tri-n-butylstannyl, geschützt sein.

Hydroxyschutzgruppen sind z.B. Acylreste, insbesondere einer der im Zusammenhang mit einer geschützten Aminogruppe genannten Acylreste von Kohlensäurehalbestern, oder 35 organischen Silyl- oder Stannylreste, ferner leicht abspaltbare 2-oxa- oder 2-thia-aliphatische oder -cycloaliphatische Kohlenwasserstoffreste, in erster Linie 1-Niederalkyl-niederalkyl oder 1-Niederalkylthio-niederalkyl, z.B. 1-Methoxy-äthyl, 1-Äthoxy-äthyl, 1-Methylthio-äthyl oder 1-Äthylthio-äthyl, 40 oder 2-Oxa- oder 2-Thiacycloniederalkyl mit 5-7 Ringatomen, wie 2-Tetrahydrofuiyl oder 2-Tetrahydropyranyl oder entsprechende Thiaanaloge, sowie leicht abspaltbare, gegebenenfalls substituierte ot-Phenylniederalkylreste, wie gegebenenfalls substituiertes Benzyl oderDiphenylmethyl, wobei als Substi-45 tuenten der Phenylreste z.B. Halogen, wie Chlor, Niederalkoxy, wie M ethoxy und/ oder Nitro in Frage kommen.

Eine geschützte Carboxyl- oder Sulfogruppe ist in erster Linie eine mit einem aliphatischen, cycloaliphatischen, cyclo-alipatisch-aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen so Alkohol, wie einem Niederalkanol oder mit einem Silyl- oder Stannylrest, wie Triniederalkylsilyl, veresterte Carboxyl- oder Sulfogruppe. In einer Carboxyl- oder Sulfogruppe kann die Hydroxygruppe beispielsweise wie die Hydroxygruppe in einer veresterten Carboxygruppe der Formel -C( = 0)-R2 ver-55 äthertsein.

Eine Aminoschutzgruppe RjA kann z.B. auch eine durch den Acylrest eines Kohlensäurehalbesters, eine 2-Carbonyl--vinyl-, Aiylthio oderAiylniederalkylthio- oder Aiylsulfonyl-gruppe, einen Triarylmethylrest oder eine organische Silyl-60 oder Stannylgruppe geschützte Aminogruppe sein, wobei eine solche Schutzgruppe analog derjenigen einer entsprechend geschützten Aminogruppe in einem Acylrest der Formel IA sein kann.

O-substituiertes Hydroxyimino ist insbesondere Niederalkes oxyimino, z.B. Methoxyimino oder Äthoxyimino, ferner Phe-nyloxyimino oder Phenylniederalkoxyimino, z.B. Benzyloxy-imino, wobei solche Gruppen vorzugsweise in der syn-Form vorliegen.

Eine geschützte Carboxylgruppe der Formel -C(=0)-R2A ist in erster Linie eine veresterte Carboxylgruppe, worin R2A eine durch einen organischen Rest oder eine organische Silyl-oder insbesondere gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste dieser Art, sowie heterocyclische oder heterocy-clisch-aliphatische Reste, vorzugsweise mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen.

Eine verätherte Hydroxygruppe R2A bildet zusammen mit der Carbonylgruppierung eine, vorzugsweise leicht spaltbare, z.B. reduktiv, wie hydrogenolytisch, solvolytisch, wie acidoly-tisch oder hydrolytisch spaltbare, oder leicht in eine andere funktionell abgewandelte Carboxylgruppe, wie in eine Hydra-zinocarbonylgruppe umwandelbare, veresterte Carboxylgruppe. Eine solche Gruppe R2A ist z.B. 2-Halogen-niederalkoxy, worin Halogen vorzugsweise ein Atomgewicht von über 19 hat, z.B. 2,2,2-Trichloräthoxy oder 2-Jodäthoxy, ferner 2--Chloräthoxy oder 2-Bromäthoxy, das sich leicht in letzteres überfuhren lässt, oder2-Niederalkylsulfonylniederalkoxy, z.B. 2-Methylsulfonyläthoxy, oder R2A ist eine, durch gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste, insbesondere aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffreste, wie Niederalkyl, z.B. Methyl und/oder Phenyl, polysubstituierte oder eine durch eine, Elektronen-abgebende Substituenten aufweisende, carbocyclische Aiylgrappe oder eine, Sauerstoff oder Schwefel als Ringglied aufweisende, heterocyclische Gruppe aromatischen Charakters, mono-substituierte Methoxygruppe, wie tert.-Niederalkoxy, z.B. tert.-Butyloxy oder tert.-Pentyl-oxy, gegebenenfalls substituiertes Diphenylmethoxy, z.B. Di-phenylmethoxy oder 4,4'-Dimethoxydiphenylmethoxy, Nie-deralkoxy-phenylniederalkoxy, z.B. Niederalkoxy-benzyloxy, wie Methoxybenzyloxy (wobei Methoxy in erster Linie in 3-, 4-und/oder 5-Stellung steht), in erster Linie 3- oder4-Methoxy-benzyloxy, 3,4-Dimethoxybenzyloxy, oder vor allem Nitro-benzyloxy, z.B. 4-Nitrobenzyloxy, 2-Nitrobenzyloxy oder 4,5--Dimethoxy-2-nitro-benzyloxy, bzw. Furfuryloxy, wie 2-Fur-furyloxy. R2A kann auch 2-Oxa- oder 2-Thia-cycloalkoxy oder -cycloalkenyloxy mit 5-7 Ringgliedern, wie 2-Tetrahydrofuiyl-oxy, 2-Tetrahydropyranyloxy oder 2,3-Dihydro-2-pyranyloxy oder eine entsprechende Thiagruppe, oder Arylcarbonylmeth-oxy, worin Aiyl insbesondere für eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe steht, z.B. Phenacyloxy, sein oder bildet zusammen mit der -C( = 0)-Gruppierung eine aktivierte Estergruppe und ist beispielsweise Nitrophenyloxy, z.B. 4-Ni-trophenyloxy oder 2,4-Dinitrophenyloxy. R2A kann aber auch unverzweigtes Niederalkoxy, z.B. Methoxy oder Äthoxy sein.

Eine organische Silyloxy- oder organische Stannyloxygrup-pe R2A ist insbesondere eine durch 1 bis 3 gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste, vorzugsweise mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, substituierte Silyloxy- oder Stannyloxy-gruppe. Sie enthält als Substituenten vorzugsweise gegebenenfalls substituierte, beispielsweise durch Niederalkoxy, wie Methoxy, oder durch Halogen, wie Chlor, substituierte aliphatische, cycloaliphatische, aromatische oder araliphatische Kohlenwasserstoffreste, wie Niederalkyl, Halogen-nieder-alkyl, Cycloalkyl, Phenyl oder Phenylniederalkyl und stellt in erster Linie Triniederalkylsilyloxy, z.B. Trimethylsilyloxy, Ha-logen-niederalkoxy-niederalkylsilyloxy, z.B. Chlor-methoxy--methyl-silyloxy, oderTriniederalkylstannyloxy, z.B. Tri-n--butylstannyloxy, dar.

Die Gruppe R2A kann auch eine verätherte Hydroxygruppe sein, die zusammen mit der Carbonylgruppierung -C(=Cheine unter physiologischen Bedingungen spaltbare veresterte Carboxylgruppe bildet, in erster Linie eine Acyloxymethoxy-gruppe, worin Acyl z.B. den Rest einer organischen Carbonsäure, in erster Linie einer gegebenenfalls substituierten Nie-deralkancarbonsäure bedeutet, oder worin Acyloxymethyl den Rest eines Lactons bildet. So verätherte Hydroxygruppen sind Niederalkanoyloxy-methoxy, z.B. Acetyloxymethyloxy oder

624 390

Pivaloyloxymethoxv, Amino-niederalkanoyloxymethoxy, insbesondere ot-Amino-niederalkanoyloxymethoxy, z.B. Glycyl-oxymethoxy, L-Valyloxymethòxy, L-Leucyloxymethoxy, ferner Phthalidyloxy.

Ein zusammen mit einer -C( = 0)-Grappierung eine gegebenenfalls substituierte Hydrazinocarbonylgruppe bildender Rest R2a ist z.B. Hydrazino oder 2-Niederalkylhydrazino, z.B. 2-M ethylhydrazino.

Eine durch die Reste RtA und R^1 zusammen gebildete bivalente Aminoschutzgruppe ist insbesondere der bivalente Acylrest einer organischen Dicarbonsäure, vorzugsweise mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, in erster Linie der Diacylrest einer aliphatischen oder aromatischen Dicarbonsäure, z.B. der Acylrest einer Niederalkan- oderNiederalkendicarbonsäure, wie Succinyl, oder einer o-Aiylendicarbonsäure, wie Phthal-oyl, oder ist ferner der Acylrest einer, in a-Stellung vorzugsweise substituierten, z.B. einen aromatischen oder heterocyclischen Rest enthaltenden, a-Aminoessigsäure, worin die Aminogruppe über einen, vorzugsweise substituierten, z.B. zwei Niederalkyl-, wie Methylgruppen enthaltenden Methylenrest mit dem Stickstoffatom verbunden ist, z.B. ein, insbesondere in 2-Stellung, substituierter, z.B. gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder Thienyl enthaltender, und in 4-Stellung gegebenenfalls durch Niederalkyl, wie Methyl, mono- oder disubsti-tuierter l-Oxo-3-aza-l,4-butylenrest, z.B. 4,4-Dimethyl-2-phenyl- 1-oxo- 3-aza-1,4-butylen.

Die Reste RXA und Rtb können zusammen auch einen organischen, wie einen aliphatischen, cycloaliphatischen, caclo-aliphatisch-aliphatischen oder araliphatischen Ylidenrest, vorzugsweise mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, darstellen.

Ein über ein Kohlenstoffatom mit dem Ringkohlenstoff-atom verbundener organischer Rest R3 ist in erster Linie ein gegebenenfalls substituierter aliphatischer, cycloaliphatischer, cacloaliphatisch-aliphatischer, aromatischer oder araliphati-scher Kohlenwasserstoffrest, insbesondere gegebenenfalls substituiertes Niederalkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylniederalkyl, Phenyl, Naphthyl oder Phenylniederalkyl. Substituenten von solchen Resten sind z.B. gegebenenfalls funktionell abgewandelte, wie gegebenenfalls verätherte oder veresterte Hydroxy-oder Mercaptogruppen, z.B. Hydroxy, Niederalkoxy, z.B. Methoxy oder Äthoxy, Niederalkanoyloxy, z.B. Acetyloxy oder Propionyloxy, Halogen, z.B. Chlor oder Brom, oder Nie-deralkylmercapto, z.B. Methoxy, oder gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxylgruppen, wie Carboxyl, Niederalk oxycarbonyl, z.B. Methoxycarbonyl oder Äthoxycarbonyl, Carbamoyl oder Cyan.

Ein Niederalkylrest R3 enthält z:B. bis 7, insbesondere bis 4 Kohlenstoffatome, und ist u.a. Methyl, Äthyl, Propyl, Iso-propyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl oder Pentyl. Substituiertes Niederalkyl ist in erster Linie substituiertes Methyl, wie Hy-droxymethyl, Niederalkoxymethyl, z.B. Methoxymethyl, Nie-deralkanoyloxymethyl, z.B. Acetyloxymethyl oder Propionyl-oxymethyl, oder Halogenmethyl, z.B. Chlor- oder Brommethyl, Niederalkoxycarbonylmethyl, z.B. Methoxycarbonylme-thyl oder Äthoxycarbonylmethyl, oder Cyanmethyl.

Ein Cycloalkylrest R3 weist z.B. 3 bis 7 Kohlenstoffatome auf und ist z.B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cy-clohexyl, während ein Cycloalkylniederalkylrest R3 beispielsweise 4 bis 7 Kohlenstoffatome enthält und z.B. Cyclopropyl-methyl, Cyclobutylmethyl, Cyclopentylmethyl oder Cyclo-hexylmethyl darstellt.

Ein Phenyl-, Naphthyl-, z.B. 1- oder2-Naphthyl-, oder ein Phenylniederalkyl-, z.B. Benzyl- oder 1- oder 2-Phenyläthyl-rest R3 kann, vorzugsweise im aromatischen Rest, z.B. durch Niederalkyl, wie Methyl oder Äthyl, Niederalkoxy, z.B. Methoxy, oder Halogen, z.B. Fluor oder Chlor, substituiert sein.

