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9. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass xe Triaryl- oder Triniederalkylphosphonio darstellt.
10. Verfahren nach Patentanspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass X3 Triphenylphosphonio darstellt.
11. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Ringschlussreaktion in einem inerten Lösungsmittel spontan oder durch Erwärmen auf 30 bis 1200C erfolgt.
12. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer erhaltenen Verbindung, worin Rla oder Rlb eine Acylgruppe bedeutet, diese Acylgruppe, z.B. durch Behandeln mit einem imidhalogenidbildenden Mittel, Umsetzen des entstandenen Imidhalogenids mit einem Alkohol und Spalten des gebildeten Iminoäthers, abspaltet und durch Wasserstoff ersetzt.
13. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer erhaltenen Verbindung eine freie Aminogruppe schützt, z.B. acyliert.
14. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer erhaltenen Verbindung eine geschützte Carboxylgruppe der Formel -C(=O)-R2A durch alkalische oder saure Hydrolyse, Alkoholyse, Acidolyse, oder durch Behandeln mit einem Reduktionsmittel oder durch Bestrahlen in eine freie Carboxylgruppe überführt.
15. Verfahren nach den Patentansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass Rla Wasserstoff oder eine Acylgruppe der Formel IA darstellt, worin (1) Ra Phenyl, Hydroxyphenyl, Niederalkylsulfonylaminophenyl, Aminomethylphenyl, Thienyl, Aminomethylthienyl, Furyl, Aminomethylfuryl, 1,4-Cyclohexadienyl, Aminomethyl-1,4-cyclohexadienyl, l-Cyclohexenyl oder Aminomethyl-l-cyclohexenyl, bedeutet, wobei in den obigen Resten Hydroxy und/oder Amino z.B.
durch Acyl geschützt sein kann, Rb für Wasserstoff und Re für Wasserstoff, für Amino, sowie geschütztes Amino, oder für Hydroxy, sowie geschütztes Hydroxy, oder für gegebenenfalls mit Niederalkyl verestertes Carboxyl oder Sulfo steht, oder worin (2) Ra Cyan, l-Tetrazolyl, Phenyloxy oder 4-Pyridylthio und Rb und Re Wasserstoff darstellen, oder worin (3) Ra Phenyl, 2-Thienyl oder 2-Furyl darstellen und Rb und Re zusammen syn-Niederalkoxyimino, bedeuten, Rlb Wasserstoff bedeutet, R2 für Hydroxy, Methoxy, a-polyverzweigtes Niederalkoxy, 2-Halogenniederalkoxy, oder gegebenenfalls durch Niederalkoxy substituiertes Diphenylmethoxy, 4-Nitrobenzyloxy, Triniederalkylsilyloxy, steht, und R3 Wasserstoff, Niederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen,
Niederalkoxyniederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, oder Niederalkanoyloxyniederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Phenyl, oder Benzyl bedeutet, sowie Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen.
16. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 6 P-Phenyloxyacetylamino-2-penem-3- -carbonsäure-tert.-butylester herstellt.
17. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Methyl-6ss-phenyloxyacetylamino-2- -penem-3-carbonsäure-tert.-butylester herstellt.
18. Anwendung des Verfahrens gemäss Anspruch 1 auf Ausgangsstoffe der Formel
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worin R1A, Rlb, R2A und R3 die im Anspruch 1 gegebenen Bedeutungen haben, und X1 einen trisubstituierten Phosphoranylidenrest bedeutet, die durch Behandlung einer cr;-Hy- droxycarbonsäureverbindung der Formel
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worin X0 für eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe steht, mit einer Phosphin-verbindung erhalten werden.
Seit der Entdeckung des Penicillins sind zahlreiche bicyclische Thia-azaverbindungen mit ss-Lactamstruktur bekanntgeworden, die als bicyclisches Strukturelement zur Hauptsache das Penam- oder das 3-Cephemgerüst enthalten.
In den Penam- und 3-Cephemverbindungen wurden insbesondere die Substituenten an der 6- bzw. 7-Aminogruppe, sowie die Substituenten in 2- bzw. 3-Stellung in grosser Vielzahl abgewandelt. Der Schwefel wurde durch andere Atome, wie Sauerstoff oder Kohlenstoff, ersetzt, und in die 6a- bzw.
7-Stellung wurden Substituenten, z.B. Methoxy, eingeführt.
Eine Übersicht über frühere Arbeiten gibt E. H. Flynn, Cephalosporins and Penicillins , Academic Press, New York and London, 1972. Neueste Entwicklungen sind von J. Cs. Jaszberenyi et al., Progr. Med. Chem., Vol. 12, 1975, 395-477, und P. G. Sammes, Chem. Rev. 1976, Vol. 76, Nr. 1, 113-155, beschrieben worden.
Das Auftreten von neuen pathogenen Keimen, die gegen die bisher benutzten Antibiotika resistent geworden sind, sowie die bekannten Allergieerscheinungen, zwingen die Forschung, fortwährend nach neuen, aktiven Verbindungen zu suchen. Deren Wert wird um so grösser einzuschätzen sein, je mehr sie strukturmässig von den bisher bekannten Ringsystemen und deren Abwandlungen abweichen, da damit die Möglichkeiten vergrössert werden, dass die neuen Verbindungen die genannten Nachteile in geringerem Masse oder überhaupt nicht besitzen. Allerdings besteht auch immer die Gefahr, dass Abweichungen vom Penam- oder 3-Cephemringsystem zum Verlust der antibiotischen Aktivität führen.
Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde,
ss-Lactamring enthaltende bicyclische Thia-azaverbindungen herzustellen, die ein neuartiges Ringsystem besitzen, die sowohl gegen normale als auch gegen resistente Keime wirksam sind und die gegebenenfalls die anderen Nachteile der bisherigen Antibiotika mit ss-Lactamstruktur nicht besitzen.
Die erfindungsgemässe Herstellung des neuartigen Ringsystems, sowie die dazu benötigten neuen Zwischenprodukte, eröffnen darüber hinaus neue Gebiete, auf denen nach weiteren, technisch verwertbaren Verbindungen geforscht werden kann.
Das neuartige Ringsystem hat die Formel
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und kann systematisch als 5R,6R-7-Oxo-4-thia-1-azabicyclo [3,2,01hept-2-en bezeichnet werden. Der Einfachheit halber wird es im folgenden als 2-Penem bezeichnet, wobei die folgende in der Penicillinchemie übliche, vom Penam abgeleitete Bezifferung benutzt wird:
:
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Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von bicyclischen ungesättigten Thia-azaverbindungen, die dieses Ringsystem enthalten, insbesondere 6-Amino-2-penem-3-carbonsäureverbindungen der Formel
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worin R1a Wasserstoff oder eine Aminoschutzgruppe R1A bedeutet und Rlb Wasserstoff oder einen Acylrest Ac darstellt, oder worin Rla und Rlb zusammen eine bivalente Amine schutzgruppe bilden, R2 Hydroxy oder einen zusammen mit der Carbonylgruppierung -C(=O)- eine geschützte Carboxylgruppe bildenden Rest ROA bedeutet, und R3 für Wasserstoff oder einen, über ein Kohlenstoffatom mit dem Ringkohlenstoffatom verbundenen organischen Rest steht, und l-Oxide davon,
sowie Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen.
Eine Aminoschutzgruppe R1A ist eine durch Wasserstoff ersetzbare Gruppe, in erster Linie eine Acylgruppe Ac, ferner eine Triarylmethylgruppe, sowie eine organische Silyloder Stannylgruppe.
Eine Acylgruppe Ac, die auch den Rest Rlb bedeuten kann, ist in erster Linie der Acylrest einer organischen Carbonsäure, vorzugsweise mit bis zu 18, und in erster Linie mit bis zu 10, Kohlenstoffatomen, insbesondere der Acylrest einer gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen, araliphatischen, heterocyclischen oder heterocyclisch-aliphatischen Carbonsäure und steht insbesondere für einen in einem natürlich vorkommenden oder in einem bio-, halb- oder totalsynthetisch herstellbaren, vorzugsweise pharmakologisch wirksamen N-Acylderivat einer 6-Amino-penam-3-carbonsäure- oder 7-Amino-3-cephem-4-carbonsäureverbindung enthaltenen Acylrest einer organischen Carbonsäure, vorzugsweise mit bis zu 18, und in erster Linie mit bis zu 10, Kohlenstoffatomen.
Ein solcher Acylrest Ac ist in erster Linie eine Gruppe der Formel Ra-C(Rb)(Re)-Cf = )- (IA) worin (1) Ra einen gegebenenfalls substituierten carbocyclischen Arylrest, z.B. entsprechendes Phenyl, einen gegebenenfalls substituierten, vorzugsweise ungesättigten cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest, z.B. entsprechendes Cyclohexadienyl oder Cyclohexenyl, oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Arylrest, z.B. entsprechendes Thienyl oder Furyl, Rb Wasserstoff und Re Wasserstoff oder gegebenenfalls substituiertes, insbesondere geschütztes Hydroxy, Amino, Carboxyl oder Sulfo darstellen, oder worin (2) Ra Cyan, veräthertes Hydroxy oder Mercapto, wie gegebenenfalls substituiertes Phenyloxy, Phenylthio oder Pyridylthio, oder einen gegebenenfalls substituierten, über ein Ringstickstoffatom verknüpften, ungesättigten heterocyclischen Rest, z.B.
entsprechendes Tetrazolyl, und Rb und Re Wasserstoff bedeuten, oder worin (3) Ra einen gegebenenfalls substituierten carbocyclischen Arylrest, z.B. entsprechendes Phenyl, oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Arylrest, z.B. entsprechendes Thienyl, oder Furyl, und Rb und Re zusammen vorzugsweise O-substituiertes Hydroxyimino in der syn-Konfiguration bedeuten.
Cyclohexadienyl ist insbesondere 1 ,4-Cyclohexadienyl, während Cyclohexenyl in erster Linie l-Cyclohexenyl ist.
Thienyl ist vorzugsweise 2-, ferner 3-Thienyl, und Furyl bedeutet insbesondere 2-Furyl, während Pyridylthio z.B.
4-Pyridylthio, und Tetrazolyl z.B. l-Tetrazolyl darstellen.
Substituenten einer Phenyl- oder Phenyloxygruppe Ra können in irgendeiner Stellung vorhanden sein und sind u.a.
aliphatische Kohlenwasserstoffreste, wie gegebenenfalls substituiertes, insbesondere geschütztes Aminomethyl, gegebenenfalls funktionell abgewandeltes, wie veräthertes oder verestertes Hydroxy oder gegebenenfalls substituiertes, insbesondere geschütztes Amino, wie Acylamino.
Substituenten einer Cyclohexadienyl- oder Cyclohexenylgruppe, sowie einer Thienyl- oder Furylgruppe Ra sind z.B.
gegebenenfalls substituiertes Niederalkyl, wie gegebenenfalls substituiertes, insbesondere geschütztes Aminomethyl, wobei sich ein solcher Substituent, insbesondere gegebenenfalls geschütztes Aminomethyl, in erster Linie in 2-Stellung eines 1,4-Cyclohexadienyl- oder l-Cyclohexenylrestes oder in 5-Stellung eines 2-Thienyl- oder 2-Furylrestes befindet.
Gegebenenfalls geschütztes Aminomethyl ist in erster Linie gegebenenfalls durch Niederalkyl substituiertes Aminomethyl, z.B. Methylaminomethyl, wobei Amino gegebenenfalls geschützt ist, während veräthertes Hydroxy z.B. Niederalkoxy, wie Methoxy, und verestertes Hydroxy z.B. Niederalkanoyloxy, wie Acetyloxy, Aroyloxy, z.B. Benzoyloxy, Carbamoyloxy oder Halogen, z.B. Chlor, und gegebenenfalls substituiertes Amino z.B. durch Niederalkyl substituiertes Amino, z.B. Methylamino, oder Niederalkylsulfonylamino, z.B. Methylsulfonylamino, sein kann.
Geschützte Hydroxy-, Amino-, Carboxyl- oder Sulfogruppen in Acylresten der Formel IA sind solche, die in der Penicillin- und Cephalosporinchemie üblich sind, und die leicht in freie Hydroxy-, Arnino-, Carboxyl- oder Sulfogruppen übergeführt werden können, ohne dass dabei das 2-Penemgerüst zerstört wird oder andere unerwünschte Nebenreaktionen stattfinden.
Aminogruppen können z.B. durch Acylreste geschützt sein, wobei ein Acylrest in erster Linie ein durch Reduktion, z.B. beim Behandeln mit einem chemischen Reduktionsmittel oder mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff, oder durch Solvolyse, z.B. durch Behandeln mit einer geeigneten Säure, ferner auch mittels Bestrahlen, abspaltbarer Acylrest eines Halbesters der Kohlensäure ist, wie ein, vorzugsweise am ersten Kohlenstoffatom der veresternden Gruppe mehrfach verzweigter und/oder durch Aryl, z.B. gegebenenfalls, wie durch Niederalkoxy, z.B.
Methoxy, und/oder Nitro substituiertes Phenyl oder Biphenylyl oder durch Arylcarbonyl, insbesondere Benzoyl, substituierter Niederalkoxycarbonylrest, z.B. tert.-Butyloxycarbonyl, tert.-Pentyloxycarbonyl, Diphenylmethoxycarbonyl, a-4-Biphenyl-a-methyl-äthoxy- carbonyl, Benzyloxycarbonyl, 4-Nitrobenzyloxycarbonyl, 2-Nitro-4,5-dimethoxy-benzyloxycarbonyl oder Phenacyloxycarbonyl, oder am zweiten Kohlenstoffatom der veresternden Gruppe durch Halogen substituierter Niederalkoxycarbonylrest, z.B. 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl oder 2-Jodäthoxycarbonyl (oder ein in letzteren überführbarer Rest, wie 2-Chlor- oder 2-Bromäthoxycarbonyl), ferner polycyclisches Cycloalkoxycarbonyl, z.B. Adamantyloxycarbonyl.
Eine Aminogruppe kann ferner durch einen Arylmethyl-, wie Polyarylmethylrest, z.B. durch Trityl, eine 2-Carbonyl -vinyl-Gruppierung, wie eine l-Niederalkoxycarbonyl-l -propen-2-ylgruppe, z.B. l-Methoxycarbonyl- l-propen-2-yl, eine Arylthio- oder Arylniederalkylthiogruppe, z.B. 2-Nitrophenylthio oder Pentachlorphenylthio, ferner Tritylthio, oder eine Arylsulfonylgruppe, ferner durch eine organische Silyloder Stannylgruppe, wie eine durch Niederalkyl, Halogenniederalkyl, Cycloalkyl, Phenyl oder Phenylniederalkyl, oder gegebenenfalls abgewandelte funktionelle Gruppen, wie Niederalkoxy, z.B. Methoxy, oder Halogen, z.B. Chlor, substituierte Silyl- oder Stannylgruppe, in erster Linie Triniederalkylsilyl, z.B. Trimethylsilyl, Halogen-niederalkoxy-niederalkylsilyl, z.B. Chlormethoxymethylsilyl, oder auch Triniederalkylstannyl, wie Tri-n-butylstannyl, geschützt sein.
Hydroxyschutzgruppen sind z.B. Acylreste, insbesondere einer der im Zusammenhang mit einer geschützten Aminogruppe genannten Acylreste von Kohlensäurehalbestern, oder organischen Silyl- oder Stannylreste, ferner leicht abspaltbare 2-oxa- oder 2-thia-aliphatische oder -cycloaliphatische Kohlenwasserstoffreste, in erster Linie l-Niederalkyl-niederalkyl oder l-Niederalkylthio-niederalkyl, z.B. l-Methoxy-äthyl, I-Äthoxy-äthyl, l-Methylthio-äthyl oder l-Äthylthio-äthyl, oder 2-Oxa- oder 2-Thiaacycloniederalkyl mit 5-7 Ringatomen, wie 2-Tetrahydrofuryl oder 2-Tetrahydropyranyl oder entsprechende Thiaanaloge, sowie leicht abspaltbare, gegebenenfalls substituierte a-Phenylniederalkylreste, wie gegebenenfalls substituiertes Benzyl oder Diphenylmethyl, wobei als Substituenten der Phenylreste z.B.
Halogen, wie Chlor, Niederalkoxy, wie Methoxy und/oder Nitro in Frage kommen.
Eine geschützte Carboxyl- oder Sulfogruppe ist in erster Linie eine mit einem aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Alkohol, wie einem Niederalkanol oder mit einem Silyl- oder Stannylrest, wie Triniederalkylsilyl, veresterte Carboxyl- oder Sulfogruppe. In einer Carboxyl- oder Sulfogruppe kann die Hydroxygruppe beispielsweise wie die Hydroxygruppe in einer veresterten Carboxygruppe der Formel -C(=O)-R2 ver äthert sein.
Eine Aminoschutzgruppe R1A kann z.B. auch eine durch den Acylrest eines Kohlensäurehalbesters, eine 2-Carbonylvinyl-, Arylthio oder Arylniederalkylthio- oder Arylsulfonylgruppe, einen Triarylmethylrest oder eine organische Silyloder Stannylgruppe geschützte Aminogruppe sein, wobei eine solche Schutzgruppe analog derjenigen einer entsprechend geschützten Aminogruppe in einem Acylrest der Formel IA sein kann.
O-substituiertes Hydroxyimino ist insbesondere Niederalkoxyimino, z.B. Methoxyimino oder Äthoxyimino, ferner Phenyloxyimino oder Phenylniederalkoxyimino, z.B. Benzyloxyimino, wobei solche Gruppen vorzugsweise in der syn Form vorliegen.
Eine geschützte Carboxylgruppe der Formel -C(=O)-R2A ist in erster Linie eine veresterte Carboxylgruppe, worin R2A eine durch einen organischen Rest oder eine organische Silyloder insbesondere gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste dieser Art, sowie heterocyclische oder heterocyclischaliphatische Reste, vorzugsweise mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen.
Eine verätherte Hydroxygruppe R2A bildet zusammen mit der Carbonylgruppierung eine, vorzugsweise leicht spaltbare, z.B. reduktiv, wie hydrogenolytisch, solvolytisch, wie acidolytisch oder hydrolytisch spaltbare, oder leicht in eine andere funktionell abgewandelte Carboxylgruppe, wie in eine Hydrazinocarbonylgruppe umwandelbare, veresterte Carboxylgruppe. Eine solche Gruppe R2A ist z.B. 2-Halogen-niederalkoxy, worin Halogen vorzugsweise ein Atomgewicht von über 19 hat, z.B. 2,2,2-Trichloräthoxy oder 2-Jodäthoxy, ferner 2-Chloräthoxy oder 2-Bromäthoxy, das sich leicht in letzteres überführen lässt, oder 2-Niederalkylsulfonyl-niederalkoxy, z.B. 2-Methylsulfonyläthoxy, oder R2A ist eine, durch gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste, insbesondere aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffreste, wie Niederalkyl, z.B.
Methyl und/oder Phenyl, polysubstituierte oder eine durch eine, Elektronen-abgebende Substituenten aufweisende, carbocyclische Arylgruppe oder eine, Sauerstoff oder Schwefel als Ringglied aufweisende, heterocyclische Gruppe aromatischen Charakters, monosubstituierte Methoxygruppe, wie tert.-Niederalkoxy, z.B.
tert.-Butyloxy oder tert.-Pentyloxy, gegebenenfalls substituiertes Diphenylmethoxy, z.B. Diphenylmethoxy oder 4,4' Dimethoxydiphenylmethoxy, Niederalkoxy-phenylniederalkoxy, z.B. Niederalkoxybenzyloxy, wie Methoxybenzyloxy (wobei Methoxy in erster Linie in 3-, 4- und/oder 5-Stellung steht), in erster Linie 3- oder 4-Methoxybenzyloxy, 3,4-Dimethoxybenzyloxy, oder vor allem Nitrobenzyloxy, z.B.
4-Nitrobenzyloxy, 2-Nitrobenzyloxy oder 4,5-Dimethoxy-2 -nitro-benzyloxy, bzw. Furfuryloxy, wie 2-Furfuryloxy. R2A kann auch 2-Oxa- oder 2-Thia-cycloalkoxy oder -cycloalkenyloxy mit 5-7 Ringgliedern, wie 2-Tetrahydrofuryloxy, 2-Tetrahydropyranyloxy oder 2,3-Dihydro-2-pyranyloxy oder eine entsprechende Thiagruppe, oder Arylcarbonylmethoxy, worin Aryl insbesondere für eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe steht, z.B. Phenacyloxy, sein oder bildet zusammen mit der -C(=O)-Gruppierung eine aktivierte Estergruppe und ist beispielsweise Nitrophenyloxy, z.B. 4-Nitrophenyloxy oder 2,4-Dinitrophenyloxy. R2A kann aber auch unverzweigtes Niederalkoxy, z.B. Methoxy oder Äthoxy sein.
Eine organische Silyloxy- oder organische Stannyloxygruppe R2A ist insbesondere eine durch 1 bis 3 gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste, vorzugsweise mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, substituierte Silyloxy- oder Stannyloxygruppe. Sie enthält als Substituenten vorzugsweise gegebenenfalls substituierte, beispielsweise durch Niederalkoxy, wie Methoxy, oder durch Halogen, wie Chlor, substituierte aliphatische, cycloaliphatische, aromatische oder araliphatische Kohlenwasserstoffreste, wie Niederalkyl, Halogen-niederalkyl, Cycloalkyl, Phenyl oder Phenylniederalkyl und stellt in erster Linie Triniederalkylsilyloxy, z.B.
Trimethylsilyloxy, Halogen-niederalkoxyniederalkylsilyloxy, z.B. Chlor-methoxy-methyl-silyloxy, oder Triniederalkylstannyloxy, z.B. Trin-n-butylstannyloxy, dar.
Die Grupe R2A kann auch eine verätherte Hydroxygruppe sein, die zusammen mit der Carbonylgruppierung -C(=O)- eine unter physiologischen Bedingungen spaltbare veresterte Carboxylgruppe bildet, in erster Linie eine Acyloxymethoxygruppe, worin Acyl z.B. den Rest einer organischen Carbonsäure, in erster Linie einer gegebenenfalls substituierten Niederalkancarbonsäure bedeutet, oder worin Acyloxymethyl den Rest eines Lactons bildet. So verätherte Hydroxygruppen sind Niederalkanoyloxy-methoxy, z.B. Acetyloxymethyloxy oder Pivaloyloxymethoxy, Amino-niederalkanoyloxymethoxy, insbesondere x-Amino-niederalkanoyl- oxymethoxy, z.B. Glycyloxymethoxy, L-Valyloxymethoxy, L-Leucyloxymethoxy, ferner Phthalidyloxy.
Ein zusammen mit einer -C(=O)-Gruppierung eine gegebenenfalls substituierte Hydrazinocarbonylgruppe bildender Rest R2A ist z.B. Hydrazino oder 2-Niederalkylhydrazino, z.B. 2-Methylhydrazino.
Eine durch die Reste Rla und Rlb zusammen gebildete bivalente Aminoschutzgruppe ist insbesondere der bivalente Acylrest einer organischen Dicarbonsäure, vorzugsweise mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, in erster Linie der Diacylrest einer aliphatischen oder aromatischen Dicarbonsäure, z.B. der Acylrest einer Niederalkan- oder Niederalkendicarbonsäure, wie Succinyl, oder einer o-Arylendicarbonsäure, wie Phthaloyl, oder ist ferner der Acylrest einer, in Stellung vorzugsweise substituierten, z.B. einen aromatischen oder heterocyclischen Rest enthaltenden, sc-Aminoessigsäure, worin die Aminogruppe über einen, vorzugsweise substituierten, z.B.
zwei Niederalkyl-, wie Methylgruppen enthaltenden Methylenrest mit dem Stickstoffatom verbunden ist, z.B. ein, insbesondere in 2-Stellung, substituierter, z.B. gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder Thienyl enthaltender, und in 4 Stellung gegebenenfalls durch Niederalkyl, wie Methyl, monooder disubstituierter l-Oxo-3-aza-1,4-butylenrest, z.B. 4,4-Dimethyl-2-phenyl- 1 -oxo-3-aza- 1 ,4-butylen.
Die Reste Rla und Rlb können zusammen auch einen organischen, wie einen aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen oder araliphatischen Ylidenrest, vorzugsweise mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, darstellen.
Ein über ein Kohlenstoffatom mit dem Ringkohlenstoffatom verbundener organischer Rest R > ist in erster Linie ein gegebenenfalls substituierter aliphatischer, cycloaliphatischer, cycloaliphatisch-aliphatischer, aromatischer oder araliphatischer Kohlenwasserstoffrest, insbesondere gegebenenfalls substituiertes Niederalkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylniederalkyl, Phenyl, Naphthyl oder Phenylniederalkyl. Substituenten von solchen Resten sind z.B. gegebenenfalls funktionell abgewandelte, wie gegebenenfalls verätherte oder veresterte Hydroxy- oder Mercaptogruppen, z.B. Hydroxy, Niederalkoxy, z.B. Methoxy oder Äthoxy, Niederalkanoyloxy, z.B. Acetyloxy oder Propionyloxy, Halogen, z.B. Chlor oder Brom, oder
Niederalkylmercapto, z.B. Methoxy, oder gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxylgruppen, wie Carboxyl, Niederalkoxycarbonyl, z.B.
Methoxycarbonyl oder Äthoxy carbonyl, Carbamoyl oder Cyan.
Ein Niederalkylrest R3 enthält z.B. bis 7, insbesondere bis 4 Kohlenstoffatome, und ist u.a. Methyl, Äthyl, Propyl,
Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl oder Pentyl. Substituiertes Niederalkyl ist in erster Linie substituiertes Methyl, wie Hydroxymethyl, Niederalkoxymethyl, z.B. Methoxymethyl, Niederalkanoyloxymethyl, z.B. Acetyloxymethyl oder Propionyloxymethyl, oder Halogenmethyl, z.B. Chlor- oder Brommethyl, Niederalkoxycarbonylmethyl, z.B. Methoxycarbonylmethyl oder Äthoxycarbonylmethyl, oder Cyanmethyl.
Ein Cycloalkylrest R3 weist z.B. 3 bis 7 Kohlenstoffatome auf und ist z.B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cycloperityl oder Cyclohexyl, während ein Cycloalkylniederalkylrest Rs beispielsweise 4 bis 7 Kohlenstoffatome enthält und z.B. Cy elopropylmethyl, Cyclobutylmethyl, Cyclopentylmethyl oder Cyclohexylmethyl darstellt.
Ein Phenyl-, Naphthyl-, z.B. 1- oder 2-Naphthyl-, oder ein Phenylniederalkyl-, z.B. Benzyl- oder 1- oder 2-Phenyl äthylrest R, kann, vorzugsweise im aromatischen Rest, z.B.
durch Niederalkyl, wie Methyl oder Äthyl, Niederalkoxy, z.B. Methoxy, oder Halogen, z.B. Fluor oder Chlor, substituiert sein.
