CH624412A5 - Process for preparing ylid compounds - Google Patents

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CH624412A5
CH624412A5 CH91380A CH91380A CH624412A5 CH 624412 A5 CH624412 A5 CH 624412A5 CH 91380 A CH91380 A CH 91380A CH 91380 A CH91380 A CH 91380A CH 624412 A5 CH624412 A5 CH 624412A5
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Ivan Dr Ernest
Jacques Dr Gosteli
Robert Burns Prof Dr Woodward
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Ciba Geigy Ag
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Description

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen Ylid-Verbinduragen der Formel
Seit der Entdeckung des Penicillins sind zahlreiche bi-cyclische Thia-azaverbindungen mit yS-Lactamstruktur bekannt geworden, die als bicyclisches Strukturelement zur Hauptsache das Penam- oder 3-Cephemgerüst enthalten. In den Penam- und 3-Cephemverbindungen wurden insbesondere die Substituenten an der 6- bzw. 7-Aminogruppe, sowie die Substituenten in 2- bzw. 3-Stellung in grosser Vielzahl abgewandelt. Der Schwefel wurde durch andere Atome, wie Sauerstoff oder Kohlenstoff, ersetzt, und in die 6a- bzw. 7a-Stellung wurden Substituenten, z. B. Methoxy, eingeführt. Eine Übersicht über frühere Arbeiten gibt E. H. Flynn, «Cephalosporins and'Penicillins», Academic Press, New York and London, 1972. Neueste Entwicklungen sind von J. Cs. Jaszberenyi et al., Progr. Med. Chem., Vol. 12, 1975, 395—477, und P. G. Sammes, Chem. Rev. 1976, Vol. 76, Nr. 1, 113—155, beschrieben worden.
Das Auftreten von neuen pathogenen Keimen, die gegen die bisher benutzten Antibiotika resistent geworden sind, sowie die bekannten Allergieerscheinungen, zwingen die Forschung, fortwährend nach neuen, aktiven Verbindungen zu suchen. Deren Wert wird umso grösser einzuschätzen sein, je mehr sie strukturmässig von den bisher bekannten Ringsystemen und deren Abwandlungen abweichen, da damit die Möglichkeiten vergrössert werden, dass die neuen Verbindungen die genannten Nachteile in geringerem Masse oder überhaupt nicht besitzen. Allerdings besteht auch immer die Gefahr, dass Abweichungen vom Penam- oder 3-Cephem-ringsystem zum Verlust der antibiotischen Aktivität führen.
Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Zwischenprodukte herzustellen, welche zur Herstellung von /j-Lactamring enthaltenden bicyclischen Thia-azaverbindungen, die ein neuartiges Ringsystem besitzen, die sowohl gegen normale als auch gegen resistente Keime wirksam sind und die gegebenenfalls die anderen Nachteile der bisherigen Antibiotika mit /j-Lactamstruktur nicht besitzen, verwendet werden können.
Das neuartige Ringsystem hat die Formel und kann systematisch als 5R,6R-7-Oxo-4-thia-l-azabicyclo [3.2.0]hept-2-en bezeichnet werden. Der Einfachheit halber wird es im folgenden als «2-Penem» bezeichnet, wobei die folgende in der Penicillinchemie übliche, vom Penam abgeleitete Bezifferung benutzt wird:
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15
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(II)
worin RiA eine Aminoschutzgruppe bedeutet und Rib Wasserstoff oder einen Acylrest Ac darstellt, oder worin RiA und Ri1' zusammen eine bivalente Aminoschutzgruppe bilden, RüA einen zusammen mit der Carbonylgruppierung -C(=OJ-eine geschützte Carboxylgruppe bildenden Rest bedeutet, und R3 für Wasserstoff oder einen, über ein Kohlenstoffatom mit der Carbonylgruppe -C(=0)- verbundenen organischen Rest steht, und worin X© entweder eine dreifache substituierte Phosphoniogruppe oder eine zweifach veresterte PhosphÖnogruppe zusammen mit einem Kation bedeutet, sowie von Salzen davon.
Die erfindungsgemässe Herstellung der neuen Zwischenprodukte eröffnet darüber hinaus neue Gebiete, auf denen nach weiteren, technisch verwertbaren Verbindungen geforscht, werden kann.
Dië Ylid-Verbindungen der Formel II können zur Herstellung von bicyclischen Thia-azaverbindungen, insbesondere von 6-Amino-2-penem-3-carbonsäureverbindungen der Formel
40
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C - R
3 (I),
50
worin Ri-y Wasserstoff oder eine Aminoschutzgruppe RiA bedeutet und Rib Wasserstoff oder einen Acylrest Ac dar-stelt, oder worin Rta und Rib zusammen eine bivalente 55 Aminoschutzgruppe bilden, R» Hydroxy oder einen zusammen mit der Carbonylgruppierung -C( = 0)- eine geschützte Carboxylgruppe bildenden Rest R»A bedeutet, und Rs für Wasserstoff oder einen, über ein Kohlenstoffatom mit dem Ringkohlenstoffatom verbundenen organischen Rest steht, 60 oder 1-Oxiden davon, sowie Salzen von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen, verwendet werden, wie z. B. in der CH-PS Nr. 620.444 beschrieben ist.
Eine Aminoschutzgruppe RiA ist eine durch Wasserstoff ersetzbare Gruppe, in erster Linië eine Acylgruppe Ac, fer-65 ner eine Triarylmethylgruppe, sowie eine organische Silyl-oder Stannylgruppe.