Ein Rest R3 kann auch einen, über ein Kohlenstoffatom gebundenen heterocyclischen oder heterocyclisch-aliphatischen

5

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

624 390 6

Rest, vorzugsweise aromatischen Charakters darstellen, wie totalsynthetisch herstellbaren, insbesondere pharmakologisch

Pyridyl, z.B. 2-, 3- oder 4-Pyridil, Thienyl, z.B. 2-Thienyl, oder aktiven, wie hochaktiven N-Acylderivat einer 6ß-Amino-

Furyl, z.B. 2-Fuiyl, oder entsprechende Pyridyl-, Thienyl- -penam-3-carbonsäure- oder 7ß-Amino-3-cephem-4-carbon-

oder Furylniederalkyl-, insbesondere -methylreste, darstellen. säureverbindung enthaltenen Acylrest, wie einer der obge-

Die Verbindungen der Formel VIII können zur Herstel- s nannten Acylreste der Formel (IA), bedeutet, wobei in dieser lung von 2-Penem-Verbindungen der Formel I verwendet Ra> Rb ™d Rc in erster Linie die hervorgehobenen Bedeutun-

werden, welche wertvolle pharmakologische Eigenschaften gen haben, Rj6 für Wasserstoff steht, oder worin Rja und R^

aufweisen. Verbindungen der Formel I, worin z.B. R}a für zusammen einen in 2-Stellung vorzugsweise, z.B. durch einen einen in pharmakologisch wirksamen N-Acylderivaten von aromatischen oder heterocyclischen Rest, wie Phenyl, und in

6ß-Amino-penam-3-carbonsäure- oder 7ß-Amino-3-cephem- w 4-Stellung vorzugsweise, z.B. durch zwei Niederalkyl, wie Me-

-4-carbonsäureverbindungen vorkommenden Acylrest Ac und thyl, substituierten l-Oxo-3-aza-1,4-butylenrest darstellen, R2

Rj '11 für Wasserstoff stehen, oder worin Rxa und Rxb zusammen für Hydroxy, für eine durch einen organischen Rest oder eine einen in 2-Stellung vorzugsweise, z.B. durch einen aromati- organische Silyl- oder Stannylgruppe verätherte Hydroxygrup-

schen oder heterocyclischen Rest, und in 4-Stellung Vorzugs- Pe oder für eine gegebenenfalls substituierte Hydrazinogruppe weise, z.B. durch 2 Niederalkyl, wie Methyl, substituierten 15 ^2A steht, und Rs Wasserstoff, gegebenenfalls durch veräther-

l-Oxo-3-aza-l,4-butylenrest darstellen, R3 die oben gegebene tes oder verestertes Hydroxy, wie Niederalkoxy oder Nieder-

Bedeutung hat, und R2 Hydroxy oder eine zusammen mit der alkanoyloxy, substituiertes Niederalkyl, oder gegebenenfalls

Carbonylgruppe eine, vorzugsweise unter physiologischen Be- durch Niederalkyl, Niederalkoxy oder Halogen substituiertes dingungen leicht spaltbare, veresterte Carboxylgruppe bilden- Phenyl oder Phenylniederalkyl darstellt, sowie von Salzen von de verätherte Hydroxygruppe R2A bedeutet, wobei in einem 20 solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen.

Acylrest Ac gegebenenfalls vorhandene funktionelle Gruppen, In erster Linie steht in einer 2-Penem-Verbindung der For-

wie Amino, Carboxy, Hydroxy und/oder Sulfo, üblicherweise mei I oder in einem Salz einer solchen Verbindung mit salzbil-

in freier Form vorliegen, oder pharmakologisch verwendbare denden Gruppen Rja für Wasserstoff oder einen Acylrest der

Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen, Formel IA, worin (1) Ra in erster Linie die hervorgehobenen hemmen beispielsweise das Wachstum von gram-positiven " 25 Bedeutungen hat, und beispielsweise gegebenenfalls durch

Keimen, wie Staphylococcus aureus, und gram-negativen Kei- Hydroxy, geschütztes Hydroxy, Niederalkoxy, Niederalkano-

men, wie Escherichia coli, Klebsiellapneumonia oder Salmo- yloxy, Carbamoyloxy, Halogen, Niederalkylsulfonylamino nella typhimurium, wobei sie in vitro in Verdünnungen bis zu oder Aminomethyl substituiertes Thienyl, Fuiyl, Cyclohexa-

etwa 0,5 mcg/ml und in vivo gegen gram-positive Bakterien, dienyl oder Cyclohexenyl darstellt, Rb Wasserstoff und Rc z.B. Staphylococcus aureus, (z.B. in Mäusen) in Dosen von et- 30 Wasserstoff, gegebenenfalls geschütztes Hydroxy, gegebenen-

wa 0,003 g/kg, und gegen gram-negative Bakterien, z.B. falls geschütztes Amino oder gegebenenfalls geschütztes

Escherichia coli, (z.B. in Mäusen) in Dosen von etwa 0,065 Carboxyl oder Sulfo darstellt, oder worin (2) Cyan, 1-Tetra-

g/kg, bei geringer Toxizität wirksam sind. Diese neuen Ver- zolyl, gegebenenfalls wie Phenyl substituiertes Phenyloxy,

bindungen, insbesondere die bevorzugten, oder ihre pharma- oder 4-Pyridylthio und Rb und R0 Wasserstoff darstellen, oder kologisch verwendbaren Salze, können deshalb z.B. in Form 35 worin (3) Ra Phenyl, Thienyl oder Fuiyl darstellt und Rb und von antibiotisch wirksamen Präparaten, zur Behandlung von Rc zusammen syn-Niederalkoxyimino bedeuten, R^ steht für entsprechenden Systeminfektionen, ferner als Futtermittelzu- Wasserstoff, R2 steht für Hydroxy, gegebenenfalls a-polyver-

sätze, zur Konservierung von Nahrungsmitteln oder als Desin- zweigtes Niederalkoxy, z.B. Methoxy oder tert.-Butyloxy, oder fektionsmittel Verwendung finden. 2-Halogen-niederalkoxy, z.B. 2,2,2-Trichloräthoxy, 2-Jod-

1-Oxide von Verbindungen der Formel I, worin Ria, Rib' 40 äthoxy oder das leicht in dieses überführbare 2-Chloräthoxy k2 und R3 die im Zusammenhang mit der Formel I gegebenen oder 2-Bromäthoxy, ferner Phenacyloxy, 1-Phenylniederalk-

Bedeutungen haben, oder Verbindungen der Formel I, worin 0XY mit 1"3, gegebenenfalls durch Niederalkoxy und/oder

R3 die oben gegebene Bedeutung hat, die Reste R^ und R^ Nitro substituierten Phenylresten, z.B. 4-Methoxybenzyloxy,

fur Wasserstoff stehen, oder Rja eine, von einem in pharma- 4-Nitrobenzyloxy, 2-Nitro-4,5-dimethoxy-benzyloxy, Diphe-

kologisch wirksamen N-Acylderivaten von 6ß-Amino-penam- 45 nylmethoxy, 4,4'-Dimethoxy-diphenylmethoxy oder Trityloxy,

-3-carbonsäure- oder 7ß-Amino-3-cephem-4-carbonsäurever- Niederalkanoyloxymethoxy, z.B. Acetyloxymethoxy oder Pi-

bindungen vorkommenden Acylrest verschiedene Amino- valoyloxymethoxy, a-Aminoniederalkanoyloxymethoxy, z.B.

schutzgruppe und Rjh Wasserstoff bedeuten, oder R^ und R^ Glycyloxymethoxy, 2-Phthalidyloxy, ferner Triniederalkyl-

zusammen eine, von einem in 2-Stellung vorzugsweise, z.B. silyloxy, z.B.Trimethylsilyloxy, und R3 steht für Wasserstoff,

durch einen aromatischen oder heterocyclischen Rest, und in 80 Niederalkyl, z.B. Methyl, Niederalkoxyniederalkyl, z.B. Meth-4-Stellung vorzugsweise, z.B. durch 2-Niederalkyl, wie Methyl, oxymethyl, Niederalkanoyloxymethyl, z.B. Acetyloxymethyl,

substituierten l-Oxo-3-aza- 1,4-butylenrest verschiedene biva- oder gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy oder lente Aminoschutzgruppen darstellen, und R2 für Hydroxy Halogen substituiertes Phenyl oder Phenylniederalkyl.

steht, oder R^ und R^ die oben gegebenen Bedeutungen ha- Die Erfindung betrifft in erster Linie ein Verfahren zur ben, R2 für einen, zusammen mit der -C(=0)-Gruppierung 55 Herstellung von Verbindungen der Formel VIII verwendbar eine, vorzugsweise leicht spaltbare, geschützte C arboxylgrup- zur Herstellung von 2-Penem-V erbindungen der F ormel I,

pe bildenden Rest R2A darstellt, wobei eine so geschützte worin Rxa Wasserstoff oder insbesondere eine Acylgruppe der Carboxylgruppe von einer physiologisch spaltbaren Carboxyl- Formel IA darstellt, worin ( 1) Ra Phenyl, Hydroxyphenyl, z.B. gruppe verschieden ist, und R3 die oben gegebenen Bedeutun- 3- oder 4-Hydroxyphenyl, Niederalkylsulfonylaminophenyl,

gen hat, sind wertvolle Zwischenprodukte, die in einfacher 60 z.B. 3-MethylsulfonyIamino-phenyl, Aminomethylphenyl, z.B.

Weise, z.B. wie unten beschrieben wird, in die obgenannten, 2-Aminomethylphenyl, Thienyl, z.B. 2- oder 3-Thienyl, Ami-

pharmakologisch wirksamen Verbindungen übergeführt wer- nomethylthienyl, z.B. 5-Aminomethyl-2-thienyl, Fuiyl, z.B.

den können. 2-Fuiyl, Aminomethylfuiyl, z.B. 5-Aminomethyl-2-furyl, 1,4-

Die Erfindung betrifft insbesondere ein Verfahren zur -Cyclohexadienyl, Aminomethyl- 1,4-cyclohexadienyl, z.B.

Herstellung von Verbindungen der Formel VIII verwendbar 65 2-Aminomethyl- 1,4-cyclohexadienyl, 1-Cyclohexenyl oder zur Herstellung von 2-Penem-V erbindungen der F ormel I, Aminomethyl- 1-cyclohexenyl, z.B. 2-Aminomethyl- 1-cyclo-

worin Rta Wasserstoff oder vorzugsweise einen, in einem fer- hexenyl bedeutet, wobei in den obigen Resten Hydroxy und/ mentativ (d.h. natürlich vorkommenden) oder bio-, halb- oder oder Amino z.B. durch Acyl, wie gegebenenfalls halogeniertes

7

624 390

Niederalkoxycarbonyl, z.B. tert.-Butyloxycarbonyl oder 2,2,2--Trichloräthoxycarbonyl, geschützt sein kann, Rb für Wasserstoff und Rc für Wasserstoff, für Amino, sowie geschütztes Amino, wie Acylamino, z.B. ß-poly verzweigtes Niederalkoxy-carbonylamino, wie tert.-Butyloxycarbonylamino oder 2-Ha-logen-niederalkoxycarbonylamino, z.B. 2,2,2-Trichloräthoxy-carbonylamino, 2-Jodäthoxycarbonylamino oder2-Brom-äthoxycarbonylamino, oder gegebenenfalls Niederalkoxy-und/oder nitrosubstituiertes Phenylniederalkoxycarbonyl-amino, z.B. 4-Methoxybenzyloxycarbonylamino oder Diphe-nylmethoxycarbonylamino, oder für Hydroxy, sowie geschütz-tesHydroxy, wieAcyloxy,z.B. ß-poly verzweigtesNiederalk-oxycarbonyloxy, wie tert.-Butyloxycarbonyloxy, oder 2-Halo-gén-niederalkoxycarbonyl, wie 2,2,2-Tiichloräthoxycarbonyl-oxy, 2-Jodäthoxycarbonyloxy oder 2-Bromäthoxycarbonyloxy, oder fur gegebenenfalls, z.B. mit Niederalkyl verestertes, Carboxyl oder Sulfo steht, oder worin (2) RaCyan, 1-Tetra-zolyl, Phenyloxy oder 4-Pyridylthio und Rb und R(. Wasserstoff darstellen, oder worin (3) Ra Phenyl, 2-Thienyl oder 2-Fuiyl darstellen und Rb und Rc zusammen syn-Niederalk-oxyimino, wie syn-Methoxyimino, bedeuten, R11' Wasserstoff bedeutet, R2 in erster Linie fur Hydroxy, ferner für Methoxy, a-polyverzweigtes Niederalkoxy, z.B. tert.-Butyloxy, 2-Halogen-niederalkoxy, z.B. 2,2,2-Trichloräthoxy, 2-Jodäthoxy oder 2-Bromäthoxy, oder gegebenenfalls, z.B. durch Niederalkoxy, wie Methoxy, substituiertes Diphenylmethoxy, z.B. Diphenyl-methoxy oder 4,4'-Dimethoxydiphenylmethoxy, oder 4-Nitro-benzyloxy, ferner Triniederalkylsilyloxy, z.B. Trimethylsilyl-oxy, steht, und R3 Wasserstoff, Niederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Niederalkoxyniederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Methoxymethyl, oderNieder-alkanoyloxyniederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Acetyloxymethyl, oder Phenyl- oder B enzyl bedeutet, sowie Salze, insbesondere pharmakologisch verwendbare, nicht toxische Salze, wie die Alkalimetall-, z.B. Natrium-, oder Erdalkalimetall-, z.B. Calciumsalze, oder Ammoniumsalze, inkl. solche mit Aminen, von Verbindungen der Formel I, worin R2 für Hydroxy steht.

Die Erfindung betrifft in erster Linie ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel VIII verwendbar zur Herstellung von 6-Acetylamino-2-R3-2-penam-3-carbon-säureverbindungen, worin Acetyl durch die Reste Ra und Rb substituiert ist, wobei ( 1) Ra für Phenyl oder 1,4-Cyclohexadienyl und Rb für Wasserstoff oder gegebenenfalls, z.B. wie oben beschrieben, geschütztes Amino stehen, oder worin (2) Ra für Phenyloxy und Rb für Wasserstoff stehen, und R3 Wasserstoff, Methyl, Methoxymethyl, Acetyloxymethyl oder Phenyl ist, und Ester, insbesondere Niederalkylester von solchen Verbindungen, und die phamakologisch verwendbaren Salze davon.

Die neuen Verbindungen werden erfindungsgemäss hergestellt, indem man in einer Acylthio Verbindung der Formel

R- " -H

R-

(VII)

die Isopropylidengruppe durch Behandeln mit Ozon, gefolgt von einem Reduktionsmittel abspaltet.

Üblicherweise verwendet man ein Ozon-Sauerstoff-Gemisch und arbeitet in Anwesenheit eines Lösungsmittels, wie eines Niederalkanols, z.B. Methanol oder Äthanol, eines Nie-deralkanons, z.B. Aceton, eines gegebenenfalls halogenierten 5 aliphatischen, cycloaliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffs, z.B. eines Halogen-niederalkans, wie Methylenchlorid oder Tetrachlorkohlenstoff, oder eines Lösungsmittelgemisches, inkl. eines wässrigen Gemisches, sowie vorzugsweise unter Kühlen, z.B. bei Temperaturen von etwa-90°C bis io etwaO°C.