Ein Rest R > kann auch einen, über ein Kohlenstoff gebundenen heterocyclischen oder heterocyclisch-aliphatischen Rest, vorzugsweise aromatischen Charakters darstellen, wie Pyridyl, z.B. 2-, 3- oder 4-Pyridyl, Thienyl, z.B. 2-Thienyl, oder Furyl, z.B. 2-Furyl, oder entsprechende Pyridyl-, Thienyl- oder Furylniederalkyl-, insbesondere -methylreste, darstellen.
Salze sind insbesondere diejenigen von Verbindungen der Formel I mit einer sauren Gruppierung, wie einer Carboxygruppe, in erster Linie Metall- oder Ammoniumsalz, wie Alkalimetall- und Erdalkalimetall-, z.B. Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze, sowie Ammoniumsalze mit Ammoniak oder geeigneten organischen Aminen, wobei in erster Linie aliphatische, cycloaliphatische, cycloaliphatischaliphatische und araliphatische primäre, sekundäre oder tertiäre Mono-, Di- oder Polyamine, sowie heterocyclische Basen für die Salzbildung in Frage kommen, wie Niederalkylamine, z.B. Triäthylamin, Hydroxy-niederalkylamine, z.B.
2-Hydroxyäthylamin, Bis-(2-hydroxyäthyl)-amin oder Tris-(2 -hydroxyäthyl)-amin, basische aliphatische Ester von Carbonsäuren, z.B. 4-Aminobenzoesäure-2-diäthylamino-äthylester, Niederalkylenamine, z.B. 1-Athyl-piperidin, Cycloalkylamine, z.B. Bicyclohexylamin, oder Benzylamine, z.B. N,N'-Dibenzyläthylendiamin, ferner Basen vom Pyridintyp, z.B. Pyridin, Collidin oder Chinolin. Verbindungen der Formel I, die eine basische Gruppe aufweisen, können ebenfalls Säureadditionssalze, z.B. mit anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder mit geeigneten organischen Carbon- oder Sulfonsäuren, z.B. Trifluoressigsäure oder p-Toluolsulfonsäure, bilden.
Verbindungen der Formel I mit einer sauren und einer basischen Gruppe können auch in Form von inneren Salzen, d.h. in zwitterionischer Form, vorliegen. l-Oxide von Verbindungen der Formel I mit salzbildenden Gruppen können ebenfalls Salze, wie oben beschrieben, bilden. Bevorzugt sind pharmazeutisch verwendbare Salze.
Die erfindungsgemäss zugänglichen Verbindungen weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf oder können als Zwischenprodukte zur Herstellung von solchen verwendet werden. Verbindungen der Formel I, worin z.B. R1 für einen in pharmakologisch wirksamen N-Acylderivaten von 6ss-Amino-penam-3-carbonsäure- oder 7,8-Amino-3-cephem-4- -carbonsäureverbindungen vorkommenden Acylrest Ac und Rb für Wasserstoff stehen, oder worin Rla und Rlb zusammen einen in 2-Stellung vorzugsweise, z.B. durch einen aromatischen oder heterocyclischen Rest, und in 4-Stellung vorzugsweise, z.B.
durch 2 Niederalkyl, wie Methyl, substituierten l-Oxo-3-aza-1,4-butylenrest darstellen, R3 die oben gegebene Bedeutung hat, und R Hydroxy oder eine zusammen mit der Carbonylgruppe eine, vorzugsweise unter physiologischen Bedingungen leicht spaltbare, veresterte Carboxylgruppe bildende verätherte Hydroxygruppe R2A bedeutet, wobei in einem Acylrest Ac gegebenenfalls vorhandene funktionelle Gruppen, wie Amino, Carboxy, Hydroxy und/oder Sulfo, üblicherweise in freier Form vorliegen, oder pharmakologisch verwendbare Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen, hemmen beispielsweise das Wachstum von gram-positiven Keimen, wie Staphylococcus aureus, u.
gram-negativen Keimen, wie Escherichia coli, Klebsiella pneumonia oder Salmonella typhimurium, wobei sie in vitro in Verdünnungen bis zu etwa 0,5 mcg/ml und in vivo gegen gram-positive Bakterien, z.B. Staphylococcus aureus, (z.B. in Mäusen) in Dosen von etwa 0,003 g/kg, und gegen gram-negative Bakterien, z.B. Escherichia coli, (z.B. in Mäusen) in Dosen von etwa 0,065 g/kg, bei geringer Toxizität wirksam sind. Diese neuen Verbindungen, insbesondere die bevorzugten, oder ihre pharmakologisch verwendbaren Salze, können deshalb z.B. in Form von antibiotisch wirksamen Präparaten, zur Behandlung von entsprechenden Systeminfektionen, ferner als Futtermittelzusätze, zur Konservierung von Nahrungsmitteln oder als Desinfektionsmittel Verwendung finden.
l-Oxide von Verbindungen der Formel I, worin Rla, Rlb, R2 und R5 die im Zusammenhang mit der Formel I gegebenen Bedeutungen haben, oder Verbindungen der Formel I, worin R3 die oben gegebene Bedeutung hat, die Reste Rla und Rlb für Wasserstoff stehen, oder Rla eine, von einem in pharmakologisch wirksamen N-Acylderivaten von 6f3-Amino- -penam-3-carbonsäure- oder 7ss-Amino-3-cephem4-carbon- säureverbindungen vorkommenden Acylrest verschiedene Aminoschutzgruppe und Rlb Wasserstoff bedeuten, oder Rla und Rlb zusammen eine, von einem in 2-Stellung vorzugsweise, z.B.
durch einen aromatischen oder heterocyclischen Rest, und in 4-Stellung vorzugsweise, z.B. durch 2 Niederalkyl, wie Methyl, substituierten l-Oxo-3-aza-1,4-butylenrest verschiedene bivalente Aminoschutzgruppen darstellen, und R2 für Hydroxy steht, oder Rla und Rb die oben gegebenen Bedeutungen haben, R2 für einen, zusammen mit der -C(= O)-Gruppierung eine, vorzugsweise leicht spaltbare, geschützte Carboxylgruppe bildenden Rest R2A darstellt, wobei eine so geschützte Carboxylgruppe von einer physiologisch spaltbaren Carboxylgruppe verschieden ist, und R3 die oben gegebenen Bedeutungen hat, sind wertvolle Zwischenprodukte, die in einfacher Weise, z.B.
wie unten beschrieben wird, in die obgenannten, pharmakologisch wirksamen Verbindungen übergeführt werden können.
Die Erfindung betrifft insbesondere ein Verfahren zur Herstellung von 2-Penem-Verbindungen der Formel I, worin Rla Wasserstoff oder vorzugsweise einen, in einem fermentativ (d.h. natürlich vorkommenden) oder bio-, halb- oder totalsynthetisch herstellbaren, insbesondere pharmakologisch aktiven, wie hochaktiven N-Acylderivat einer 6ss-Amino- -penam-3-carbonsäure- oder 7ss-Amino-3-cephem-4-carbon- säureverbindung enthaltenen Acylrest, wie einer der obgenannten Acylreste der Formel (IA), bedeutet, wobei in dieser Ra, R,, und Re in erster Linie die hervorgehobenen Bedeutungen haben, Rlb für Wasserstoff steht, oder worin Rla und Rlh zusammen einen in 2-Stellung vorzugsweise, z.B.
durch einen aromatischen oder heterocyclischen Rest, wie Phenyl, und in 4-Stellung vorzugsweise, z.B. durch zwei Niederalkyl, wie Methyl, substituierten 1 -Oxo-3-aza- 1 ,4-butylenrest darstellen, R für Hydroxy, für eine durch einen organischen Rest oder eine organische Silyl- oder Stannylgruppe ver ätherte Hydroxygruppe oder für eine gegebenenfalls substituierte Hydrazinogruppe R2A steht, und R3 Wasserstoff, gegebenenfalls durch veräthertes oder verestertes Hydroxy, wie Niederalkoxy oder Niederalkanoyloxy, substituiertes Niederalkyl, oder gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy oder Halogen substituiertes Phenyl oder Phenylniederalkyl darstellt, sowie Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen.
In erster Linie steht in einer 2-Penem-Verbindungen der Formel I oder in einem Salz einer solchen Verbindung mit salzbildenden Gruppen Rla für Wasserstoff oder einen Acylrest der Formel IA, worin (1) Ra in erster Linie die hervorgehobenen Bedeutungen hat, und beispielsweise gegebenenfalls durch Hydroxy, geschütztes Hydroxy, Niederalkoxy, Niederalkanoyloxy, Carbamoyloxy, Halogen, Niederalkylsulfonylamino oder Aminomethyl substituiertes Thienyl, Furyl, Cyclohexadienyl oder Cyclohexenyl darstellt, Rb Wasserstoff und Re Wasserstoff, gegebenenfalls geschütztes Hydroxy, gegebenenfalls geschütztes Amino oder gegebenenfalls geschütztes Carboxyl oder Sulfo darstellt, oder worin (2) Cyan, l-Tetrazolyl, gegebenenfalls wie Phenyl substituiertes Phenyloxy, oder 4-Pyridylthio und Rb und Re Wasserstoff darstellen, oder worin (3) Ra Phenyl,
Thienyl oder Furyl darstellt und Rb und Re zusammen syn-Niederalkoxyimino bedeuten, Rlb steht für Wasserstoff, R2 steht für Hydroxy, gegebenenfalls a-polyverzweigtes Niederalkoxy, z.B.
Methoxy oder tert.-Butyloxy, oder 2-Halogen-niederalkoxy, z.B. 2,2,2-Trichloräthoxy, 2-Jodäthoxy oder das leicht in dieses überführbare 2-Chloräthoxy oder 2-Bromäthoxy, ferner Phenacyloxy, l-Phenylniederalkoxy mit 1-3, gegebenenfalls durch Niederalkoxy und/oder Nitro substituierten Phenylresten, z.B. 4-Methoxybenzyloxy, 4-Nitrobenzyloxy, 2-Nitro -4,5-dimethoxy-benzyloxy, Diphenylmethoxy, 4,4'-Dimethoxy-diphenylmethoxy oder Trityloxy, Niederalkanoyloxymethoxy, z.B. Acetyloxymethoxy oder Pivaloyloxymethoxy, a-Aminoniederalkanoyloxymethoxy, z.B. Glycyloxymethoxy, 2-Phthalidyloxy, ferner Triniederalkylsilyloxy, z.B. Trimethylsilyloxy, und R3 steht für Wasserstoff, Niederalkyl, z.B.
Methyl, Niederalkoxyniederalkyl, z.B. Methoxymethyl, Niederalkanoyloxymethyl, z.B. Acetyloxymethyl, oder gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy oder Halogen substituiertes Phenyl oder Phenylniederalkyl.
Die Erfindung betrifft in erster Linie ein Verfahren zur Herstellung von 2-Penem-Verbindungen der Formel I, worin Rla Wasserstoff oder insbesondere eine Acylgruppe der Formel IA darstellt, worin (1) Ra Phenyl, Hydroxyphenyl, z.B. 3- oder 4-Hydroxyphenyl, Niederalkylsulfonylaminophenyl, z.B. 3-Methylsulfonylamino-phenyl, Aminomethylphenyl, z.B. 2-Aminomethylphenyl, Thienyl, z.B. 2- oder 3-Thienyl, Aminomethylthienyl, z.B. 5-Aminomethyl-2-thienyl, Furyl, z.B. 2-Furyl, Aminomethylfuryl, z.B. 5-Aminomethyl-2-furyl, 1 ,4-Cyclohexadienyl, Aminomethyl- 1,4- -cyclohexadienyl, z.B. 2-Aminomethyl- 1 ,4-cyclohexadienyl, l-Cyclohexenyl oder Aminomethyl-l-cyclohexenyl, z.B.
2-Aminomethyl-l-cyclohexenyl bedeutet, wobei in den obigen Resten Hydroxy und/oder Amino z.B. durch Acyl, wie gegebenenfalls halogeniertes Niederalkoxycarbonyl, z.B.
tert.-Butyloxycarbonyl oder 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl, geschützt sein kann, Rb für Wasserstoff und Re für Wasserstoff, für Amino, sowie geschütztes Amino, wie Acylamino, z.B. ss-polyverzweigtes Niederalkoxycarbonylamino, wie tert.-Butyloxycarbonylamino oder 2-Halogenniederalkoxycarbonylamino, z.B. 2,2,2-Trichloräthoxycarbonylamino, 2-Jodäthoxycarbonylamino oder 2-Bromäthoxycarbonylamino, oder gegebenenfalls Niederalkoxy- und/oder nitrosubstituiertes Phenylniederalkoxycarbonylamino, z.B.
4-Methoxybenzyloxycarbonylamino oder Diphenylmethoxycarbonylamino, oder für Hydroxy, sowie geschütztes Hydroxy, wie Acyloxy, z.B. ss-polyverzweigtes Niederalkoxycarbonyloxy, wie tert.-Butyloxycarbonyloxy, oder 2-Halogenniederalkoxycarbonyloxy, wie 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyloxy, 2-Jodäthoxycarbonyloxy oder 2-Bromäthoxycarbonyl oxy, oder für gegebenenfalls, z.B. mit Niederalkyl verestertes, Carboxyl oder Sulfo steht, oder worin (2) Ra Cyan, l-Tetra- zolyl, Phenyloxy oder 4-Pyridylthio und Rb und Re Wasserstoff darstellen, oder worin (3) Ra Phenyl, 2-Thienyl oder 2-Furyl darstellen und Rb und Re zusammen syn-Niederalkoxyimino, wie syn-Methoxyimino, bedeuten, Rlb Wasserstoff bedeutet, R2 in erster Linie für Hydroxy, ferner für Methoxy, a-polyverzweigtes Niederalkoxy, z.B.
tert.-Butyloxy, 2-Halogenniederalkoxy, z.B. 2,2,2-Trichloräthoxy, 2-Jod- äthoxy oder 2-Bromäthoxy, oder gegebenenfalls, z.B. durch Niederalkoxy, wie Methoxy, substituiertes Diphenylmethoxy, z.B. Diphenylmethoxy oder 4,4'-Dimethoxydiphenylmethoxy, oder 4-Nitrobenzyloxy, ferner Triniederalkylsilyloxy, z.B.
Trimethylsilyloxy, steht, und R, Wasserstoff, Niederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Niederalkoxyniederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Methoxymethyl, oder Niederalkanoxyloxyniederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Acetyloxymethyl, oder Phenyl- oder Benzyl bedeutet, sowie Salze, insbesondere pharmakologisch verwendbare, nicht toxische Salze, wie die Alkalimetall-, z.B. Natrium-, oder Erdalkalimetall-, z.B. Calciumsalze, oder Ammoniumsalze, inkl. solche mit Aminen, von Verbindungen der Formel I, worin R2 für Hydroxy steht.
Die Erfindung betrifft in erster Linie ein Verfahren zur Herstellung von 6-Acetylamino-2-R3-2-penem-3-carbon- säure-Verbindungen, worin Acetyl durch die Reste Ra und Rb substituiert ist, wobei (1) Ra für Phenyl oder 1,4-Cyclohexadienyl und Rb für Wasserstoff oder gegebenenfalls, z.B.
wie oben beschrieben, geschütztes Amino stehen, oder worin (2) Ra für Phenyloxy und Rb für Wasserstoff stehen, und R3 Wasserstoff, Methyl, Methoxymethyl, Acetyloxymethyl oder Phenyl ist, und Ester, insbesondere Niederalkylester von solchen Verbindungen, und die pharmakologisch verwendbaren Salze davon.
Die neuen Verbindungen werden erfindungsgemäss hergestellt, indem man eine Ylid-Verbindung der Formel
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worin R1A, Rlb, R2A und R3 die oben gegebenen Bedeutungen haben, und worin Xd3 entweder eine dreifach substituierte Phosphoniogruppe oder eine zweifach veresterte Phosphonogruppe zusammen mit einem Kation bedeutet, gegebenenfalls unter intermediärem Schutz der funktionellen Gruppen, ringschliesst und gegebenenfalls eine erhaltene Verbindung der Formel I mit salzbildender Gruppe in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz überführt.
Vorzugsweise bedeuten in einem Ausgangsmaterial der Formel II die Aminoschutzgruppe R1A eine Acylgruppe Ac, worin gegebenenfalls vorhandene freie funktionelle Gruppen, z.B. Amino-, Hydroxy-, Carboxyl-, oder Sulfogruppen, in an sich bekannter Weise, Aminogruppen z.B. durch die obgenannten Acyl-, Trityl-, Silyl- oder Stannyl-, sowie durch substituierten Thio- oder Sulfonylreste, und Hydroxy-, Carboxyoder Sulfogruppen z.B. durch die obgenannten veräthernden oder veresternden Gruppen, inkl. Silyl- oder Stannylgruppen, geschützt sind, und Rlb Wasserstoff.
In einem Ausgangsmaterial der Formel II steht R2A vorzugsweise für eine, mit der -C(=O)-Gruppierung eine, insbesondere unter milden Bedingungen, leicht spaltbare, veresterte Carboxylgruppe bildende, verätherte Hydroxygruppe, wobei gegebenenfalls vorhandene funktionelle Gruppen in einer Carboxylschutzgruppe RA in an sich bekannter Weise, z.B. wie oben angegeben, geschützt sein können. Eine Gruppe R2A ist u.a. Niederalkoxy, insbesondere a-polyverzweigtes Niederalkoxy, z.B. Methoxy oder tert.-Butyloxy, oder 2-Halogen-niederalkoxy, z.B. 2,2,2-Trichloräthoxy, 2-Bromäthoxy, oder 2-Jodäthoxy, 2-Niederalkylsulfonyl-niederalkoxy, z.B. 2-Methylsulfonyläthoxy, oder eine gegebenenfalls substituierte, wie Niederalkoxy, z.B.
Methoxy, oder Nitro enthaltende l-Phenylniederalkoxygruppe, wie gegebenenfalls, z.B. wie angegeben, substituiertes Benzyloxy oder Diphenylmethoxy, z.B. B enzyloxy, 4-Methoxybenzyloxy, 4-Nitrobenzyloxy, Diphenylmethoxy oder 4,4'-Dimethoxy -diphenylmethoxy, ferner eine organische Silyloxy- oder Stannyloxygruppe, wie Triniederalkylsilyloxy, z.B. Trimethylsilyloxy.
Im Ausgangsmaterial der Formel II ist R3 insbesondere einer der bevorzugten, gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffreste, wobei funktionelle Gruppen üblicherweise in geschützter Form vorliegen.
Die Gruppe X 3 im Ausgangsmaterial der Formel II ist eine der bei Wittig-Kondensationsreaktionen gebräuchlichen Phosphonio- oder Phosphonogruppen, insbesondere eine Triaryl-, z.B. Triphenyl-, oder Triniederalkyl-, z.B. Tributylphosphoniogruppe, oder eine durch Niederalkyl, z.B. Äthyl, zweifach veresterte Phosphonogruppe, wobei das Symbol XQ für den Fall der Phosphonogruppe noch das Kation einer starken Base, insbesondere ein geeignetes Metall-, wie Alkalimetall, z.B. Lithium-, Natrium- oder Kaliumion, umfasst.
Bevorzugt als Gruppe XS sind einerseits Triphenylphosphonio und anderseits Diäthylphosphono zusammen mit einem Alkalimetall-, z.B. Natriumion.
In Phosphonium-Verbindungen der Formel II, die in der isomeren Ylenform auch als Phosphoran-Verbindungen bezeichnet werden, wird die negative Ladung durch die positive geladene Phosphoniumgruppe neutralisiert. In Phosphono Verbindungen der Formel II, die man in ihrer isomeren Form auch als Phosphonat-Verbindungen bezeichnen kann, wird die negative Ladung durch das Kation einer starken Base neutralisiert, das je nach Herstellungsweise des Phosphono Ausgangsmaterials z.B. ein Alkalimetall-, z.B. Natrium-, Lithium oder Kaliumion, sein kann. Die Phosphonat-Ausgangsstoffe werden daher als Salze in der Reaktion eingesetzt.
Die Formel II gibt das Ausgangsmaterial in der Form wieder, in welcher der Ringschluss stattfindet. Üblicherweise wird die entsprechende Phosphoranyliden-Verbindung der Formel
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worin X1 für einen trisubstituierten, insbesondere einen Triaryl-, z.B. Triphenyl-, oder einen Triniederalkyl-, z.B. Tri-n -butyl-phosphoranylidenrest steht, oder die entsprechende Phosphono-Verbindung der Formel
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worin X2 für eine Phosphono-, insbesondere eine Dialkylphosphono-, z.B. Diäthylphosphonogruppe steht, eingesetzt, wobei ein Phosphono-Ausgangsmaterial der Formel IIB durch Behandeln mit einem geeigneten basischen Reagens, wie einer anorganischen Base, z.B. einem Alkalimetallcarbonat, wie Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder einer organischen Base, wie einem Triniederalkylamin, z.B.
Triäthylamin, oder einer cyclischen Base vom Amidin-typ, wie einer entsprechenden Diazabicycloalkenylverbindung, z.B. 1 ,5-Diaza-bicyclo [5,4,0] undec-5-en, in die zum Ringschluss geeignete Form, d.h. in die Verbindung der Formel II, übergeführt wird.
Der Ringschluss kann spontan, d.h. bei der Herstellung der Ausgangsstoffe, oder durch Erwärmen, z.B. in einem Temperaturbereich von etwa 300C bis etwa 1200C, vorzugsweise von etwa 500C und etwa 100"C, erfolgen, wobei man, falls notwendig, geeignete Kondensationsmittel oder Katalysatoren zur Beschleunigung der Ringschlussreaktion einsetzen kann.
Die Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines geeigneten inerten Lösungsmittels, wie in einem aliphatischen, cycloaliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoff, z.B.
Hexan, Cyclohexan, Benzol oder Toluol, einem halogenierten Kohlenwasserstoff, z.B. Methylenchlorid, einem Äther, z.B. Diäthyläther, einem Niederalkylenglycoldiniederalkyl äther, z.B. Dimethoxyäthan oder Diäthylenglycoldimethyl äther, einem cyclischen Äther, z.B. Dioxan oder Tetrahydrofuran, einem Carbonsäureamid, z.B. Dimethylformamid, einem Diniederalkylsulfoxid, z.B. Dimethylsulfoxid, oder einem Niederalkanol, z.B. Methanol, Äthanol oder tert.-Butanol, oder in einem Gemisch davon, bevorzugt bei erhöhter Temperatur, wie bei etwa 500 bis 1500C, und, falls notwendig, in einer Inertgas-, z.B. Argon- oder Stickstoffatmosphäre, durchgeführt.
In einer erfindungsgemäss erhältlichen Verbindung kann z.B. eine Aminoschutzgruppe R1A bzw. Rlb, insbesondere eine abspaltbare Acylgruppe, in an sich bekannter Weise, z.B. eine -polyverzweigte Niederalkoxycarbonylgruppe, wie tert.-Butyloxycarbonyl, durch Behandeln mit Trifluoressigsäure, und eine 2-Halogen-niederalkoxycarbonylgruppe, wie 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl oder 2-Jodäthoxycarbonyl, oder eine Phenacyloxycarbonylgruppe durch Behandeln mit einem geeigneten reduzierenden Metall oder entsprechenden Metallwerbindung, z.B. Zink, oder einer Chrom-II-Verbindung, wie -chlorid oder -acetat, vorteilhafterweise in Gegenwart eines, zusammen mit dem Metall oder der Metallverbindung naszierenden Wasserstoff erzeugenden Mittels, vorzugsweise in Gegenwart von wasserhaltiger Essigsäure, abgespalten werden.
Ferner kann in einer erhaltenen Verbindung der Formel I, worin eine Carboxylgruppe der Formel -C(=O)-R2 vorzugsweise eine, z.B. durch Veresterung, inklusive durch Silylierung, z.B. durch Umsetzen mit einer geeigneten organischen Halogensilicium, oder Halogen-zinn-IV-Verbindung, wie Trimethylchlorsilan oder Tri-n-butyl-zinnchlorid geschützte Carboxylgruppe darstellt, eine Acylgruppe R1A oder Rlb, worin gegebenenfalls vorhandene freie funktionelle Gruppen vorzugsweise in geschützter Form vorliegen, durch Behandeln mit einem Imidhalogenid-bildenden Mittel, Umsetzen des entstandenen Zwischenprodukts mit einem Alkohol und Spalten des gebildeten Iminoäthers, abgespalten werden, wobei eine geschützte, z.B. eine durch einen organischen Silylrest geschützte, Carboxylgruppe schon im Verlaufe der Reaktion freigesetzt werden kann.
Imidhalogenid-bildende Mittel, in welchen Halogen an ein elektrophiles Zentralatom gebunden ist, sind vor allem Säurehalogenide, wie Säurebromide und insbesondere Säurechloride. Es sind dies in erster Linie Säurehalogenide von anorganischen Säuren, vor allem von phosphorhaltigen Säuren, wie Phosphoroxy-, Phosphortri- und insbesondere Phosphorpentahalogenide, z.B. Phosphoroxychlorid, Phosphortrichlorid, und in erster Linie Phosphorpentachlorid.
Die Umsetzung mit einem der genannten Imidhalogenidbildenden Mittel wird in Gegenwart einer geeigneten, insbesondere organischen Base, in erster Linie eines tertiären Amins, z.B. eines sekundären oder tertiären aliphatischen Mono- oder Diamins, wie eines Diniederalkyl- oder Triniederalkyl-amins, z.B. Diisopropylamin, Triäthylamin oder N,N-Diisopropyl-N-methyl-amin, oder eines Dicycloalkylamins, z.B. Dicyclohexylamin, eines mono- oder bicyclischen Mono- oder Diamins, eines tertiären aromatischen Amins oder in erster Linie einer tertiären heterocyclischen, monooder bicyclischen Base, insbesondere Pyridin, vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie eines gegebenenfalls halogenierten, z.B. chlorierten, aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffs, z.B. Methylenchlorid, vorgenommen.
Dabei kann man ungefähr äquimolare Mengen des Imidhalogenid-bildenden Mittels und der Base verwenden; letztere kann aber auch im Über- oder Unterschuss vorhanden sein. Die Reaktion mit dem Imidhalogenid-bildenden Mittel wird vorzugsweise unter Kühlen, z.B. bei Temperatur von etwa -50"C bis etwa + 100C durchgeführt.
Das Zwischenprodukt, welches man üblicherweise ohne Isolierung weiterverarbeitet, wird verfahrensgemäss mit einem Alkohol, vorzugsweise in Gegenwart einer der obgenannten Basen, zum Iminoäther umgesetzt. Geeignete Alkohole sind z.B. aliphatische, sowie araliphatische Alkohole, in erster Linie gegebenenfalls substituierte, wie halogenierte, z.B. chlorierte, oder zusätzliche Hydroxygruppen aufweisende, Niederalkanole, z.B. Äthanol, n-Propanol, oder n-Butanol, insbesondere Methanol. Üblicherweise verwendet man einen, z.B. bis etwa 100fachen, Überschuss des Alkohols und arbeitet vorzugsweise unter Kühlen, z.B. bei Temperaturen von etwa -50"C bis etwa 10 C.