Eine Acylgruppe Ac, die auch den Rest Rib bedeuten kann, ist in erster Linie der Acylrest einer organischen Car-
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bonsäure, vorzugsweise mit bis zu 18, und in erster Linie mit bis zu 10, Kohlenstoffatomen, insbesondere der Acylrest einer gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cyclo-aliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen, araliphatischen, heterocyclischen oder heterocyclisch-ali- s phatischen Carbonsäure und steht insbesondere für einen in einem natürlich vorkommenden oder in einem bio-, halb-oder totalsynthetisch herstellbaren, vorzugsweise pharmakologisch wirksamen N-Acylderivat einer 6-Amino-penam-3-carbonsäure- oder 7-Amino-3-cephem-4-carbonsäureverbin- io dung enthaltenen Acylrest einer organischen Carbonsäure, vorzugsweise mit bis zu 18, und in erster Linie mit bis zu 10, Kohlenstoffatomen.
Ein solcher Acylrest Ac ist in erster Linie eine Gruppe der Formel 15
Ra-C(Rb) (Rc)-C(=0)-
(IA),
20
worin (1) Ra einen gegebenenfalls substituierten carbocycli-schen Arylrest, z. B. entsprechendes Phenyl, einen gegebenenfalls substituierten, vorzugsweise ungesättigten cycloali-phatischen Kohlenwasserstoffrest, z. B. entsprechendes Cyclo-hexadienyl oder Cyclohexenyl, oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Arylrest, z. B. entsprechendes Thienyl oder Furyl, Rb Wasserstoff und Re Wasserstoff oder gegebenenfalls substituiertes, insbesondere geschütztes Hy- 25 droxy, Amino, Carboxyl oder Sulfo darstellen, oder worin (2) Ra Cyan, veräthertes Hydroxy oder Mercapto, wie gegebenenfalls substituiertes Phenyloxy, Phenylthio oder Pyri-dylthio, oder einen gegebenenfalls substituierten, über ein Ringstickstoffatom verknüpften, ungesättigten heterocycli- 30 sehen Rest, z. B. entsprechendes Tetrazolyl, und Rb und Rc Wasserstoff bedeuten, oder worin (3) R;l einen gegebenenfalls substituierten carbocyclischen Arylrest, z. B. entsprechendes Phenyl, oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Arylrest, z. B. entsprechendes Thienyl, oder 35 Furyl, und Rb und Re zusammen vorzugsweise O-substituier-tes Hydroxyimino in der syn-Konfiguration bedeuten.
Cyclohexadienyl ist insbesondere 1,4-CyclohexadienyI, während Cyclohexenyl in erster Linie 1-Cyclohexenyl ist.
Thienyl ist vorzugsweise 2-, ferner 3-Thienyl, und Furyl -18 bedeutet insbesondere 2-Fliryl, während Pyridylthio z. B. •1-Pyridylthio, und Tetrazolyl z. B. 1-Tetrazolyl darstellen.
Substituenten einer Phenyl- oder Phenyloxygruppe Ra können in irgendeiner Stellung vorhanden sein und sind u. a. aliphatische Kohlenwasserstoffreste, wie gegebenenfalls sub- 45 stiuiiertes, insbesondere'geschütztes Aminomethyl, gegebenenfalls funktioneil abgewandeltes, wie veräthertes oder ver-estertes Hydroxy oder gegebenenfalls substituiertes, insbesondere geschütztes Amino, wie Acylamino.
Substituenten einer Cyclohexadienyl- oder Cyclohexe- 50 nylgruppe, sowie einer Thienyl- oder Furylgmppe Ra sind ?.. B. gegebenenfalls substituiertes Miederalkyl, wie gegebenenfalls substituiertes, insbesondere geschütztes Aminomethyl,
wobei sich ein solcher Substituent, insbesondere gegebenenfalls geschütztes Aminomethyl, in erster Linie in 2-Stellung 55 eines 1,4-Cyclohexadienyl- oder 1-Cyclohexenylrestes oder in 5-Stellung eines 2-Thienyl oder 2-Furylrestes befindet.
Gegebenenfalls geschütztes Aminomethyl ist in erster Linie gegebenenfalls durch Niederalkyl substituiertes Aminomethyl, z. B. Methylaminomethyl, wobei Amino gegebenen- fl0 falls geschützt ist, während veräthertes Hydroxy z. B. Nieder-alkoxy, wie Methoxy, und verestertes Hydroxy z. B. Nieder-alkanoyloxy, wie Acetyloxy, Aroyloxy, z. B. Benzoyloxy, Carbamoyloxy oder Halogen, z. B. Chlor, und gegebenenfalls substituiertes Amino z. B. durch Niederalkyl substituiertes 6S Amino, z. B. Methylamino, oder Niederalkylsulfonylamino, z. B. Mettiylsulfonylamino, sein kann.
Geschütztes Hydroxy-, Amino-, Carboxyl- oder Sulfo-
gruppen in Acylresten der Formel IA sind solche, die in der Penicillin- und Cephalosporinchemie üblich sind, und die leicht in freie Hydroxy-, Amino-, Carboxyl- oder Sulfo-gruppen übergeführt werden können, ohne dass dabei das 2-Penemgerüst zerstört wird oder andere unerwünschte Nebenreaktionen stattfinden.