Ein als Zwischenprodukt erhaltenes Ozonid wird, üblicherweise ohne isoliert zu werden, reduktiv zu einer Verbindung der Formel VIII gespalten, wobei man katalytisch aktivierten Wasserstoff, z.B. Wasserstoff in Gegenwart eines Schwerme-i5 tallhydrierkatalysators, wie Nickel-, ferner Palladiumkatalysators, vorzugsweise auf einem geeigneten Trägermaterial, wie Calciumcarbonat oder Kohle, oder chemische Reduktionsmittel, wie reduzierende Schwermetalle, inkl. Schwermetallegierungen oder-amalgame, z.B. Zink, in Gegenwart eines Was-20 serstoffdonators, wie einer Säure, z.B. Essigsäure, oder eines Alkohols, z.B. Niederalkanol, reduzierende anorganische Salze, wie Alkalimetalljodide, z.B. Natriumjodid, oder Alkalimetallhydrogensulfite, z.B. Natriumhydrogensulfit, in Gegenwart eines Wasserstoffdonators, wie einer Säure, z.B. Essigsäure, 25 oder Wasser, oder reduzierende organische Verbindungen, wie Ameisensäure, verwendet. Vorteilhafterweise kommen Reduktionsmittel zum Einsatz, die leicht in Oxyverbindungen umgewandelt werden können, wobei die Oxydbildung aufgrund einer vorhandenen Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung 30 oder eines vorhandenen Oxyd-bildenden Hetero-, wie Schwefel-, Phosphor- oder Stickstoffatoms erfolgen kann. Solche Verbindungen sind z.B. geeignet substituierte Äthenverbin-dungen (die in der Reaktion in Äthylenoxyverbindungen umgewandelt werden), wie Tetracyanäthylen, insbesondere geeig-35 nete Sulfidverbindungen (die in der Reaktion in Sulfoxydver-bindungen umgewandelt werden), wie Diniederalkylsulfide, in erster Linie D imethylsulfid, geeignete organische Phosphorverbindungen, wie ein Phosphin, das gegebenenfalls substituierte aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffreste als 40 Substituenten enthalten kann (und das in der Reaktion in ein Phosphin-oxid umgewandelt wird), wie Triniederalkyl-phos-phine, z.B.Tri-n-butylphosphin, oderTriaiylphosphine, z.B. Triphenylphosphin, ferner Phosphite, welche gegebenenfalls substituierte aliphatische Kohlenwasserstoffreste als Substi-45 tuenten enthalten (und in der Reaktion in Phosphorsäuretriester übergeführt werden), wie Triniederalkyl-phosphite, üblicherweise in der Form von entsprechenden Alkoholaddukt-verbindungen, wie Trimethylphosphit, oder Phosphorigsäure-triamide, welche gegebenenfalls substituierte aliphatische so Kohlenwasserstoffreste als Substituenten enthalten, wie Hexa-niederalkyl-phosphorigsäuretriamide, z.B. Hexamethylphos-phorigsäuretriamid, letzteres vorzugsweise in der Form eines Methanoladdukts, ferner geeignete Stickstoffbasen (die in der Reaktion in die entsprechenden N-Oxyde umgewandelt wer-55 den), wie heterocyclische Stickstoffbasen aromatischen Charakters, z.B. Basen vom Pyridintyp und insbesondere Pyridin selber. Die Spaltung des üblicherweise nicht isolierten Ozo-nids erfolgt normalerweise unter den Bedingungen, die man zu seiner Herstellung anwendet, d.h. in Gegenwart eines ge-60 eigneten Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemisches, sowie unter Kühlen oder leichtem Erwärmen, wobei man vorzugsweise bei Temperaturen von etwa-10°C bis etwa +25°C arbeitet und die Reaktion üblicherweise bei Raumtemperatur abschliesst.

65 Vorzugsweise bedeuten in einem Ausgangsmaterial der Formel VII die Aminoschutzgruppe RjA eine Acylgruppe Ac, worin gegebenenfalls vorhandene freie funktionelle Gruppen, z.B. Amino-, Hydroxy-, Carboxyl-, oder Sulfogruppen, in an

624390

8

sich bekannterWeise, Aminogruppenz.B. durch die obge-nannten Acyl-, Trityl-, Silyl- oder Stannyl-, sowie durch substituierte Thio- oder Sulfonylreste, und Hydroxy-, Carboxy-oder Sulfogruppen z.B. durch die obgenannten veräthernden oder veresternden Gruppen, inkl. Silyl- oder Stannylgruppen, geschützt sind, und Rjb Wasserstoff.

In einem Ausgangsmaterial der Formel VII steht R2A vorzugsweise für eine, mit der-C( = 0)-Gruppierung eine, insbesondere unter milden Bedingungen, leicht spaltbare, veresterte Carboxylgruppe bildende, verätherte Hydroxygruppe, wobei gegebenenfalls vorhandene funktionelle Gruppen in einer Carboxylschutzgruppe R2A in an sich bekannterWeise, z.B. wie oben angegeben, geschützt sein können. Eine Gruppe R2A ist u.a. Niederalkoxy, insbesondere oi-polyverzweigtes Niederalkoxy, z.B. Methoxy oder tert.-Butyloxy, oder 2-Halogen-nie-deralkoxy, z.B. 2,2,2-Trichloräthoxy, 2-Bromäthoxy, oder 2-Jodäthoxy, 2-Niederalkylsulfonyl-niederalkoxy, z.B. 2-Methyl-sulfonyläthoxy, oder eine gegebenenfalls substituierte, wie Niederalkoxy, z.B. Methoxy, oder Nitro enthaltende 1-Phenyl-niederalkoxygruppe, wie gegebenenfalls, z.B. wie angegeben, substituiertes Benzyloxy oderDiphenylmethoxy, z.B. Benzyl-oxy, 4-Methoxybenzyloxy, 4-Nitrobenzyloxy, Diphenylmeth-oxy oder 4,4'-Dimethoxy-diphenylmethoxy, ferner eine organische Silyloxy- oder Stannyloxygruppe, wie Triniederalkyl-silyloxy, z.B. T rimethylsilyloxy.

Im Ausgangsmaterial der Formel VII ist R3 insbesondere einer der bevoizugten, gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffreste, wobei funktionelle Gruppen üblicherweise in geschützter Form vorliegen.

In einer erfindungsgemäss erhältlichen Verbindung der Formel VIII kann eine Gruppe RjA, Rxb, R3 und R2A in eine andere Gruppe R^, Rjb, R3 und R2A in an sich bekannter Weise überführt werden; siehe z.B. deutsche Offenlegungsschrift Nr. 2 655 298.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der Formel VIII können wie folgt weiter verarbeitet werden.

Die Verbindung der Formel VIII kann dann mittels Sol-volyse in eine Verbindung der F ormel

R

b/

0

Ii

■C R„

(IX)

R,

R

b /

CH^X

0 ==• C-

■4

übergeführt werden. Die Solvolyse kann als Hydrolyse oder vorzugsweise als Alkoholyse durchgeführt werden, wobei man üblicherweise mit einem Niederalkanol, z.B. Methanol oder Äthanol, umsetzt und die Alkoholyse vorzugsweise in Gegenwart von Wasser und eines organischen Lösungsmittels, wie eines Niederalkancarbonsäure-niederalkylesters, z.B. Essigsäureäthylester, wenn notwendig, unter Kühlen oder Erwärmen durchführt. Die a-Ketocarbonsäure der Formel VIII braucht nicht notwendigerweise isoliert zu werden. Führt man z.B. die Spaltung des Ozonids in Gegenwart eines Solvolyse-mittels, wie z.B. Wasser, durch, so kann direkt eine Verbindung der Formel IX erhalten werden.

Letztere setzt man mit einer G lyoxylsäure-Verbindung der Formel OHC-C( = 0)-R2A (X) oder einem geeigneten Derivat, wie einem Hydrat oder Halbacetal, z.B. einem Halbacetal mit einem Niederalkanol, z.B. Methanol oder Äthanol, um und erhält so eine a-Hydroxy-carbonsäureverbindung der Formel worin X0 für Hydroxy steht, die man üblicherweise als Gemisch der beiden Isomeren erhält, aber auch in F orm eines reinen Isomeren isolieren kann.

Die Anlagerung der Glyoxylsäureesterverbindung an das 20 Stickstoffatom des Lactamringes findet bei Raumtemperatur oder, falls notwendig, unter Erwärmen, z.B. bis etwà 100°C, und zwar in Abwesenheit eines eigentlichen Kondensationsmittels und/oder ohne Bildung eines Salzes statt. Bei Verwendung des Hydrats der G lyoxylsäure Verbindung wird Wasser 25 gebildet, das, wenn notwendig, durch Destillation, z.B. azeo-trop, oder durch Verwendung eines geeigneten Dehydrata-tionsmittels, wie eines Molekularsiebes, entfernt wird. Vorzugsweise arbeitet man in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, wie z.B. Dioxan, Toluol, oder Dimethylform-30 amid, oder Lösungsmittelgemisches, wenn erwünscht oder notwendig, in der Atmosphäre eines Inertgases, wie Stickstoff.

In einer Verbindung der F ormel XI wird die sekundäre Hydroxygruppe in eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe, insbesondere in Halogen, z.B. Chlor oder Brom, oder 35 in eine organische Sulfonyloxygruppe, wie Niederalkylsulfo-nyloxy, z.B. Methylsulfonyloxy, oder Arylsulfonyloxy, z.B. 4-Methylphenylsulfonyloxy, umgewandelt; man erhält so Verbindungen der F ormel XI, worin X,, für eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe, insbesondere für Halogen oder 40 organisches Sulfonyloxy steht, die man in Form eines Gemisches der Isomeren oder in reiner Form ethalten kann.

Die obige Reaktion wird durch Behandeln mit einem geeigneten Veresterungsmittel durchgeführt, indem man z.B. ein Halogenierungsmittel, wie ein Thionylhalogenid, z.B. -chlorid, 45 ein Phosphoroxyhalogenid, besonders -chlorid, oder ein Ha-logenphosphoniumhalogenid, wie Triphenylphosphindibro-mid oder-dijodid, sowie ein geeignetes organisches Sulfon-säurehalogenid, wie -chlorid, vorzugsweise in Gegenwart eines basischen, in erster Linie eines organischen basischen Mittels, so wie eines aliphatischen tertiären Amins, z.B. Triäthylamin, Di-isopropyläthylamin oder Polystyrol-«Hünig-Base», oder einer heterocyclischen Base vom Pyridintyp, z.B. Pyridin oder Col-lodin, verwendet.

Vorzugsweise arbeitet man in Gegenwart eines geeigneten 55 Lösungsmittels, z.B. Dioxan oder Tetrahydrofuran, oder eines Lösungsmittelgemisches, wenn notwendig, unter Kühlen und/ oder in der Atmosphäre eines Inertgases, wie Stickstoff.

In einer so erhältlichen Verbindung der Formel XI kann 60 eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe X0 durch eine andere reaktionsfähige Hydroxygruppe in an sich bekannter Weise umgewandelt werden. So kann man z.B. ein Chloratom durch Behandeln der entsprechenden Chlorverbindung mit einem geeigneten Brom- oder Jodreagens, insbesondere mit 65 einem anorganischen Bromid- oder Jodidsalz, wie Lithium-bromid, vorzugsweise in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, wie Äther, durch ein Brom- bzw. Jodatom austauschen.

9

624 390

Eine Verbindung der Formel XI, worin X0 für eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe steht, wird durch Behandeln mit einer geeigneten Phosphin-Verbindung, wie einem Triniederalkylphosphin, z.B. Tri-n-butyl-phosphin,

oder einem Triaiyl-phosphin, z.B. Triphenylphosphin, oder mit einer geeigneten Phosphit-Verbindung, wie einem Trinie-deralkylphosphit, z.B. Triäthylphosphit,oder einem Alkali-metall-dimethylphosphit, in das gewünschte Ausgangsmaterial der Formel II übergeführt, wobei man je nach Wahl des Reagens eine Verbindung der Formel IIA bzw. IIB erhalten kann.

Die obige Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines geeigneten inerten Lösungsmittels, wie eines Kohlenwasserstoffes, z.B. Hexan, Cyclohexan, Benzol oder Toluol, oder eines Äthers, z.B. Dioxan, Tetrahydrofuran oder Diäthylen-glykol-dimethyläther, oder eines Lösungsmittelgemisches vorgenommen. Wenn notwendig, arbeitet man unter Kühlen oder bei erhöhter Temperatur und/oder in der Atmosphäre eines inerten Gases, wie Stickstoff.

Dabei arbeitet man bei der Verwendung einer Phosphin-Verbindung üblicherweise in Gegenwart eines basischen Mittels, wie einer organischen Base, z.B. eines Amins, wie Tri-äthylamin, Diisopropyl-äthyl-amin oder Polystyrol-«Hünig-Base», und gelangt so direkt zum Phosp horanyliden-Ausgangs-material der Formel IIA, das aus dem entsprechenden Phos-phoniumsalz gebildet wird.

Die erhaltenen Ausgangsstoffe der F ormel

Ri

R,

0=3=0-

worin RiA, R^, R2A und R3 die oben gegebenen Bedeutungen haben, und worin X® entweder eine dreifach substituierte Phosphoniogruppe oder eine zweifach veresterte Phosphono-gruppe zusammen mit einem Kation bedeutet, können dann durch Ringschluss in 6-Amino-2-penem-3-carbonsäureverbin-dungen der F ormel

_a

R,

als Gruppe X® sind einerseits Triphenylphosphonio und anderseits Diäthylphosphono zusammen mit einem Alkalime-tall-, z.B. Natriumion.