Das Iminoätherprodukt kann vorteilhafterweise ohne Isolierung der Spaltung unterworfen werden. Die Spaltung des Iminoäthers kann durch Behandeln mit einer geeigneten Hydroxyverbindung, vorzugsweise mittels Hydrolyse, ferner durch Alkoholyse, wobei letztere bei Verwendung eines Überschusses des Alkohols direkt anschliessend an die Imino ätherbildung erfolgen kann, erzielt werden. Dabei verwendet man vorzugsweise Wasser oder einen Alkohol, besonders einen Niederalkanol, z.B. Methanol, oder ein wässriges Gemisch eines organischen Lösungsmittels, wie eines Alkohols.
Man arbeitet üblicherweise in einem sauren Medium, z.B.
bei einem pH-Wert von etwa 1 bis etwa 5, den man, wenn notwendig, durch Zugabe eines basischen Mittels, wie eines wässrigen Alkalimetallhydroxyds, z.B. Natrium- oder Kaliumhydroxyd, oder einer Säure, z.B. einer Mineralsäure, oder organischen Säure, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Borfluorwasserstoffsäure, Trifluoressigsäure oder p-Toluol-sulfonsäure, einstellen kann.
Das obenbeschriebene dreistufige Verfahren zur Abspaltung einer Acylgruppe wird vorteilhafterweise ohne Isolie ren der Zwischenprodukte, üblicherweise in Anwesenheit eines organischen Lösungsmittels, das sich gegenüber den Reaktionsteilnehmern inert verhält, wie eines gegebenenfalls halogenierten Kohlenwasserstoffs, zB. Methylenchlorid, und/oder in einer Inertgasatmosphäre, wie einer Stickstoffatmosphäre, durchgeführt.
Setzt man das beim Behandeln mit dem Imidhalogenidbildenden Mittel erhältliche Zwischenprodukt anstatt mit einem Alkohol mit einem Salz, wie einem Alkalimetallsalz einer Carbon-, insbesondere einer sterisch gehinderten Carbonsäure um, so erhält man eine Verbindung der Formel I, worin beide Reste Rlt und Rlb Acylgruppen darstellen.
In einer Verbindung der Formel I, worin beide Reste R1A und Rlb Acylgruppen darstellen, kann eine dieser Gruppen, vorzugsweise die sterisch weniger gehinderte, z.B. durch Hydrolyse oder Aminolyse, selektiv entfernt werden.
In einer Verbindung der Formel I, worin R1A und RXb zusammen mit dem Stickstoffatom eine Phthalimidogruppe darstellen, kann diese z.B. durch Hydrazinolyse, d.h. beim Behandeln einer solchen Verbindung mit Hydrazin, in die freie Aminogruppe übergeführt werden.
Eine Formylgruppe R1A in einer erfindungsgemäss erhältlichen Verbindung der Formel I kann auch durch Behandeln mit einem sauren Mittel, z.B. p-Toluolsulfon- oder Chlorwasserstoffsäure, einem schwach-basischen Mittel, z.B. verdünntem Ammoniak, oder einem Decarbonylierungsmittel, z.B. Tris- (triphenylphosphin)-rhodiumchlorid, abgespalten werden.
Eine Triarylmethyl-, wie die Tritylgruppe R1A in einer erfindungsgemäss erhältlichen Verbindung der Formel I kann z.B. durch Behandeln mit einem sauren Mittel, wie einer Mineralsäure, z.B. Chlorwasserstoffsäure, oder durch Hydrogenolyse, z.B. durch Behandeln mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, abgespalten werden.
In einer erfindungsgemäss erhältlichen Verbindung der Formel I mit einer geschützten, insbesondere veresterten Carboxylgruppe der Formel -C(= O)-R2A kann diese in an sich bekannter Weise, z.B. je nach Art der Gruppe RA, in die freie Carboxylgruppe übergeführt werden. Eine durch eine geeignete 2-Halogenniederalkyl-, eine Arylcarbonylmethyloder eine p-Nitrobenzylgruppe veresterte Carboxylgruppe kann z.B. durch Behandeln mit einem chemischen Reduktionsmittel, wie einem Metall, z.B. Zink, oder einem reduzierenden Metallsalz, wie einem Chrom-II-salz, z.B.
Chrom II-chlorid, üblicherweise in Gegenwart eines Wasserstoff-abgebenden Mittels, das zusammen mit dem Metall naszierenden Wasserstoff zu erzeugen vermag, wie einer Säure, in erster Linie Essig-, sowie Ameisensäure, oder eines Alkohols, wobei man vorzugsweise Wasser zugibt, eine durch eine 2 Niederalkylsulfonyl-niederalkylgruppe veresterte Carboxylgruppe z.B. durch Behandeln mit einem basischen Mittel, eine durch eine Arylcarbonylmethylgruppe veresterte Carboxylgruppe ebenfalls durch Behandeln mit einem nukleophilen, vorzugsweise salzbildenden Reagens, wie Natriumthiophenolat oder Natriumjodid, eine durch eine geeignete Arylmethylgruppierung veresterte Carboxylgruppe z.B. durch Bestrahlen, vorzugsweise mit ultraviolettem Licht, z.B. unter 290 my, wenn die Arylmethylgruppe z.B. einen gegebenenfalls in 3-, 4- und/oder 5-Stellung, z.B.
durch Niederalkoxy- und/ oder Nitrogruppen substituierten Benzylrest darstellt, oder mit längerwelligem ultraviolettem Licht, z.B. über 290 my, wenn die Arylmethylgruppe z.B. einen in 2-Stellung durch eine Nitrogruppe substituierten Benzylrest bedeutet, eine durch eine geeignet substituierte Methylgruppe, wie tert.-Butyl oder Diphenylmethyl, veresterte Carboxylgruppe z.B.
durch Behandeln mit einem geeigneten sauren Mittel, wie Ameisensäure oder Trifluoressigsäure, gegebenenfalls unter Zugabe einer nukleophilen Verbindung, wie Phenol oder Anisol, und eine hydrogenolytisch spaltbare veresterte Carboxylgruppe durch Hydrogenolyse, z.B. durch Behandeln mit Wasserstoff in Gegenwart eines Edelmetall-, z.B. Palladiumkatalysators, gespalten werden.
Eine z.B. durch Silylierung oder Stannylierung geschützte Carboxylgruppe kann in üblicher Weise solvolytisch, z.B.
durch Behandeln mit Wasser oder einem Alkohol, freigesetzt werden.
Erhaltene Verbindungen der Formel I können in an sich bekannter Weise in andere Verbindungen der Formel I übergeführt werden.
In einer Verbindung der Formel I, worin Rla und Rlb Wasserstoff darstellen, kann man die freie Aminogruppe nach an sich bekannten Methoden substituieren, in erster Linie durch Behandeln mit Säuren, wie einer Carbonsäure, oder reaktionsfähigen Derivaten davon acylieren.
Falls eine freie Säure, vorzugsweise mit geschützten, gegebenenfalls vorhandenen funktionellen Gruppen, wie einer gegebenenfalls vorhandenen Aminogruppe, zur Acylierung eingesetzt wird, verwendet man üblicherweise geeignete Kondensationsmittel, wie Carbodiimide, beispielsweise N,N'-Diäthyl-, N,N'-dipropyl-, N,N'-Diisopropyl-, N,N'-Dicyclohexyl- oder N-Äthyl-N'-3-dimethylaminopropyl-carbo diimid, geeignete Carbonylverbindungen, beispielsweise Carbonyldiimidazol, oder Isoxazoliniumsalze, beispielsweise N-Äthyl-5-phenyl -isoxazolinium-3'-sulfonat und N-tert.-Butyl-5-methyl-isoxazoliniumperchlorat, oder eine geeignete Acylaminoverbindung, z.B. 2-Äthoxy-l-äthoxycarbonyl-1,2-dihydro-chinolin.
Die Kondensationsreaktion wird vorzugsweise in einem wasserfreien Reaktionsmedium, beispielsweise in Methylenchlorid, Dimethylformamid oder Acetonitril, durchgeführt.
Ein Amid-bildendes, funktionelles Derivat einer Säure, vorzugsweise mit geschützten gegebenenfalls vorhandenen Gruppen, wie einer gegebenenfalls vorhandenen Aminogruppe, ist in erster Linie ein Anhydrid einer solchen Säure, inklusive, und vorzugsweise, ein gemischtes Anhydrid. Gemischte Anhydride sind z.B. diejenigen mit anorganischen Säuren, insbesondere mit Halogenwasserstoffsäuren, d.h. die entsprechenden Säurehalogenide, z.B. -chloride oder -bromide, ferner mit Stickstoffwasserstoffsäure, d.h. die entsprechenden Säureazide, mit einer phosphorhaltigen Säure, z.B. Phosphorsäure oder phosphoriger Säure, mit einer schwefelhaltigen Säure, z.B. Schwefelsäure, oder mit Cyanwasserstoffsäure.
Weitere gemischte Anhydride sind z.B. diejenigen mit organischen Säuren, wie organischen Carbonsäuren, wie mit gegebenenfalls, z.B. durch Halogen, wie Fluor oder Chlor, substituierten Niederalkancarbonsäuren, z.B. Pivalinsäure oder Trichloressigsäure, oder mit Halbestern, besonders Niederalkylhalbestern, der Kohlensäure, wie dem Äthyl- oder Isobutylhalbester der Kohlensäure, oder mit organischen, insbesondere aliphatischen oder aromatischen, Sulfonsäuren, z.B. p-Toluolsulfonsäure.
Ferner kann man als Acylierungsmittel innere Anhydride, wie Ketene, z.B. Diketen, Isocyanate (d.h. innere Anhydride von Carbaminsäureverbindungen) oder innere Anhydride von Carbonsäureverbindungen mit Carboxy-substituierten Hydroxy- oder Aminogruppen, wie Mandelsäure-O -carboxanhydrid oder das Anhydrid der l-N-Carboxyamino- -cyclohexancarbonsäure, verwenden.
Weitere, zur Reaktion mit der freien Aminogruppe geeignete Säurederivate sind aktivierte Ester, üblicherweise mit geschützten, gegebenenfalls vorhandenen funktionellen Gruppen, wie Ester mit vinylogen Alkoholen (d.h. Enolen), wie vinylogen Niederalkanolen, oder Arylester, wie vorzugsweise, z.B. durch Nitro oder Halogen, wie Chlor, substituierte Phenylester, z.B. Pentachlorphenyl-, 4-Nitrophenyl- oder 2,4-Dinitrophenylester, heteroaromatische Ester, wie Benz triazolester, oder Diacyliminoester, wie Succinylimino- oder Phthalyliminoester.
Weitere Acylierungsderivate sind z.B. substituierte Formiminoderivate, wie substituierte N,N-Dimethylchlorformiminoderivate von Säuren, oder N-substituierte N,N-Diacylamine, wie ein N,N-diacyliertes Anilin.
Die Acylierung mit einem Säurederivat, wie einem Anhydrid und insbesondere mit einem Säurehalogenid, kann in Anwesenheit eines säurebindenden Mittels, beispielsweise einer organischen Base, wie eiries organischen Amins, z.B.
eines geeigneten Amins, wie Triniederalkylamin, z.B. Tri äthylamin, N,N-Diniederalkyl-anilin, z.B. N,N-Dimethylanilin, oder einer Base vom Pyridin-Typ, z.B. Pyridin, einer anorganischen Base, beispielsweise eines Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxid-carbonats, oder -bicarbonats, z.B.
Natrium-, Kalium- oder Calcium-hydroxid, -carbonat oder -bicarbonat, oder eines Oxirans, beispielsweise eines niederen 1,2-Alkylenoxids, wie Äthylenoxid oder Propylenoxid, durchgeführt werden.
Die obige Acylierung kann in einem wässrigen oder bevorzugt nicht wässrigen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch vorgenommen werden, beispielsweise in einem Carbonsäureamid, wie N,N-Diniederalkylamid, z.B. Dimethylformamid, einem halogenierten Kohlenwasserstoff, z.B. Methylenchlorid, Tetrachlorkohlenstoff oder Chlorbenzol, einem Keton, z.B. Aceton, einem Ester, z.B. Essigsäureäthylester, oder einem Nitril, z.B. Acetonitril, oder Gemischen davon, und, wenn notwendig, bei erniedrigter oder erhöhter Temperatur und/oder in einer Inertgas-, z.B. Stickstoffatmosphäre.
In den obigen N-Acylierungsreaktionen kann man von Verbindungen der Formel I ausgehen, worin R2 die gegebene Bedeutung hat, wobei Verbindungen mit einer freien Carboxylgruppe der Formel -C(=O)-R2, worin R2 für Hydroxy steht, auch in Form von Salzen, z.B. Ammoniumsalzen, wie mit Triäthylamin, oder in Form einer Verbindung mit einer, durch Umsetzen mit einer geeigneten organischen Phosphorhalogenidverbindung, wie mit einem Niederalkyl- oder Niederalkoxy-phosphor-dihalogenid, wie Methylphosphordichlorid, Äthylphosphordibromid oder Methoxyphosphordichlorid, geschützten Carboxylgruppe verwendet werden können; im erhaltenen Acylierungsprodukt kann die geschützte Carboxylgruppe in an sich bekannter Weise, z.B. wie oben beschrieben, inkl. durch Hydrolyse oder Alkoholyse, freigesetzt werden.
Eine Acylgruppe kann auch eingeführt werden, indem man eine Verbindung der Formel I, worin Rla und Rlb zusammen für einen Ylidenrest (den man auch nachträglich, z.B. durch Behandeln einer Verbindung, worin Rla und Rlb Wasserstoff darstellt, mit einem Aldehyd, wie einem aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Aldehyd einführen kann) steht, z.B. nach den oben angegebenen Methoden acyliert, und das Acylierungsprodukt, vorzugsweise in neutra leu der schwachsaurem Medium, hydrolysiert.
Dabei kann eine Acylgruppe auch stufenweise eingeführt werden. So kann man z.B. in eine Verbindung der Formel I mit einer freien Aminogruppe eine Halogen-niederalkanoyl-, z.B. Bromacetylgruppe, oder z.B. durch Behandeln mit einem Kohlensäuredihalogenid, wie Phosgen, eine Halogencarbonyl-, z.B. Chlorcarbonylgruppe, einführen und eine so erhältliche N-(Halogen-niederalkanoyl)- bzw. N-(Halogencar bonyl)-aminoverbindung mit geeigneten Austauschreagentien, wie basischen Verbindungen, z.B. Tetrazol, Thioverbindungen, z.B. 2-Mercapto-1-methyl-imidazol, oder Metallsalzen, z.B. Natriumazid, bzw. Alkoholen, wie Niederalkanolen, z.B. tert.-Butanol, umsetzen und so zu substituierten N-Niederalkanoyl- bzw. N-Hydroxycarbonylaminoverbindungen gelangen.
In beiden Reaktionsteilnehmern können freie funktionelle Gruppen während der Acylierungsreaktion vorübergehend in an sich bekannter Weise geschützt sein und nach der Acylierung mittels an sich bekannten Methoden, z.B. wie oben beschrieben, freigesetzt werden.
Die Acylierung kann auch durch Austausch einer schon existierenden Acylgruppe durch eine andere, vorzugsweise sterisch gehinderte Acylgruppe, z.B. nach dem obenbeschriebenen Verfahren, erfolgen, indem man die Imidhalogenidverbindung herstellt, diese mit einem Salz einer Säure behandelt und eine der im so erhältlichen Produkt vorhandenen Acylgruppen, üblicherweise die weniger sterisch gehinderte Acylgruppe, hydrolytisch abspaltet.
Ferner kann man z.B. eine Verbindung der Formel I, worin Rla eine, vorzugsweise in Stellung substituierte Glycylgruppe, wie Phenylglycyl, und Rlb Wasserstoff darstellen, mit einem Aldehyd, z.B. Formaldehyd, oder einem Keton, wie Niederalkanon, z.B. Aceton, umsetzen und so zu Verbindungen der Formel gelangen, worin Rla und Rlb zusammen mit dem Stickstoffatom einen, in 4-Stellung vorzugsweise substituierten, in 2-Stellung gegebenenfalls substituierten 5-Oxo -1,3-diaza-cyclopentylrest darstellen.
In einer Verbindung der Formel I, worin R1a und Rlb für Wasserstoff stehen, kann die freie Aminogruppe auch durch Einführen einer Triarylmethylgruppe, z.B. durch Behandeln mit einem reaktionsfähigen Ester eines Triarylmethanols, wie Tritylchlorid, vorzugsweise in Gegenwart eines basischen Mittels, wie Pyridin, geschützt werden.
Eine Aminogruppe kann auch durch Einführen einer Silyl- und Stannylgruppe geschützt werden. Solche Gruppen werden in an sich bekannter Weise eingeführt, z.B. durch Behandeln mit einem geeigneten Silylierungsmittel, wie mit einem Dihalogen-diniederalkyl-silan, Niederalkoxy-niederalkyl-dihalogensilan oder Triniederalkyl-silyl-halogenid, z.B.
Dichlor-dimethylsilan, Methoxy-methyl-dichlor-silan, Trimethylsilylchlorid oder Dimethyl-tert.-butyl-silylchlorid, wobei man solche Silylhalogenid-verbindungen vorzugsweise in Gegenwart einer Base, z.B. Pyridin, verwendet, mit einem gegebenenfalls N-mono-niederalkylierten, N,N-di-niederalkylierten, N-triniederalkylsilylierten oder N-niederalkyl-N-triniederalkylsilylierten N-(Tri-niederalkylsilyl)-amin (siehe z. B.
britisches Patent Nr. 1 073 530), oder mit einem silylierten Carbonsäureamid, wie einem Bis-triniederalkylsilyl-acetamid, z.B. Bis-trimethylsilyl-acetamid, oder Trifluorsilylacetamid, ferner mit einem geeigneten Stannylierungsmittel, wie einem Bis-(tri-niederalkylzinn)-oxyd, z.B. Bis-(tri-n-butyl-zinn)-oxyd, einem Tri-niederalkyl-zinnhydroxyd, z.B. Triäthyl-zinn-hydroxyd, einer Tri-niederalkyl-niederalkoxyzinn-, Tetra-niederalkoxy-zinn- oder Tetraniederalkyl-zinnverbindung, sowie einem Triniederalkylzinn-halogenid, z.B. Tri-n-butyl-zinnchlorid (siehe z.B. holländische Auslegeschrift 67/11107).
In einer verfahrensgemäss erhältlichen Verbindung der Formel I, die eine freie Carboxylgruppe der Formel -C(= O) -R2 enthält, kann eine solche in an sich bekannter Weise in eine geschützte Carboxylgruppe übergeführt werden. So erhält man Ester z.B. durch Behandeln mit einer geeigneten Diazoverbindung, wie einem Diazoniederalkan, z.B. Diazomethan oder Diazobutan, oder einem Phenyldiazoniederalkan, z.B. Diphenyldiazomethan, wenn notwendig, in Gegenwart einer Lewissäure, wie z.B. Bortrifluorid, oder auch Umsetzen mit einem zur Veresterung geeigneten Alkohol in Gegenwart eines Veresterungsmittels, wie eines Carbodiimids, z.B. Dicyclohexylcarbodiimid, sowie Carbonyldiimidazol, ferner mit einem N,N'-disubstituierten O- bzw. S-substituierten Isoharnstoff oder Isothioharnstoff, worin ein 0- und S- Substituent z.B.
Niederalkyl, insbesondere tert.-Butyl, Phenylniederalkyl oder Cycloalkyl, und N- bzw. N'-Substituenten z.B. Niederalkyl, insbesondere Isopropyl, Cycloalkyl oder Phenyl sind, oder nach irgendeinem anderen bekannten und geeigneten Veresterungsverfahren, wie Reaktion eines Salzes der Säure mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkohols und einer starken anorganischen Säure, sowie einer starken organischen Sulfonsäure.
Ferner können Säurehalogenide, wie chlorid (hergestellt z.B. durch Behandeln mit Oxalylchlorid), aktivierte Ester (gebildet z.B. mit N-Hydroxystickstoffverbindung, wie N-Hydroxy-succinimid) oder gemischte Anhydride (erhalten z.B. mit Halogenameisensäureniederalkylestern, wie Chlorameisensäureäthyl- oder Chlorameisensäureisobutylester, oder mit Halogenessigsäurehalogeniden, wie Trichloressigsäurechlorid) durch Umsetzen mit Alkoholen, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, wie Pyridin, in eine veresterte Carboxylgruppe übergeführt werden.
In einer Verbindung der Formel I mit einer veresterten Gruppierung der Formel -C(= O)R2A kann diese in eine andere veresterte Carboxygruppe dieser Formel übergeführt werden, z.B. 2-Chloräthoxycarbonyl oder 2-Bromäthoxycarbonyl durch Behandeln mit einem Jodsalz, wie Natriumjodid, in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, wie Aceton, in 2-Jodäthoxycarbonyl.
In einer verfahrensgemäss erhältlichen Verbindung mit einer freien Carboxylgruppe der Formel -C(=O)-R2 kann eine solche auch in eine gegebenenfalls substituierte Hydrazinocarbonylgruppe übergeführt werden, wobei man vorzugsweise reaktionsfähige funktionell abgewandelte Derivate, wie die obgenannten Säurehalogenide, allgemein Ester, wie auch die obgenannten aktivierten Ester, oder gemischte Anhydride der entsprechenden Säure mit Hydrazinen umsetzt.
Eine durch eine organische Silyl- oder Stannylgruppe geschützte Carboxylgruppe kann in an sich bekannter Weise gebildet werden, z.B. indem man Verbindungen der Formel I, worin R2 für Hydroxy steht, oder Salze, wie Alkalimetall-, z.B. Natriumsalze davon, mit einem geeigneten Silylierungs- oder Stannylierungsmittel, wie einem der obgenannten Silylierungs- oder Stannylierungsmittel behandelt.
Im erfindungsgemässen Verfahren, sowie in gegebenenfalls oder notwendigerweise durchzuführenden Zusatzmassnahmen, sind, wenn notwendig, an der Reaktion nicht teilnehmende, freie funktionelle Gruppen, wie freie Aminogruppen z.B. durch Acylieren, Tritylieren oder Silylieren, freie Hydroxygruppen z.B. durch Veräthern oder Verestern, und freie Carboxyl- oder Sulfogruppen z.B. durch Veresterung, inkl. Silylieren, in an sich bekannter Weise vorübergehend geschützt und können, falls erwünscht, nach erfolgter Reaktion, in an sich bekannter Weise einzeln oder gemeinsam freigesetzt werden. So können in einem Acylrest R1A bzw.
Rlb z.B. vorhandene Amino-, Hydroxy-, Carboxyl- oder Sulfogruppen in Form von Acylamino-, wie den obgenannten, z.B.
2,2,2-Trichloräthoxycarbonylamino-, 2-Bromäthoxycarbonylamino-, 4-Methoxybenzyloxycarbonylamino-, Diphenylmethoxycarbonylamino- oder tert.-Butyloxycarbonylamino-, von Aryl- oder Arylniederalkylthioamino-, z.B. 2-Nitrophenylthioamino-, oder Arylsulfonylamino-, z.B. 4-Methylphenylsulfonylamino-, oder von l-Niederalkoxycarbonyl-2-pro- pylidenaminogruppen, bzw. von Acyloxy-, wie den obgenannten, z.B. tert.-Butyloxycarbonyloxy-, 2,2,2-Trichlor äthoxycarbonyloxy- oder 2-Bromäthoxycarbonyloxygruppen, bzw. von veresterten Carboxy-, wie den obgenannten, z.B.
Diphenylmethoxycarbonylgruppen, bzw. von substituierten Sulfo-, wie den obgenannten Niederalkylsulfo-, z.B. Methylsulfogruppen, geschützt sein und nachträglich, gegebenenfalls nach Umwandlung der Schutzgruppe, freigesetzt werden, z.B. eine 2,2,2-Trichloräthoxycarbonylamino- oder 2-Jod äthoxycarbonylaminogruppe oder auch eine p-Nitrobenzyloxycarbonylaminogruppe durch Behandeln mit geeigneten Reduktionsmitteln, wie Zink in Gegenwart von wässriger Essigsäure, eine Diphenylmethoxycarbonylamino- oder tert. Butyloxycarbonylaminogruppe durch Behandeln mit Ameisen oder Trifluoressigsäure, eine Aryl- oder Arylniederalkylthioaminogruppe durch Behandeln mit einem nukleophilen Reagens, wie schwefliger Säure, eine Arylsulfonylaminogruppe mittels elektrolytischer Reduktion, eine 1-Niederalkoxycarbonyl-2-propylidenaminogruppe durch Behandeln mit wässriger Mineralsäure, bzw.
eine tert.-Butyloxycarbonyloxygruppe durch Behandeln mit Ameisen- oder Trifluoressigsäure, oder eine 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyloxygruppe oder p-Nitrobenzyloxycarbonyloxygruppe durch Behandeln mit einem chemischen Reduktionsmittel, wie Zink in Gegenwart von wässriger Essigsäure, bzw. eine Diphenylmethoxycarbonylgruppe durch Behandeln mit Ameisen- oder Trifluoressigsäure oder durch Hydrogenolyse, bzw. eine substituierte Sulfogruppe durch Behandeln mit einem Alkalimetallhalogenid, wenn erwünscht, z.B. teilweise, spalten.
Ferner kann man in Verbindungen der Formel I, die in den Gruppen R1A, Rlb, R2 und/oder R3 funktionelle Substituenten, wie freie Amino-, Hydroxy-, Carboxy- oder Sulfogruppen aufweisen, diese nach an sich bekannten Verfahren, zB. Acylieren bzw. Verestern bzw. Substituieren, funktionell abwandeln. So lässt sich z.B. eine Aminogruppe durch Behandeln mit Schwefeltrioxyd, vorzugsweise in der Form eines Komplexes mit einer organischen Base, wie einem Triniederalkylamin, z.B. Triäthylamin, in eine Sulfoaminogruppe umwandeln. Ferner kann man das Reaktionsgemisch, erhalten durch Reaktion eines Säureadditionssalzes eines 4-Guanylsemicarbazids mit Natriumnitrit, mit einer Verbindung der Formel I, worin z.B. die Aminoschutzgruppe R1A eine gegebenenfalls substituierte Glycylgruppe darstellt, umsetzen und so die Amino- in eine 3-Cyanylureidogruppe überführen.
Ferner kann man Verbindungen mit aliphatisch gebundenem Halogen, z.B. mit einer gegebenenfalls substituierten -Bromacetylgruppierung, mit Estern der phosphorigen Säure, wie Triniederalkyl-phosphitverbindungen, umsetzen und so zu entsprechenden Phosphonoverbindungen gelangen.