Aminogruppen können z. B. durch Acylreste geschützt sein, wobei ein Acylrest in erster Linie ein durch Reduktion z. B. beim Behandeln mit einem chemischen Reduktionsmittel oder mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff, oder durch Solvolyse, z. B. durch Behandeln mit einer geeigneten Säure, ferner auch mittels Bestrahlen, abspaltbarer Acylreste eines Halbesters der Kohlensäure ist, wie ein, vorzugsweise am ersten Kohlenstoffatom der veresternden Gruppe mehrfach verzweigter und/oder durch Aryl, z. B. gegebenenfalls, wie durch Niederalkoxy, z. B. Methoxy, und/oder Nitro substituiertes Phenyl oder Biphenyl oder durch Arylcarbonyl, insbesondere Benzoyl, substituierter Niederalkoxycarbonyl-rest, z. B. tert.-Butyloxycarbonyl, tert.-Pentyloxycarbonyi, Diphenylmethoxycarbonyl, a-4-Biphenylyl-a-methyl-äthoxy-carbonyl, Benzyloxycarbonyl, 4-Nitrobenzyloxycarbonyl, 2-Nitro-4,5-dimethoxy-benzyloxycarbonyl oder Phenacyloxy-carbonyl, oder am zweiten Kohlenstoffatom der veresternden Gruppe durch Halogen substituierter Niederalkoxycarbonyl-rest, z. B. 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl oder 2-Jodäthoxy-carbonyl (oder ein in letzteren überführbarer Rest, wie 2-Chlor- oder 2-Bromäthoxycarbonyl), ferner polycyclisches Cycloalkoxycarbonyl, z. B. Adamantyloxycarbonyl.
Eine Aminogruppe kann ferner durch einen Arylmethyl-, wie Polyarylmethylrest, z. B. durch Trityl, eine 2-Carbonyl-vinyl-Gruppierung, wie eine 1-Niederalkoxycarbonyl-l-pro-pen-2-ylgruppe, z. B. l-Methoxycarbonyl-l-propen-2-yl, eine Arylthio- oder Arylniederalkylthiogruppe, z. B. 2-Nitro-phenylthio oder Pentachlorphenylthio, ferner Tritylthio, oder eine Arylsulfonylgruppe, ferner durch eine organische Silyl-oder Stannylgruppe, wie eine durch Niederalkyl, Halogen-niederalkyl, Cycloalkyl, Phenyl oder Phenylniederalkyl, oder gegebenenfalls abgewandelte funktionelle Gruppen, wie Niederalkoxy, z. B. Methoxy, oder Halogen, z. B. Chlor, substituiertes Silyl- oder Stannylgruppe, in erster Linie Trinieder-alkylsilyl, z. B. Trimethylsilyl, Halogen-niederalkoxy-nieder-alkylsilyl, z. B. Chlormethoxymethylsilyl, oder auch Trinie-deralkylstannyl, wie Tri-n-butylstannyl, geschützt sein.
Hydroxyschutzgruppen sind z. B. Acylreste, insbesondere einer der im Zusammenhang mit einer geschützten Aminogruppe genannten Acylreste von Kohlensäurehalbestern,
oder organischen Silyl- oder Stannylreste, ferner leicht abspaltbare 2-oxa- oder 2-thia-aliphatische oder -cycloaliphati-sche Kohlenwasserstoffreste, in erster Linie 1-Niederalkyl-niederalkyl oder 1-Niederalkylthio-niederalkyl, z. B. 1-Me-thoxy-äthyl, 1-Äthoxy-äthyl, 1-Methylthio-äthyl oder 1-Äthylthio-äthyl, oder 2-Oxa- oder 2-Thiacycloniederalkyl mit 5—7 Ringatomen, wie 2-Tetrahydrofuryl oder 2-Tetra-hydropyranyl oder entsprechende Thiaanaloge, sowie leicht abspaltbare, gegebenenfalls substituierte a-Phenylniederalkyl-reste, wie gegebenenfalls substituiertes Benzyl oder Diphenyl-methyl, wobei als Substituenten der Phenylreste z. B. Halogen, wie Chlor, Niederalkoxy, wie Methoxy und/oder Nitro in Frage kommen.
Eine geschützte Carboxyl- oder Sulfogruppe ist in erster Linie eine mit einem aliphatischen, cycloaliphatischen, cyclo-aliphatisch-aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Alkohol, wie einem Niederalkanol oder mit einem Silyl-oder Stannylrest, wie Triniederalkylsilyl, veresterte Carboxyl-oder Sulfogruppe. In einer Carboxyl- oder Sulfogruppe kann die Hydroxygruppe beispielsweise wie die Hydroxygruppe in einer veresterten Carboxygruppe der Formel -C(=0)-R2 veräthert sein.
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Eine Aminoschutzgruppe RiA kann z. B. auch eine durch den Acylrest eines Kohlensäurehalbesters, eine 2-Carbonyl-vinyl-, Arylthio oder Arylniederalkylthio- oder Arylsulfonyl-gruppe, einen Triarylmethylrest oder eine organische Silyl-oder Stannylgruppe geschützte Aminogruppe sein, wobei eine 5 solche Schutzgruppe analog derjenigen einer entsprechend geschützten Aminogruppe in einem Acylrest der Formel IA sein kann.
O-substituiertes Hydroxyimino ist insbesondere Nieder-alkoxyimino, z. B. Methoxyimino oder Äthoxyimino, ferner io Phenyloxyimino oder Phenylniederalkoxyimino, z. B. Benzyl-oxyimino, wobei solche Gruppen vorzugsweise in der syn-Form vorliegen.
Eine geschützte Carboxylgruppe der Formel -C(=0)-RaA ist in erster Linie eine veresterte Carboxylgmppe, worin 15 RäA eine durch einen organischen Rest oder eine organische Sillyl- oder Stannylgruppe verätherte Hydroxygruppe darstellt. Organische Reste, auch als Substituenten in organischen Silyl- oder Stannylgruppen, sind aliphatische, cyclo-aliphatische, cycloaliphatisch-aliphatische, aromatische oder 20 araliphatische Reste, insbesondere gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste dieser Art, sowie heterocyclische oder heterocyclisch-aliphatische Reste, vorzugsweise mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen.