In Phosphonium-Verbindungen der Formel II, die in der 5 isomeren Ylenform auch als Phosphoran-Verbindungen bezeichnet werden, wird die negative Ladung durch die positiv geladene Phosphoniumgruppe neutralisiert. In Phosphono-Verbindungen der F ormel II, die man in ihrer isomeren F orm auch als Phosphonat-V erbindungen bezeichnen kann, wird die io negative Ladung durch das Kation einer starken Base neutralisiert, das je nach Herstellungsweise des Phosphono-Ausgangsmaterials z.B. ein Alkalimetall-, z.B. Natrium-, Lithiumoder Kaliumion, sein kann. Die Phosphonat-Ausgangsstoffe werden daher als Salze in der Reaktion eingesetzt.

i5 Die F ormel II gibt das Ausgangsmaterial in der F orm wieder, in welcher der Ringschluss stattfindet. Üblicherweise wird die entsprechende Phosphoranyliden-Verbindung der Formel

(II)

C - R,

überführt werden.

Die Gruppe X® im Ausgangsmaterial der Formel II ist eine der bei Wittig-Kondensationsreaktionen gebräuchlichen Phosphonio- oder Phosphonogruppen, insbesondere eine Tri-aiyl-, z.B. Triphenyl-, oder Triniederalkyl-, z.B. Tributylphos-phoniogruppe, oder eine durch Niederalkyl, z.B. Äthyl, zweifach veresterte Phosphonogruppe, wobei das Symb'ol X® für den Fall der Phosphonogruppe noch das Kation einer starken Base, insbesondere ein geeignetes Metall-, wie Alkalimetall, z.B. Lithium-, Natrium- oder Kaliumion, umfasst. Bevorzugt

(HA)

worin X1 für einen trisubstituierten, insbesondere einen Tri-aiyl-, z.B. Triphenyl-, oder einen Triniederalkyl-, z.B. Tri-n-35 -butyl-phosphoranylidenrest steht, oder die entsprechende Phosphono-Verbindung der Formel

R,

R

\ b/

H

H

N.

\

0=1

■ C—R, Ii • 0

CH—X/

(IIB)

(I)

Cr worin X2 für eine Phosphono-, insbesondere eine Dialkylphos-phono-, z.B. Diäthylphosphonogruppe steht, eingesetzt, wobei ein Phosphono-Ausgangsmaterial der Formel IIB durch Be-55 handeln mit einem geeigneten basischen Reagens, wie einer anorganischen Base, z.B. einem Alkalimetallcarbonat, wie Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder einer organischen Base, wie einem Triniederalkylamin, z.B. Triäthylamin, oder einer cycli-schen Base vom Amidintyp, wie einer entsprechenden Dira azabicycloalkenverbindung, z.B. l,5-Diaza-bicyclo[5.4.0]-undec-5-en, in die zum Ringschluss geeignete Form, d.h. in die Verbindung der Formel II, übergeführt wird.

Der Ringschluss kann spontan, d.h.'bei der Herstellung der Ausgangsstoffe, oder durch Erwärmen, z.B. in einem Tempe-65 raturbereich von etwa 30°C bis etwa 120°C, vorzugsweise von etwa 50°C und etwa 100°C, erfolgen, wobei man, falls notwendig, geeignete Kondensationsmittel oder Katalysatoren zur Beschleunigung der Ringschlussreaktion einsetzen kann.

624 390

10

Die Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines geeigneten inerten Lösungsmittels, wie in einem aliphatischen, cy-cloaliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoff, z.B. Hexan, Cyclohexan, Benzol oderToluol, einem halogenierten Kohlenwasserstoff, z.B. Methylenchlorid, einem Äther, z.B. Diäthyläther, einem Niederalkylenglykoldiniederalkyläther, z.B. Dimethoxyäthan od.Diäthylenglykoldimethyläther, einem cyclischen Äther, z.B. Dioxan oder Tetrahydrofuran, einem Carbonsäureamid, z.B. Dimethylformamid, einem Dinieder-alkylsulfoxid, z.B. Dimethylsulfoxid, oder einem Niederalkanol, z.B. Methanol, Äthanol oder tert.-Butanol, oder in einem Gemisch davon, bevorzugt bei erhöhter Temperatur, wie bei etwa 50 bis 150°C, und, falls notwendig, in einer Inertgas-, z.B. Argon- oder Stickstoffatmosphäre, durchgeführt.

Die erfindungsgemäss verwendeten Ausgangsstoffe der Formel VII können z.B. wie folgt hergestellt werden, wobei sich für Verbindungen, worin R3 von Wasserstoff verschieden ist, die folgende Variante als besonders geeignet herausgestellt hat:

Eine Verbindung der Formel

R,

R

b /

0:

CH— C

R,

'CH,

die man z.B. durch Überführen einer 6-Amino-2,2-dimethyl--penam-3-carbonsäureverbindung, worin die Amino- und die Carboxylgruppe in geschützter Form vorliegen, in das entsprechende 1-Oxid und Umsetzen des letzteren mit einer geeigneten M ercapto-Verbindung der Formel R0-SH (IV) erhalten kann, und worin R0 ein über ein Kohlenstoffatom mit dem Schwefelatom verbundener Rest, insbesondere ein cyclischer und in erster Linie ein heterocyclischer Rest, z.B. 2-Benzthia-zolyl, darstellt, wird durch Behandeln mit einem basischen Mittel, wie einer organischen Base, z.B. einem Amin, wie Tri-niederalkylamin, z.B. Triäthylamin, oder einer anorganischen Base in die isomere Verbindung der Formel

R,

R.

\

N.

H

i

1

0=

-R

/CH3

(V)

= C

A*CH3

übergeführt.

Die so erhältliche Dithioverbindung der Formel V wird mit einem Reduktionsmittel behandelt und gleichzeitig oder vorzugsweise nachträglich mit einem reaktionsfähigen Acylie-rungsderivat einer Säure der F ormel R3-C( — 0)-0H (VI) umgesetzt. Als Reduktionsmittel eignen sich in erster Linie Hydridreduktionsmittel, wie Alkalimetallborhydride, z.B. Natriumborhydrid, ferner Phosphinverbindungen, wie Triaiyl-,

z.B. Triphenylphosphin, wobei man die Hydridreduktionsmittel vorzugsweise in Gegenwart von geeigneten Verdünnungsmitteln, wie Dimethylformamid, und in Abwesenheit des Acy-lierungsmittels verwendet, das üblicherweise nachträglich ein-5 gesetzt wird, während man die Phosphinreduktionsmittel vorzugsweise in Gegenwart des Acylierungsmittels und von geeigneten Verdünnungsmitteln, z.B. Essigsäure, anwendet. Geeignete Acylierungsmittel sind insbesondere Anhydride der Säure der Formel VI, wie symmetrische Anhydride, z.B. An-io hydride vonNiederalkancarbonsäuren, wie Essigsäureanhydrid, oder gemischte Anhydride, vorzugsweise mit Halogenwasserstoffsäure, d.h. die entsprechenden Säurehalogenide, in erster Linie Säurechloride oder -bromide.

Im Zusammenhang mit der vorliegenden Beschreibung i5 enthalten mit «nieder» bezeichnete organische Reste, sofern nicht ausdrücklich definiert, bis zu 7, vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome; Acylreste enthalten bis zu 20, vorzugsweise bis zu 12 und in erster Linie bis zu 7 Kohlenstoffatome.

Die folgenden Beispiele dienen zur Illustration derErfin-20 dung; Temperaturen werden in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1

e) Eine Lösung von 0,24 g 2-(4ß-Acetylthio-3-oxo-3ß--phenyloxyacetyIamino-l-azetidinyl)-2-(2-propyliden)-essig-

25 säure-4-nitrobenzylester in 20 ml Essigsäuremethylester wird auf-78° abgekühlt und ein Gemisch von Ozon und Sauerstoff so durchgeleitet, dass 0,1 mMol Ozon pro Minute in das Gemisch gelangen. Nach dem Einleiten von 1,5 Äquivalenten Ozon wird die Zufuhr des Gasgemisches unterbrochen und 30 das Gemisch während 15 Minuten bei -78° stehengelassen. Der Überschuss Ozon wird durch Einleiten von Stickstoff ausgetrieben und das Reaktionsgemisch mit 1 ml Dimethylsulfid behandelt. Man lässt während 16 Stunden bei Raumtemperatur in einem geschlossenen Gefass stehen. Die flüchtigen An-35 teile werden unter vermindertem Druck verdampft und der kristalline Rückstand aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Diäthyläther umkristallisiert. Der beinahe farblose 2-(4ß-Acetylthio-2-oxo-3ß-phenyloxy-acetylamino-l-azetidi-nyl)-2-oxo-essigsäure-4-nitrobenzylester schmilzt bei 154 bis 40 156°; [a]D20 = -13° ± 1° (c = 0,984% in Chloroform); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,95 [i, 3,20-2,45 [i, 5,48 |x, 5,69 jx, 5,87 jji, 6,25 p., 6,58 n, 6,71 p,, 6,95-7,08 [i, 7,25 jj, und 7,45 |i.

Die erhaltene Verbindung kann wie folgt weiter verarbei-45 tet werden:

f) Eine Lösung von 2,78 g rohem 2-(4ß-Acetylthio-2-oxo--3ß-phenyloxyacetylamino-l-azetidinyl)-2-oxo-essigsäure-4--nitrobenzylester in 55 ml Essigsäuremethylester wird mit 500 ml Methanol und 11 ml Wasser verdünnt; man lässt wäh-

5o rend 18 Stunden bei Raumtemperatur stehen und dampft unter vermindertem Druck ein. Der Rückstand wird an 300 g Silicagel Chromatographien, wobei man mit einem 4:1-Gemisch von Benzol und Essigsäureäthylester den Oxalsäure-monome-thyl-mono-4-nitrobenzylester und andere Verunreinigungen 55 auswäscht. Das 4ß-Acetylthio-3ß-phenyloxyacetylamino--azetidin-2-on wird mit einem 1:1-Gemisch von Benzol und Essigsäureäthylester eluiert. Das Produkt wird aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Diäthyläther umkristallisiert, F. 137,5-138,5°; Dünnschichtchromatographie (Silicagel): 60 Rf = 0,20 (Benzol/Essigsäureäthylester 1:1); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,96 n, 3,28-3,40 ji, 5,61 [i, 5,92 (j, 6,27 (x, 6,60 n, 6,71 ji, 6,97 jx und 7,08 (Schulter).

g) Eine Lösung von 0,294 g 4ß-Acetylthio-3ß-phenyloxy-65 acetylamino-azetidin-2-on und 0,495 g G lyoxylsäure-tert.-bu-

tylester-hydrat in 10 ml Toluol und 2,5 ml Dimethylformamid wird in Gegenwart von Natriumaluminiumsilikat-Molekularsieben (Union Carbide Typ A3; Porendurchmesser 3Â; akti-

11

624 390

viert bei 250° und unter einem Druck von 0,01 mm Hg) während einer Stunde bei Raumtemperatur gerührt und dann filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck zur Trockne genommen. Man gibt Toluol zum Rückstand und verdampft unter Hochvakuum von neuem; dieses Verfahren wird mehrmals wiederholt. Man erhält so ein Gemisch der beiden Isomeren von 2-(4ß-Acetylthio-2-oxo-3ß-phenyloxyacetylamino-- l-azetidinyl)-2-hydroxy-essigsäure-tert.-butylester, Dünn-schichtchromatogramm (Silicagel): Rf ~ 0,25 (Essigsäure-äthylester/Benzol 1:1); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,85-3,15 p,

2.97 (i, 3,30-3,50 p, 5,61 |x, 5,75 (x, 5,90 p, 6,25 fi, 6,60 p., 6,70 p,

6.98 p., 7,07 p (Schulter) und 7,32 p. Das Produkt wird ohne Reinigung im nächsten Schritt eingesetzt.

h) Ein Gemisch von 0,455 g des rohen 2-(4ß-Acetylthio--2-oxo-3ß-phenyloxyacetylamino-l-azetidinyl)-2-hydroxy-es-sigsäure-tert.-butylesters in 15 ml Dioxan wird mit 0,3 g Thio-nylchlorid und 1 g Polystyrol-«Hünig-Base» [hergestellt durch Erwärmen eines Gemisches von 100 g Chlormethylpolystyrol (J. Am. Chem. Soc., Bd. 85, S. 2149 <1963>), 500 ml Benzol, 200 ml Methanol und 100 ml Diisopropylamin auf 150° unter Schütteln, Filtrieren, Waschen mit 1000 ml Methanol, 1000 ml eines 3:1-Gemisches von Dioxan und Triäthylamin, 1000 ml Methanol, 1000 ml Dioxan und 1000 ml Methanol und Trocknen während 16 Stunden bei 100°/10 mm Hg; das Produkt neutralisiert 3,34 milliäquivalente Salzsäure pro Gramm in einem 2:1-Gemisch von Dioxan und Wasser und wird vor der Verwendung während 30 Minuten in Dioxan suspendiert] versetzt und das Reaktionsgemisch während 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält so den amorphen, beinahe reinen 2-(4ß-Acetylthio-2-oxo-3ß-phenyloxy-acetylamino-l-azetidinyl)-2-chlor-essigsäure-tert.-butylester, der wahrscheinlich als Gemisch der beiden Isomeren vorliegt; Dünnschichtchromatogramm (Silicagel): Rf = 0,52 (Essig-säureäthylester/Benzol 1:1); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristiche Banden bei 2,96 p, 3,25 bis 3,50 p, 5,59 p, 5,74 p, 5,89 p, 6,25 p, 6,60 p, 6,71 p, 6,96 p, 7,32 p und 7,60 p. Das Produkt wird ohne weitere Reinigung weiter verarbeitet.

i) Eine Lösung von 0,452 g 2-(4ß-Acetylthio-2-oxo-3--phenyloxyacetylamino-l-azetidinyl)-2-chlor-essigsäure-tert.--butylester und 0,393 g Triphenylphosphin in 15 ml Dioxan wird in Gegenwart von 1,0 g Polystyrol-«Hünig-Base» (vor Gebrauch während 30 Minuten in Dioxan suspendiert) unter einer Stickstoffatmosphäre während 18 Stunden bei 50° erwärmt, dann filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird der präparativen Dünnschichtchromatographie (Silicagelplatten von 20 cm Länge, 20 cm Breite und 0,15 cm Dicke) unterworfen, wobei man ein 1:1-Gemisch von Benzol und Essigsäureäthylester verwendet. Man erhält so den reinen und amorphen 2-(4ß--Acetylthio-2-oxo-3ß-phenyloxyacetylamino-l-azetidinyl)-2--triphenylphosphoranyliden-essigsäure-tert.-butylester, Dünn-schichtchromatographie (Silicagel): Rf = 0,21 (Benzol/Essig-säureäthylester 1:1); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,98 p, 3,31 p, 3,40 p, 5,68 p, 5,92 p, 6,11 p, 6,20 p (Schulter), 6,28 p (Schulter), 6,34 p (Schulter), 6,60 p, 6,72 p, 6,98 p, 7,07 p (Schulter) und 7,35 p.