Erhaltene 2-Penem-Verbindungen der Formel I können in an sich bekannter Weise durch Oxydation mit geeigneten Oxydationsmitteln, wie Wasserstoffperoxid oder Persäuren, z.B. Peressigsäure oder 3-Chlor-perbenzoesäure, in ihre 1-Oxide übergeführt werden. Erhaltene 1-Oxide von 2-Penem-Verbindungen der Formel I lassen sich in an sich bekannter Weise durch Reduktion mit geeigneten Reduktionsmitteln, wie Phosphortrichlorid, zu den entsprechenden 2-Penem-Verbindungen der Formel I reduzieren. Bei diesen Reaktionen muss darauf geachtet werden, dass, wenn notwendig, freie funktionelle Gruppen geschützt sind und, wenn erwünscht, nachträglich wieder freigesetzt werden.
Salze von Verbindungen der Formel I können in an sich bekannter Weise hergestellt werden. So kann man Salze von solchen Verbindungen mit sauren Gruppen z.B. durch Behandeln mit Metallverbindungen, wie Alkalimetallsalzen von geeigneten Carbonsäuren, z.B. dem Natriumsalz der z-Äthyl- capronsäure, oder mit Ammoniak oder einem geeigneten organischen Amin bilden, wobei man vorzugsweise stöchiometrische Mengen oder nur einen kleinen Überschuss des salzbildenden Mittels verwendet. Säureadditionssalze von Verbindungen der Formeln I mit basischen Gruppierungen erhält man in üblicher Weise, z.B. durch Behandeln mit einer Säure oder einem geeigneten Anionenaustauschreagens.
Innere Salze von Verbindungen der Formel I, welche z.B. eine salzbildende Aminogruppe und eine freie Carboxylgruppe enthalten, können z.B. durch Neutralisieren von Salzen, wie Säureadditionssalzen, auf den isoelektrischen Punkt, z.B. mit schwachen Basen, oder durch Behandeln mit flüssigen Ionenaustauschern gebildet werden. Salze von l-Oxyden von Verbindungen der Formel I mit salzbildenden Gruppen können in analoger Weise hergestellt werden.
Salze können in üblicher Weise in die freien Verbindungen übergeführt werden, Metall- und Ammoniumsalze z.B.
durch Behandeln mit geeigneten Säuren, und Säureadditionssalze z.B. durch Behandeln mit einem geeigneten basischen Mittel.
Erhaltene Gemische von Isomeren können nach an sich bekannten Methoden, in die einzelnen Isomeren getrennt werden, Gemische von diastereomeren Isomeren z.B. durch fraktioniertes Kristallisieren, Adsorptionschromatographie (Kolonnen- oder Dünnschichtchromatographie) oder andere geeignete Trennverfahren. Erhaltene Razemate können in üblicher Weise, gegebenenfalls nach Einführen von geeigneten salzbildenden Gruppierungen, z.B. durch Bilden eines Gemisches von diastereoisomeren Salzen mit optisch aktiven salzbildenden Mitteln, Trennen des Gemisches in die diastereoisomeren Salze in die freien Verbindungen oder durch fraktioniertes Kristallisieren aus optisch aktiven Lösungsmitteln, in die Antipoden getrennt werden.
Die erfindungsgemäss verwendeten Ausgangsstoffe der Formel II, bzw. IIA oder IIB, können z.B. wie folgt hergestellt werden, wobei sich für Verbindungen, worin R3 von Wasserstoff verschieden ist, die folgende Variante als besonders geeignet herausgestellt hat:
Eine Verbindung der Formel
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die man z.B.
durch Überführen einer 6-Amino-2,2-dimethyl -penam-3-carbonsäure-Verbindung, worin die Alnino- und die Carboxylgruppe in geschützter Form vorliegen, in das entsprechende 1-Oxid und Umsetzen des letzteren mit einer geeigneten Mercapto-Verbindung der Formel Ro-SH (1V) erhalten kann, und worin Ro ein über ein Kohlenstoffatom mit dem Schwefelatom verbundener Rest, insbesondere ein cy clischer und in erster Linie ein heterocyclischer Rest, z.B.
2-Benzthiazolyl, darstellt, wird durch Behandeln mit einem basischen Mittel, wie einer organischen Base, z.B. einem Amin, wie Triniederalkylamin, z.B. Triäthylamin, oder einer anorganischen Base in die isomere Verbindung der Formel
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übergeführt.
Die so erhältliche Dithioverbindung der Formel V wird mit einem Reduktionsmittel behandelt und gleichzeitig oder vorzugsweise nachträglich mit einem reaktionsfähigen Acylierungsderivat einer Säure der Formel R,-C(=O)-OH (VI) umgesetzt. Als Reduktionsmittel eignen sich in erster Linie Hydridreduktionsmittel, wie Alkalimetallborhydride, z.B.
Natriumborhydrid, ferner Phosphinverbindungen, wie Triaryl-, z.B. Triphenylphosphin, wobei man die Hydridreduktionsmittel vorzugsweise in Gegenwart von geeigneten Verdünnungsmitteln, wie Dimethylformamid, und in Abwesenheit des Acylierungsmittels verwendet, das üblicherweise nachträglich eingesetzt wird, während man die Phosphinreduktionsmittel vorzugsweise in Gegenwart des Acylierungsmittels und von geeigneten Verdünnungsmitteln, z.B. Essigsäure, anwendet. Geeignete Acylierungsmittel sind insbesondere Anhydride der Säure der Formel VI, wie symmetrische Anhydride, z.B. Anhydride von Niederalkancarbonsäuren, wie Essigsäureanhydrid, oder gemischte Anhydride, vorzugsweise mit Halogenwasserstoffsäure, d.h. die entsprechenden Säurehalogenide, in erster Linie Säurechloride oder -bromide.
In den so erhältlichen Acylthioverbindungen der Formel
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wird die Isopropylidengruppe durch Behandeln mit Ozon, gefolgt von einem Reduktionsmittel abgespalten, wobei man a-Ketocarbonsäure-Verbindungen der Formel
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erhält. Üblicherweise verwendet man ein Ozon-Sauerstoff Gemisch und arbeitet in Anwesenheit eines Lösungsmittels, wie eines Niederalkanols, z.B. Methanols oder Äthanol, eines Niederalkanons, z.B. Aceton, eines gegebenenfalls halogenierten aliphatischen, cycloaliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffs, z.B. eines Halogenniederalkans, wie Methylenchlorid oder Tetrachlorkohlenstoff, oder eines Lösungsmittelgemisches, inkl. eines wässrigen Gemisches, sowie vorzugsweise unter Kühlen, z.B. bei Temperaturen von etwa -900C bis etwa OOC.
Ein als Zwischenprodukt erhaltenes Ozonid wird, üblicherweise ohne isoliert zu werden, reduktiv zu einer Verbindung der Formel VIII gespalten, wobei man katalytisch akti vierten Wasserstoff, z.B. Wasserstoff in Gegenwart eines Schwermetallhydrierkatalysators, wie Nickel-, ferner Palladiumkatalysators, vorzugsweise auf einem geeigneten Trägermaterial, wie Calciumcarbonat oder Kohle, oder chemische Reduktionsmittel, wie reduzierende Schwermetalle, inkl.
Schwermetallegierungen oder -amalgame, z.B. Zink, in Gegenwart eines Wasserstoffdonators, wie einer Säure, z.B. Essigsäure, oder eines Alkohols, z.B. Niederalkanols, reduzierende anorganische Salze, wie Alkalimetalljodide, z.B. Natriumjodid, oder Alkalimetallhydrogensulfite, z.B. Natriumhydrogensulfit, in Gegenwart eines Wasserstoffdonators, wie einer Säure, z.B. Essigsäure, oder Wasser, oder reduzierende organische Verbindungen, wie Ameisensäure, verwendet. Vorteilhafterweise kommen Reduktionsmittel zum Einsatz, die leicht in Oxyverbindungen umgewandelt werden können, wobei die Oxydbildung aufgrund einer vorhandenen Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung oder eines vorhandenen Oxyd-bildenden Hetero-, wie Schwefel-, Phosphor- oder Stickstoffatoms erfolgen kann.
Solche Verbindungen sind z.B. geeignet substituierte Ätherverbindungen (die in der Reaktion in Äthylenoxydverbindungen umgewandelt werden), wie Tetracyanäthylen, insbesondere geeignete Sulfidverbindungen (die in der Reaktion in Sulfoxydverbindungen umgewandelt werden), wie Diniederalkylsulfide, in erster Linie Dimethylsulfid, geeignete organische Phosphorverbindungen, wie ein Phosphin, das gegebenenfalls substituierte aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffreste als Substituenten enthalten kann (und das in der Reaktion in ein Phosphinoxyd umgewandelt wird), wie Triniederalkyl-phosphine, z.B.
Tri-n-butylphosphin, oder Triarylphosphine, z.B. Triphenylphosphin, ferner Phosphite, welche gegebenenfalls substituierte aliphatische Kohlenwasserstoffreste als Substituenten enthalten (und in der Reaktion in Phosphorsäuretriester übergeführt werden) wie Triniederalkyl-phosphite, üblicherweise in der Form von entsprechenden Alkoholadduktverbindungen, wie Trimethylphosphit, oder Phosphorigsäure-triamide, welche gegebenenfalls substituierte aliphatische Kohlenwasserstoffreste als Substituenten enthalten, wie Hexaniederalkyl-phosphorigsäuretriamide, z.B. Hexamethylphosphorigsäuretriamid, letzteres vorzugsweise in der Form eines Methanoladdukts, ferner geeignete Stickstoffbasen (die in der Reaktion in die entsprechenden N-Oxyde umgewandelt werden), wie heterocyclische Stickstoffbasen aromatischen Charakters, z.B. Basen vom Pyridintyp und insbesondere Pyridin selber.
Die Spaltung des üblicherweise nicht isolierten Ozonids erfolgt normalerweise unter den Bedingungen, die man zu seiner Herstellung anwendet, d.h. in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemisches, sowie unter Kühlen oder leichtem Erwärmen, wobei man vorzugsweise bei Temperaturen von etwa - 100C bis etwa +250C arbeitet und die Reaktion üblicherweise bei Raumtemperatur abschliesst.
Die Verbindung der Formel VIII kann dann mittels Solvolyse in eine Verbindung der Formel
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übergeführt werden. Die Solvolyse kann als Hydrolyse oder vorzugsweise als Alkoholyse durchgeführt werden, wobei man üblicherweise mit einem Niederalkanol, z.B. Methanol oder Äthanol, umsetzt und die Alkoholyse vorzugsweise in Gegenwart von Wasser und eines organischen Lösungsmittels, wie eines Niederalkancarbonsäure-niederalkylesters, z.B. Essigsäureäthylester, wenn notwendig, unter Kühlen oder Erwärmen durchführt. Die a-Ketocarbonsäure der Formel VIII braucht nicht notwendigerweise isoliert zu werden. Führt man z.B. die Spaltung des Ozonids in Gegenwart eines Solvo- lysemittels, wie z.B. Wasser, durch, so kann direkt eine Verbindung der Formel IX erhalten werden.
Letztere setzt man mit einer Glyoxylsäure-Verbindung der Formel OHC-C(=O)-R2A (X) oder einem geeigneten Derivat, wie einem Hydrat oder Halbacetal, z.B. einem Halbacetal mit einem Niederalkanol, z.B.
Methanol oder Äthanol, um und erhält so eine a-Hydroxycarbonsäureverbindung der Formel
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worin X0 für Hydroxy steht, die man üblicherweise als Gemisch der beiden Isomeren erhält, aber auch in Form eines reinen Isomeren isolieren kann.
Die Anlagerung der Glyoxylsäureesterverbindung an das Stickstoffatom des Lactamrings findet bei Raumtemperatur oder, falls notwendig, unter Erwärmen, z.B. bis etwa 100"C, und zwar in Abwesenheit eines eigentlichen Kondensationsmittels und/oder ohne Bildung eines Salzes statt. Bei Verwendung des Hydrats der Glyoxylsäureverbindung wird Wasser gebildet, das, wenn notwendig, durch Destillation, z.B.
azeotrop, oder durch Verwendung eines geeigneten Dehydratationsmittels, wie eines Molekularsiebs, entfernt wird.
Vorzugsweise arbeitet man in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, wie z.B. Dioxan, Toluol, oder Dimethylformamid, oder Lösungsmittelgemisches, wenn erwünscht oder notwendig, in der Atmosphäre eines Inertgases, wie Stickstoff.
In einer Verbindung der Formel XI wird die sekundäre Hydroxygruppe in eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe, insbesondere in Halogen, z.B. Chlor oder Brom, oder in eine organische Sulfonyloxygruppe, wie Niederalkylsulfonyloxy, z.B. Methylsulfonyloxy, oder Arylsulfonyloxy, z.B. 4-Methylphenylsulfonyloxy, umgewandelt; man erhält so Verbindungen der Formel XI, worin X0 für eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe, insbesondere für Halogen oder organisches Sulfonyloxy steht, die man in Form eines Gemisches der Isomeren oder in reiner Form erhalten kann.
Die obige Reaktion wird durch Behandeln mit einem geeigneten Veresterungsmittel durchgeführt, indem man z.B.
ein Halogenierungsmittel, wie ein Thionylhalogenid, z.B.
-chlorid, ein Phosphoroxyhalogenid, besonders -chlorid, oder ein Halogenphosphoniumhalogenid, wie Triphenylphosphindibromid oder -dijodid, sowie ein geeignetes organisches Sulfonsäurehalogenid, wie -chlorid, vorzugsweise in Gegenwart eines basischen, in erster Linie eines organischen basischen Mittels, wie eines aliphatischen tertiären Amins, z.B. Tri äthylamin, Diisopropyläthylamin oder Polystyrol- Hünig- Base , oder einer heterocyclischen Base vom Pyridintyp, z.B.
Pyridin oder Collodin, verwendet.
Vorzugsweise arbeitet man in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, z.B. Dioxan oder Tetrahydrofuran, oder eines Lösungsmittelgemisches, wenn notwendig, unter Kühlen und/ oder in der Atmosphäre eines Inertgases, wie Stickstoff.
In einer so erhältlichen Verbindung der Formel XI kann eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe X0 durch eine andere reaktionsfähige Hydroxygruppe in an sich bekannter Weise umgewandelt werden. So kann man z.B. ein Chloratom durch Behandeln der entsprechenden Chlorverbindung mit einem geeigneten Brom- oder Jodreagens, insbesondere mit einem anorganischen Bromid- oder Jodidsalz, wie Lithiumbromid, vorzugsweise in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, wie Äther, durch ein Brom- bzw. Jodatom austauschen.
Eine Verbindung der Formel XI, worin X0 für eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe steht, wird durch Behandeln mit einer geeigneten Phosphin-Verbindung, wie einem Triniederalkylphosphin, z.B. Tri-n-butyl-phosphin, oder einem Triaryl-phosphin, z.B. Triphenylphosphin, oder mit einer geeigneten Phosphit-Verbindung, wie einem Triniederalkylphosphit, z.B. Triäthylphosphit, oder einem Alkalimetall-dimethylphosphit, in das gewünschte Ausgangsmaterial der Formel II übergeführt, wobei man je nach Wahl des Reagens eine Verbindung der Formel IIA bzw. IIB erhalten kann.
Die obige Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines geeigneten inerten Lösungsmittels, wie eines Kohlenwasserstoffs, z.B. Hexan, Cyclohexan, Benzol oder Toluol, oder eines Äthers, z.B. Dioxan, Tetrahydrofuran oder Diäthylenglykol-dimethyläther, oder eines Lösungsmittelgemisches vorgenommen. Wenn notwendig, arbeitet man unter Kühlen oder bei erhöhter Temperatur und/oder in der Atmosphäre eines inerten Gases, wie Stickstoff.
Dabei arbeitet man bei der Verwendung einer Phosphinverbindung üblicherweise in Gegenwart eines basischen Mittels, wie einer organischen Base, z.B. eines Amins, wie Tri äthylamin, Diisopropyl-äthyl-amin oder Polystyrol- Hünig- basen, u. gelangt so direkt zum Phosphoranyliden-Ausgangsmaterial der Formel IIA, das aus dem entsprechenden Phosphoniumsalz gebildet wird.
Die Ausgangsstoffe der Formel II, worin R, für Wasserstoff steht, können z.B. wie folgt hergestellt werden:
Eine Verbindung der Formel V wird mit Ozon, gefolgt von einem Reduktionsmittel behandelt, und man erhält so eine Verbindung der Formel
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die Ozonolyse und die Reduktion eines Ozonid-Zwischenprodukt werden z.B. wie oben beschrieben durchgeführt.
Aus einer Verbindung der Formel XII wird die Oxalylgruppierung solvolytisch, wie mittels Alkoholyse oder Hydrolyse, z.B. in der obenbeschriebenen Weise, abgespalten und eine Dithiolactam-Verbindung der Formel
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erhalten, die man mit einem 3-Phosphoranyliden-brenztraubensäureester der Formel Xt = CH-C( = O)-(C( = O)-RO (XIV) wie einem 3-Triarylphosphoranyliden.brenztraubensäure-nie- deralkylester, umsetzt und so zu einer Phosphoranyliden-Verbindung gelangt, die in der Form einer 2-Oxido-3-phosphonio -acrylsäure Verbindung der folgenden Formel vorliegt:
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worin X8G3 eine Phosphoniogruppe, insbesondere eine Triarylphosphoniogruppe, und RO eine verätherte Hydroxygruppe, insbesondere Niederalkoxy, darstellen.
Die Reaktion mit dem 3-Phosphoranyliden-brenztraubensäureester wird in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, wie eines Äthers, z.B.
Äthylenglycoldimethyläther, durchgeführt.
Bei Reduktion einer Verbindung der Formel XV, insbesondere mit einem Hydridreduktionsmittel, wie einem Alkalimetallborhydrid, in einem sauren Medium, z.B. in Gegenwart einer Niederalkancarbonsäure oder eines Gemisches von solchen, erhält man eine Verbindung der Formel
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die man, z.B. wie oben beschrieben, mit einem Glyoxylsäureester der Formel X oder einem Derivat, wie einem Hydrat davon umsetzt, wobei man zu einer Verbindung der Formel
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gelangt, worin X0 für Hydroxy steht. Dieses kann man, z.B.
in der obenbeschriebenen Weise, in eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe, wie ein Halogenatom oder eine organische Sulfonyloxygruppe, umwandeln und erhält so eine Verbindung der Formel XVII, worin X0 für eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe steht. Beim Umsetzen mit einem Phosphin, wie einem Triarylphosphin oder Triniederalkylphosphin, z.B. wie oben beschrieben, erhält man eine Verbindung der Formel
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worin X1 die oben gegebene Bedeutung hat und in erster Linie für einen Triaryl- oder Trinlederalkylphosphoranyliden- rest steht.
Eine Verbindung der Formel XVIII wird in Form eines Phosphoniumsalzes (das man herstellt, indem man eine Verbindung der Formel XVIII mit einer Säure, z.B. einer gegebenenfalls substituierten Niederalkancarbonsäure, wie Trifluoressigsäure), mit Ozon in Gegenwart einer Säure, z.B.
derjenigen Säure, mit welcher das Phosphoniumsalz hergestellt wird, gefolgt von einem Reduktionsmittel, z.B. einem der obgenannten, umgesetzt und dann mit einem basischen Mittel, wie einer anorganischen Base, z.B. einem Alkalimetallhydrogencarbonat, oder mit einer organischen Base behandelt. Man erhält so das Ausgangsmaterial der Formel II, das in der Form der Formel IIA vorliegt und das üblicherweise und unter den Reaktionsbedingungen zu der gewünschten Verbindung der Formel I ringschliesst, in welcher R3 Wasserstoff bedeutet.
Im Zusammenhang mit der vorliegenden Beschreibung enthalten mit zniedera bezeichnete organische Reste, sofern nicht ausdrücklich definiert, bis zu 7, vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome; Acylreste enthalten bis zu 20, vorzugsweise bis zu 12 und in erster Linie bis zu 7 Kohlenstoffatomen.
Die folgenden Beispiele dienen zur Illustration der Erfindung; Temperaturen werden in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1
Eine Lösung von 0,05 g 2-(4ss-Acetylthio-2-oxo-3ss-phe- nyloxyacetylamino- l-azetinyl)-2-triphenylphosphoranyliden- essigsäure-tert.-butylester in 50 ml Toluol wird während 10 Stunden bei 70" erwärmt, wobei man langsam Argon durch die Lösung leitet.
Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck verdampft und der Rückstand wird der präparativen Schichtchromatographie an Silikagel (Merck, analytisch; drei Platten von 20 cm Länge, 20 cm Breite und 0,025 cm Dicke) unterworfen, wobei man ein 1: 1-Gemisch von Benzol und Essigsäureäthylester verwendet Man erhält so den reinen amorphen 2-Methyl-6-phenyloxyacetylamino-2 -penem-3-carbonsäure-tert.-butylester der Formel
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Rf = 0,53; Ultraviolettabsorptionsspektrum (in Äthanol): #max = 305 m , 275 m und 263 m ;
Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,98 , 3,32 , 3,41 , 3,45 (Schulter), 5,57 , 5,90 , 6,27 , 6,60 , 6,71 , 6,97 - 7,08 und 7,33 ; [α]D20 = +202 # 1 (c = 0,567 in Chloroform).
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden: a) Eine Lösung von 36,6 g 6ss-Phenyloxyacetylamino -penam-3-carbonsäure- 18-oxid, 11,1 ml Triäthylamin und 23,8 g 4-Nitrobenzylbromid in 200 ml Dimethylformamid wird während 4 Stunden bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt. Die Reaktionslösung wird darauf in 1500 ml Eiswasser eingetragen, der Niederschlag abfiltriert, getrocknet und zweimal aus einem Gemisch von Essigsäureäthylester und Methylenchlorid umkristallisiert. Das farblose, kristalline 6ss-Phenyloxyacetylamino-penam-3-carbonsäure-4-nitrobenzylester-1ss-oxid schmilzt bei 179-180 .
b) Eine Lösung von 5,1 g 6ss-Phenyloxyacetylamino -penam-3-carbonsäure-4-nitrobenzylester- 1P-oxid und 1,67 g 2-Mercaptobenzthiazol in 110 ml trockenem Toluol wird während 4 Stunden unter Rückfluss in einer Stickstoffatmosphäre gekocht. Die Lösung wird durch Abdestillieren auf ein Volumen von etwa 25 ml eingeengt und mit etwa 100 ml Diäthyläther verdünnt. Das ausgeschiedene Produkt wird aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Diäthyläther umkristallisiert, und man erhält so den 2-[4ss-(2-Benzthiazolyl -dithio)-3ss-phenyloxy-acetylamino-2-oxo-1-azetidinyl]-2-(1 -propen-2-yl)-essigsäure-4-nitrobenzylester, F. 138-141 .
c) Man löst 9,9 g 2-[4ss-(2-Benzthiazolyl-dithio)-3ss-phenyloxyacetylamino-2-oxo- l-azetidinyl] -2-(1 -propen-2yl)-essig- säure-4-nitrobenzylester in 200 ml warmem Äthylenglycoldimethyläther, gibt 5 ml Triäthylamin zu und die Lösung wird während 75 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft; man gibt Toluol zu und dampft erneut unter vermindertem Druck ein. Das Rohprodukt wird an Salzsäure-gewaschenem Silikagel chromatographiert; Lösungsmittel Toluol/Essigsäureäthylester 3 : 2. Der als beinahe weisser, kristalliner Schaum erhaltene 2-[4ss-(2-Benzthiazolyl-dithio)-2-oxo-3ss-phenyloxyacetylamino-1-azetidinyl]-2-(2-propyliden)-essigsäure-4-nitrobenzylester wird aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Diäthyläther umkristallisiert.
Das Produkt ist trotz des Schmelzpunktbereichs von 105-115 lt. Dünnschichtchromatographie (Silikagel; Toluol/Essigsäureäthylester 60 : 40) homogen; [α]D20 = -15 # 1 (c = 0,908% in Chloroform), Ultraviolettabsorptionsspektrum (in Äthanol): #max = 268 m (E = 24200); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,92 , 5,61 , 5,78 und 5,90 .
d) Eine Lösung von 0,076 g Natriumborhydrid in 10 ml Dimethylformamid wird unter einer Stickstoffatmosphäre und unter Kühlen in einem Methanol/Eis-Bad mit einer Lösung von 0,897 g 2- E4P-(2-Benzthiazolyl-dithio)-3-oxo-3 P-phenyl- oxyacetylamino- l-azetidinyl] -2-(2-propyliden)-essigsäure-4 -nitrobenzylester in 14 ml Dimethylformamid tropfenweise und über eine Zeitspanne von 10 Minuten versetzt. Darauf gibt man 7 ml frisch-destilliertes Essigsäurebromid zu. Das Reaktionsgemisch wird während 60 Minuten bei 0 gerührt, mit 350 ml Benzol verdünnt und mehrere Male mit je 100 ml Wasser gewaschen. Man trocknet über Natriumsulfat und verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Der Rückstand wird an einer Säule von 50 g Silikagel chromatographiert, wobei man als Lösungsmittel Benzol verwendet.
Die Fraktionen mit Benzol und einem 9: Gemisch von Benzol und Essigsäureäthylester werden verworfen; der gewünschte 2-(4ss-Acetylthio-2-oxo-3ss-phenyloxyacetylamino -1-azetidinyl)-2-(2-propyliden)-essigsäure-4-nitrobenzylester wird mit einem 4: Gemisch von Benzol und Essigsäure äthylester ausgewaschen, wobei man das rohe Produkt der präparativen Dünnschichtchromatographie (Silikagel) unterwirft und ein 2: Gemisch von Benzol und Essigsäureäthylester verwendet.
Das Produkt wird in amorpher Form erhalten; Dünnschichtchromatographie (Silikagel): Rf = 0,45 (Benzol/Essigsäureäthylester 1:1); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,95 ij, 3,30 , 3,35-3,55 , 5,63 pS, 5,80 p (Schulter), 5,89 , 6,15 ij, 6,25 , 6,31 , 6,45 , 6,97 , 7,08 , 7,18 , 7,32 und 7,43 .
di) Das obige Produkt kann auch wie folgt erhalten werden: Eine Lösung von 0,0663 g 2-[4ss-(2-Benzthiazolyl-di- thio)-2-oxo-3 ss-phenyloxyacetylamino-1 -azetidinyl] -2-(2-propyliden)-essigsäure-4-nitrobenzylester und 0,027 g Triphenylphosphin in 1,5 ml Essigsäureanhydrid und 0,5 ml Essigsäure wird unter einer Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur während einer Stunde gerührt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck verdampft und der Rückstand mittels präparativer Dünnschichtchromatographie (Silikagel; Benzol/Essigsäureäthylester 3 1) gereinigt. Man erhält so den reinen 2-(4ss-Acetylthio-2-oxo-3ss-phenyloxyace- tylamino- 1-azetidinyl)-2-(2-propyliden)-essigsäure-4-nitrobenzylester.
e) Eine Lösung von 0,24 g 2-(4ss-Acetylthio-3-oxo-3ss- -phenyloxyacetylamino- 1 -azetidinyl)-2-(2-propyliden)-essigsäure-4-nitrobenzylester in 20 ml Essigsäuremethylester wird auf 780 abgekühlt und ein Gemisch von Ozon und Sauerstoff so durchgeleitet, dass 0,1 mMol Ozon pro Minute in das Gemisch gelangen. Nach dem Einleiten von 1,5 Äquivalenten Ozon wird die Zufuhr des Gasgemisches unterbrochen und das Gemisch während 15 Minuten bei 780 stehengelassen. Der Überschuss Ozon wird durch Einleiten von Stickstoff ausgetrieben und das Reaktionsgemisch mit 1 ml Dimethylsulfid behandelt. Man lässt während 16 Stunden bei Raumtemperatur in einem geschlossenen Gefäss stehen.