Eine verätherte Hydroxygruppe R2A bildet zusammen 25 mit der Carbonylgruppierung eine, vorzugsweise leicht spaltbare, z. B. reduktiv, wie hydrogenolytisch, solvolytisch, wie acidolytisch oder hydrolytisch spaltbare, oder leicht in eine andere funktionell abgewandelte Carboxylgruppe, wie in eine Hydrazinocarbonylgruppe umwandelbare, veresterte 30 Carboxylgruppe. Eine solche Gruppe R2A ist z. B. 2-Halogen-niederalkoxy, worin Halogen vorzugsweise ein Atomgewicht von über 19 hat, z. B. 2,2,2-Trichloräthoxy oder 2-Jodäthoxy, ferner 2-Chloräthoxy oder 2-Bromäthoxy, das sich leicht in letzteres überführen lässt, oder 2-NiederaIkylsulfonylnieder- 35 alkoxy, z. B. 2-Methylsulfonyläthoxy, oder R»A ist eine,
durch gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste, insbesondere aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffreste, wie Niederalkyl, z. B. Methyl und/oder Phenyl, polysubstituierte oder eine durch eine, Elektronen-abgebende 40 Substituenten aufweisende, carbocyclische Arylgruppe oder eine, Sauerstoff oder Schwefel als Ringglied aufweisende, heterocyclische Gruppe aromatischen Charakters, mono-substituierte Methoxygruppe, wie tert.-Niederalkoxy, z. B. tert.-Butyloxy oder tert.-Pentyloxy, gegebenenfalls substituier- « tes Diphenylmethoxy, z. B. Diphenylmethoxy oder 4,4'-Di-methoxydiphenylmethoxy, Niederalkoxy-phenylniederalkoxy, z. B. Niederalkoxybenzyloxy, wie Methoxybenzyloxy (wobei Methoxy in erster Linie in 3-, 4- und/oder 5-Stellung steht), in erster Linie 3- oder 4-Methoxybenzyloxy, 3,4-Dimethoxy- 50 benzyloxy, oder vor allem Nitrobenzyloxy, z. B. 4-Nitroben-zyloxy, 2-Nitrobenzyloxy oder 4,5-Dimethoxy-2-nitro-benzyl-oxy, bzw. Furfuryloxy, wie 2-Furfuryloxy. R2A kann auch 2-Oxa- oder 2-Thia-cycloalkoxy oder -cycloalkenyloxy mit 5—7 Ringgliedern, wie 2-TetrahydrofuryIoxy, 2-Tetrahydro- 55 pyranyloxy oder 2,3-Dihydro-2-pyranyloxy oder eine entsprechende Thiagruppe, oder Arylcarbonylmethoxy, worin Aryl insbesondere für eine gegebenenfalls substituierte Phe-nylgruppe steht, z. B. Phenacyloxy, sein oder bildet zusammen mit der -C(=0)-Gruppierung eine aktivierte Ester- so gruppe und ist beispielsweise Nitrophenyloxy, z. B. 4-Nitro-phenyloxy oder 2,4-Dinitrophenyloxy. RaA kann aber auch unverzweigtes Niederalkoxy, z. B. Methoxy oder Äthoxy sein.
Eine organische Silyloxy- oder organische Stannyloxy- <35 gruppe R«A ist insbesondere eine durch 1 bis 3 gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste, vorzugsweise mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, substituierte Silyloxy- oder
Stannyloxygruppe. Sie enthält als Substituenten vorzugsweise gegebenenfalls substituierte, beispielsweise durch Niederalkoxy, wie Methoxy, oder durch Halogen, wie Chlor, substituierte aliphatische, cycloaliphatische, aromatische oder araliphatische Kohlenwasserstoffreste, wie Niederalkyl, Halogen-niederälkyl, Cycloalkyl, Phenyl oder Phenylnieder-alkyl und stellt in erster Linie Triniederalkylsilyloxy, z. B. Trimethylsilyloxy, Halogen-niederalkoxy-niederalkylsilyloxy, z. B. Chlor-methoxy-methyl-silyloxy, oder Triniederalkyl-stannyloxy, z. B. Trin-n-butylstannyloxy, dar.
Die Gruppe-RaA kann auch eine verätherte Hydroxygruppe sein, die zusammen mit der Carbonylgruppierung-C(=0)-eine unter physiologischen Bedingungen spaltbare veresterte Carboxylgruppe bildet, in erster Linie eine Acyloxymethoxy-gruppe, worin Acyl z. B. den Rest einer organischen Carbonsäure, in erster Linie einer gegebenenfalls substituierten Niederalkanearbonsäure bedeutet, oder worin Acyloxymethyl den Rest eines Lactons bildet. So verätherte Hydroxygruppen sind Niederalkanoyloxy-methoxy, z. B. Acetyloxymethyloxy oder Pivaloyloxymethoxy, Amino-niederalkanoyloxymethoxy, insbesondere a-Aminoniederalkanoyloxymethoxy, z. B. Glycyloxyméthoxy, L-Valyloxymethoxy, L-Leucyloxyme-thoxy, ferner Phthalidyloxy.
Ein zusammen mit einer -C(=0)-Gruppierung eine gegebenenfalls substituierte Hydrazinocarbonylgruppe bildender Rest R2A ist z. B. Hydrazino oder 2-NiederalkyIhydrazi-no, z. B. 2-Methylhydrazino.