Eine Lösung von 0,05 g2-(4ß-Acetylthio-2-oxo-3ß-phenyl-oxyacetylamino- l-azetinyl)-2-triphenylphosphoranyliden--essigsäure-tert.-butylester in 50 ml Toluol wird während 10 Stunden bei 70° erwärmt, wobei man langsam Argon durch die Lösung leitet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck verdampft und der Rückstand wird der präparativen Schichtchromatographie an Silicagel (Merck, analytisch; drei Platten von 20 cm Länge, 20 cm Breite und 0,025 cm Dicke) unterworfen, wobei man ein 1:1-Gemisch von Benzol undEs-

sigsäureäthylester verwendet. Man erhält so den reinen amorphen 2-Methyl-6ß-phenyloxyacetylamino-2-penem-3-carbon-säure-tert.-butylester der Formel

CH-

C(CHß)3

Rf = 0,53; Ultraviolettabsorptionsspektrum (in Äthanol): 15 \nax = 305 mp, 275 mp, 268 mp und 263 mp; Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,98 p, 3,32 p, 3,41 p, 3,45 p (Schulter), 5,57 p, 5,90 p, 6,27 p, 6,60 p, 6,71 p, 6,97-7,08 p und 7,33 p; [afc20 = +202° ± 1° (c = 0,567 in Chloroform).

20 Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:

a) Eine Lösung von 36,6 g 6ß-Phenyloxyacetylamino--penam-3-carbonsäure-lß-oxid, 11,1 ml Triäthylamin und 23,8 g 4-Nitrobenzylbromid in 200 ml Dimethylformamid wird während 4 Stunden bei Raumtemperatur unter Stickstoff

25 gerührt. Die Reaktionslösung wird darauf in 1500 ml Eiswasser eingetragen, der Niederschlag abfiltriert, getrocknet und zweimal aus einem Gemisch von Essigsäureäthylester und Methylenchlorid umkristallisiert. Das farblose, kristalline 6ß-Phe-nyloxyacetylamino-penam-3-carbonsäure-4-nitrobenzylester-30 -lß-oxid schmilzt bei 179-180°.

b) Eine Lösung von 5,01 g 6ß-Phenyloxyacetylamino--penam-3-carbonsäure-4-nitrobenzylester-lß-oxid und 1,67 g 2-Mercapto-benzthiazol in 110 ml trockenem Toluol wird während 4 Stunden unter Rückfluss in einer Stickstoffatmo-

35 Sphäre gekocht. Die Lösung wird durch Abdestillieren auf ein Volumen von etwa 25 ml eingeengt und mit etwa 100 ml Diäthyläther verdünnt. Das ausgeschiedene Produkt wird aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Diäthyläther umkristallisiert, und man erhält so den 2-[4ß-(2-Benzthiazolyl-di-40 thio)-3ß-phenyloxyacetylamino-2-oxo- l-azetidinyl]-2-( 1--propen-2-yl)-essigsäure-4-nitrobenzylester, F. 138-141 °.

c) Man löst 9,9 g 2-[4ß-(2-Benzthiazolyl-dithio)-3ß-phe-nyloxyacetylamino-2-oxo-l-azetidinyl]-2-(l-propen-2-yl)-es-sigsäure-4-nitrobenzylester in 200 ml warmem Äthylenglykol-

45 dimethyläther, gibt 5 ml Triäthylamin zu und die Lösung wird während 75 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft; man gibt Toluol zu und dampft erneut unter vermindertem Druck ein. Das Rohprodukt wird an Salzsäure-gewaschenem Sili-50 cagel chromatographiert; Lösungsmittel Toluol/Essigsäure-äthylester 3:2. Der als beinahe weisser, kristalliner Schaum erhaltene 2-[4ß-(2-B enzthiazolyl-dithio)-2-oxo-3ß-phenyloxy-acetylamino-l-azetidinyl]-2-(2-propyliden)-essigsäure-4-nitro-benzylester wird aus einem Gemisch von Methylenchlorid und 55 Diäthyläther umkristallisiert. Das Produkt ist trotz des Schmelzpunktbereichs von 105-115° lt. Dünnschichtchromatographie (Silicagel; Toluol/Essigsäureäthylester 60:40) homogen; [<x]D20 =-15° ± l°(c = 0,908%in Chloroform) ;Ultra-violettabsorptionsspektrum (in Äthanol): = 268 mp 60 (e = 24 200); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,92 p, 5,61 p, 5,78 p und 5,90 p.

d) Eine Lösung von 0,076 g Natriumborhydrid in 10 ml Dimethylformamid wird unter einer Stickstoffatmosphäre und

65 unter Kühlen in einem Methanol/Eis-Bad mit einer Lösung von 0,897 g2-[4ß-(2-Benzthiazolyl-dithio)-2-oxo-3ß-phenyl-oxyacetylamino-l-azetidinyl]-2-(2-propyliden)-essigsäure-4--nitrobenzylester in 14 ml Dimethylformamid tropfenweise

624390 12

und über eine Zeitspanne von 10 Minuten versetzt. Darauf 273m|x(e = 1100);Infrarotabsorptionsspektrum(inMethylen-

gibt man 7 ml frisch-destilliertes Essigsäurebromid zu. Das chlorid) : charakteristische Banden bei 5,55 p, 5,7 p, 5,9 p und

Reaktionsgemisch wird während 60 Minuten bei 0° gerührt, 8,25 p.

mit 350 ml Benzol verdünnt und mehrere Male mit je 100 ml e) Eine Lösung von 9,5 g Penicillin V-methylester-1-oxid Wasser gewaschen. Man trocknet über Natriumsulfat und ver- s in 300 ml Benzol wird mit 37,5 ml Essigsäureanhydrid und dampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Der 12,5 ml Trimethylphosphit versetzt und bei einer Badtempera-Rückstand wird an einer Säule von 50 g Silicagel chromato- tur von 100° während 23 Stunden erhitzt. Nach dem Abküh-graphiert, wobei man als Lösungsmittel Benzol verwendet. len werden das Lösungsmittel und der Überschuss der Rea-Die Fraktionen mit Benzol und einem 9:1-Gemisch von Ben- gentien unter vermindertem Druck entfernt und der Rück-zol und Essigsäureäthylester werden verworfen; der ge- io stand zweimal mit Toluol zur Trockne genommen. Der Rückwünschte 2-(4ß-Acetylthio-2-oxo-3ß-phenyloxyacetylamino- stand wird an 300 g Silicagel chromatographiert, wobei man -l-azetidinyl)-2-(propyliden)-essigsäure-4-nitrobenzylester ein 7:1-Gemisch von Toluol und Essigsäureäthylester(10 wird mit einem 4:1-Gemisch von Benzol und Essigsäureäthyl- Fraktionen zu je 300 ml) und ein 4:1-Gemisch von Toluol und ester ausgewaschen, wobei man das rohe Produkt der präpara- Essigsäureäthylester ( 10 Fraktionen zu je 300 ml) verwendet, tiven Dünnschichtchromatographie (Silicagel) unterwirft und 15 Zuerst werden Verunreinigungen, dann der 2-(4ß-Acetylthio-ein 2:1-Gemisch von Benzol und Essigsäureäthylester verwen- -2-oxo-3ß-phenyloxyacetylamino- l-azetidinyl)-2-( 1-propen-det. Das Produkt wird in amorpher Form erhalten; Dünn- -2-yl)-essigsäure-methylester als farbloses und festes, aber schichtchromatographie (Silicagel): Rf = 0,45 (Benzol/Essig- nicht-kristallines Produkt ausgewaschen; Dünnschichtchroma-säureäthylester 1:1); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methy- togramm (Silicagel): Rf 0,4 (System: Toluol/Essigsäureäthyl-lenchlorid): charakteristische Banden bei 2,95 p, 3,30 p, 3,35 20 ester 1:1); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): bis 3,55 ja, 5,63 p, 5,80 p (Schulter), 5,89 ja, 6,15 p 6,25 jx, 6,31 p, charakteristische Banden bei 5,55 p, 5,65 p, 5,85 [i und 6,65 p. 6,45 p, 6,97 p, 7,08 p, 7,18 p, 7,32 p und 7,43 p. Eine Lösung von 4,04 g 2-(4ß-Acetylthio-2-oxo-3ß-phenyl-

oxyacetylamino- l-azetidinyl)-2-( l-propen-2-yl)-essigsäure-

Beispiel 2 -methylester in 80 ml trockenem Methylenchlorid wird bei g) Eine Lösung von 4 g 2-(4ß-Acetylthio-2-oxo-3ß-phe- 25 Raumtemperatur mit 0,8 ml Triäthylamin versetzt. Das Reak-nyloxyacetylamino- l-azetidinyl)-2-(2-propyliden)-essigsäure- tionsgemisch wird während 70 Minuten gerührt und dann mit -methylester in 100 ml Methanol wird auf-20° abgekühlt und verdünnter Salzsäure und einer verdünnten wässrigen N a-durch die Lösung während 100 Minuten ein Ozon-Sauerstoff- triumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wird Gemisch (total 3 Äquivalente Ozon) durchgeleitet. Der weisse über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck kristalline Niederschlag wird in 300 ml Methylenchlorid gelöst so eingedampft. Man erhält so den 2-(4ß-Acetylthio-2-oxo-3ß-und die Lösung mit 100 ml einer 10%igen wässrigen Natrium- -phenyloxyacetylamino- l-azetidinyl)-2-(2-propyliden)-essig-hydrogensulfitlösung gewaschen. Die organische Phase wird säuremethylester als farbloses armorphes Produkt; Infrarotab-über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck sorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Ban-eingedampft. Der Rückstand wird durch Zugabe von Metha- den bei 5,65 p, 5,75 p (Schulter), 5,85 p und 8,15 p.

noi bei 0° kristallisiert. Man erhält so den 2-(4ß-Acetylthio-2- 35

-oxo-3ß-phenyloxyacetylamino- l-azetidinyl)-2-oxo-essigsäu- Beispiel 3

re-methylester, F. 142-145°; Infrarotabsorptionsspektrum (in d) Eine Lösung von 1,8 g2-[4ß-(4-Nitro-benzoyl)-thio-2-

Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 5,45 p, 5,70 p -oxo-3ß-phenyloxyacetylamino-l-azetidinyl]-2-(2-propyl-

und 5,85 p. iden)-essigsäure-methylester in 20 ml Essigsäureäthylester

Die erhaltene Verbindung kann wie folgt weiter verarbei- 40 wird durch ein Glasfilter filtriert, und das Filtrat bei -20°

tet werden: während 45 Minuten mit Ozon (0,33 mMol/Minute) behan-

h) Eine Lösung von 0,380 g 2-(4ß-Acetylthio-2-oxo-3ß- delt. Man verdünnt dann mit 100 ml Essigsäureäthylester, -phenyloxyacetylamino- l-azetidinyl)-2-oxo-essigsäure-me- wäscht mit 40 ml einer 10%igen wässrigen Natriumhydrogen-thylester in 10 ml trockenem Tetrahydrofuran (über Lithium- sulfitlösung und zweimal mit je 25 ml einer verdünnten wäss-aluminiumhydrid destilliert) wird in einem Eisbad gekühlt « rigen Natriumchloridlösung, und trocknet die organische Pha-und mit 1,5 ml einer 1-molaren Lösung von Diboran in Tetra- se mit Natriumsulfat. Man verdampft das Lösungsmittel unter hydrofuran behandelt. Man rührt während 60 Minuten unter vermindertem Druck und kristallisiert den Rückstand aus kal-Kühlen auf 0°, verdünnt dann mit eisgekühltem Methylen- tem Methanol um. Man erhält so den 2-[4ß-(4-Nitro-benzoyl)-chlorid und trennt die organische Phase ab, die mit einer 25%- -thio-2-oxo-3ß-phenyloxyacetylamino- l-azetidinyl]-2-oxo-es-igen wässrigen Ammoniumchloridlösung und mit Wasser ge- so sigsäure-methylester, F. 130-133°; Infrarotabsorptionsspek-waschen wird. Man trocknet über Natriumsulfat und ver- tram (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 5,5 p, dampft unter vermindertem Druck. Man erhält so den 2-(4ß- 5,7 p, 5,9 p, 6,55 p, 7,45 p und 11,8 p.