Die flüchtigen Anteile werden unter vermindertem Druck verdampft und der kristalline Rückstand aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Diäthyläther umkristallisiert. Der beinahe farblose 2-(4ss-Acetylthio-2-oxo-3ss-phenyloxyacetyl amino-1-azetidinyl)-2-oxo-essigsäure-4-nitrobenzylester schmilzt bei 154-156 ; [0:]D20 = 130 + 1 (c = 0,984% in Chloroform); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,95 ,u,3,20-3,45 , 5,48 , 5,69 , 5,87 , 6,25 , 6,58 , 6,71 , 6,95-7,08 , 7,25 . und 7,45 .
f) Eine Lösung von 2,78 g rohem 2-(4ss-Acetylthio-2- -oxo-3 ss-phenyloxyacetylamino- 1 -azetidinyl)-2-oxo-essigsäure -4-nitro-benzylester in 55 ml Essigsäuremethylester wird mit 500 ml Methanol und 11 ml Wasser verdünnt; man lässt während 18 Stunden bei Raumtemperatur stehen und dampft unter vermindertem Druck ein. Der Rückstand wird an 300 g Silikagel chromatographiert, wobei man mit einem 4: l-Ge- misch von Benzol und Essigsäureäthylester den Oxalsäure -monomethyl-mono-4-nitrobenzylester und andere Verunreinigungen auswäscht. Das 4ss-Acetylthio-3ss-phenyloxyacetyl- amino-azetidin-2-on wird mit einem 1 Gemisch von Benzol und Essigsäureäthylester eluiert.
Das Produkt wird aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Diäthyläther umkristallisiert, F. 137,5-138,50; Dünnschichtchromatographie (Silikagel): Rf = 0,20 (Benzol/Essigsäureäthylester 1: 1); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,96 , 3,28-3,40 , 5,61 , 5,92 , 6,27 , 6,60 , 6,71 , 6,97 y und 7,08 ii (Schulter).
g) Eine Lösung von 0,294 g 4ss-Acetylthio-3ss-phenyloxy- acetylamino-azetidin-2-on und 0,495 g Glyoxylsäure-tert.-butylester-hydrat in 10 ml Toluol und 2,5 ml Dimethylformamid wird in Gegenwart von Natriumaluminiumsilikat-Molekularsieben (Union Carbide Typ A3; Porendurchmesser 3A; aktiviert bei 250 und unter einem Druck von 0,01 mm Hg) während einer Stunde bei Raumtemperatur gerührt und dann filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck zur Trockne genommen. Man gibt Toluol zum Rückstand und verdampft unter Hochvakuum von neuem; dieses Verfahren wird mehrmals wiederholt.
Man erhält so ein Gemisch der beiden Isomeren von 2-(4ss-Acetylthio-2-oxo-3ss-phenyloxy- acetylamino-1-azetidinyl)-2-hydroxy-essigsäure-tert.-butylester, Dünnschichtchromatogramm (Silikagel): Rf # 0,25 (Essigsäureäthylester/Benzol 1:1); Infrarotabsorptionsspek trum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,85-3,15 , 2,97 , 3,30-3,50 y, 5,61 ij, 5,75 Il, 5,90'i, 6,25 , 6,60 , 6,70 , 6,98 , 7,07 (Schulter) und 7,32 .
Das Produkt wird ohne Reinigung im nächsten Schritt eingesetzt.
h) Ein Gemisch von 0,455 g des rohen 2-(4ss-Acetylthio- -2-oxo-3 8-phenyloxyacetylamino- 1 -azetidinyl)-2-hydroxy-es- sigsäure-tert.-butylesters in 15 ml Dioxan wird mit 0,3 g Thio- nylchlorid und 1 g Polystyrol-Hünigbase (hergestellt durch Erwärmen eines Gemisches von 100 g Chlormethylpolystyroi [J. Am. Chem.
Soc., Bd. 85, S. 2149 (1963)], 500 Benzol 200 ml Methanol und 100 ml Diisopropylamin auf 1500 unter Schütteln, Filtrieren, Waschen mit 1000 ml Methanol, 1000 ml eines 3: 1-Gemisches von Dioxan und Triäthylamin, 1000 ml Methanol, 1000 ml Dioxan und 1000 ml Methanol und Trocknen während 16 Stunden bei 100 /10 mm Hg; das Produkt neutralisiert 3,34 Milliäquivalente Salzsäure pro Gramm in einem 2: Gemisch von Dioxan und Wasser und wird vor der Verwendung während 30 Minuten in Dioxan suspendiert) versetzt und das Reaktionsgemisch während 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft.
Man erhält so den amorphen, beinahe reinen 2-(4ss- -Acetylthio-2-oxo-3ss-phenyloxyacetylamino-1-azetidinyl)-2 -chlor-essigsäure-tert.-butylester, der wahrscheinlich als Gemisch der beiden Isomeren vorliegt; Dünnschichtchromatogramm (Silikagel): Rf = 0,52 (Essigsäureäthylester/Benzol 1:1); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,96 , 3,25-3,50 , 5,59 , 5,74 , 5,89 , 6,25 , 6,60 , 6,71 , 6,96 , 7,32 und 7,60 ,u. Das Produkt wird ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet.
i) Eine Lösung von 0,452 g 2-(4ss-Acetylthio-2-oxo-3- -phenyloxyacetylamino- 1 -azetidinyl)-2-chlor-essigsäure-tert.- -butylester und 0,393 g Triphenylphosphin in 15 ml Dioxan wird in Gegenwart von 1,0 g Polystyrol-Hünigbase > (vor Gebrauch während 30 Minuten in Dioxan suspendiert) unter einer Stickstoffatmosphäre während 18 Stunden bei 50 erwärmt, dann filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird der präparativen Dünnschichtchromatographie (Silikagelplatten von 20 cm Länge, 20 cm Breite und 0,15 cm Dicke) unterworfen, wobei man ein 1:1-Gemisch von Benzol und Essigsäureäthylester verwendet.
Man erhält so den reinen und amorphen 2-(4ss- -Acetylthio-2-oxo-3 ss-phenyloxyacetylamino- 1-azetidinyl)-2 -triphenylphosphoranylidenessigsäure-tert.-butylester, Dünnschichtchromatographie (Silikagel): Rf = 0,21 (Benzol/Essigsäureäthylester 1:1); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakterisitsche Banden bei 2,98 , 3,31 , 3,40 p, 5,68 , 5,92 > , 6,11 > , 6,20 (Schulter), 6,28 (Schulter), 6,34 (Schulter), 6,60 , 6,72 , 6,98 , 7,07 (Schulter) und 7,35 p.
Beispiel 2
Eine Lösung von 0,0725 g trans-3-[2-Oxo-3ss-phenyloxy- acetylamino- 1-(tert.-butyloxycarbonyl-triphenylphosphorani liden-methyl)-4ss-azetidinyl-thio]-acrylsäure-äthylester in 4 ml Methylenchlorid wird unter Kühlen in einem Trockeneis/ Tetrachlorkohlenstoff-Bad (etwa 200) mit 5 ml einer 10%igen Lösung von Trifluoressigsäure in Methylenchlorid versetzt. Die resultierende Lösung wird bei 200 innerhalb einer Minute mit einem Äquivalent Ozon (in Form eines Gemisches von Ozon und Sauerstoff) behandelt. Man lässt während 3 Minuten bei dieser Temperatur stehen und entgast dann mit Stickstoff. Man behandelt darauf das Reaktionsgemisch mit 0,5 ml Dimethylsulfid.
Das Gemisch wird während 5 Minuten ohne Kühlen stehengelassen, dann mit etwa 20 ml Methylenchlorid verdünnt und mit einer 8% igen wässrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat, wobei der 2 -(4ss-Formylthio-2-oxo-3ss-phenyloxyacetylamino-1-azetidi nyl)-2-triphenylphosphoranyliden-essigsäure4ert.-butylester entsteht, und mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen. Man trocknet über Natriumsulfat und verdampft die flüchtigen Anteile unter vermindertem Druck.
Der Rückstand wird an 10 g Silikagel (mit 1 : 1-Salzsäure behandelt und mit Wasser gewaschen) chromatographisch filtriert, wobei man als Lösungsmittel ein 4: l-Gemisch von Benzol und Essigsäureäthylester verwendet. Man erhält so den reinen kristallinen 6ss-Phenyloxyacetylamino-2-penem- -3-carbonsäure-tert.-butylester der Formel
EMI17.1
F. 99-102 ; [a] 20 = +2060 # 10 (c = 0,740% in Chloroform); Dünnschichtchromatogramm (Silikagel):
Rf = 0,50 (Benzol/Essigsäureäthylester 1 :1); Ultraviolettabsorp tionsspektrum (in Äthanol): vAmaX = 308 m , 275 mp, 268 m und 262 m ; Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,98 , 3,29-3,50 , 5,54 , 5,87 , 6,25 , 6,28 (Schulter), 6,40 , 6,61 , 6,71 , 6,97 , 7,07 (Schulter), 7,21 , 7,32 , 7,48 und 7,62 p.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden: a) Eine Lösung von 1,95 g 2-[4ss-(2-Benzthiazolyl-dithio)- -2-oxo-3 ss-phenyloxyacetylamino- l-azetidinyl] -2-(2-propyliden)-essigsäure-4-nitrobenzylester in 150 ml Essigsäuremethylester wird mit einem Ozon-Sauerstoff-Gemisch so behandelt, dass 0,1 mMol Ozon pro Minute durchgeleitet wird, wobei man in einem Trockeneis/Aceton-Bad kühlt. Nach 38 Minuten wird das Einleiten des Ozon/Sauerstoff-Gemisches unterbrochen und nach weiteren 15 Minuten bei -78 der Oberschuss Ozon mittels Durchleiten von Stickstoff ausgetrieben, wobei man die Temperatur auf etwa 0 steigen lässt.
Das kalte Reaktionsgemisch wird dann mit 45 ml einer eiskalten 10%igen wässrigen Natriumhydrogensulfitlösung und zweimal mit je 50 ml einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen; die Waschlösungen werden mit etwa 80 ml Essigsäuremethylester zurückgewaschen. Die vereinigten organischen Lösungen werden über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft.
Der kristalline Rückstand wird unter partiellem Verdampfen der Lösung aus warmem Methylenchlorid umkristallisiert.
Der so erhältliche 2-4P-(2-Benzthiazolyl-dithio)-2-oxo-3P- -phenyloxyacetylamino- l-azetidinyl] -2-oxo-essigsäure-4-nitrobenzylester schmilzt bei 130-131 ; Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,98 u, 3,25-3,50 I1, 5,49 y, 5,70 , 5,87 , 5,92 iL (Schulter), 6,25 , 6,57 , 6,71 , 6,87 , 6,96 (Schulter), 7,08 , 7,25 p und 7,42 p.
b) Ein Gemisch von 1,8 g des rohen 2-[4ss-(2-Benzthia- zolyl-dithio)-2-oxo-3 ss-phenyloxyacetylamino- 1-azetidinyl] -2 -oxoessigsäure-4-nitrobenzylester, 220 ml Methanol, 30 ml Essigsäuremethylester und 4,4 ml Wasser wird während 20 Minuten am Rückfluss gekocht. Die flüchtigen Anteile werden unter vermindertem Druck verdampft und der Rückstand wird an 100 g Silikagel chromatographiert, wobei man ein 4 : 1-Gemisch von Benzol und Essigsäureäthylester als Lösungsmittel verwendet. In den ersten Fraktionen isoliert man den Oxalsäuremonomethyl-mono-4-nitrobenzylester.
Mit Essigsäureäthylester erhält man das 4ss-(2-Benzthiazol-dithio)- -3ss-phenyloxyacetylamino-azetidin-2-on, das nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Diäthyläther in Form von farblosen Kristallen bei 143-145 schmilzt; Dünnschichtchromatogramm (Silikagel): Rf = 0,26 (Benzol/Essigsäureäthylester 1:1); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,96 , 5,59 p, 5,91 Il, 6,25 , 6,60 , 6,70 yb, 6,85 , 6,97 , 7,08 , 8,12 , 8,20 (Schulter), 8,28 (Schulter), 9,26 t und 9,45 Il.
c) Eine Lösung von 0,3156 g 4ss-(2-Benzthiazolyldithio)- -3ss-phenyloxyacetylamino-azetidin-2-on in 35 ml Äthylenglycoldimethyläther wird bei einer Temperatur von 200 mit einer Lösung von 0,3 g 3-Triphenylphosphoranylidenbrenztraubensäure-äthylester in 35 ml Äthylenglykoldimethyläther behandelt; das Reaktionsgemisch wird während 3 Tagen bei Raumtemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre stehengelassen. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck verdampft und der Rückstand an 20 g Silikagel chromatographiert.
Mit einem 3 : Gemisch von Benzol und Essigsäureäthylester wird in mehreren Fraktionen das 2-Mercapto-benzthiazol ausgewaschen; der 2-Oxido-3-(2-oxo-3ss- phenyloxyacetylamino-4ss-azetidinylthio)-3-triphenylphosphonio-acrylsäure-äthylester wird in drei Fraktionen mit Essigsäureäthylester eluiert, wobei man das reine Produkt mit der mittleren Fraktion erhält.
Die erste und dritte Fraktion werden der präparativen Dünnschichtchromatographie unterworfen, wobei man Essigsäureäthylester als Lösungsmittel verwendet; man erhält so eine weitere Menge des amorphen Produkts; Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,96 , 3,25 -3,50 5,63 Il, 5,83 (Schulter), 5,91 , 6,27 y, 6,48 Il, 6,60 tL (Schulter), 6,72 , 6,97 I1, 7,07 , 7,50 I1, 8,36 11 und 9,08 y.
d) Der im obigen Verfahrensschritt verwendete 3-Triphenylphosphoranyliden-brenztraubensäure-äthylester kann wie folgt erhalten werden: Eine Lösung von 10,5 g Triphenylphosphin in 75 ml Methylenchlorid wird unter Rühren bei einer Temperatur von 0 mit einer Lösung von 7,8 g 3-Brom -brenztraubensäure-äthylester in 75 ml Methylenchlorid behandelt. Man rührt bei Raumtemperatur während 90 Minuten und verdampft dann das Lösungsmittel unter vennindertem Druck. Der Rückstand wird zwischen 150 ml Wasser, etwa 50 ml Tetrahydrofuran und 100 ml Pentan verteilt. Die wässrige Phase wird zweimal mit Pentan gewaschen, mit 50 ml einer 8 %igen wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert.
Die Methylenchloridextraktlösung wird über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der kristalline Rückstand wird aus Aceton kristallisiert und ergibt den 3-Triphenylphosphoranyliden-brenztraubensäure-äthylester, F. 187 ; Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 3,32 , 3,40 su, 5,78 y (Schulter), 5,85 , 6,33 (Schulter), 6,40 , 6,75 , 6,97 , 8,20 (breit) und 9,05 .
e) Eine Lösung von 0,117 g des 2-Oxido-3-(2-Oxo-3ss- -phenyloxyacetylamino-4ss-azetidinylthio)-3-triphenylphosphonio-acrylsäure-äthylesters in 2 ml Essigsäure, 1 ml Propionsäure und 0,2 ml Ameisensäure wird unter Kühlen in einem Eis/Wasser-Bad und innerhalb von 25 Minuten mit 0,135 g Natriumborhydrid in kleinen Portionen versetzt, wobei man kräftig rührt. Das Reaktionsgemisch wird bei 200 bis 30 unter vermindertem Druck konzentriert und zwischen Methylenchlorid und einer 25%igen wässrigen Ammoniumchloridlösung verteilt. Die organische Phase wird getrocknet und eingedampft und der Rückstand einer präparativen Plattenchromatographie (Silikagel) unterworfen, wobei man Essigsäureäthylester als Lösungsmittel verwendet.
Man erhält so den trans-3-(2-Oxo-3ss-phenyloxyacetylamino-4ss-azetidinyl- -thio)-acrylsäureäthylester, der nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Diäthyläther bei 109-112 schmilzt; Dünnschichtchromatogramm (Silikagel): Rf = 0,44 (Essigsäureäthylester); Ultraviolettabsorptionsspektrum: man = 275 mp, mit einer Infiektion bei 272 m (in Äthanol), und Amax = 315 m (in einer Kaliumhydroxidlösung in Äthanol);
Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,95 , 3,25-3,45 IL, 5,60 , 5,89 , 6,29 , 6,60 , 6,71 , 6,98 , 7,09 (Schulter), 7,35 Il, 7,70 , 7,84 p (Schulter), 8,11 , 8,29 , 8,55 p (breit), 9,25 , 9,44 und 9,70 .
f) Eine Lösung von 0,24 g trans-3-(2-Oxo-3ss-phenyloxy- acetylamino-4ss-azetidinyl-thio)-acrylsäure-äthylester und 0,34 g des Hydrats des Glyoxylsäure-tert.-butylesters in 8 ml Toluol und 2 ml Dimethylformamid wird bei Raumtemperatur in Gegenwart von Natriumaluminiumsilikat-Molekularsieben (Union Carbide Typ 3A, Porengrösse 3A; aktiviert bei 2500/0,01 mm Hg) gerührt und nach drei Stunden filtriert.
Der Filterrückstand wird mit Toluol gewaschen, das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand zuletzt nach Zugabe von Toluol bei etwa 40 und unter Ö1vakuumpumpendruck zur Trockne genommen. Man erhält so den amorphen trans-3-[2-Oxo-3ss-phenyloxyacetylamino- -l-(tert.-butyloxycarbonyl-hydroxy-methyl)-4ss-azetidinyl- thio]-acrylsäure-äthylester, der als Gemisch der beiden Isomeren vorliegt und ohne weitere Reinigung verarbeitet wird; Dünnschichtchromatogramm (Silikagel):
Rf = 0,24 und 0,30 (Benzol/Essigsäureäthylester 1:1); Infrarotabsorptionsspek trum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,90-3,10 p (mit einem starken Maximum bei 2,97 ), 3,40 bis 3,55 p, 5,62 ,u,5,77 , 5,89 , 6,30 , 6,63 , 6,72 tj und 7,33 .
g) Ein Gemisch von 0,3215 g des rohen trans-3-[2-Oxo -3 ss-phenyloxyacetylamino- 1 -(tert.-butyloxycarbonyl-hydroxymethyl)-4ss-azetidinylthio)-acrylsäure-äthylester und 0,8 g der Polystyrol- Hünigbase in 7 ml Dioxan wird bei Raumtemperatur gerührt. Nach 30 Minuten wird 0,216 g Thionylchlorid in 2 ml Dioxan tropfenweise zugegeben; man rührt weitere 3 Stunden bei Raumtemperatur, filtriert und wäscht den Filterrückstand mit Dioxan. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft.
Der Rückstand, enthaltend das amorphe Gemisch der Isomeren des trans-3-[1-(Chlor- -tert.-butyloxycarbonyl-methyl)-2-oxo-3ss-phenyloxyacetylamino-4ss-azetidinylthio]-acrylsäure-äthylester wird ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet; Dünnschichtchromatogramm (Silikagel): Rf = 0,51 und 0,55 (Essigsäureäthylester/Benzol 1 1); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,97 , 3,32-3,52 yS, 5,60 , 5,76 , 5,89 , 6,30 , 6,63 , 6,71 und 7,33 .
h) Ein Gemisch von 0,32 g rohem trans-3-[1-(chlor-tert. butyloxycarbonyl-methyl)-2-oxo-3 ss-phenyloxyacetylamino -4ss-azetidinylthio)-acrylsäure-äthylester in 14 ml Dioxan wird mit 0,28 g Triphenylphosphin und 0,8 g Polystyrol - Hünigbase versetzt und bei 50 und unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Nach 20 Stunden bei dieser Temperatur und 1 Stunde bei 70 wird filtriert und der Filterrückstand mit Dioxan gewaschen. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand an 30 g Silikagel chromatographiert.
Mit einem 4: Gemisch von Benzol und Essigsäureäthylester werden Verunreinigungen entfernt und mit einem 1 : 1-Gemisch von Benzol und Essigsäure äthylester erhält man in mehreren Fraktionen den amorphen trans-3-[2-oxo-3 ss-phenyloxyacetylamino- l-(triphenylphos phoranyliden-tert.-butyloxycarbonyl-methyl)-4ss-azetidinyl- thio]-acrylsäure-äthylester, wobei man verunreinigte Fraktionen mittels präparativer Plattenchromatographie (Lösungsmittel: Benzol/Essigsäureäthylester 1:1) reinigen kann; Dünnschichtchromatographie (Silikagel):
Rf = 0,25 (Benzol/ Essigsäureäthylester 1 :1); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,97 yR, 3,35 bis 3,55 , 5,66 , 5,90 , 6,14 , 6,30 , 6,62 , 6,73 , 6,99 , 7,28 und 7,36 .
Beispiel 3
Eine Lösung von 0,587 g 2-(4ss-Acetylthio-2-oxo-3ss-phe- nyloxyacetylamino-1-azetidinyl)-2-triphenylphosphoranylidenessigsäure-methylester in 250 ml Toluol wird unter einer Argonatmosphäre während 46 Stunden bei 800 erhitzt. Das Lösungsmittel wird verdampft; der Rückstand wird an 140 g Silikagel (Säure-behandelt) chromatographiert, wobei man ein 4: Gemisch von Benzol und Essigsäureäthylester verwendet.
Man erhält in mehreren Fraktionen den amorphen 2 -Methyl-6ss-phenyloxyacetylamino-2-penem-3-carbonsäure- -methylester; Ultraviolettabsorptionsspektrum (in Äthanol): Xmax bei 306 m , 275 m , 268 m und 262 mp; Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,97 , 3,32 , 3,43 , 5,56 , 5,85-5,90 , 6,27 , 6,60 , 6,70 , 6,97 und 7,08 .
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden: a) Eine Lösung von 0,588 g 4ss-Acetylthio-3ss-phenyloxy- acetylamino-azetidin-2-on und 0,636 g Glyoxylsäure-methylesterhydrat (Kp. 55-62 /35 mm Hg; hergestellt durch Behandeln von Weinsäuredimethylester in Benzol mit Bleitetraacetat) in 20 ml Toluol und 5 ml Dimethylformamid wird in Gegenwart von Molekularsieben (siehe Beispiel 1) während 90 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, dann filtriert. Man wäscht mit Toluol nach und verdampft das Filtrat unter vermindertem Druck.
Man erhält so den amorphen 2-(4ss-Ace- tylthio-2-oxo-3 ss-phenyloxyacetylamino- 1-azetidinyl)-2-hydroxy-essigsäure-methylester, Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,83 , 2,95 , 3,28-3,40 , 5,60 , 5,71 , 5,88 (Schulter), 6,24 , 6,27 (Schulter), 6,58 und 6,70 .
Das Produkt wird ohne Reinigung weiterverarbeitet.
b) Eine Suspension von 2 g Polystyrol-Hünigbase (siehe Beispiel 1) in 20 ml absolutem Dioxan wird unter einer Stickstoffatmosphäre während 30 Minuten gerührt und dann mit 1,08 g rohem 2-(4ss-Acetylthio-2-oxo-3ss-phenyloxyacetyl- amino-1-azetidinyl)-2-hydroxy-essigsäure-methylester behandelt, gefolgt von etwa 0,6 g Thionylchlorid in 10 ml Dioxan.
Das Gemisch wird bei Raumtemperatur während 3 Stunden gerührt, dann filtriert und der Filterrückstand mit Dioxan gewaschen. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält so den 2-(4ss-Acetylthio-2-oxo-3ss-phe- nyloxyacetylamino- 1-azetidinyl)-2-chlor-essigsäure-methyl- ester, Dünnschichtchromatogramm (Silikagel): Rf # 0,4 und 0,44 (System: Benzol/Essigsäureäthylester 1:1); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,95 , 3,30 , 3,42 , 5,59 , 5,70 , 5,89 , 6,15 , 6,19 (Schulter), 6,61 und 6,70 .
Das Produkt wird ohne Reinigung weiterverarbeitet.
c) Eine Lösung von 1,03 g des rohen 2-(4ss-Acetylthio- -2-oxo-3 P-phenyloxyacetylamino- 1 -azetidinyl)-2-chlor-essig- säuremethylesters und 0,786 g Triphenylphosphin in 30 ml absolutem Dioxan wird unter einer Stickstoffatmosphäre in Gegenwart von 2,0 g Polystyrol-Hünigbase > bei 50 während 18 Stunden gerührt und dann filtriert. Der Filterrückstand wird mit Dioxan gewaschen und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird an 30 g Silikagel chromatographiert, wobei man zu Beginn ein 4: 1-Gemisch von Benzol und Essigsäureäthylester als mobile Phase verwendet und 50 ml-Fraktionen entnimmt. In den ersten Fraktionen wird der Überschuss Triphenylphosphin, dann Verunreinigungen ausgewaschen.
Der amorphe 2-(4ss-Acetylthio-2-oxo-3ss-phe- nyloxymethylamino- l-azetidinyl)-2-triphenylphosphoranyliden-essigsäure-methylester wird mit einem 1 : 1-Gemisch von Benzol und Essigsäureäthylester ausgewaschen, [α]D20 = -29 # 1 (c = 0,774 in Chloroform); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,96 , 3,31 , 3,40 , 5,67 , 5,90 , 6,09 (Schulter), 6,19 , 6,25 (Schulter), 6,26 (Schulter), 6,60 , 6,71 und 6,97 p.
Der 2-(4ss-Acetylthio-2-oxo-3ss-phenyloxyacetylamino-1 -azetidinyl)-2-hydroxy-essigsäure-methylester kann auch wie folgt hergestellt werden: d) Eine Lösung von 18,5 g Penicillin V-l-oxid in Tetrahydrofuran wird auf 0 abgekühlt und tropfenweise mit 160 ml einer Lösung von Diazomethan in Diäthyläther versetzt bis kein Ausgangsmaterial dünnschichtchromatographisch (System: Essigsäure/Toluol/Wasser 5 : 5 1) festgestellt werden kann. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand in heissem Essigsäureäthylester gelöst. Unter Rühren wird langsam Di äthyläther zugegeben und das Gemisch bis zum vollständigen Ausfallen des Niederschlags bei 0 während 3 Tagen stehengelassen.