Eine durch die Reste RjA und Rib zusammen gebildete bivalente Aminoschutzgruppe ist insbesondere der bivalente Acylrest einer organischen Dicarbonsäure, vorzugsweise mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, in erster Linie der Diacylrest einer aliphatischen oder aromatischen Dicarbonsäure, z. B. der Acylrest einer Niederalkan- oder Niederalkendicarbon-säure, wie Succinyl, oder einer o-Arylendicarbonsäure, wie Phthaloyl, oder ist ferner der Acylrest einer, in «-Stellung vorzugsweise substituierten, z. B. einen aromatischen oder heterocyclischen Rest enthaltenden, a-Aminoessigsäure, worin die Aminogruppe über einen, vorzugsweise substituierten, z. B. zwei Niederalkyl-, wie Methylgruppe enthaltenden Methylenrest mit dem Stickstoffatom verbunden ist, z. B. ein, insbesondere in 2-Stellung, substituierter, z. B. gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder Thienyl enthaltender, und in 4-Stellung gegebenenfalls durch Niederalkyl, wie Methyl, mono- oder disubstituierter l-Oxo-3-aza-l,4-butylenrest, z. B. 4,4-Dimethyl-2-phenyl-l-oxo-3-aza-l,4-butyIen.
Die Reste RiA und Ri1' können zusammen auch einen organischen, wie einen aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen oder araliphatischen Yliden-rest, vorzugsweise mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, darstellen.
Ein über ein Kohlenstoffatom mit der Carbonylgruppe -C(=0)- verbundener organischer Rest Rs ist in erster Linie ein gegebenenfalls substituierter aliphatischer, cycloaliphati-scher, cycloaliphatisch-aliphatischer, aromatischer oder arali-phatischer Kohlenwasserstoffrest, insbesondere gegebenenfalls substituiertes Niederalkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylniederalkyl, Phenyl, Naphthyl oder Phenylniederalkyl. Substituenten von solchen Resten sind z. B. gegebenenfalls funktionell abgewandelte, wie gegebenenfalls verätherte oder veresterte Hydroxy-oder Mercaptogruppen, z. B. Hydroxy, Niederalkoxy, z. B. Methoxy oder Äthoxy, Niederalkanoyloxy, z. B. Acetyloxy oder Propionyloxy, Halogen, z. B. Chlor oder Brom, oder Niederalkylmercapto, z. B. Methoxy, oder gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxylgruppen, wie Carboxyl, Niederalkox.ycarbonyl, z. B. Methoxycarbonyl oder Äthoxy-carbonyl, Carbamoyl oder Cyan.
Ein Niederalkylrest Rs enthält z. B. bis 7, insbesondere bis 4 Kohlenstoffatome, und ist u. a. Methyl, Äthyl, Propyl,
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Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl oder Pentyl. Substituiertes Niederalkyl ist in erster Linie substituiertes Methyl, wie Hydroxymethyl, Niederalkoxymethyl, z. B. Methoxymethyl, Niederalkanoyloxymethyl, z. B. Acetyloxymethyl oder Pro-pionyloxymethyl, oder Halogenmethyl, z. B. Chlor- oder Brommethyl, Niederalkoxycarbonylmethyl, z. B. Methoxy-carbonylmethyl oder Äthoxycarbonylmethyl, oder Cyanme-thyl.
Ein Cycloalkylrest Ra weist z. B. 3 bis 7 Kohlenstoffatome auf und ist z. B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl, während ein Cycloalkylniederalkylrest R3 beispielsweise 4 bis 7 Kohlenstoffatome enthält und z. B. Cyclopropylmethyl, Cyclobutylmethyl, Cyclopentylmethyl oder Cyclohexylmethyl darstellt.
Ein Phenyl-, Naphthyl-, z. B. 1- oder 2-Naphthyl-, oder ein Phenylniederalkyl-, z. B. Benzyl- oder 1- oder 2-Phenyl-äthylrest Ra kann, vorzugsweise im aromatischen Rest, z. B. durch Niederalkyl, wie Methyl oder Äthyl, Niederalkoxy, z. B. Methoxy, oder Halogen, z. B. Fluor oder Chlor, substituiert sein.
Ein Rest Ra kann auch einen, über ein Kohlenstoff gebundenen heterocyclischen oder heterocyclisch-aliphatischen Rest, vorzugsweise aromatischen Charakters darstellen, wie Pyridyl, z. B. 2-, 3- oder 4-Pyridyl, Thienyl, z. B. 2-Thienyl, oder Furyl, z. B. 2-Furyl, oder entsprechende Pyridyl-, Thienyl- oder Furylniederalkyl-, insbesondere -methylreste, darstellen.