-Acetylthio-2-oxo-3ß-phenyloxyacetylamino- l-azetidinyl)-2- Die erhaltene Verbindung kann wie folgt weiter verarbei-

-hydroxy-essigsäure-methylester. tet werden:

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden: ss e) Eine Lösung von 0,48 g 2-[4ß-(4-Nitro-benzoyl)-thio-

d) Eine Lösung von 18,5 g Penicillin V- 1-oxid in Tetra- -2-oxo-3ß-phenyloxyacetylamino- l-azetidinyl]-2-oxo-essig-hydrofuran wird auf 0° abgekühlt und tropfenweise mit säure-methylester in 0,4 ml Essigsäureäthylester wird mit 160 ml einer Lösung von Diazomethan in Diäthyläther ver- 20 ml eines 98:2-Gemisches Methanol und Wasser verdünnt setzt bis kein Ausgangsmaterial dünnschichtchromatogra- und während 16 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen, phisch (System: Essigsäure/Toluol/Wasser 5:5:1) festgestellt »Man dampft unter vermindertem Druck ein, der Rückstand werden kann. Das Reaktionsgemisch wird unter verminder- wird nochmals mit 5 ml Methanol zur Trockne genommen tem Druck eingedampft und der Rückstand in heissem Essig- und dann aus einem Essigsäureäthylester-Benzol-Gemisch kri-säureäthylester gelöst. Unter Rühren wird langsam Diäthyl- stallisiert. Man erhält so das 4ß-(4-Nitro-benzoyl)-thio-3ß-äther zugegeben und das Gemisch bis zum vollständigen Aus- -phenyloxyacetylamino-azetidin-2-òn, F. 152-155°; Infrarotfallen des Niederschlags bei 0° während 3 Tagen stehengelas- 65 absorptionsspektrum (Kaliumbromid): charakteristische Bansen. Man erhält so das kristalline Penicillin V-methylester-1- den bei 5,65 p, 6,0 p, 6,55 p, 7,4 p und 11,8 p. Aus der Mutter--oxid, F. 135-137°; Ultraviolettabsorptionsspektrum (in Ätha- lauge kann mittels Chromatographie an Silicagel und unter noi): \nax bei 260 mp (e = 1000), 267 mp (e = 1300) und Verwendung von 4:1- und 3:1-Gemischen von Toluol und Es-

13

624 390

sigsäureäthylester als mobile Phasen eine weitere Menge des gewünschten Produkts isoliert werden.

f) Eine Lösung von 0,08 g 4ß-(4-Nitro-benzoyl)-thio-3ß--phenyloxyacetylamino-azetidin-2-on und 0,2 g Glyoxylsäure--tert.-butylester in 1 ml trockenem Dimethylformamid und

2 ml Toluol wird mit 2 g Molekularsieb versetzt und während

3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Filtrieren und Nachwaschen mit trockenem Tetrahydrofuran und Toluol wird das Filtrat unter Hochvakuum eingedampft und der Rückstand einige Male mit Toluol zur Trockne genommen. Man erhält so den 2-Hydroxy-2-[4ß-(4-nitro-benzoyl)-thio-2--oxo-3ß-phenyloxyacetylamino-l-azetidinyl]-essigsäure-tert.--butylester als amorphen Schaum, Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 5,6 |a, 5,7 jj., 5,9 p,, 6,5 p, 7,4 |x und 11,75 fj..

g) Der nach dem obigen Verfahren erhältliche 2-Hydroxy--2-[4ß-(4-nitro-benzoyl)-thio-2-oxo-3ß-phenyloxyacetylami-no-l-azetidinyl]-essigsäure-tert.-butylester wird in 2 ml trockenem Tetrahydrofuran gelöst und bei 0° gerührt, dann mit 16 (il Thionylchlorid und 32 jd Triäthylamin versetzt. Das Reaktionsgemisch wird während 30 Minuten bei 0° gerührt, dann mit Toluol verdünnt und mit verdünnter Salpetersäure und Wasser gewaschen. Die organische Phase wird überNatrium-sulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man trhält so das Gemisch der beiden Isomeren des 2-Chlor--2-[4ß-(4-nitro-benzoyl)-thio-2-oxo-3ß-phenyloxyacetylami-no-l-azetidinyl]-essigsäure-tert.-butylesters, das durch Chromatographie an 3,5 Silicagel unter Verwendung von 30 ml eines 4:1-Gemisches von Toluol und Essigsäureäthylester gereinigt werden kann, und das man als amorphes Produkt erhält.

Eine Lösung von 0,027 g des Gemisches der beiden Isomeren des 2-Chlor-2-[4ß-(4-nitro-benzoyl)-thio-2-oxo-3ß-phenyl-oxyacetylamino- l-azetidinyl]-essigsäure-tert.-butylesters und 0,026 g Triphenylphosphin in 0,5 ml trockenem Tetrahydrofuran wird während 4 Tagen bei Raumtemperatur unter einer Argonatmosphäre gehalten. Man gibt 20 ml Essigsäureäthyl-ester zu, wäscht mit 20 ml einer verdünnten wässrigen Natriumchloridlösung, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat und dampft unter vermindertem Druck ein. Man erhält so ein öliges Produkt, das an 1 g Silicagel chromatogra-phiert wird, wobei man 5 Fraktionen von je 1 ml eines 5:1-und 7 Fraktionen von je 1 ml eines 2:1-Gemisches von Essigsäureäthylester und Toluol verwendet. Man erhält so den 2-[4ß-(4-Nitro-benzoyl)-thio-2-oxo-3ß-phenyloxyacetylami-no-l-azetidinyl]-2-triphenylphosphoranyliden-essigsäure--tert.-butylester als reines amorphes Produkt, Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 5,65 jx, 5,9 [i, 5,95 jx, 6,2 |i, 6,55 jj, 7,45 (i und 11,8 p..

Eine Lösung von 0,022 g2-[4ß-(4-Nitro-benzoyl)-thio-2--oxo-3ß-phenyloxyacetylamino-l-azetidinyl]-2-triphenylphos-phoranyliden-essigsäure-tert.-butylester in 3 ml trockenem Toluol wird während 17 Stunden in einem Wärmebad von 55° gehalten, wobei ein Strom von Argon durch die Lösung geleitet wird. Die Lösung wird dann unter vermindertem Druck zur Trockne genommen und der Rückstand in 10 ml eines 4:1-Gemisches von Toluol und Essigsäureäthylester durch 0,6 g Silicagel filtriert, dann eingedampft. Man erhält so den amorphen 2-(4-Nitro-phenyl)-6ß-phenyloxyacetylamino-2-penem-3-car-bonsäure-tert.-butylester als Rückstand nach Verdampfen des Filtrats, Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 5,55 (i, 5,9 (x, 6,25 [i, 6,6 (i, 7,45 (i und 8,7 |i.

Eine Lösung von 0,02 g 2-(4-Nitro-phenyl)-6ß-phenyloxy-acetylamino-2-penem-3-carbonsäure-tert.-butylester in 2 ml trockenem Methanol wird mit 0,05 g eines 5%igen Palladium-auf-Kohle-Katalysators versetzt und bei 0° während 30 Minuten hydriert. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält so den 2-(4--Amino-phenyl)-6ß-phenyloxyacetylamino-2-penem-3-car-bonsäure-tert.-butylester als schwachgelbes, amorphes Produkt, Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): cha-5 rakteristische Banden bei 5,55 |i, 5,9 pt, 6,2 jx, 6,6 |i, 6,7 p und 8,65 [i.

Das Ausgangsmaterial kann man wie folgt erhalten:

a) Eine Lösung von 38,5 g Penicillin V-methylester-1-oxid in 1000 mlToluol wird mit 18,8 g2-Mercapto-benzthiazol ver-jo setzt und das Reaktionsgemisch bei einer Badtemperatur von 130° während 8 Stunden erwärmt. Nach dem Abkühlen wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt, der Rückstand wird bei 60° in 600 ml Essigsäureäthylester gelöst, und die Lösung durch ein warmes Glasfilter filtriert. Das Fil-15 trat wird auf ein Volumen von 400 ml eingedampft und während 2 Tagen bei - 20° gehalten. Der 2-[4ß-(2-Benzthiazolyl-di-thio)-2-oxo-3ß-phenyloxyacetylamino- l-azetidinyl]-2-( 1--propen-2-yl)-essigsäure-methylester wird als kristallines Produkt erhalten, F. 135-137° nach Umkristallisieren aus Essig-20 säureäthylester, Ultraviolettabsorptionsspektrum (in Äthanol): \max = 243 mji (e = 9300), 268 m|i (e = 13 700) und 275 mji (e = 13 000); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 5,6 (i, 5,75 (i, 5,9 [i, 8,15 |i und 9,95 ji.

25 b) Eine Lösung von 26,5 g 2-[4ß-(2-Benzthiazolyl-dithio)--2-oxo-3ß-phenyloxyacetylamino-l-azetidinyl]-2-(l-propen--2-yl)-essigsäure-methylester in 400 ml Methylenchlorid wird bei Raumtemperatur mit 4 ml Triäthylamin versetzt und das Gemisch bei Raumtemperatur während 40 Minuten gerührt, 30 dann mit 200 ml 1-n. Salzsäure und mit einer verdünnten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der nicht-kristalline Rückstand wird an 500 g Silicagel mit einem 3:1-Gemisch von 35 Toluol und Essigsäureäthylester als mobiler Phase chromato-graphiert; 14 Fraktionen zu je 500 ml werden entnommen. Man erhält so den 2-[4ß-(2-Benzthiazolyl-dithio)-2-oxo-3ß--phenyloxyacetylamino-l-azetidinyl]-2-(2-propyliden)-essig-säure-methylester als schwach-gelbes, nicht-kristallines Pro-40 dukt, das aus Essigsäureäthylester kristallisiert werden kann, F. 179-182°; Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 5,6 (i, 5,75 ji, 5,9 pt, 8,15 (i und 9,9 |x.

c) Eine Lösung von 0,106 g 2-[4ß-(2-Benzthiazolyl-dithio)-45 -2-oxo-3ß-phenyloxyacetylamino- l-azetidinyl]-2-(2-propyl-. iden)-essigsäure-methylester in 5 ml trockenem Dimethylformamid wird auf-20° abgekühlt und mit einer Lösung von 0,01 g Natriumborhydrid in 1 ml Dimethylformamid versetzt; die Lösung wird durch lOminütiges Rühren des Gemisches bei so Raumtemperatur hergestellt. Das Reaktionsgemisch wird während 30 Minuten bei -20° gerührt, dann mit 0,207 g 4-Ni-tro-benzoylchlorid in 0,5 ml Dimethylformamid versetzt. Man wäscht mit weiteren 0,5 ml Dimethylformamid, dann wird das Gemisch bei Raumtemperatur während 40 Minuten gerührt. 55 Man verdünnt mit 70 ml Benzol, filtriert und wäscht dreimal mit je 10 ml Wasser. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in 20 ml eines Toluol-Essigsäureäthyl-ester-Gemisches aufgenommen und während einer Stunde bei 60 0° gehalten. Das unlösliche Material wird abfiltriert, und das Filtrat an 5 g Silicagel Chromatographien, wobei man mit einem 7:1- und einem 3:1-Gemisch von Toluol und Essigsäureäthylester auswäscht. Man erhält den 2-[4ß-(4-Nitro-benzoyl)-thio-2-oxo-3ß-phenyloxyacetylamino- 1-azetidinyl]-65 -2-(2-propyliden)-essigsäure-methylester als farblosen Schaum,' der aus Methanol kristallisiert, F. 132-134°; Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 5,65 fi, 5,8 jj, 5,95 jx, 6,55 |x, 7,4 n und 11,8 |x.

624 390

14

Beispiel 4

c) Eine Lösung von 1,41 g 2-(4ß-Isobutyrylthio-2-oxo-3--phenyIoxyacetylamino-l-azetidinyl)-2-(2-propyIiden)-essig-säure-tert.-butylester in 32 ml absolutem Methanol wird auf -20° abgekühlt und bei dieser Temperatur während 32 Minuten mit einem Gemisch von Ozon und Sauerstoff (0,33 mMol Ozon pro Minute) behandelt. Nach zwei weiteren Stunden bei -20° wird das kristalline Material abfiltriert und mit einem Gemisch von Methanol und Diäthyläther gewaschen. Man erhält so 2-(4ß-Isobutyrylthio-2-oxo-3ß-phenyloxyacetylamino--l-azetidinyl)-2-oxo-essigsäure-tert.-butylester, F. 112-114°

nach Umkristallisieren aus Methanol; [ab20 = -51° ± l°(c = 1,015 in Chloroform); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,97 |i, 3,30 ji, 3,40 jul, 5,49 |i, 5,70 [i, 5,86 (i (breit), 6,25 [i, 6,29 p. (Schulter), 6,60 fx, 6,70 (i, 6,95 [i, 7,32 ja (breit), 8,20 |x (breit) und 8,50 |x.