Man erhält so das kristalline Penicillin V-methylester-l-oxid, F. 135-1370; Ultraviolettabsorptionsspektrum (in Äthanol): #max bei 260 m , (# = 1000), 267 m (# = 1300) und 273 m (# = 1100); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 5,55 1aS, 5,7 , 5,9 p und 8,25 .
e) Eine Lösung von 9,5 g Penicillin V-methylester-l-oxid in 300 ml Benzol wird mit 37,5 ml Essigsäureanhydrid und 12,5 ml Trimethylphosphit versetzt und bei einer Badtem peratur von 100 während 23 Stunden erhitzt. Nach dem Abkühlen werden das Lösungsmittel und der Überschuss der Reagentien unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand zweimal mit Toluol zur Trockne genommen. Der Rückstand wird an 300 g Silikagel chromatographiert, wobei man ein 7: Gemisch von Toluol und Essigsäureäthylester (10 Fraktionen zu je 300 ml) und ein 4:1-Gemisch von Toluol und Essigsäureäthylester (10 Fraktionen zu je 300 ml) verwendet.
Zuerst werden Verunreinigungen, dann der 2-(4ss- -Acetylthio-2-oxo-3 3-phenyloxyacetylamino- I-azetidinyl)-2- -(l-propen-2-yl)-essigsäure-methylester als farbloses und festes, aber nichtkristallines Produkt ausgewaschen; Dünnschichtchromatogramm (Silikagel): Rf 0,4 (System: Toluol/ Essigsäureäthylester 1:1); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 5,55 y, 5,65 , 5,85 p und 6,65 p.
f) Eine Lösung von 4,04 g 2-(4P-Acetylthio-2-oxo-3 P-phe- nyloxyacetylamino-1-azetidinyl)-2-(1-propen-2-yl)-essigsäuremethylester in 80 ml trockenem Methylenchlorid wird bei Raumtemperatur mit 0,8 ml Triäthylamin versetzt. Das Reaktionsgemisch wird während 70 Minuten gerührt und dann mit verdünnter Salzsäure und einer verdünnten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält so den 2-(4ss-Acetylthio-2- -oxo-3ss-phenyloxyacetylamino-1-azetidinyl)-2-(2-propyliden) -essigsäuremethylester als farbloses amorphes Produkt; Infrarotabsorptionsspektrum (im Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 5,65 , 5,75 W (Schulter), 5,85 und 8,15 .
g) Eine Lösung von 4 g 2-(4P-Acetylthio-2-oxo-3 P-phe- nyloxyacetylamino- 1-azetidinyl)-2-(2-propyliden)-essigsäure- methylester in 100 ml Methanol wird auf -20 abgekühlt und durch die Lösung während 100 Minuten ein Ozon-Sauerstoff-Gemisch (total 3 Äquivalente Ozon) durchgeleitet. Der weisse kristalline Niederschlag wird in 300 ml Methylenchlorid gelöst und die Lösung mit 100 ml einer 10%igen wässrigen Natriumhydrogensulfitlösung gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird durch Zugabe von Methanol bei 0 kristallisiert.
Man erhält so den 2-(4ss-Acetylthio-2-oxo-3ss-phenyloxyacetylamino-1-azetidi- nyl)-2-oxo-essigsäure-methylester, F. 142-145 ; Infrarotabsorptionsspektrum (im Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 5,45 , 5,70 1 und 5,85 y.
h) Eine Lösung von 0,380 g 2-(4ss-Acetylthio-2-oxo-3ss- -phenyloxyacetylamino- 1 -azetidinyl)-2-oxo-essigsäure-methylester in 10 ml trockenem Tetrahydrofuran (über Lithiumaluminiumhydrid destilliert) wird in einem Eisbad gekühlt und mit 1,5 ml einer 1-molaren Lösung von Diboran in Tetrahydrofuran behandelt. Man rührt während 60 Minuten unter Kühlen auf 0 , verdünnt dann mit eisgekühltem Methylenchlorid und trennt die organische Phase ab, die mit einer 25%igen wässrigen Ammoniumchloridlösung und mit Wasser gewaschen wird. Man trocknet über Natriumsulfat und verdampft unter vermindertem Druck. Man erhält so den 2-(4P-Acetylthio-2-oxo-3 P-phenyloxyacetylamino- I-aze- tidinyl)-2-hydroxy-essigsäure-methylester.
Beispiel 4
Ein Gemisch von 0,022 g 2-Methyl-6ss-phenyloxyacetyl- amino-2-penem-3-carbonsäure-methylester und Methylenchlorid wird bei Raumtemperatur mit 0,013 g 3-Chlor-perbenzoesäure (85 %ig) behandelt. Nach 90 Minuten wird das Reaktionsprodukt zwischen Methylenchlorid und einer 8%igen wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung verteilt; die organische Phase wird abgetrennt, getrocknet und eingedampft.
Man erhält so das amorphe l-Oxid des 2-Methyl -6ss-phenyloxyacetylamino-2-penem-3-carbonsäure-methyl- esters der Formel
EMI20.1
Infrarotabsorptionsspektrum (im Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,97 , 3,42 , 5,52 , 5,78 , 5,92 it, 6,25 Il, 6,29 (Schulter), 6,60 , 6,70 ij und 6,96 p.
Beispiel 5
Eine Lösung von 0,022 g 2-[4ss-(4-Nitro-benzoyl)-thio- -2-oxo-3 P-phenyloxyacetylamino- 1-azetidinyl]-2-triphenyl- phosphoranyliden-essigsäure-tert.-butylester in 3 ml trockenem Toluol wird während 17 Stunden in einem Wärmebad von 55 gehalten, wobei ein Strom von Argon durch die Lösung geleitet wird. Die Lösung wird dann unter vermindertem Druck zur Trockne genommen und der Rückstand in 10 ml eines 4: 1-Gemisches von Toluol und Essigsäureäthylester durch 0,6 g Silikagel filtriert, dann eingedampft.
Man erhält so den amorphen 2-(4-Nitro-phenyl)-6ss-phenyloxy- acetylamino-2-penem-3-carbonsäure-tert.-butylester als Rückstand nach Verdampfen des Filtrats, Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 5,55 Il, 5,9 , 6,25 lt, 6,6 , 7,45 lt und 8,7 Il.
a) Das Ausgangsmaterial kann man wie folgt erhalten:
Eine Lösung von 38,5 g Penicillin V-methylester-l-oxid in 1000 ml Toluol wird mit 18,8 g 2-Mercapto-benzthiazol versetzt und das Reaktionsgemisch bei einer Badtemperatur von 1300 während 8 Stunden erwärmt. Nach dem Abkühlen wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt, der Rückstand wird bei 600 in 600 ml Essigsäureäthylester gelöst, und die Lösung durch ein warmes Glasfilter filtriert.
Das Filtrat wird auf ein Volumen von 400 ml eingedampft und während 2 Tagen bei -20 gehalten. Der 2-[4ss-(2-Benz- thiazolyl-dithio)-2-oxo-3 ss-phenyloxyacetylamino- 1-azetidinyl]-2-(1-propen-2-yl)-essigsäure-methylester wird als kristallines Produkt erhalten, F. 135-137 nach Umkristallisieren aus Essigsäureäthylester, Ultraviolettabsorptionsspektrum (in Äthanol): #max = 243 m (± = 9300), 268 mlt (± = 13700) und 275 m (± = 13000); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 5,6 , 5,75 yj, 5,9 , 8,15 und 9,95 .
b) Eine Lösung von 26,5 g 2-[4ss-(2-Benzthiazolyl-dithio) -2-oxo-3 ss-phenyloxyacetylamino- 1-azetidinyl]-2-(1- -propen-2 -yl)-essigsäure-methylester in 400 ml Methylenchlorid wird bei Raumtemperatur mit 4 ml Triäthylamin versetzt und das Gemisch bei Raumtemperatur während 40 Minuten gerührt, dann mit 200 ml 1-n. Salzsäure und mit einer verdünnten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der nicht-kristalline Rückstand wird an 500 g Silikagel mit einem 3 : 1-Gemisch von Toluol und Essigsäureäthylester als mobiler Phase chromatographiert; 14 Fraktionen zu je 500 ml werden entnommen.
Man erhält so den 2-[4ss-(2-Benzthiazolyl-dithio)-2-oxo-3ss- -phenyloxyacetylamino- l-azetidinyl] -2-(2-propyliden)-essig- säure-methylester als schwach-gelbes, nicht-kristallines Produkt, das aus Essigsäureäthylester kristallisiert werden kann, F. 179-1820; Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 5,6 ,5,75 , 5,9 lt > 8,15 lt und 9,9 lt.
c) Eine Lösung von 0,106 g 2-[4ss-(2-Benzthiazolyl-di- thio)-2-oxo-3 ss-phenyloxyacetylamino- l-azetidinyl] -2-(2-propyliden)-essigsäure-methylester in 5 ml trockenem Dimethylformamid wird auf - 200 abgekühlt und mit einer Lösung von 0,01 g Natriumborhydrid in 1 ml Dimethylformamid versetzt; die Lösung wird durch 10-minütiges Rühren des Gemisches bei Raumtemperatur hergestellt. Das Reaktionsgemisch wird während 30 Minuten bei -20 gerührt, dann mit 0,207 g 4-Nitro-benzoylchlorid in 0,5 ml Dimethylformamid versetzt. Man wäscht mit weiteren 0,5 ml Dimethylformamid, dann wird das Gemisch bei Raumtemperatur während 40 Minuten gerührt. Man verdünnt mit 70 ml Benzol, filtriert und wäscht dreimal mit je 10 ml Wasser. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft.
Der Rückstand wird in 20 ml eines Toluol-Essigsäureäthylester-Gemisches aufgenommen und während einer Stunde bei 0 gehalten. Das unlösliche Material wird abfiltriert, und das Filtrat an 5 g Silikagel chromatographiert, wobei man mit einem 7:1- und einem 3 Gemisch von Toluol und Essigsäureäthylester auswäscht. Man erhält den 2-[4ss-(4-Nitrobenzoyl)-thio-2-oxo-3ss- -phenyloxyacetylamino- 1-azetidinyl] -2-(2-propyliden)-essigsäure-methylester als farblosen Schaum, der aus Methanol kristallisiert, F. 132-134 ; Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 5,65 Il, 5,8 lt > 5,95 , 6,55 , 7,4 und 11,8 .
d) Eine Lösung von 1,8 g 2-[4ss-(4-Nitro-benzoyl)-thio -2-oxo-3 ss-phenyloxyacetylamino- 1-azetidinyl] -2-(2-propyliden)-essigsäure-methylester in 20 ml Essigsäureäthylester wird durch ein Glasfilter filtriert, und das Filtrat bei -20 während 45 Minuten mit Ozon (0,33 mMol/Minute) behandelt. Man verdünnt dann mit 100 ml Essigsäureäthylester, wäscht mit 40 ml einer 10%igen wässrigen Natriumhydrogensulfitlösung und zweimal mit je 25 ml einer verdünnten wässrigen Natriumchloridlösung, und trocknet die organische Phase mit Natriumsulfat. Man verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck und kristallisiert den Rückstand aus kaltem Methanol um.
Man erhält so den 2-[4ss-(4- -Nitro-benzoyl)-thio-2-oxo-3ss-phenyloxyacetylamino-1-azetidinyl]-2-oxo-essigsäure-methylester, F. 130-1330; Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 5,5 Il, 5,7 Il, 5,9 ,u, 6,55 , 7,45 lt und 11,8 .
e) Eine Lösung von 0,48 g 2-[4ss-(4-Nitro-benzoyl)-thio- -2-oxo-3 ss-phenyloxyacetylamino- l-azetidinyl] -2-oxo-essigsäure-methylester in 0,4 ml Essigsäureäthylester wird mit 20 ml eines 98: 2-Gemisches Methanol und Wasser verdünnt und während 16 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Man dampft unter vermindertem Druck ein, der Rückstand wird nochmals mit 5 ml Methanol zur Trockne genommen und dann aus einem Essigsäureäthylester-Benzol-Gemisch kristallisiert.
Man erhält so das 4ss-(4-Nitro-benzoyl)- -thio-3 ss-phenyloxyacetylamino-azetidin-2-on, F. 152-155 ; Infrarotabsorptionsspektrum (Kaliumbromid): charakteristische Banden bei 5,65 Il, 6,0 , 6,55 Il, 7 > 4 lt und 11,8 .
Aus der Mutterlauge kann mittels Chromatographie an Silikagel und unter Verwendung von 4: 1- und 3: l-Gemischen von Toluol und Essigsäureäthylester als mobile Phasen eine weitere Menge des gewünschten Produkts isoliert werden.
f) Eine Lösung von 0,08 g 4ss-(4-Nitro-benzoyl)-thio-3ss- -phenyloxyacetylamino-azetidin-2-on und 0,2 g Glyoxylsäure-tert.-butylester in 1 ml trockenem Dimethylformamid und 2 ml Toluol wird mit 2 g Molekularsieb versetzt und während 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Filtrieren und Nachwaschen mit trockenem Tetrahydrofuran und Toluol wird das Filtrat unter Hochvakuum eingedampft und der Rückstand einige Male mit Toluol zur Trockne genommen. Man erhält so den 2-Hydroxy-2-[4ss-(4-nitro-benz- oyl)-thio-2-oxo-3 3-phenyloxyacetylaminc 1 -azetidinyl] -essigsäure-tert.-butylester als amorphen Schaum, Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 5,6 , 5,7 , 5,9 , 6,5 , 7,4 und 11,75 .
g) Der nach dem obigen Verfahren erhältliche 2-Hydroxy-2- [4 I3-(4-Nitro-benzoyl)-thio-2-oxo-3 ss-phenyloxyace- tylamino-1-azetidinyl]-essigsäure-tert.-butylester wird in 2 ml trockenem Tetrahydrofuran gelöst und bei 0 gerührt, dann mit 16 lt1 Thionylchlorid und 32 lt1 Triäthylamin versetzt.
Das Reaktionsgemisch wird während 30 Minuten bei 0 gerührt, dann mit Toluol verdünnt und mit verdünnter Salpetersäure und Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält so das Gemisch der beiden Isomeren des 2-Chlor-2-[4ss-(4-nitro-benzoyl)-thio-2-oxo-3ss-phe nyloxyacetylamino-l-azetidinyl] -essigsäure-tert.-butylesters, das durch Chromatographie an 3,5 g Silikagel unter Verwendung von 30 ml eines 4: l-Gemisches von Toluol und Essigsäureäthylester gereinigt werden kann, und das man als amorphes Produkt erhält.
Eine Lösung von 0,027 g des Gemisches der beiden Iso- meren des 2-Chlor-2-[4ss-(4-nitro-benzoyl)-thio-2-oxo-3ss-phenyloxyacetylamino-1-azetidinyl]-essigsäure-tert.-butylesters und 0,026 g Triphenylphosphin in 0,5 ml trockenem Tetrahydrofuran wird während 4 Tagen bei Raumtemperatur unter einer Argonatmosphäre gehalten. Man gibt 20 ml Essigsäureäthylester zu, wäscht mit 20 ml einer verdünnten wässrigen Natriumchloridlösung, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat und dampft unter vermindertem Druck ein. Man erhält so ein öliges Produkt, das an 1 g Silikagel chromatographiert wird, wobei man 5 Fraktionen von je 1 ml eines 5:1- und 7 Fraktionen von je 1 ml eines 2: 1-Ge- misches von Essigsäureäthylester und Toluol verwendet.
Man erhält so den 2-[4ss-(4-Nitro-benzoyl)-thio-2-oxo-3ss-phenyl- oxyacetylamino-1-azetidinyl]-2-triphenylphosphoranylidenessigsäure-tert.-butylester als reines amorphes Produkt, Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 5,65 , 5,9 , 5,95 , 6,2 , 6,55 , 7,45 und 11,8 .
Beispiel 6
Eine Lösung von 0,02 g 2-(4-Nitro-phenyl)-6ss-phenyl- oxyacetylamino-2-penem-3-carbonsäure-tert.-butylester in 2 ml trockenem Methanol wird mit 0,05 g eines 5%igen Palladium-auf-Kohle-Katalysators versetzt und bei 0 während 30 Minuten hydriert. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält so den 2-(4-amino-phenyl)-6ss-phenyloxyacetylamino-2- -penem-3-carbonsäure-tert.-butylester als schwachgelbes, amorphes Produkt, Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 5,55 , 5,9 , 6,2 ,
6,6 , 6,7 und 8,65 .
Beispiel 7
Eine Lösung von 0,209 g 2-(4ss-Acetylthio-2-oxo-3ss-phe- nyloxyacetylamino- 1 -azetidinyl)-2-triphenylphosphoranyliden- essigsäure-4-nitrobenzylester in 210 ml Toluol wird während 4¸ Tagen bei 80 gehalten, wobei ein Strom von Argon durch das Reaktionsgemisch geleitet wird. Dann wird dieses unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand an 30 g Silikagel chromatographiert, wobei man ein 4: l-Ge- misch von Benzol und Essigsäureäthylester als mobile Phase verwendet und Fraktionen von je 50 ml entnimmt.
Nach zwei Fraktionen, die verworfen werden, wird der amorphe 2-Methyl-6ss-phenyloxyacetylamino-2-penem-3-carbonsäure- 4-nitrobenzylester mit den Fraktionen 3 und 4 eluiert, Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,97 , 3,31 , 3,45 , 5,54 , 5,86-5,91 , 6,30 su, 6,58 , 6,72 , 6,95 pS, 7,08 lt (Schulter), 7,43 lt und 7,66 .
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden: a) Eine Lösung von 3 g L-(+)-Weinsäure und 5,6 ml Triäthylamin in 20 ml Dimethylformamid wird tropfenweise mit 8,64 g 4-Nitro-benzylbromid in 20 ml Dimethylformamid versetzt, wobei man bei Raumtemperatur rührt und sich kurz nach beendeter Zugabe ein Niederschlag bildet. Nach
19 Stunden wird mit 300 ml Benzol und 100 ml Wasser verdünnt, wobei sich der Niederschlag zuerst löst und dann ein neuer ausfällt. Dieser wird abfiltriert und mit Benzol gewaschen.
Man erhält so den L-(+)-Weinsäure-di-4-nitrobenzyl- ester; F. 163-165 ; Infrarotabsorptionsspektrum (in Kalium bromid): charakteristische Banden bei 2,91 y, 3,29 Il, 3,45 bis 3,55 , 5,86 , 6,21 , 6,51 , 6,70 , 6,96 , 7,27 , 7,40 lt (Schulter), 7,45 , 7,80 , 7,85 lt (Schulter), 8,0 bis 8,07 , 8,80 , 9,25 lt und 10,07 , b) Eine Lösung von 3 g L-(+)-Weinsäure-di-4-nitrobenzylester in 60 ml Dioxan und 60 ml Benzol wird innerhalb von 25 Minuten unter Rühren und bei Raumtemperatur in kleinen Portionen mit insgesamt 3,16 g Bleitetraacetat versetzt. Nach weiteren 90 Minuten Rühren bei Raumtemperatur wird der Niederschlag abfiltriert und mit Benzol gewaschen.
Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft, der Rückstand wird zwischen Methylenchlorid und einer wässrigen Natriumhydrogencarbonat-Lösung verteilt; das unlösliche Material wird abfiltriert und verworfen. Die organische Phase wird getrocknet und eingedampft. Man erhält so das Hydrat des Glyoxylsäure-4-nitrobenzylesters, Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,90 , 3,31 , 3,44 , 3,54 , 5,71 , 5,76 (Schulter) 6,23 , 6,55 , 7,44 , 7,61 , 7,80 bis 8,45 lt (breit) und 8,80-9,30 (breit).
c) In einem anderen Ansatz unter Verwendung von 2,8 g L-(+) Weinsäure-di-4-nitrobenzylester bildet sich nach der Verteilung des Rückstandes zwischen Methylenchlorid und einer wässrigen Natriumhydrogencarbonat-Lösung kein Niederschlag; die organische Phase wird abgetrennt und eingedampft; man erhält so ein Produkt, das It. NMR-Spektrum zur Hauptsache aus dem Äthylhemiacetal des Glyoxylsäure -4-nitrobenzylesters besteht. Das zur Bildung dieses Produkts benötigte Äthanol stammt sehr wahrscheinlich aus dem Äthanol-stabilisierten Methylenchlorid.
d) Ein Gemisch von 0,588 g 4ss-Acetylthio-3ss-phenyl- oxyacetylamino-azetidin-2-on und 0,765 g des Äthylhemiacetals des Glyoxylsäure-4-nitrobenzylesters in 20 ml Toluol und 5 ml Dimethylformamid wird in Gegenwart von Molekularsieben bei Raumtemperatur während 2 Stunden gerührt, dann filtriert. Man wäscht mit Toluol nach und verdampft das Filtrat unter vermindertem Druck, zuletzt unter Hochvakuum.
Der Rückstand stellt den amorphen 2-(4ss-Ace- tylthio-2-oxo-3ss-phenyloxyacetylamino-1-azetidinyl)-2-hydroxy-essigsäure-4-nitrobenzylester dar, Dünnschichtchromatographie (Silikagel): Rf = 0,25 (System: Benzol/Essigsäure äthylester 1 : 1); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,85 (Schulter), 2,97 lt > 3,33 Il, 3,44 lt (Schulter), 5,61 , 5,72 , 5,90 , 6,26 , 6,30 (Schulter), 6,55 , 6,70 , 6,97 , 7,09 (Schulter), 7,44 , 7,80 lt (Schulter) und 8,0-8,34 lt (breit); und wird ohne Reinigung verarbeitet.
e) Ein Gemisch von 1,39 g 2-(4ss-Acetylthio-2-oxo-3ss- -phenyloxyacetylamino- 1-azetidinyl)-2-hydroxy-essigsäure-4 -nitrobenzylester und 20 ml Dioxan wird während 30 Minuten bei Raumtemperatur in Gegenwart von 1,8 g Polystyrol Hünigbase gerührt und dann mit einer Lösung von 0,720 g Thionylchlorid in 12 ml Dioxan behandelt. Man rührt noch 5¸ Stunden weiter und filtriert; der Filterrückstand wird mit Dioxan gewaschen und das filtrat unter vermindertem Druck eingedampft.
Der Rückstand ergibt den amorphen 2-(4ss-Acetylthio-2-oxo-3ss-phenyloxyacetylamino-1-azetidinyl)-2-chloressigsäure-4-nitrobenzylester, Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,97 , 3,32 , 3,41 , 5,60 , 5,72 , 5,90 , 6,30 , 6,35 (Schulter), 6,55 , 6,70 , 6,95-7,10 lt (breit) und 7,42 lt; der ohne Reinigung weiterverarbeitet wird.
f) Ein Gemisch von 1,4 g 2-(4ss-Acetylthio-2-oxo-3ss-phe- nyloxyacetylamino- 1-azetidinyl)-2-chlor-essigsäure-4-nitrobenzylester, 0,785 g Triphenylphosphin und 1,8 g Polystyrol-Hünigbase in 20 ml Dioxan wird unter einer Stickstoffatmosphäre während 17 Stunden bei 50 erwärmt und dann abfiltriert. Man wäscht mit Dioxan nach, verdampft das Filtrat unter vermindertem Druck und chromatographiert den Rückstand an 30 g Silikagel.
Man wäscht zuerst mit einem Gemisch von Benzol und Essigsäureäthylester aus und eluiert den 2-(4ss-Acetylthio-2-oxo-3ss-phenyloxyacetylamino- l-azeti- dinyl)-2-triphenylphosphoranyliden-essigsäure-4-nitrobenzyl- ester mit einem 1 : 1-Gemisch von Benzol und Essigsäure äthylester, der als amorphes Produkt erhalten wird, Dünnschichtchromatogramm (Silikagel): Rf = 0,20 (System: Benzol/Essigsäureäthylester 1 :1); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,98 Il, 3,33 , 3,42 , 5,66 , 5,90 , 6,09 (Schulter), 6,15 , 6,24 , 6,57 , 6,71 , 6,98 , 7,08 (Schulter) 7,17 (Schulter) und 7,44 .
Beispiel 8 a) Eine Lösung von 0,0415 g 2-Methyl-6ss-phenyloxyace- tylamino-2-penem-3-carbonsäure-4-nitrobenzylester in 2,5 ml Essigsäureäthylester wird in einer Wasserstoffatmosphäre unter Normaldruck in Gegenwart von 1,4 ml einer 0,2-molaren wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und von 0,042 g eines 5%igen Palladium-auf-Kohle-Katalysators bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird nach 30 Minuten filtriert; der Katalysator wird abfiltriert und mit Essigsäureäthylester gewaschen. Die organische Phase des Filtrats wird abgetrennt und mit 1,5 ml einer verdünnten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung extrahiert; die wässrige Phase des Filtrats wird mit Essigsäureäthylester gewaschen. Die organischen Lösungen werden vereinigt und eingedampft; der Rückstand enthält kein saures Material und wird verworfen.
Die vereinigten wässrigen Lösungen werden mit Natriumchlorid gesättigt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält so die amorphe 2-Methyl-6ss-phenyloxyacetylamino-2-penem-4-carbonsäure der Formel
EMI23.1
Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 96%igem wässrigem Äthanol): #max = 300 mp, 272 m , 266 mlt und 258 mlt; Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid):
charakteristische Banden bei 2,97 , 3,0-4,2 lt (breit), 5,55 , 5,91 lt (breit), 6,25 lt (Schulter), 6,31 , 6,34 lt (Schulter), 6,60 lt und 6,70 lt b) Eine Lösung von 51 mg 2-Methyl-6B-phenyloxyacetyl- amino-2-penem-3-carbonsäure-4-nitrobenzylester in 3 ml Essigsäureäthylester wird bei Zimmertemperatur in einer Wasserstoffatmosphäre unter Normaldruck in Gegenwart von 0,2-molarer wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung und von 100 mg eines 10%igen Palladium-auf-Kohle-Katalysators gerührt. Nach 30 Minuten werden weitere 50 mg des Katalysators zugefügt, worauf 5 Minuten weitergerührt wird.
Die erhaltene Mischung wird filtriert und der Katalysator auf dem Filter mit 0,7 ml 0,2-molarer Natriumhydrogencarbonatlösung und mit viel Essigsäureäthylester gewaschen. Die zwei Schichten des Filtrates werden getrennt. Die wässrige Phase wird durch Zugabe von 5 ml einer 5%igen Zitronensäurelösung angesäuert und wiederholt mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridlösung wird mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man erhält so die amorphe 2-Methyl-6ss-phenyloxy-acetylamino-2-penem-3 -carbonsäure, deren UV-Spektrum mit demjenigen vom Beispiel 8a) identisch ist; IR-Spektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Absorptionsbanden bei 2,97; 2,80-4,20 (breit); 5,55; 5,83 (sh); 5,88 (sh); 5,92; 6,23 (sh); 6,27 (sh); 6,29; 6,59; 6,69; 6,95; 7,06 (sh) lt.
c) Durch Zugabe einer Lösung von 5,9 ml (1,1 Äquivalent) Dicyclohexylamin in 0,2 ml Methylenchlorid zu einer I,ösung von 10 mg 2-Methyl-6ss-phenyloxyacetylamino-2- -penem-3-carbonsäure in 1 ml Methylenchlorid, Eindampfen der resultierenden Lösung und Trocknen des Rückstandes im Hochvakuum, wird das Dicyclohexylammoniumsalz der eingesetzten Säure erhalten.