Die Verbindungen der Formel II können zur Herstellung von 2-Penem-verbindungen der Formel I verwendet werden, welche wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen. Verbindungen der Formel I, worin z. B. Ria für einen in pharmakologisch wirksamen N-Acylderivaten von 6/3-Amino-penam-3-carbonsäure- oder 7/?-Amino-3-cephem-4-carbon-säureverbindungen vorkommenden Acylrest Ac und Rib für Wasserstoff stehen; oder worin Ria und Ri1' zusammen einen in 2-Stellung vorzugsweise, z. B. durch einen aromatischen oder heterocyclischen Rest, und in 4-Stellung vorzugsweise, z. B. durch 2 Niederalkyl, wie Methyl, substituierten 1-Oxo-3-aza-l,4-butyIenrest darstellen, Ra die oben gegebene Bedeutung hat, und R2 Hydroxy oder eine zusammen mit der Carbonylgruppe eine, vorzugsweise unter physiologischen Bedingungen leicht spaltbare, veresterte Carboxylgruppe bildende verätherte Hydroxygruppe R»A bedeutet, wobei in einem Acylrest Ac gegebenenfalls vorhandene funktionelle Gruppen, wie Amino, Carboxy, Hydroxy und/oder Sulfo, üblicherweise in freier Form vorliegen, oder pharmakologisch verwendbare Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen, hemmen beispielsweise das Wachstum von gram-positiven Keimen, wie Staphylococcus aureus, und gram-negativen Keimen, wie Escherichia coli, Klebsiella pneumonia oder Salmonella typhimurium, wobei sie in vitro in Verdünnungen bis zu etwa 0,5 mcg/ml und in vivo gegen gram-positive Bakterien, z. B. Staphylococcus aureus, (z. B. in Mäusen) in Dosen von etwa 0,003 g/kg, und gegen gramnegative Bakterien, z. B. Escherichia coli, (z. B. in Mäusen) in Dosen von etwa 0,065 g/kg, bei geringer Toxizität wirksam sind. Diese neuen Verbindungen, insbesondere die bevorzugten, oder ihre pharmakologisch verwendbaren Salze, können deshalb z. B. in Form von antibiotisch wirksamen Präparaten zur Behandlung von entsprechenden Systeminfektionen, ferner als Futtermittelzusätze, zur Konservierung von Nahrungsmitteln oder als Desinfektionsmittel Verwendung finden.
1-Oxide von Verbindungen der Formel I, worin Ria, Ri'1-Ra und Ra die im Zusammenhang mit der Formel I gegebenen Bedeutungen haben, oder Verbindungen der Formel I, worin Ra die oben gegebene Bedeutung hat, die Reste Ria und Rib für Wasserstoff stehen, oder Ria eine, von einem in pharmakologisch wirksamen N-Acylderivaten von 6ß-Amino-penami-3-carbonsäure- oder 7/?-Amino-3-cephem-4-carbonsäureverbindungen vorkommenden Acylrest verschiedene Aminoschutzgruppe und Rib Wasserstoff bedeuten,
oder Ri« und Rj1' zusammen eine, von einem in 2-Stellung vorzugsweise, z. B. durch einen aromatischen oder heterocyclischen Rest, und in 4-Stellung vorzugsweise, z. B. durch 2 Niederalkyl, wie Methyl, substituierten l-Oxo-3-aza-l,4-butylenrest verschiedene bivalente Aminoschutzgruppen darstellen, und R» für Hydroxy steht, oder Ria und Rib die oben gegebenen Bedeutungen haben, Ra für einen, zusammen mit der -C(==0)-Gruppierung eine, vorzugsweise leicht spaltbare, geschützte Carboxylgruppe bildenden Rest RtA darstellt, wobei eine so geschützte Carboxylgruppe von einer physiologisch spaltbaren Carboxylgruppe verschieden ist, und Ra die oben gegebenen Bedeutungen hat, sind wertvolle Zwischenprodukte, die in einfacher Weise, z. B. wie unten beschrieben wird, in die obgenannten, pharmakologisch wirksamen Verbindungen übergeführt werden können.
Die Erfindung betrifft insbesondere ein Verfahren zur Herstellung von Ylid-Verbindungen der Formel II verwendbar zur Herstellung von 2-Penem-Verbindungen der Formel I, worin Ria Wasserstoff oder vorzugsweise einen, in einem fermentativ (d. h. natürlich vorkommenden) oder bio-, halb-oder totalsynthetisch herstellbaren, insbesondere pharmakologisch aktiven, wie hochaktiven N-Acylderivat einer 6/?-Ami-no-penam-3-carbonsäure- oder 7y5-Amino-3-cephem-4-car-bonsäureverbindung enthaltenen Acylrest, wie einer der obgenannten Acylreste der Formel (IA), bedeutet, wobei in dieser Ra, Rb und Re in erster Linie die hervorgehobenen Bedeutungen haben, Rib für Wasserstoff steht, oder worin Ria und Rib zusammen einen in 2-Stellung vorzugsweise, z. B. durch einen aromatischen oder heterocyclischen Rest, wie Phenyl, und in 4-Stellung vorzugsweise, z. B. durch zwei Niederalkyl, wie Methyl, substituierten l-Oxo-3-aza-l,4-butylenrest darstellen, R2 für Hydroxy, für eine durch einen organischen Rest oder eine organische Silyl- oder Stannylgruppe verätherte Hydroxygruppe oder für eine gegebenenfalls substituierte Hydrazinogruppe RtA steht, und Ra Wasserstoff, gegebenenfalls durch veräthertes oder verestertes Hydroxy, wie Niederalkoxy oder Niederalkanoyloxy, substituiertes Niederalkyl, oder gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy oder Halogen substituiertes Phenyl oder Phenylniederalkyl darstellt, sowie Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen.