Die erhaltene Verbindung kann wie folgt weiter verarbeitet werden:

d) Eine Lösung von 0,650 g 2-(4ß-Isobutyrylthio-2-oxo--3ß-phenyloxyacetylamino-l-azetidinyl)-2-oxo-essigsäure--tert.-butylester in 13 ml Essigsäuremethylester, 100 ml Methanol und 13 ml Wasser wird bei Raumtemperatur während 2 Vi Stunden gerührt, und das Reaktionsgemisch dann auf ein kleineres Volumen eingedampft. Man verteilt zwischen Methylenchlorid und Wasser, trennt die organische Phase ab, trocknet und verdampft unter vermindertem Druck. Der Rückstand wird an 30 ml Silicagel chromatographiert, wobei man mit einem 4:1-Gemisch von Benzol und Essigsäureäthylester elu-iert. Das noch unreine 4ß-Isobutyiylthio-3ß-phenyloxyacetyl-amino-azetidin-2-on wird aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Diäthyläther umkristallisiert, F. 109-111°; Dünnschichtchromatographie (Silicagel): Rf = 0,26 (System: Essig-säureäthylester/Benzol 1:1); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristischeBanden bei 2,97 |i, 3,32 fx, 3,40 |x, 5,61 ji, 5,92 (i, 6,25 |x, 6,29 p, (Schulter), 6,60 (i, 6,70 |x, 6,97 fi, 7,08 ji (Schulter) und 8,10 [i (breit).

e) Ein Gemisch von 0,295 g 4ß-Isobutyiylthio-3ß-phenyl-oxyacetylamino-azetidin-2-on und 0,420 g des Hydrats von Glyoxylsäure-tert.-butylester in 10 ml Toluol und 2,5 ml Dimethylformamid wird in Gegenwart von Molekularsieben bei Raumtemperatur gerührt. Nach 90 Minuten wird filtriert, der Filterrückstand mit Toluol gewaschen und die vereinigten Filtrate, zuletzt unter Hochvakuum, eingedampft. Man erhält so den syrupartigen 2-Hydroxy-2-(4ß-isobutyrylthio-2-oxo-3ß--phenyloxyacetylamino-l-azetidinyl)-essigsäure-tert.-butyl-ester, Dünnschichtchromatogramm (Silicagel): Rf = 0,32 (System: Benzol/Essigsäureäthylester 1:1); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid) : charakteristische Banden bei 2,86 (i, 2,97 [i, 3,40 px, 3,45 jx (Schulter), 5,61 jx, 5,76 |i, 5,91 |x, 6,25 [i, 6,29 pi (Schulter), 6,60 fx, 6,70 (i, 6,97 [x, 7,31 jx, 7,75 |x (breit), 8,15 pi und 8,86 (i (breit); der ohne Reinigung weiter verarbeitet wird.

I) Eine Lösung von 0,295 g des rohen 2-Hydroxy-2-(4ß--isobutyrylthio-2-oxo-3ß-phenyloxyacetylamino-l-azetidinyl)--essigsäure-tert.-butylesters in 11 ml Dioxan wird in Gegenwart von 1 g Polystyrol-«Hünig-Base>> während30Minutem gerührt und dann mit einer Lösung von 0,25 ml Thionylchlorid in 2,5 ml Dioxan versetzt. Man rührt während 2Vi Stunden bei Raumtemperatur, filtriert, wäscht mit Dioxan und verdampft die vereinigten Filtrate, zuletzt unter vermindertem Druck. Man erhält so den 2-Chlor-2-(4ß-isobutyrylthio-2-oxo-3ß-phe-nyloxyacetylamino-I-azetidinyl)-essigsäure-tert.-butylester, Dünnschichtchromatogramm (Silicagel): Rf = 0,56 (System: Essigsäureäthylester/Benzol 1:1); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylen chlorid): charakteristische Banden bei 2,97 pt, 3,40 pi, 3,50 pi, 5,58 pi, 5,71 pi, 5,89 p^ 6,25 pt, 6,29 pi (Schulter), 6,60 pi, 6,70 p., 6,89 px, 6,95 pi, 7,32 [i, 7,59 pi, 7,75 |x (breit),

8,15 ja (breit) und 8,70 pt; der ohne Reinigung weiter verarbeitet wird.

g) Eine Lösung des nach dem obigen Verfahren aus 0,295 g 2-Hydroxy-2-(4ß-isobutyrylthio-2-oxo-3ß-phenyloxy-5 acetylamino-l-azetidinyl)-essigsäure-tert.-butylester erhältlichen 2-Chlor-2-(4ß-isobutyrylthio-2-oxo-3ß-phenyloxyacetyl-amino-l-azetidinyl)-essigsäure-tert.-butylesters in 12 ml Dioxan wird in Gegenwart von 1 g Polystyrol-«Hünig-Base» während 30 Minuten gerührt, dann mit 0,4 g Triphenylphosphin-lo versetzt und das Reaktionsgemisch unter einer Stickstoffatmosphäre während 16 Stunden bei 50° gerührt. Man filtriert und verdampft das Filtrat; der syrupartige Rückstand wird an 30 g Silicagel (Säule) chromatographiert. Mit Benzol werden der Überschuss von Triphenylphosphin und Verunreinigungen i5 ausgewaschen. Der amorphe 2-(4ß-Isobutyiylthio-2-oxo-3ß--phenyloxyacetylamino-l-azetidinyl)-2-triphenylphosphor-anyliden-essigsäure-tert.-butylester wird mit einem 1:1-Gemisch von Benzol und Essigsäureäthylester eluiert; Dünnschichtchromatogramm (Silicagel): Rf = 0,25 (System: Ben-20 zol/Essigsäureäthylester 1:1); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristischeBanden bei 2,97 pi, 3,40 pi, 5,65 pt, 5,90 pi, 6,10 pi, 6,18 pt, 6,25 pi (Schulter), 6,59 pt, 6,70 pi, 6,96 jx, 7,33 pi, 7,75-8,12 pi (breit), 8,02-8,14 jx (breit) und 9,07 pu Eine Lösung von 0,081 g 2-(4ß-Isobutyrylthio-2-oxo-3ß-25 -phenyloxyacetylamino- l-azetidinyl)-2-triphenyIphosphor-anyliden-essigsäure-tert.-butylester in 40 ml Toluol wird unter einer Argonatmosphäre während 5Vi Stunden bei 70°, dann während 6 Tagen bei 80° und während 2 Tagen bei 100° erhitzt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck ein-30 gedampft und der Rückstand der Präparativchromatographie (Silicagel) unterworfen. Man erhält so neben einer grösseren Menge Ausgangsmaterial und einem Nebenprodukt den 2-Isopropyl-6ß-phenyloxyacetylamino-2-penem-3-carbonsäu-re-tert.-butylester der F ormel

40 0=Jc

0-C(CH3>3

als farblosen Syrup, Rf = 0,57 (System: Benzol/Essigsäure-45 äthylester 1:1); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,99 pi, 3,40-3,50 [x,

5.59 (x, 5,91 pi (breit), 6,26 pi, 6,30 pi (Schulter), 6,35 pi (Schulter),

6.60 pL, 6,70 pt, 7,34 px, 8,10-8,20 pi (breit), 8,30 pi (Schulter) und 8,70 pi.

so Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden:

a) Ein Gemisch von 3,8 g Penicillin V-methylester- 1-oxid in 120 ml Benzol, 20 ml Isobuttersäureanhydrid und 5 ml Tri-methylphosphit wird während 12 Stunden unter Rückfluss erhitzt, dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der

55 syrupartige Rückstand wird an 120 g Silicagel (Säule) chromatographiert. Man wäscht mit einem 7:1-Gemisch von Benzol und Essigsäureäthylester vor und eluiert den 2-(4ß-Isobutyral-thio-2-oxo-3ß-phenyloxyacetylamino- l-azetidinyl)-2-( 1--propen-2-yl)-essigsäure-tert.-butylester mit einem 4:1-Ge-60 misch von Benzol und Essigsäureäthylester; Dünnschichtchromatogramm (Silicagel): Rf = 0,43 (System: Benzol/Essigsäureäthylester 1:1); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,97 pt., 3,32 p^ 3,41 pi, 5,63 pL, 5,74 |x, 5,91jx, 6,24 |i, 6,28 px, 6,60 jx, 6,71 pi, 6,97 pi, 7,27 |x, 65 7,35 |i (Schulter), 7,53 pt, 8,10 pi (breit), 8,28 pt (breit) und 8,50 bis 8,60 pu b) Eine Lösung von 0,100 g 2-(4ß-Isobutyrylthio-2-oxo--3ß-phenyloxyacetylamino- l-azetidinyl)-2-( l-propen-2-yl)-

15

624390

-essigsäure-tert.-butylester in 2 ml Methylenchlorid und 0,03 ml Triäthylamin wird unter einer Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur während 90 Minuten stehengelassen,

dann mit zusätzlichem Methylenchlorid verdünnt. Man wäscht mit 4 ml 1-n. Salzsäure und 4 ml einer 10%igen wässrigen Na-triumchloridlösung; die organische Lösung wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand mit Hilfe der präparativen Schichtchromatographie gereinigt. Man erhält so den 2-(4ß-Isobutyiylthio-2-oxo-3-phenyloxyacetylamino-1--azetidinyl)-2-(2-propyliden)-essigsäure-tert.-butylester als farblosen Schaum, Rf = 0,38 (System: Benzol/Essigsäureäthylester 1:1); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristischeBanden bei 2,97 p., 3,32 p, 3,41 p, 5,64 p,, 5,81 p (Schulter), 5,91 p, 6,15 p, 6,25 p, 6,29 p (Schulter), 6,60 (i, 6,71 p, 6,97 p, 7,24 p, 7,34 p., 8,16 p (breit) und 8,12 p.

Beispiel 5

b) Eine Lösung von 2,5 g 2-(4ß-Acetylthio-3ß-phthalimi-do-2-oxo- l-azetidinyl)-2-( l-propen-2-yl)-essigsäure-methyl-ester (R. Latrel, Liebigs Ann. 19 74, 1937) in 60 ml Methylenchlorid und 60 ml Methanol wird bei -20° mit einem 03/02-Gemisch während 2 Stunden und 5 Minuten durchströmt (0,33 mM 03/Min.). Die Reaktionsmischung wird eine Stunde bei -20° stehengelassen, mit Methylenchlorid verdünnt und mit 100 ml 10%iger wässrigef Natriumbisulfitlösung geschüttelt. Die organische Phase wird mit wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Der amorphe Rückstand, enthaltend den amorphen 2-(4ß-Acetylthio-2-oxo--3ß-phthalimido- l-azetidinyl)-2-oxo-essigsäure-methylester, kann ohne weitere Reinigung wie folgt weiter verarbeitet werden:

c) Eine Lösung von 7,5 g amorphen 2-(4ß-Acetylthio-2--oxo-3ß-phthalimido-l-azetidinyl)-2-oxo-essigsäure-methyl-ester in einer Mischung von 85 ml Essigsäuremethylester, 750 ml Methanol und 16 ml Wasser wird während 18 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen. Die erhaltene Reaktionsmischung wird unter vermindertem Druck konzentriert, der Rückstand mit 250 ml Methylenchlorid versetzt, die wäss-rige Phase abgetrennt und die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum und Kristallisation des Rückstands aus Methylen-chlorid-Diäthyläther erhält man das 4ß-Acetylthio-3ß-phthal-imido-azetidin-2-on; F. 164-170°; Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,97 p, 3,34 p, 3,41 p, 5,57 p, 5,65 p, 5,80 p, 5,90 p, 7,23 p, 7,85 bis 8,05 p, 8,30 p, 8,95 p, 9,05 p.

d) Eine Lösung von 1,45 g4ß-Acetylthio-3ß-phthalimido--azetidin-2-on und 2,475 gGlyoxylsäure-tert.-butylester-hy-drat in 50 ml Toluol und 12 ml Dimethylformamid wird mit frisch-aktivierten Molekularsieben (siehe Beispiel lf) versetzt und bei Raumtemperatur unter Stickstoff 90 Minuten gerührt. Das Molekularsieb wird abfiltriert, mit Toluol gewaschen und Filtrate und Waschflüssigkeit im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird an Silicagel mit Benzol/Äthylacetat 9:1 und 4:1 chromatographiert und ergibt ein Gemisch der beiden Epimeren 2-(4ß-Acetylthio-2-oxo-3ß-phthalimido- 1-azetidi-nyl)-2-hydroxy-essigsäure-tert.-butylester. Durch Kristallisation aus Methylenchlorid-Diäthyläther kann daraus eines der Epimeren in kristalliner Form vom Schmelzpunkt 155-157° erhalten werden. Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,95-3,55 p (breit), 5,60 p,, 5,63 p. (Schulter), 5,79 p, 5,88 p (Schulter), 7,23 p, 7,32 p, 7,80-8,05 p,(breit).

e) Eine Lösung von 640 mg des kristallinen 2-(4ß-Acetyl-thio-2-oxo-3ß-phthalimido-l-azetidinyl)-2-hydroxy-essigsäu-re-tert.-butylesters in 13 ml absolutem Dioxan wird bei Raumtemperatur mit 1,28 g Polystyrol-«Hünig-Base» (siehe Beispiel lh; neutralisiert 3,68 Milliäquivalente Salzsäure pro Gramm) 30 Minuten lang gerührt, worauf eine Lösung von 533 mg Thionylchlorid in 9 ml Dioxan tropfenweise zugefügt wird. Die Mischung wird unter Stickstoff während 4'/i Stunden bei 5 Raumtemperatur weitergerührt.' Die Polystyrol-«Hünig-Base» wird abfiltriert, mit Dioxan gewaschen und Filtrat und Waschflüssigkeit zusammen unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand enthält ein Gemisch der beiden Epimeren 2-(4ß-Acetylthio-2-oxo-3ß-phthalimido- 1-azetidinyl)-lo -2-chlor-essigsäure-tert.-butylester; Dünnschichtchromatogramm: Rf = 0,56 (Merck Silicagel; Benzol/Äthylacetat 1:1); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 3,30 p, 3,40 p, 5,57 p, 5,63 p (Schulter), 5,72 p (Schulter), 5,78 p, 5,87 p (Schulter), 7,20 p, 7,35 p, 7,58 p, i5 7,80-8,05 p, 8,70 p.