Beispiel 9
Eine Lösung von 0,150 g 2-(4ss-Acetylthio-2-oxo-3ss-phe- nyloxyacetylamino-1-azetidinyl)-2-triphenylphosphoranyliden -essigsäure-allylester in 100 ml Toluol wird während 2¸ Tagen bei 80 in einer Argonatmosphäre erwärmt und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Den syrupartigen Rückstand chromatographiert man an 15 g säuregewaschenem Silikagel, wobei man als mobile Phase ein 4: Gemisch von Benzol und Essigsäureäthylester verwendet und Fraktionen zu je 25 ml entnimmt.
Der 2-Methyl-6ss-phenylacetyl- amino-2-penem-3-carbonsäure-allylester wird mit den Fraktionen 2 und 3 ausgewaschen und als farblosen amorphen Schaum erhalten, Dünnschichtchromatogramm (Silikagel): Rf = 0,48 (System: Essigsäureäthylester/Benzol 1: 1); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,96 , 3,40 , 5,55 , 5,86 (breit), 6,25 , 6,59 , 6,96 , 7,35 und 7,65 .
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden: a) Eine Lösung von 9,0 g L-(+)-Weinsäure und 16,8 ml Triäthylamin in 50 ml Dimethylformamid wird tropfenweise mit 10,5 ml Allylbromid versetzt, wobei man unter zeitweiligem Kühlen mit kaltem Wasser das Reaktionsgemisch rührt.
Nach der 15 Minuten dauernden Zugabe wird während 22 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann das Reaktionsgemisch zwischen Benzol und Wasser verteilt. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand wird destilliert, und der L-(+) -Weinsäure-diallylester wird bei einer Badtemperatur von 140-150 und einem Druck von 0,3 mm Hg destilliert, Infrarotabsorptionsspektrum (Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,86 , 3,43 , 5,75 , 7,25 , 7,38 , 7,75 (breit), 8,13 lt (breit), 8,35 , 8,93 , 9,20 , 10,17 lt (breit), und 10,62 lt (breit).
b) Eine Lösung von 5,05 g L-(+)-Weinsäure-diallylester in 10 ml Essigsäure und 25 ml Wasser wird tropfenweise mit 6,2 g Natriumperjodat in 40 ml Wasser behandelt; die Zugabe dauert 30 Minuten, wobei man rührt und in einem Wasserbad kühlt. Nach weiteren 30 Minuten bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch zwischen Essigsäureäthylester und Wasser verteilt, wobei man die organische Phase mit Wasser und die wässrige Phase mit Essigsäureäthylester wäscht. Die vereinigten organischen Lösungen werden eingedampft; der Rückstand wird nochmals in Essigsäureäthylester gelöst und durch eine kurze Kolonne mit neutralem Aluminiumoxid filtriert, dann eingedampft.
Der Rückstand wird in Gegenwart von einigen Kristallen Hydrochinon destilliert; man destilliert das Dihydrat des Glyoxylsäure-allylesters bei einer Badtemperatur von 110-130 und einem Druck von 30-40 mm Hg; Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,86 lt (breit), 3,43 , 3,55 , 5,73 , 6,25 , 7,72-8,00 (breit), 8,24 (breit), 9,13 (breit), 9,67 (breit), 10,15 (breit) und 10,63 lt (breit).
c) Eine Lösung von 0,294 g 4P-Acetylthio-3 B-phenyloxy- acetylamino-azetidin-2-on in 2,5 ml Dimethylformamid und 10 ml Toluol wird mit 0,400 g des Hydrats des Glyoxylsäureallylesters versetzt und das Gemisch bei Raumtemperatur in Gegenwart von Molekularsieben unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Nach 2-2¸ Stunden wird filtriert; der Filterrückstand wird mit Toluol gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden unter vermindertem Druck, zum Schluss unter Hochvakuum eingedampft.
Man erhält so den syrupartigen 2-(4ss-Acetylthio-2-oxo-3-phenyloxyacetylamino-1-azetidinyl) -2-hydroxyessigsäure-allylester, Dünnschichtchromatogramm (Silikagel): Rf = 0,26 (System: Essigsäureäthylester/Benzol 1:1); lnfrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid):
charakteristische Banden bei 2,88 Il, 2,97 lt 3,45 , 5,60 , 5,73 , 5,90 , 6,25 , 6,30 (Schulter), 6,60 , 6,70 , 6,98 , 7,40 (breit), 7,75-8,00 (breit), 8,10-8,30 (breit) und 8,55 lt d) Eine Suspension von 1 g Polystyrol-Hünigbase > in 5 ml Dioxan wird während 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und mit einer Lösung von 0,60 g 2-(4ss-Acetylthio-2- -oxo-3-phenyloxyacetylamino- 1 -azetidinyl)-2-hydroxy-essig- säure-allylester in 5 ml Dioxan versetzt, gefolgt von 0,22 ml Thionylchlorid. Man rührt unter einer Stickstoffatmosphäre während 3 Stunden, filtriert dann und wäscht den Filterrückstand mit Dioxan.
Die vereinigten Filtrate werden unter vermindertem Druck eingedampft und ergeben den syrupartigen 2-(4ss-Acetylthio-2-oxo-3ss-phenyloxyacetylamino-1azetidinyl)-2-chlor-essigsäure-allylester, Dünnschichtchromatogramm (Silikagel): Rf = 0,53 (System: Essigsäureäthylester/Benzol 1 : 1); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,97 , 3,45 p, 5,58 , 5,70 , 5,90 , 6,25 , 6,30 (Schulter), 6,60 , 6,70 , 6,96 , 7,35 (Schulter), 7,40 , 7,60 , 7,80-8,00 (breit) und 8,10-8,30,u (breit).
e) Ein Gemisch von 0,57 g 2-(4ss-Acetylthio-2-oxo-3ss- -phenyloxyacetylamino-1-azetidinyl)-2-chlor-essigsäure-allylester und 0,4 g Triphenylphosphin in 10 ml Dioxan wird unter einer Stickstoffatmosphäre in Gegenwart von 1 g Polystyrol-Hünigbase bei 50 gerührt. Nach 17 Stunden wird filtriert; der Filterrückstand wird mit Dioxan gewaschen und die vereinigten Filtrate werden eingedampft. Der syrupartige Rückstand wird an 20 g Silikagel chromatographiert; man verwendet ein 4: 1-Gemisch von Benzol und Essigsäure äthylester als mobile Phase und entnimmt Fraktionen zu je 25 ml.
In den ersten acht Fraktionen werden Verunreinigungen ausgewaschen, während mit den Fraktionen 9 bis 20 der 2-(4ss-Acetylthio-2-oxo-3 ss-phenyloxyacetylamino- 1 -azetidi nyl)-2-triphenylphosphoranyliden-essigsäure-allylester in Form eines farblosen Schaums eluiert wird, Dünnschichtchromatogramm (Silikagel): Rf = 0,27 (System: Benzol/Essigsäure äthylester 1 : 1); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,97 , 3,30-3,45 .
5,66 , 5,90 , 6,08 (Schulter), 6,15 , 6,23 (Schulter), 6,58 , 6,69 , 6,95 , 7,16 , 7,40 , 7,75-8,00 (breit), 8,10 , 8,26 , 8,50 , 8,85 , 9,05 , 9,25 und 9,40 .
Beispiel 10
Eine Lösung von 0,081 g 2-(4ss-Isobutyrylthio-2-oxo-3ss- -phenyloxyacetylamino- l-azetidinyl)-2-triphenylphosphoranyliden-essigsäure-tert.-butylester in 40 ml Toluol wird unter einer Argonatmosphäre während 5¸ Stunden bei 70 , dann während 6 Tagen bei 80 und während 2 Tagen bei
1000 erhitzt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand der Präparativchromatographie (Silikagel) unterworfen.
Man erhält so neben einer grösseren Menge Ausgangsmaterial und einem Nebenprodukt den 2-Isopropyl-6ss-phenyloxyacetylamino-2-penem -3-carbonsäure-tert.-butylester der Formel
EMI24.1
als farblosen Syrup, Rf = 0,57 (System: Benzol/Essigsäure äthylester 1 : 1); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,99 , Il,3,40-3,50 , 5,59 , 5,91 (breit), 6,26 , 6,30 (Schulter), 6,35 (Schulter), 6,60 , 6,70 , 7,34 , 8,10-8,20 (breit), 8,30 (Schulter) und 8,70 .
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden: a) Ein Gemisch von 3,8 g Penicillin V-methylester-l -oxid in 120 ml Benzol, 20 ml Isobuttersäureauhydrid und 5 ml Trimethylphosphit wird während 12 Stunden unter Rückfluss erhitzt, dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der syrupartige Rückstand wird an 120 g Silikagel (Säule) chromatographiert.
Man wäscht mit einem 7: l-Ge- misch von Benzol und Essigsäureäthylester vor und eluiert den 2-(4,8-Isobutyrylthio-2-oxo-3 ss-phenyloxyacetylamino- 1 - -azetidinyl)-2-(1-propen-2-yl)-essigsäure-tert.-butylester mit einem 4 : 1-Gemisch von Benzol und Essigsäureäthylester; Dünnschichtchromatogramm (Silikagel):
Rf = 0,43 (System: Benzol/Essigsäureäthylester 1:1); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,97 , 3,32 , 3,41 , 5,63 , 5,74 , 5,91 , 6,24 , 6,28 , 6,60 , 6,71 , 6,97 , 7,27 , 7,35 (Schulter), 7,53 , 8,10 lt (breit), 8,28 lt (breit) und 8,50-8,60 lt b) Eine Lösung von 0,100 g 2-(4ss-Isobutyrylthio-2-oxo- -3ss-phenyloxyacetylamino-1-azetidinyl)-2-(1-propen-2-yl)-es sigsäure-tert.-butylester in 2 ml Methylenchlorid und 0,03 ml Triäthylamin wird unter einer Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur während 90 Minuten stehengelassen, dann mit zusätzlichem Methylenchlorid verdünnt.
Man wäscht mit 4 ml l-n. Salzsäure und 4 ml einer 10%igen wässrigen Natriumchloridlösung; die organische Lösung wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand mit Hilfe der präparativen Schichtchromatographie gereinigt. Man erhält so den 2-(4ss-Isobutyrylthio-2-oxo-3-phenyloxyacetyl- amino- 1 -azetidinyl)-2-(2-propyliden)-essigsäure-tert.-butyl- ester als farblosen Schaum, Rf = 0,38 (System: Benzol/Essigsäureäthylester 1 : 1); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,97 lt > 3,32 , 3,41 , 5,64 , 5,81 (Schulter), 5,91 , 6,15 , 6,25 , 6,29 (Schulter), 6,60 , 6,71 , 6,97 , 7,24 , 7,34 , 8,16 (breit) und 8,12 .
c) Eine Lösung von 1,41 g 2-(4ss-Isobutyrylthio-2-oxo-3- -phenyloxyacetylamino- 1 -azetidinyl)-2-(2-propyliden)-essigsäure-tert.-butylester in 32 ml absolutem Methanol wird auf -20 abgekühlt und bei dieser Temperatur während 32 Minuten mit einem Gemisch von Ozon und Sauerstoff (0,33 mMol Ozon pro Minute) behandelt. Nach zwei weiteren Stunden bei -20 wird das kristalline Material abfiltriert und mit einem Gemisch von Methanol und Diäthyläther gewaschen.
Man erhält so 2-(4ss-Isobutylthio-2-oxo-3ss-phenyl- oxyacetylamino-1-azetidinyl)-2-oxo-essigsäure-tert.-butylester, F. 112-114 nach Umkristallisieren aus Methanol; [α]D20 = 510 # 1 (c = 1,015 in Chloroform); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,97 , 3,30 , 3,40 , 5,49 , 5,70 , 5,86 (breit), 6,25 , 6,29 (Schulter), 6,60 , 6,70 , 6,95 , 7,32 (breit), 8,20 lt (breit) und 8,50 lt.
d) Eine Lösung von 0,650 g 2-(4ss-Isobutyrylthio-2-oxo- -3 f3-phenyloxyacetylamino- 1-azetidinyl)-2-oxo-essigsäure- -tert.-butylester in 13 ml Essigsäuremethylester, 100 ml Methanol und 13 ml Wasser wird bei Raumtemperatur während 2/2 Stunden gerührt, und das Reaktionsgemisch dann auf ein kleineres Volumen eingedampft. Man verteilt zwischen Methylenchlorid und Wasser, trennt die organische Phase ab, trocknet und verdampft unter vermindertem Druck.
Der Rückstand wird an 30 ml Silikagel chromatographiert, wobei man mit einem 4 : 1-Gemisch von Benzol und Essigsäureäthylester eluiert. Das noch unreine 4ss-Isobutyrylthio -3ss-phenyloxyacetylamino-azetidin-2-on wird aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Diäthyläther umkristallisiert, F. 109-1110; Dünnschichtchromatographie (Silikagel): Rf = 0,26 (System: Essigsäureäthylester/Benzol 1:1); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,97 , 3,32 , 3,40 , 5,61 , 5,92 , 6,25 , 6,29 lt (Schulter), 6,60 , 6,70 , 6,97 , 7,08 lt (Schulter) und 8,10 lt (breit).
e) Ein Gemisch von 0,295 g 4ss-Isobutyrylthio-3ss-phenyl- oxy-acetylamino-azetidin-2-on und 0,420 g des Hydrats von Glyoxylsäure-tert.-butylester in 10 ml Toluol und 2,5 ml Dimethylformamid wird in Gegenwart von Molekularsieben bei Raumtemperatur gerührt. Nach 90 Minuten wird abfiltriert, der Filterrückstand mit Toluol gewaschen und die vereinigten Filtrate, zuletzt unter Hochvakuum, eingedampft.
Man erhält so den syrupartigen 2-Hydroxy-2-(4ss-isobutyrylthio-2- -oxo-3ss-phenyloxyacetylamino-1-azetidinyl)-essigsäure-tert. -butylester, Dünnschichtchromatogramm (Silikagel): Rf = 0,32 (System: Benzol/Essigsäureäthylester 1:1); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,86 , 2,97 , 3,40 , 3,45 (Schulter), 5,61 , 5,76 , 5,91 , 6,25 , 6,29 (Schulter), 6,60 , 6,70 , 6,97 , 7,31 , 7,75 lt (breit), 8,15 lt und 8,86 lt (breit); der ohne Reinigung weiterverarbeitet wird.
f) Eine Lösung von 0,295 g des rohen 2-Hydroxy-2-(4ss- -isobutyrylthio-2-oxo-3 $-phenyloxyacetylamino- 1 -azetidinyl)- -essigsäure-tert.-butylesters in 11 ml Dioxan wird in Gegenwart von 1 g Polystyrol-Hünigbase während 30 Minuten gerührt und dann mit einer Lösung von 0,25 ml Thionylchlorid in 2,5 ml Dioxan versetzt. Man rührt während 2¸ Stunden bei Raumtemperatur, filtriert, wäscht mit Dioxan und verdampft die vereinigten Filtrate, zuletzt unter vermindertem Druck.
Man erhält so den 2-Chlor-2-(4ss-isobutyryl- thio-2-oxo-3ss-phenyloxyacetylamino-1-azetidinyl)-essigsäure -tert.-butylester, Dünnschichtchromatogramm (Silikagel): Rf = 0,56 (System: Essigsäureäthylester/Benzol 1: 1), Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,97 , 3,40 , 3,50 , 5,58 , 5,71 Il, 5,89 Il, 6,25 , 6,29 (Schulter), 6,60 , 6,89 , 6,95 , 7,32 ,u,7,59 , 7,75 lt (breit), 8,15 lt (breit) und 8,70 ll; der ohne Reinigung weiterverarbeitet wird.
g) Eine Lösung des nach dem obigen Verfahren aus 0,295 g 2-Hydroxy-2-(4P-isobutyrylthio-2-oxo-3 P-phenyloxy- acetylamino-1-azetidinyl)-essigsäure-butylesters erhältlichen 2-Chlor-2-(4E-isobutyrylthio-2-oxo-3 a-phenyloxyacetyl- amino-1-azetidinyl)-essigsäure-tert.-butylesters in 12 ml Dioxan in Gegenwart von 1 g Polystyrol-Hünigbase während 30 Minuten gerührt, dann mit 0,4 g Triphenylphosphin versetzt und das Reaktionsgemisch unter einer Stickstoffatmosphäre während 16 Stunden bei 50 gerührt. Man filtriert und verdampft das Filtrat; der syrupartige Rückstand wird an 30 g Silikagel (Säule) chromatographiert. Mit Benzol werden der Überschuss von Triphenylphosphin und Verunreinigungen ausgewaschen.
Der amorphe 2-(4ss-Isobutyrylthio-2- -oxo-3 ss-phenyloxyacetylamino- 1-azetidinyl)-2-triphenyl- phosphoranyliden-essigsäure-tert.-butylester wird mit einem 1 : 1-Gemisch von Benzol und Essigsäureäthylester eluiert; Dünnschichtchromatogramm Silikagel): Rf = 0,25 (System: Benzol/Essigsäure-äthylester 1: 1); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,97 lt > 3,40 , 5,65 Il, 5,90 , 6,10 , 6,18 z, 6,25 lt (Schulter), 6,59 , 6,70 , 6,96 y, 7,33 , 7,75-8,12 lt (breit), 8,02 bis 8,14 lt (breit) und 9,07 lt.
Beispiel 11
Eine Lösung von 0,026 g 2-(4ss-Acetylthio-2-oxo-3ss-phe- nyloxyacetylamino- 1-azetidinyl)-2-triphenylphosphoranyliden- essigsäure-diphenylmethylester in 25 ml Toluol wird während 48 Stunden bei 800 erhitzt. Das Lösungsmittel wird dann verdampft und der Rückstand der präparativen Schichtchromatographie (Silikagel) unterworfen. Man erhält so den 2-Methyl -6ss-phenyloxy-acetylamino-2-penem-3-carbonsäure-diphenyl- methylester, Rf = 0,59 (System: Toluol/Essigsäureäthylester 1 : 1); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlo- rid): charakteristische Banden bei 3,0 , 5,58 , 5,9 , 6,3 , 6,65 yS, 6,73 , 8,2 , 8,65 lt und 9,3 lt.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden: a) 4,2 g L-(+)-Weinsäure werden in 100 ml warmem absolutem Dioxan gelöst, die Lösung wird bei Raumtemperatur und unter Rühren mit einer Lösung von 10,0 g Diphenyldiazomethan in 100 ml Diäthyläther versetzt. Man lässt während 16 Stunden bei Raumtemperatur stehen, filtriert dann das kristalline Material ab und konzentriert das Filtrat auf ein kleines Volumen. Der Niederschlag und der Rückstand werden in Methylenchlorid gelöst, die Lösung zweimal mit Natriumhydrogencarbonatlösung und einmal mit Wasser gewaschen und eingedampft. Der Rückstand wird aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Diäthyläther umkristallisiert und ergibt den L-(-)-Weinsäure-bis-diphenylmethyl- ester, R. 115-117 ; [α]D20=-16 #1 (c=0,943 in Chloroform); das als Hydrat erhalten wird.
b) Eine Lösung von 0,965 g L-(-)-Weinsäure-bis-diphenyl-methylester-hydrat in 10 ml absolutem Benzol wird mit 1,0 g Bleitetraacetat in 25 ml Benzol innerhalb von 15 Minuten versetzt. Nach 6 Stunden bei Raumtemperatur wird filtriert; das Filtrat wird mit einer wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und einer gesättigten Natriumchloridlösung in Wasser gewaschen und eingedampft. Der Rückstand wird in Diäthyläther aufgenommen, die Lösung wird filtriert und eingedampft; man erhält so den unreinen, öligen Glyoxylsäure-diphenylmethylester.
c) Eine Lösung von 0,147 g 4ss-Acetylthio-3ss-phenyloxy- acetylamino-azetidin-2-on in 5 ml Toluol und 1,5 ml Dimethylformamid wird mit 0,402 g Glyoxylsäure-diphenylmethylester versetzt, und das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur während 2/z Stunden in Gegenwart von Molekularsieben gerührt. Man abfiltriert, das Filtrat wird verdampft und der Rückstand wird unter Hochvakuum getrocknet. Man erhält so den 2-(4ss-Acetylthio-2-oxo-3ss-phenyloxyacetylamino -1-azetidinyl)-2-hydroxy-essigsäure-diphenylmethylester, Dünnschichtchromatogramm (Silikagel): Rf = 0,33 (System: Toluol/Essigsäureäthylester 1: 1); der ohne Reinigung weiterverarbeitet wird.
d) Eine Lösung des nach dem vorstehenden Verfahren hergestellten 2-(4ss-Acetylthio-2-oxo-3ss-phenyloxyacetylamino-1-azetidinyl)-2-hydroxy-essigsäure-diphenylmethylesters in 5 ml Dioxan wird mit 0,5 g Polystyrol-Hünigbase und dann mit 0,149 g Thionylchlorid versetzt Das Reaktionsgemisch wird während drei Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann filtriert und das Filtrat eingedampft. Man erhält so den rohen 2-(4P-Acetylthio-2-oxo-3 P-phenyloxy- acetylamino-l-azetidinyl)-2-chloressigsäure-diphenylmethylester; Dünnschichtchromatogramm (Silikagel): Rf = 0,58 (System: Toluol/Essigsäureäthylester 1: 1); der ohne Reinigung weiterverarbeitet wird.
e) Eine Lösung des nach dem obigen Verfahren erhaltenen 2-(4ss-Acetylthio-2-oxo-3ss-phenyloxyacetylamino-1-azeti dinyl)-2-chlor-essigsäure-diphenylmethylesters in 75 ml Dioxan wird mit 0,5 g Polystyrol-Hünigbase > versetzt, und das Gemisch während 30 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man gibt 0,4 g Triphenylphosphin zu, rührt während 20 Stunden bei 50 weiter, filtriert und verdampft das Filtrat. Der Rückstand wird an Silikagel chromatographiert (System: Toluol/Essigsäureäthylester 1:1) und dann mittels präparativer Schichtchromatographie gereinigt.
Man erhält so den öligen 2-(4P-Acetylthio-2-oxo-3 P-phenyloxyacetylamino- - 1 azetidinyl)-2-triphenylphosphoranyliden-essigsäure-diphe- nylmethylester, Dünnschichtchromatogramm (Silikagel): Rf = 0,28 (System: Toluol/Essigsäureäthylester 1 :1); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid):
charakteristische Banden bei 2,9 , 3,45 , 5,7 , 5,95 , 6,04 , 6,2 , 6,3 , 6,65 , 6,75 , 7,0 , 8,15 , 8,35 , 9,1 , 9,34 und 9,56 ,
Beispiel 12
Eine Lösung von 0,0446 g trans-3-[1-(Methoxycarbonyl -triphenylphosphoranyliden-methyl)-2-oxo-3 ss-phenyloxy- acetylamino-4ss-azetidinyl-thio]- acrylsäure-äthylester in 9,5 ml Methylenchlorid und 0,5 ml Trifluoressigsäure wird bei 250 mit einem Ozon-Sauerstoff-Gemisch (0,1 mMol/Minute) behandelt, wobei innerhalb von 30 Sekunden etwas mehr als ein Äquivalent Ozon durchgeleitet wird. Man entgast das Reaktionsgemisch mit Stickstoff und versetzt mit 0,5 ml Dimethylsulfid.
Man reagiert während 5 Minuten bei Raumtemperatur nach und verteilt das Gemisch dann zwischen Methylenchlorid und einem Überschuss einer 8%igen wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung. Die organische Phase wird mit einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen und die wässrigen Phasen mit Methylenchlorid zurückgewaschen.
Die vereinigten organischen Lösungen werden über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck bei etwa 350 eingedampft. Lt. Infrarotabsorptionsspektrum und Dünnschichtchromatogramm ist die Reaktion noch nicht komplett; das Produkt wird in 5 ml Toluol während 30 Minuten auf 500 erhitzt und eingedampft. Der Rückstand wird an Säuregewaschenem Silikagel (kurze Säule) chromatographiert und mit einem 1 : 1-Gemisch von Benzol und Essigsäureäthylester eluiert.
Man erhält den 6ss-Phenyloxyacetylamino-2- -penem-3-carbonsäuremethylester als farblosen Schaum; Dünnschichtchromatogramm (Silikagel): Rf = 0,58 (System: Essigsäureäthylester); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in Äthanol): #max = 310 mp, 274 mlt, 268 m und 262 mlt; Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid):
charakteristische Banden bei 2,97 lt 3,30 , 3,42 , 5,54 Il, 5,81 lt 5,90 ,6,25 lt (Schulter), 6,39 , 6,60 , 6,70 lt 6,97 , 7,41 lt 7,60 lt 8,08 lt (Schulter) und 8,25 lt (breit).
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden: a) Eine Lösung von 0,0445 g trans-3-(2-Oxo-3ss-phenyl- oxyacetylamino-4ss-azetidinyl-thio)-acrylsäure-äthylester und 0,05 g Glyoxylsäuremethylester-hydrat in 1,5 ml Toluol und 0,4 ml Dimethylformamid wird in Gegenwart von Molekularsieben bei Raumtemperatur während 3 Stunden gerührt.
Man filtriert; der Filterrückstand wird mit Toluol gewaschen und die vereinigten Filtrate vollständig, zuletzt unter Hochvakuum eingedampft. Der schaumartige Rückstand enthält den trans-3-[1-(Hydroxy-methoxycarbonyl-methoxy)-2-oxo-3 -phenyloxyacetylamino-4ss-azetidinyl-thio]-acrylsäure-äthylester; Dünnschichtchromatogramm (Silikagel): Rf = 0,40 (System: Essigsäureäthylester); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,89 lt 2,97 , 3,43 , 5,60 , 5,73 , 5,88 , 6,28 , 6,60 , 6,70 , 6,97 > ,7,43 , 7,70-8,00 lt (breit) und 8,50-8,60 lt; und wird ohne Reinigung weiterverarbeitet.
b) Der nach dem obigen Verfahren erhältliche trans-3 - [ l-(Hydroxy-methoxycarbonyl-methyl)-2-oxo-3-phenyloxy- acetylamino-4ss-azetidinyl-thio]-acrylsäure-äthylester wird in
1 ml Dioxan in Gegenwart von 0,16 g Polystyrol-Hünigbase während 30 Minuten gerührt und dann mit 0,048 g Thionylchlorid in 0,35 ml Methylenchlorid und 0,5 ml Dioxan versetzt. Man rührt das Reaktionsgemisch während weiteren 4 Stunden bei Raumtemperatur und unter einer Stickstoffatmosphäre, filtriert dann und wäscht den Filterrückstand mit Dioxan.