In erster Linie steht in einer 2-Penem-Verbindung der Formel I oder in einem Salz einer solchen Verbindung mit salzbildenden Gruppen Ria für Wasserstoff oder einen Acylrest der Formel IA, worin (1) R;l in erster Linie die hervorgehobenen Bedeutungen hat, und beispielsweise gegebenenfalls durch Hydroxy, geschütztes Hydroxy, Niederalkoxy, Niederalkanoyloxy, Carbamoyloxy, Halogen, Niederalkyl-sulfonylamino oder Aminomethyl substituiertes Thienyl, Furyl, Cyclohexadienyl oder Cyclohexenyl darstellt, Rb Wasserstoff und1 R(.Wasserstoff, gegebenenfalls geschütztes Hydroxy, gegebenenfalls geschütztes Amino oder gegebenenfalls geschütztes Carboxyl oder Sulfo darstellt, oder worin (2) Cyan, 1-Tetrazolyl, gegebenenfalls wie Phenyl substituiertes Phenyloxy, oder 4-Pyridylthio und Rh und R(. Wasserstoff darstellen, oder worin (3) R;l Phenyl, Thienyl oder Furyl darstellt und Rh und R(, zusammen syn-Niederalkoxyimino bedeuten, Rib steht für Wasserstoff, R2 steht für Hydroxy, gegebenenfalls a-poly-verzweigtes Niederalkoxy, z. B. Methoxy oder tert.-Butyloxy, oder 2-Halogen-niederalkoxy, z. B. 2,2,2-Trichloräthoxy, 2-Jodäthoxy oder das leicht in dieses überführbare 2-Chloräthoxy oder 2-Bromäthoxy, ferner Phenacyloxy, l-Phenylniederalkoxy mit 1—3, gegebenenfalls durch Niederalkoxy und/oder Nitro substituierten Phenylre-
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sten, z. B. 4-Methoxybenzyloxy, 4-Nitrobenzyloxy, 2-Nitro-4,5-dimethoxy-benzyloxy, Diphenylmethoxy, 4,4'-Dimethoxy-diphenylmethoxy oder Trityloxy, Niederalkanoyloxymethoxy, z. B. Acetyloxymethoxy oder Pivaloyloxymethoxy, a-Amino-niederalkanoyloxymethoxy, z. B. Glycyloxymethoxy, 2- s Phthalidyloxy, ferner Triniederalkylsilyloxy, z. B. Trimethyl-silyloxy, und Rj steht für Wasserstoff, Niederalkyl, z. B.
Methyl, Niederalkoxyniederalkyl, z. B. Methoxymethyl, Niederalkanoyloxymethyl, z. B. Acetyloxymethyl, oder gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy oder Halogen io substituiertes Phenyl oder Phenylniederalkyl.
Die Erfindung betrifft in erster Linie ein Verfahren zur Herstellung von Ylid-Verbindungen der Formel II verwendbar zur Herstellung von 2-Penem-Verbindungen der Formel I, worin Ria Wasserstoff oder insbesondere eine Acylgruppe der Formel IA darstellt, worin (1) Ra Phenyl, Hydroxy-phenyl, z. B. 3- oder 4-Hydroxyphenyl, Niederalkylsulfonyl-aminophenyl, z. B. 3-Methylsulfonylamino-phenyl, Amino-methylphenyl, z. B. 2-Aminomethylphenyl, Thienyl, z. B. 2-oder 3-Thienyl, Aminomethylthienyl, z. B. 5-Aminomethyl-2-thienyl, Furyl, z. B. 2-FuryI, Aminomethylfuryl, z. B. 5-Aminomethyl-2-furyl, 1,4-Cyclohexadienyl, Aminomethyl-1,4-cyclohexadienyl, z. B. 2-Aminomethyl-l,4-cyclöhexadienyl, 1-Cyclohexenyl oder Aminomethyl-l-cyclohexenyl, z. B. 2-Aminomethyl-l-cyclohexenyl bedeutet, wobei in den obigen 25 Resten Hydroxy und/oder Amino z. B. durch Acyl, wie gegebenenfalls halogeniertes Niederalkoxycarbonyl, z. B. tert.-Bu-tyloxycarbonyl oder 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl, géschiitzt sein kann, Rb für Wasserstoff und Rc für Wasserstoff, für Amino sowie geschütztes Amino, wie Acylamino, z. B. /?-polyver- 30 zweigtes Niederalkoxycarbonylamino, wie tert.-Butyloxycar-bonylamino oder 2-Halogen-niederalkoxycarbonylamino, z. B. 2,2,2-Trichloräthoxycarbonylamino, 2-Jodäthoxycarbonylami-no oder 2-Bromäthoxycarbonylamino, oder gegebenenfalls Niederalkoxy- und/oder nitrosubstituiertes Phenylnieder- 35 alkoxycarbonylamino, z. B. 4-Methoxybenzyloxycarbonyl- ,
amino oder Diphenylmethoxycarbonylamino, oder für Hydro- R xy, sowie geschütztes Hydroxy, wie Acyloxy, z. B. yî-poly- ■
verzweigtes Niederalkoxycarbonyloxy, wie tert.-Butyloxy-carbonyloxy, oder 2-Halogenniederalkoxycarbonyloxy, wie 40 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyloxy, 2-Jodäthoxycarbonyloxy oder 2-Bromäthoxycarbonyloxy, oder für gegebenenfalls,
z. B. mit Niederalkyl verestertes, Carboxyl oder Sulfo steht,
oder worin (2) Ra Cyan, 1-Tetrazolyl, Phenyloxy oder 4-Pyridylthio und Rb und Rc Wasserstoff darstellen, oder wo- 45 rin (3) Ra Phenyl, 2-Thienyl oder 2-Furyl darstellen und Rb und Rc zusammen syn-Niederalkoxyimino, wie syn-Methoxy-imino, bedeuten, Rib Wasserstoff bedeutet, R2 in- erster Linie für Hydroxy, ferner für Methoxy, a-polyverzweigtes Niederalkoxy, z. B. tert.-Butyloxy, 2-Halogenniederalkoxy, z. B. 50 2,2,2-Trichloräthoxy, 2-Jodäthoxy oder 2-Bromäthoxy, oder gegebenenfalls, z. B. durch Niederalkoxy, wie Methoxy, substituiertes Diphenylmethoxy, z. B. Diphenylmethoxy oder 4,4'-Dimethoxydiphenylmethoxy, oder 4-Nitrobenzyloxy,
ferner Triniederalkylsilyloxy, z. B. Trimethylsilyloxy, steht,
und Rs Wasserstoff, Niederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Niederalkoxyniederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, z. B. Methoxymethyl, oder Niederalkanoyloxy niederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, z. B. Acetyloxymethyl, oder Phenyl- oder Benzyl bedeutet, sowie Salze, insbesondere pharmakologisch verwendbare, nicht toxische Salze, wie die Alkalimetall-, z. B. Natrium-, oder Erdalkalimetall-, z. B. Calciumsalze, oder Ammoniumsalze,
inkl. solche mit Aminen, von Verbindungen der Formel I,
worin Ra für Hydroxy steht. 65
Die Erfindung betrifft in erster Linie ein Verfahren zur Herstellung von Ylid-Verbindungen der Formel II verwendbar zur Herstellung von 6-Acetylamino-2-Rs-2-penem-3-
carbonsäure-Verbindungen, worin Acetyl durch die Reste Rt. und Rb substituiert ist, wobei (1) Ra für Phenyl oder 1,4-Cyclohexadienyl und Rb für Wasserstoff oder gegebenenfalls, z. B. wie oben beschrieben, geschütztes Amino stehen, oder worin (2) Ra für Phenyloxy und Rb für Wasserstoff stehen, und Rs Wasserstoff, Methyl, Methoxymethyl, Acetyloxymethyl oder Plienyl ist, und Ester, insbesondere Niederalkyl-ester von solchen Verbindungen, und die pharmakologisch verwendbaren Salze davon.