Ein ähnliches Epimerengemisch wird erhalten, wenn man von dem nicht-kristallinen Epimerengemisch ausgeht.

f) Eine Lösung von 756 mg2-(4ß-Acetylthio-2-oxo-3ß--phthalimido-l-azetidinyl)-2-chlor-essigsäure-tert.-butylester 20 in 21 ml Dioxan wird bei Raumtemperatur mit 1,68 g Polysty-rol-«Hünig-Base» (neutralisiert 3,68 Milliäquivalente Salzsäure pro Gramm) während 30 Minuten gerührt. Nach Zugabe von 766 mg Triphenylphosphin wird die Mischung unter Stickstoff bei 70° gerührt. Nach 68 Stunden wird die Polystyrol-«Hünig-25 Base» abfiltriert, mit Dioxan gewaschen und Filtrat und Waschflüssigkeit zusammen im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird an 50 g Merck Silicagel mit Benzol/Äthylacetat 9:1 chromatographiert, wobei zunächst nicht umgesetztes Triphenylphosphin eluiert wird. Benzol/Äthylacetat 4:1 elu-30 iert dann den amorphen 2-(4ß-Acetylthio-2-oxo-3ß-phthal-imido-l-azetidinyl)-2-triphenylphosphoranyliden-essigsäure--tert.-butylester; Dünnschichtchromatogramm: Rf = 0,32 (Silicagel; Benzol/Äthylacetat 1:1); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 35 3,30 p, 3,40 p, 5,59 p, 5,65 p, 5,79 p, 5,90 p, 6,04-6,10 p, 6,13 bis 6,20 p, 6,47 p, 7,22 p, 7,35 p, 7,80-8,05 p, 8,10 p,(breit), 8,85 bis 9,05 p. (breit).

Eine Lösung von 100 mg2-(4ß-Acetylthio-2-oxo-3ß--phthalimido-l-azetidinyl)-2-triphenylphosphoranyliden-es-40 sigsäure-tert.-butylester in 50 ml absolutem Dioxan wird in Gegenwart von 500 mg Polystyrol-«Hünig-Base» während 48 Stunden am Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand durch Chromatographie an 10 g säuregewaschenem Silicagel (2 kg Silicagel 45 dreimal mit je 21 konzentrierter Salzsäure 10 Minuten rühren, abdekantieren, mit destilliertem Wasser neutralwaschen, mit Methanol nachwaschen und 60 Stunden bei 120° aktivieren), das mit 10% deaktiviert wird, mit Benzol als Elutionsmittel gereinigt. Der erhaltene 2-Methyl-6ß-phthalimido-2-penem-3-50 -carbonsäure-tert.-butylester kristallisiert in Form farbloser Nadeln aus Methylenchlorid-Diäthyläther, Smp. 179-181°; Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 96%igem Äthanol): \max = 303 mp(e = 6370); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 3,30 p, 3,40 p, 55 5,55 p, 5,63 p, 5,74 p, 5,80 p, 6,25 p, 7,24 p, 7,33 p, 7,50-7,58 p, 7,80-8,05 p., 8,33 p, 8,70 p.

Beispiel 6

b) Eine Lösung von 0,627 g 2-(2-Oxo-3ß-phenylacetylami-60 no-4ß-tritylthio- l-azetidinyl)-2-( l-propen-2-yliden)-essigsäu-re-methylester in 10 ml Methylen chlorid wird mit einem Überschuss von Ozon bei -20° so lange behandelt, bis lt. Dünnschichtchromatogramm (System: Toluol/Essigsäure-äthylester 1:1) kein Ausgangsmaterial mehr vorhanden ist. 65 Man verdünnt dann mit 50 ml Methylenchlorid, wäscht mit 20 ml einer 10%igen wässrigen Natriumhydrogensulfitlösung und 20 ml einer verdünnten Natriumchloridlösung in Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft unter vermindertem

624 390

16

Druck ein. Man erhält so den amorphen 2-Oxo-2-(2-oxo-3ß--phenyloxyacetylamino-4ß-tritylthio-l-azetidinyl)-essigsäure--methylester; Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 5,5 [i, 5,7 [i, 5,9 (i und 8,1 fi.

Die erhaltene Verbindung kann wie folgt weiter verarbeitet werden:

c) Eine Lösung von 0,580 g 2-Oxo-2-(2-oxo-3ß-phenyloxy-acetylamino-4ß-tritylthio-l-azetidinyl)-essigsäure-methylester in 2 ml Aceton wird mit 100 ml eines 98:2-Gemisches von Methanol und Wasser verdünnt und während 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann unter vermindertem Druck eingedampft. Man nimmt den Rückstand mit 20 ml Methanol nochmals zur Trockne und chromatographiert das ölige Produkt an 18 g Silicagel, wobei man mit einem 3:1-Gemisch von Toluol und Essigsäureäthylester das weisse, kristalline 3ß-Phe-nyloxyacetylamino-4ß-tritylthio-azetidin-2-on eluiert, F. 186 bis 187° nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Essig-säureäthylester und Diäthyläther bei 0°; Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,95 n, 5,65 |i, 5,9 (jl, 6,25 |i, 6,6 [i, 6,7 n und 6,95 (i.

d) Eine Lösung von 0,051 g 3ß-Phenyloxyacetylamino-4ß--tritylthio-azetidin-2-on in 2 ml Methanol, hergestellt in der 5 Wärme, wird in einem Zentrifugiergefäss so rasch auf 0° abgekühlt, dass keine Kristallisation eintritt, und unter Schütteln mit einer 0,1-n. Lösung von Silbernitrat in Methanol versetzt. Es bildet sich sofort ein weisser kolloidaler Niederschlag; man hält während weiteren 15 Minuten bei 0° und zentrifugiert io dann. Die Lösung wird verworfen; der feste Rückstand wird mit 2 ml kaltem Methanol gewaschen und in 2 ml trockenem Dimethylformamid gelöst. Man lässt bei 0° einen Schwefelwasserstoffstrom durch die Lösung passieren bis keine Bildung von Silbersulfid mehr festgestellt werden kann. Man filtriert i5 durch Watte und verdampft das Filtrat unter vermindertem Druck. Der Rückstand wird mit Toluol nochmals zur Trockne genommen und ergibt das kristalline 4ß-Mercapto-3ß-phenyl-oxyacetylamino-azetidin-2-on, F. 116-118° nach Umkristallisieren aus Aceton; Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 5,65 n, 6,0 jj, 6,25 p, 6,50 (i, 6,7 (i, 7,25 p, und 8,05 (a..

20

Claims (10)

1. 624390

   2

   PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von ot-Ketocarbonsäurever-bindungen der Formel

   R,
2. 3. Verfahren nach Patentanspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass ein Acylrest RjA oder einen Rest der Formel

   (VIII),

   worin RjA eine Aminoschutzgruppe bedeutet und Rxb Wasserstoff oder einen Acylrest Ac darstellt, oder worin RjA und Rjb zusammen eine bivalente Aminoschutzgruppe bilden, R2A einen zusammen mit der Carbonylgruppierung -C( = O)- eine geschützte Carboxylgruppe bildenden Rest bedeutet, und R3 für Wasserstoff oder einen über ein Kohlenstoffatom mit dem Ringkohlenstoffatom verbundenen organischen Rest steht, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Acylthioverbin-dung der Formel

   R

   (VII),

   R — C

   R

   CIA)

   bedeutet, worin (1) Ra einen gegebenenfalls substituierten carbocyclischen Arylrest, einen gegebenenfalls substituierten, vorzugsweise ungesättigten cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest, oder einen gegebenenfalls substituierten heterocycli-schen Arylrest, Rb Wasserstoff und Rc Wasserstoff oder gegebenenfalls substituiertes Hydroxy, Amino, Carboxyl oder Sulfo darstellen, oder worin (2) Ra Cyan, veräthertes Hydroxy oder Mercapto, oder einen gegebenenfalls substituierten, über ein Ringstickstoffatom verknüpften, ungesättigten heterocycli-schen Rest, und Rb und Rc Wasserstoff bedeuten, oder worin (3) Ra einen gegebenenfalls substituierten carbocyclischen Aiylrest, oder einen gegebenenfalls substituierten heterocycli-schen Aiylrest, und Rb und Rc zusammen vorzugsweise O-sub-stituiertes Hydroxyimino in der syn-Konfiguration bedeuten.

   R,

   R-a-?

   0

   II

   c

   (IA)

   R

   die 2-Propylidengruppe durch Behandeln mit Ozon, gefolgt von einem Reduktionsmittel, abspaltet.
3. 2. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass ein Acylrest RjA oder Rxb einen Rest der Formel bedeutet, worin (1) Ra gegebenenfalls substituiertes Phenyl, gegebenenfalls substituiertes Cyclohexadienyl oder Cyclo-hexenyl, oder gegebenenfalls substituiertes Thienyl oder Fu-iyl, Rb Wasserstoff und Re Wasserstoff oder gegebenenfalls i5 geschütztes Hydroxy, Amino, Carboxyl oder Sulfo darstellen, oder worin (2) Ra Cyan, gegebenenfalls substituiertes Phenyl-oxy, Phenylthio oder Pyridylthio, oder gegebenenfalls substituiertes, über ein Ringstickstoffatom verknüpftes Tetrazolyl, und Rb und Rc Wasserstoff bedeuten, oder worin (3) Ra gege-20 benenfalls substituiertes Phenyl, oder gegebenenfalls substituiertes Thienyl oder Furyl, und Rb und Rc zusammen vorzugsweise O-substituiertes Hydroxyimino in der syn-Konfiguration bedeuten.
4. 4. Verfahren nach Patentanspruch 2, dadurch gekenn-25 zeichnet, dass RaA Phenyloxyacetyl ist.
5. 5. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R2a 2-Halogen-niederalkoxy, worin Halogen vorzugsweise ein Atomgewicht von über 19 hat, 2-Nieder-alkylsulfonyl-niederalkoxy, eine durch gegebenenfalls substi-

   30 tuierte gesättigte aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffreste polysubstituierte oder eine durch einen ungesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest, durch eine, Elektronenabgebende Substituenten aufweisende, carbocyclische Aryl-gruppe oder eine, Sauerstoff oder Schwefel als Ringglied auf-35 weisende, heterocyclische Gruppe aromatischen Charakters, m onosubstituierte Methoxygruppe, Niederalkoxy-phenylnie-deralkoxy, Nitrobenzyloxy, Furfuryloxy, 2-Oxa- oder 2-Thia-cycloalkoxy oder-cycloalkenyloxy mit 5-7 Ringgliedern, oder eine entsprechende Thiagruppe, oder Arylcarbonylmethoxy, 40 worin Aryl insbesondere für eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe steht, Nitrophenyloxy, un verzweigtes Nieder-alkoxy, durch 1 bis 3 gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste, vorzugsweise mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, substituiertes Silyloxy oder Stannyloxy, eine Acyloxymethoxy-45 gruppe, worin Acyl z.B. den Rest einer organischen Carbon-säure, in erster Linie einer gegebenenfalls substituierten Nie-deralkancarbonsäure bedeutet, Hydrazino oder2-Niederalkyl-hydrazino bedeutet.
6. 6. Verfahren nach Patentanspruch 1 oder 5, dadurch ge-50 kennzeichnet, dass R2A tert.-Butyloxy, Diphenylmethoxy, 4-

   Methoxybenzyloxy, 4-Nitrobenzyloxy oder Methoxy bedeutet.
7. 7. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R3 Wasserstoff oder gegebenenfalls substituiertes Niederalkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylniederalkyl, Phenyl,

   55 Naphthyl oder Phenylniederalkyl darstellt.
8. 8. Verfahren nach Patentanspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass R3 Wasserstoff, Methyl, Äthyl, 2-Propyl, Aceto-xymethyl, Benzyl oder Phenyl darstellt.
9. 9. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekenn-

   60 zeichnet, dass man den Ausgangsstoff der Formel VII in Gegenwart eines Lösungsmittels behandelt.
10. 10. Verfahren nach Patentanspruch 1 oder 9, dadurch gekennzeichnet, dass man den 2-(4ß-Acetylthio-2-oxo-3ß-phe-nyloxyacetylamino-l-azetidinyl)-2-oxo-essigsäure-4-nitroben-

    65 zylester herstellt.

    3

    624 390

    Seit der Entdeckung des Penicillins sind zahlreiche bicycli-sche Thia-azaverbindungen mit ß-Lactamstruktur bekannt geworden, die als bicyclisches Strukturelement zur Hauptsache das Penam- oder das 3-Cephemgerüst enthalten. In den Pe-nam- und 3-Cephemverbindungen wurden insbesondere die Substituenten an der 6- bzw. 7-Aminograppe, sowie die Sub-stituenten in 2- bzw. 3-Stellung in grosser Vielzahl abgewandelt. Der Schwefel wurde durch andere Atome, wie Sauerstoff oder Kohlenstoff, ersetzt, und in die 6a- bzw. 7a-Stellung wurden Substituenten, z.B. Methoxy, eingeführt. Eine Übersicht über frühere Arbeiten gibt E.H. Flynn, «Cephalosporins and Penicillins», Academic Press, New York and London, 1972. Neueste Entwicklungen sind von J. Cs. Jaszberenyi et al.,

    Progr. Med. Chem., Vol. 12,1975, 395-477, und P.G. Sammes, Chem. Rev. 1976, Vol. 76, Nr. 1, 113-155, beschrieben worden.

    Das Auftreten von neuen pathogenen Keimen, die gegen die bisher benutzten Antibiotika resistent geworden sind, sowie die bekannten Allergieerscheinungen, zwingen die Forschung, fortwährend nach neuen, aktiven Verbindungen zu suchen. Deren Wert wird um so grösser einzuschätzen sein, je mehr sie strukturmässig von den bisher bekannten Ringsystemen und deren Abwandlungen abweichen, da damit die Möglichkeiten vergrössert werden, dass die neuen Verbindungen die genannten Nachteile in geringerem Masse oder überhaupt nicht besitzen. Allerdings besteht auch immer die Gefahr, dass-Abweichungen vom Penam- oder 3-Cephemringsystem zum Verlust der antibiotischen Aktivität führen.