Die vereinigten Filtrate werden eingedampft, zuletzt unter Hochvakuum, und man erhält so den amorphen trans-3-[1-(Chlor-methoxycarbonyl-methoxy)-2-oxo3-phenyloxyacetylamino-4ss-azetidinyl-thio]-acrylsäure-äthylester, Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,97 , 3,40-3,50 lt 5,57 lt 5,71 , 5,87 , 6,25 , 6,60 , 6,70 , 6,96 , 7,32 , 7,58 (Schulter), 7,68 gl, 8,10 lt (breit) und 8,57 lt (breit).
c) Der nach dem obigen Verfahren erhältliche trans-3 -[1-(Chlor-methoxycarbonyl-methyl)-2-oxo-3-phenyloxyace tylamino-4P-azetidinyl-thio] -acrylsäure-äthylester wird in 2 ml Dioxan bei 50 mit 0,05 g Triphenylphosphin und 0,16 g Polystyrol-Hünigbase während 20 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert, der Filterrückstand mit Dioxan gewaschen und die vereinigten Filtrate eingedampft.
Der Rückstand wird mittels präparativer Schichtchromatographie (Silikagel; System: Essigsäureäthylester) gereinigt und der trans-3-[ 1-(Methoxycarbonyl-triphenylphosphoranyliden -methyl)-2-oXo-3ss-phenyloxyacetylamino-4ss-azetidinyl-thio] -acrylsäure-äthylester als farblosen Schaum erhalten; Dünnschichtchromatogramm (Silikagel): Rf = 0,26 (System: Essigsäureäthylester); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,97 , 3,40-3,50 , 5,67 , 5,80 lt (breit), 6,10 lt (Schulter), 6,15 , 6,27 , 6,60 , 6,70 , 6,97 Il, 7,24 y, 7,35 , 7,70-8,15 lt (breit), 8,50-8,62 lt (breit) und 9,04 .
Beispiel 13
Das im Beispiel 1 beschriebene 4ss-Acetylthio-3ss-phenyl- oxyacetylamino-azetidin-2-on kann auch wie folgt hergestellt werden: a) Eine Lösung von 5,30 g 2-[4ss-(2-Benzthiazolyl-dithio)- -2-oxo-3ss-phenyloxyacetylamino-1-azetidinyl]-2-(2-propyliden)-essigsäure-methylester (Beispiel 5c) in 250 ml trockenem Dimethylformamid wird auf 200 gekühlt und innerhalb von 5 Minuten mit einer Lösung von 0,50 g Natriumborhydrid in 50 ml Dimethylformamid behandelt. Das Reaktionsgemisch wird während 30 Minuten bei 200 gehalten, dann bei dieser Temperatur mit 19 g Tritylbromid in 100 ml Dimethylformamid versetzt und sodann auf Raumtemperatur gebracht. Man rührt während 1 Stunde, verdünnt mit 2000 ml Toluol und wäscht dreimal mit insgesamt 1500 ml Wasser.
Die organische Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird an 250 g Silikagel chromatographiert, wobei man mit einem 7 : 1-Gemisch von Toluol und Essigsäure äthylester (7 Fraktionen zu je 250 ml) und einem 2: l-Ge- misch von Toluol und Essigsäureäthylester (7 Fraktionen zu je 250 ml) den 2-(2-Oxo-3ss-phenylacetylamino-4ss-trityl- thio-1-azetidinyl)-2-(1-propen-2-yliden)essigsäure-methylester als nichtkristallines Material eluiert, das bei Zugabe von Essigsäureäthylester spontan kristallisiert, F 177-180 nach Umkristallisieren aus Essigsäureäthylester;
Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 5,65 , 5,8 , 5,9 , 8,2 und 9,3 b) Eine Lösung von 0,627 g 2-(2-Oxo-3ss-phenylacetyl- amino-4ss-tritylthio-1-azetidinyl)-2-(1-propen-2-yliden)-essigsäure-methylester in 10 ml Methylenchlorid wird mit einem Überschuss von Ozon bei 200 solange behandelt, bis It.
Dünnschichtchromatogramm (System: Toluol/Essigsäure äthylester 1:1) kein Ausgangsmaterial mehr vorhanden ist.
Man verdünnt dann mit 50 ml Methylenchlorid, wäscht mit 20 ml einer 10%igen wässrigen Natriumhydrogensulfitlösung und 20 ml einer verdünnten Natriumchloridlösung in Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft unter vermindertem Druck ein. Man erhält so den amorphen 2-Oxo-2-(2-Oxo-3ss- -phenyloxyacetylamino-4ss-1-azetidinyl)-essigsäure -methylester; Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 5,5 , 5,7 , 5,9 lt und 8,1 lt; der ohne weitere Reinigung verwendet wird.
c) Eine Lösung von 0,580 g 2-Oxo-2-(2-oxo-3ss-phenyl- oxyacetylamino-4ss-tritylthio-1-azetidinyl)-essigsäure-methylester in 2 ml Aceton wird mit 100 ml eines 98 : 2-Gemisches von Methanol und Wasser verdünnt und während 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann unter vermindertem Druck eingedampft.
Man nimmt den Rückstand mit 20 ml Methanol nochmals zur Trockne und chromatographiert das ölige Produkt an 18 g Silikagel, wobei man mit einem 3 1- Gemisch von Toluol und Essigsäureäthylester das weisse, kristalline 3ss-Phenyloxyacetylamino-4ss-tritylthio-azetidin-2-on eluiert, F. 186-187 nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Essigsäureäthylester und Diäthyläther bei 0 ; Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,95 Il, 5,65 , 5,9 y, 6,25 , 6,6 Il, 6,7 CL und 6,95 p.
d) Eine Lösung von 0,051 g 3 P-Phenyloxyacetylamino- -4ss-tritylthio-azetidin-2-on in 2 ml Methanol, hergestellt in der Wärme, wird in einem Zentrifugiergefäss so rasch auf 0 abgekühlt, dass keine Kristallisation eintritt, und unter Schütteln mit einer 0,1-n. Lösung von Silbernitrat in Methanol versetzt. Es bildet sich sofort ein weisser kolloidaler Niederschlag; man hält während weiteren 15 Minuten bei 0 und zentrifugiert dann. Die Lösung wird verworfen; der feste Rückstand wird mit 2 ml kaltem Methanol gewaschen und in 2 ml trockenem Dimethylformamid gelöst. Man lässt bei 0 einen Schwefelwasserstoffstrom durch die Lösung passieren bis keine Bildung von Silbersulfid mehr festgestellt werden kann.
Man filtriert durch Watte und verdampft das Filtrat unter vermindertem Druck. Der Rückstand wird mit Toluol nochmals zur Trockne genommen und ergibt das kristalline 4P-Mercapto3 P-phenyloxyacetylamino-azetidin-2-on, F. 116-1180 nach Umkristallisieren aus Aceton; Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 5,65 Çuw, 6,0 Il, 6,25 , 6,50 , 6,7 , 7,25 t und 8,05 Il.
Das 4ss-Mercapto-3ss-phenyloxyacetylamino-azetidin-2-on kann auch wie folgt erhalten werden: e) Eine Lösung von 5,30 g 2-[4ss-(2-Benzthiazolyl-dithio)- -2-oxo-3 ss-phenyloxyacetylamino- l-azetidinyl] -2-(1-propen- -2-yliden)-essigsäure-methylester (Beispiel 5) in 100 ml Methanol wird auf -20 abgekühlt und bei dieser Temperatur während 90 Minuten mit einem Ozon-Sauerstoff-Gemisch (0,33 mMol/Minute) behandelt. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert und mit 50 ml kaltem Methanol gewaschen; man erhält so den 2-[4ss-(2-Benzthiazolyl-dithio)-2-oxo-3ss- -phenyloxyacetylamino- l-azetidinyl] -2-oxo-essigsäure-methylester, der nach Umkristallisieren aus Methanol bei 135 bis 139 schmilzt.
Eine weitere Menge kann durch Verdünnen der vereinigten Filtrate und Waschlösungen mit 750 ml Methylenchlorid, Waschen mit 250 ml einer 10%igen wässrigen Natriumhydrogensulfitlösung, Trocknen über Natriumsulfat und Eindampfen unter vermindertem Druck erhalten werden.
f) Eine Lösung von 2,51 g 2-[4ss-(2-Benzthiazolyl-dithio)- -2-oxo-3 ss-phenyloxyacetylamino- 1-azetidinyl] -2-oxo-essigsäure-methylester in 10 ml Tetrahydrofuran wird mit 250 ml eines 98 : 2-Gemisches von Methanol und Wasser verdünnt und während 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann unter vermindertem Druck eingedampft und nochmals mit 50 ml Methanol zur Trockne genommen. Der kristalline Rückstand wird mit 30 ml Essigsäureäthylester verrührt und das Gemisch filtriert. Das Filtrat wird während 16 Stunden bei 0 gehalten. Der kristalline Rückstand und das aus dem Filtrat kristallisierte Produkt ergeben das 4ss-(2-Benzthiazolyl- -dithio)-3ss-phenyloxyacetylamino-azetidin-2-on, F. 156-158 nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Methanol.
g) Eine Lösung von 0,082 g 4ss-(2-Benzthiazolyl-dithio)- -3 P-phenyloxyacetylamino-azetidin-2-on in 4 ml trockenem Dimethylformamid wird bei 200 gerührt und mit einer Lösung von 0,025 g Natriumborhydrid in 1 ml Dimethylformamid versetzt, und das Reaktionsgemisch während 30 Minuten bei -200 gerührt. Innerhalb von 5 Minuten wird 0,2 ml Trifluoressigsäure zugegeben und während 5 weiteren Minuten bei -20 gerührt, dann mit 50 ml Essigsäureäthylester verdünnt, mit einer eiskalten verdünnten Natriumchloridlösung in Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet.
Das Lösungsmittel wird unter Hochvakuum entfernt; der Rückstand wird mit 5 ml Toluol zur Trockne genommen und an 3,5 g Silikagel chromatographiert, wobei man mit 15 Fraktionen zu je 1,5 ml Essigsäureäthylester eluiert. Nach dem 2-Mercapto-benzthiazol wird das 4ss-Mercapto-3ss-phenyloxy- acetylamino-azetidin-2-on eluiert, F. 123-124 nach Umkristallisieren aus Essigsäureäthylester.
h) Eine Lösung von 0,0125 g 4ss-Mercapto-3ss-phenyl- oxyacetylamino-azetidin-2-on in einem Tropfen Tetrahydrofuran wird mit 0,5 ml Essigsäureanhydrid versetzt und bei 0 während 16 Stunden stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wird unter Hochvakuum eingedampft, mit 1 ml Toluol nochmals zur Trockne genommen und der Rückstand an 0,5 g Silikagel chromatographiert, wobei man mit einem 2: l-Ge- misch von Toluol und Essigsäureäthylester eluiert. Man erhält so das kristalline 4ss-Acetylthio-3ss-phenyloxyacetylamino- -azetidin-2-on; F. 137,5-138,5 nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Diäthyläther; das mit dem Produkt des Beispiels 1 identisch ist.
Beispiel 14 a) Eine Lösung von 100 mg 2-(4ss-Acetylthio-2-oxo-3ss- -phthalimido-1-azetidinyl)-2-triphenylphosphoranyliden-essigsäure-tert.-butylester in 50 ml absolutem Dioxan wird in Gegenwart von 500 mg < Polystyrol-Hünigbases während 48 Stunden am Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand durch Chromatographie an 10 g säuregewaschenem Silikagel (2 kg Silikagel 3mal mit je 2 1 konzentrierter Salzsäure 10 Minuten rühren, abdekantieren, mit destilliertem Wasser neutralwaschen, mit Methanol nachwaschen und 60 Stunden bei 120 aktivieren), das mit 10% Wasser deaktiviert wird, mit Benzol als Elutionsmittel gereinigt.
Der erhaltene 2-Methyl-6ss-phthalimido- -2-penem-3-carbonsäure-tert.-butylester kristallisiert in Form farbloser Nadeln aus Methylenchlorid-Diäthyläther, Smp.
179-181 C; UV-Spektrum (in 96%igem Äthanol):#max= 303 mp (± = 6370); IR-Spektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Absorptionsbanden bei 3,30; 3,40; 5,55; 5,63; 5,74; 5,80; 6,25; 7,24; 7,33; 7,50-7,58; 7,80-8,05; 8,33; 8,70 p.
b) Eine Lösung von 2,5 g 2-(4ss-Acetylthio-3ss-phthal- imido-2-oxo- 1-azetidinyl)-2-(1-propen-2-yl)-essigsäure-methylester (R. Latrel, Liebigs Ann. 1974, 1937) in 60 ml Methylenchlorid und 60 ml Methanol wird bei -20 C mit einem O/O2-Gemisch während 2 Stunden und 5 Minuten durch- strömt (0,33 mM 0,/Min.). Die Reaktionsmischung wird 1 Stunde bei-20 C stehengelassen, mit Methylenchlorid verdünnt und mit 100 ml 10%iger wässriger Natriumbisulfitlösung geschüttelt. Die organische Phase wird mit wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck vom Lösungsmittel befreit.
Der amorphe Rückstand, enthaltend den amorphen 2-(48-Acetylthio-2-oxo-3 ss-phthalimido- 1 -azetidinyl)-2-oxo- -essigsäuremethylester, wird ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt.
c) Eine Lösung von 7,5 g amorphen 2-(4ss-Acetylthio-2- -oxo-3 ss-phthalimido- 1-azetidinyl)-2-oxo-essigsäure-methyl- ester in einer Mischung von 85 ml Essigsäuremethylester, 750 ml Methanol und 16 ml Wasser wird während 18 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen. Die erhaltene Reaktionsmischung wird unter vermindertem Druck konzentriert, der Rückstand mit 250 ml Methylenchlorid versetzt, die wässrige Phase abgetrennt und die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet.
Nach Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum und Kristallisation des Rückstandes aus Methylenchlorid-Diäthyläther erhält man das 4ss-Acetylthio-3ss-phthalimido-azetidin-2-on; F. 164-170 C; IR-Spektrum (Methylenchlorid) charakteristische Absorptionsbanden bei 2,97; 3,34; 3,41; 5,57; 5,65; 5,80; 5,90; 7,23; 7,85-8,05; 8,30; 8,95; 9,05 Il.
d) Eine Lösung von 1,45 g 4ss-Acetylthio-3ss-phthal- imido-azetidin-2-on und 2,475 g Glyoxylsäure-tert.-butylester-hydrat in 50 ml Toluol und 12 ml Dimethylformamid wird mit frisch aktivierten Molekularsieben (siehe Beispiel lf) versetzt und bei Raumtemperatur unter Stickstoff 90 Minuten gerührt. Das Molekularsieb wird abfiltriert, mit Toluol gewaschen und Filtrate und Waschflüssigkeit im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird an Silikagel mit Benzol/ Äthylacetat 9:1 und 4:1 chromatographiert und ergibt ein Gemisch der beiden Epimeren 2-(4ss-Acetylthio-2-oxo-3ss- -phthalimido-l -azetidinyl).2-hydroxy-essigsäure-tert.-butyl- ester.
Durch Kristallisation aus Methylenchlorid-Diäthyläther kann daraus eines der Epimeren in kristalliner Form von Schmelzpunkt 155-1570C erhalten werden. IR-Spektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Absorptionsbanden bei 2,95-3,55 (breit); 5,60; 5,63 (sh); 5,79; 5,88 (sh); 7,23; 7,32; 7,80-8,05 (breit) p.
e) Eine Lösung von 640 mg des kristallinen 2-(4ss-Acetyl- thio-2-oxo-3 ss-phthalimido- -azetidinyl)-2-hydroxy-essigsäure- -tert.-butylesters in 13 ml absolutem Dioxan wird bei Raumtemperatur mit 1,28 g Polystyrol-Hünigbase (siehe Beispiel lh; neutralisiert 3,68 Milliäquivalente Salzsäure pro Gramm) 30 Minuten lang gerührt, worauf eine Lösung von 533 mg Thionylchlorid in 9 ml Dioxan tropfenweise zugefügt wird. Die Mischung wird unter Stickstoff während 4/2 Stunden bei Raumtemperatur weitergerührt. Die Polystyrol Hünigbase wird abfiltriert, mit Dioxan gewaschen und Filtrat und Waschflüssigkeit zusammen unter vermindertem
Druck eingedampft.
Der Rückstand enthält ein Gemisch der beiden Epimeren 2-(4ss-Acetylthio-2-oxo-3ss-phthalimido-1 -azetidinyl)-2-chlor-essigsäure-tert.-butylester; Dünnschichtchromatogramm: Rf-Wert 0,56 (Merck Silikagel; Benzol: Äthylacetat 1:1); IR-Spektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Absorptionsbanden bei 3,30; 3,40; 5,57; 5,63 (sh); 5,72 (sh); 5,78; 5,87 (sh); 7,20; 7,35; 7,58; 7,80-8,05; 8,70 p.
Ein ähnliches Epimerengemisch wird erhalten, wenn man von dem nichtkristallinen Epimerengemisch ausgeht.
f) Eine Lösung von 756 mg 2-(4ss-Acetylthio-2-oxo-3ss- -phthalimido- 1-azetidinyl)-2-chlor-essigsäure-tert.-butylester in 21 ml Dioxan wird bei Raumtemperatur mit 1,68 g Polystyrol-Hünigbase (neutralisiert 3,68 Milliäquivalente Salzsäure pro Gramm) während 30 Minuten gerührt. Nach Zugabe von 766 mg Triphenylphosphin wird die Mischung unter Stickstoff bei 700C gerührt. Nach 68 Stunden wird die > Polystyrol-Hünigbase abfiltriert, mit Dioxan gewaschen und Filtrat und Waschflüssigkeit zusammen im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird an 50 g Merck Silikagel mit Benzol/Äthylacetat 9:1 chromatographiert, wobei zunächst nicht umgesetztes Triphenylphosphin eluiert wird.
Benzol/ Äthylacetat 4:1 eluiert dann den amorphen 2-(4ss-Acetyl- thio-2-oxo-3 ss-phthalimido- 1 -azetidinyl)-2-triphenylphosphor- anyliden-essigsäure-tert.-butylester; Dünnschichtchromatogramm: Rf-Wert = 0,32 (Silikagel; Benzol/Äthylacetat 1:1); IR-Spektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Absorptionsbanden bei 3,30; 3,40; 5,59; 5,65; 5,79; 5,90; 6,04-6,10; 6,13-6,20; 6,47; 7,22; 7,35; 7,80-8,05; 8,10 (breit); 8,85-9,05 (breit) ,u.
Beispiel 15 a) Eine Lösung von 85 mg 2-(4ss-Acetylthio-2-oxo-3ss- -phenyloxyacetylamino- 1 -azetidinyl)-2-triphenylphosphor- anyliden-essigsäure-p-methoxybenzylester in 85 ml Toluol wird während 48 Stunden unter Argon bei 80"C erwärmt.
Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand an 15 g Silikagel mit Benzol Äthylacetat 4:1 chromatographiert. Man erhält den 2-Me thyl-6ss-phenyloxy-acetylamino-2-penem-3-carbonsäure-p- -methoxybenzylester, Dünnschichtchromatogramm: Rf-Wert: 0,52 (Silikagel; Benzol/Äthylacetat 1:1); UV-Spektrum (in 96%igem Äthanol): lnax = 305 mp; 272 mp; 267 my; 260 mp; IR-Spektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Absorptionsbanden bei 2,97; 3,30; 3,42; 3,57; 5,56; 5,85 (sh); 5,88; 6,20; 6,27; 6,60; 6,70; 6,96; 7,07 (sh); 7,30; 7,70; 8,07; 8,27; 8,51-8,60 (breit); 9,26; 9,69 ,u.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden: b) Eine Lösung von 3 g L-(+)-Weinsäure in 20 ml Dimethylformamid und 5,6 ml Triäthylamin wird tropfenweise mit einer Lösung von 8,04 g p-Methoxybenzylbromid in 20 ml Dimethylformamid versetzt, die Reaktionsmischung 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und zwischen 300 ml Benzol und 100 ml Wasser verteilt. Die organische Phase wird zweimal mit je 100 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit.
Der erhaltene rohe, aber kristalline Di-p-methoxybenzylester der L-(+)-Weinsäure hat einen Schmelzpunkt von 98 bis 100"C. Rf-Wert = 0,34 (Silikagel; Äthylacetat/Benzol 1: 1); IR-Spektrum (in Methylenchlorid): Absorptionsbanden bei 2,88; 3,30; 3,43; 3,58; 5,75; 6,21; 6,60; 6,85-7,10 (breit); 8,08; 8,52; 8,95; 9,25; 9,69 u c) Zu einer Lösung von 4,6 g des erhaltenen rohen L-(+) -Weinsäure-di-p-methoxybenzylesters in 150 ml Benzol werden in mehreren Portionen innerhalb 20 Minuten 5,2 g Bleitetraacetat gegeben und die Reaktionsmischung 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Benzol gewaschen und Filtrat und Waschflüssigkeit zusammen im Vakuum eingedampft.
Der Rückstand wird in Methylenchlorid (Alkohol-frei gemacht durch Filtrie ren über Aluminiumoxid) gelöst und mit 4 Zol iger wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Die organische Phase wird unter vermindertem Druck eingedampft und ergibt eine Mischung von hydratisiertem, hemihydratisiertem und nicht hydratisiertem Glyoxylsäure-p-methoxybenzylester.
Rf-Wert = 0,25 (Silikagel; Äthylacetat-Benzol 1: 1); IR Spektrum (in Methylenchlorid): Absorptionsbanden bei 2,90; 3,30; 3,40; 3,57; 5,74 (breit); 6,20; 6,30; 6,60; 8,05; 8,50; 8,98-9,05 (sh); 9,14 (breit); 9,68 .
d) Eine Lösung von 588 mg 4ss-Acetylthio-3ss-phenyl- oxyacetylamino-2-oxo-azetidin und 900 mg des erhaltenen rohen Glyoxylsäure-p-methoxybenzylesters in 30 ml Toluol und 5 ml Dimethylformamid wird mit aktivierten Molekularsieben versetzt und 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
Die Molekularsiebe werden abfiltriert, mit Toluol gewaschen und Filtrat und Waschflüssigkeit zusammen im Vakuum eingedampft. Man erhält den amorphen, rohen 2-(4ss-Acetyl- thio-3 ss-phenyloxyacetylamino-2-oxo- 1-azetidinyl)-2-hydroxy- -essigsäure-p-methoxybenzylester, Rf-Wert = - 0,20, länglicher Fleck, Silikagel Benzol-Äthylacetat 1:1).
e) Eine Lösung von 1,49 g des erhaltenen rohen 2-(4,8- -Acetylthio-3ss-phenyloxyacetylamino-2-oxo-1-azetidinyl)-2 -hydroxy-essigsäure-p-methoxybenzylesters in 20 ml Dioxan wird mit 1,8 g Polystyrol-Hünigbase (neutralisiert 3,45 Milliäquivalente Salzsäure pro Gramm) versetzt und 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Eine Lösung von 720 ml Thionylchlorid in 12 ml Dioxan wird tropfenweise zugefügt und die Reaktionsmischung unter Stickstoff während 2,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Polystyrol Hünigbase wird abfiltriert, mit Dioxan gewaschen.
Filtrat und Waschflüssigkeit zusammen im Vakuum eingedampft ergeben den rohen 2-(4ss-Acetylthio-3ss-phenyloxyacetyl- amino-2-oxo- 1-azetidinyl)-2-chlor-essigsäure-p-methoxy- benzylester; Rf-Wert = 0,50 (Silikagel; Äthylacetat/Benzol 1:1).
f) Eine Lösung von 1,5 g rohem 2-(4ss-Acetylthio-3ss- -phenyloxyacetylamino-2-oxo- 1 -azetidinyl)-2-chlor-essigsäure-p-methoxybenzylester und 786 mg Triphenylphosphin in 20 ml Dioxan wird bei 50"C unter Stickstoff in Gegenwart von 1,8 g Polystyrol-Hünigbase (neutralisiert 3,45 Milliäquivalent Salzsäure pro Gramm), die 30 Minuten im gleichen Lösungsmittel vorbehandelt wurde, während 16 Stunden gerührt. Die Polystyrol-Hünigbase wird abfiltriert, mit Dioxan gewaschen und Filtrat und Waschflüssigkeit zusammen unter vermindertem Druck eingedampft. Der sirupöse Rückstand wird an 30 g Silikagel chromatographiert.
Mit Benzol-Äthylacetat 4:1 werden zunächst schnellaufende Nebenprodukte eluiert. Benzol-Äthylacetat 1:1 eluiert dann den 2-(4ss-Acetylthio-2-oxo-3 ss-phenyloxyacetylamino-1-azeti- nyl)-2-triphenylphosphoranyliden-essigsäure-p-methoxy-benzylester, der zur weiteren Reinigung an 6 präparativen Silikagel-Dickschichtplatten mit Benzol/Äthylacetat 1: 1 als Laufmittel chromatographiert werden kann. Rf-Wert = 0,24 (Silikagel; Benzol/Äthylacetat 1:1); IR-Spektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Absorptionsbanden bei 2,95; 3,30; 3,40; 3,55; 5,65; 5,90; 6,08 (sh); 6,13 (sh); 6,19; 6,21 (sh); 6,25 (sh); 6,60; 6,70; 6,95; 7,85-8,00 (breit); 8,06; 8,53; 9,05 ,u,.
Beispiel 16
In analoger Weise und unter Verwendung der geeigneten Zwischenprodukte, sowie gegebenenfalls unter Freisetzung von funktionellen Gruppen kann man folgende Verbindungen erhalten: 6-Phenyloxyacetylamino-2-penem-4-carbonsäure; 2-Äthyl-6-phenyloxyacetylamino-2-penem-4-carbonsäure; 2-Isopropyl-6-phenyloxyacetylamino-2-penem-4-carbonsRure; 2-Phenyl-6-phenyloxyacetylamino-2-penem-4-carbonsäure; 2-Benzyl-6-phenyloxyacetylamino-2-penem-4-carbonsäure; 2-Acetyloxymethyl- 6-phenyloxyacetylamino-2-penem-4 carbonsäure; 6-(D-2-Amino-2-phenyl-acetylamino)-2-methyl-2-penem-4- -carbonsäure; 6(2-Carboxy-2-phenyl-acetylamino)-2-methyl-2-penem-4-carbonsäure;
und 6-(2,2-Dimethyl-5-oxo-4-phenyl- 1 -imidazolidinyl)-2-methyl- -2-penem-4-carbonsäure, oder Salze von solchen Verbindungen, wobei die freien Carboxyl- und/oder Aminogruppen aus geeignet geschützten Carboxyl- bzw. Aminogruppen, z.B. wie oben beschrieben, freigesetzt werden.