Die neuen Verbindungen der Formel II werden erfin-dungsgemass-hergestellt, indem man eine a-Hydroxycarbon-säureverbind'ung der Formel
(XI),
CH<v* X,
R,
worin Xo für eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe steht, mit einer dreifach substituierten Phosphin-verbindung oder einer Phosphit-verbindung behandelt.
Üblicherweise wird die entsprechende Phosphoranyliden-Verbindung der Formel
R,
C R,
(IIA)
o = c — 4
worin Xi für einen trisubstitiiierten, insbesondere einen Triaryl-, z. B. Triphenyl-, oder einen Triniederalkyl-, z. B. Tri-n-butyl-phosphoranylidenrest steht, oder die entsprechende Phosphono-Verbindung der Formel
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(HB)
worin Xa für eine Phosphono-, insbesondere eine Dialkyl-phosphono-, z. B. Diäthylphosphonogruppe steht, hergestellt, wobei eine Phosphono-verbindung der Formel IIB durch Behandeln mit einem geeigneten basischen Reagens, wie einer
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anorganischen Base, z. B. einem Alkalimetallcarbonat, wie Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder einer organischen Base, wie einem Triniederalkylamin, z. B. Triäthylamin, oder einer cyclischen Base vom Amidin-typ, wie einer entsprechenden Diazabicycloalkenverbindung, z. B. l,5-Diaza-bicyclo[5.4,0]-undec-5-en, in die zum Ringschluss geeignete Form, d. h. in die Verbindung der Formel II, übergeführt wird.
Eine Verbindung der Formel XI, worin Xo für eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe steht, wird durch Behandeln mit einer geeigneten Phosphin-Verbindung, wie einem Triniederalkylphosphin, z. B. Tri-n-butyl-phosphin, oder einem Triaryl-phosphin, z. B. Triphenylphosphin, oder mit einer geeigneten Phosphit-Verbindung, wie einem Tri-niederalkylphosphit, z. B. Triäthylphosphit, oder einem Alkalimetall-dimmethylphosphit, in die gewünschte Verbindung der Formel II übergeführt, wobei man je nach Wahl des Reagens eine Verbindung der Formel IIA bzw. IIB erhalten kann.
Die obige Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines geeigneten inerten Lösungsmittels, wie eines Kohlenwasserstoffs, z. B. Hexan, Cyclohexan, Benzol oder Toluol, oder eines Äthers, z. B. Dioxan, Tetrahydrofuran oder Diäthylen-glykol-dimethyläther, oder eines Lösungsmittelgemisches • vorgenommen. Wenn notwendig, arbeitet man unter Kühlen oder bei erhöhter Temperatur und/oder in der Atmosphäre eines inerten Gases, wie Stickstoff.
Dabei arbeitet man bei der Verwendung einer TPhosphin-verbindung üblicherweise in Gegenwart eines basischen Mittels, wie einer organischen Base, z. B. eines Amins, wie Triäthylamin, Diisopropyl-äthyl-amin oder Polystyrol-«Hü-nigbase», und gelangt so direkt zum Phosphoranyliden-Ausgangsmaterial der Formel IIA, das aus dem entsprechenden Phosphoniumsalz gebildet wird.
Vorzugsweise bedeuten in einer erfindungsgemäss erhaltenen Verbindung der Formel II die Aminoschutzgruppe RiA eine Acylgruppe Ac, worin gegebenenfalls vorhandene freie funktionelle Gruppen z. B. Amino-, Hydroxy-, Carboxyl-, oder Sulfogruppen, in an sich bekannter Weise, Amino-gruppen z. B. durch die obengenannten Acyl-, Trityl-, Silyl-oder Stannyl-, sowie durch substituierten Thio- oder Sulfo-nylreste, und Hydroxy-, Carboxy- oder Sulfogruppen z. B. durch die obengenannte veräthernden oder veresternden Gruppen, inkl. Silyl- oder Stannylgruppen, geschützt sind, und Rib Wasserstoff.
In einer erfindungsgemäss erhaltenen Verbindung der Formel II steht R2A vorzugsweise für eine, mit der -C(=0)-Gruppierung eine, insbesondere unter milden Bedingungen, leicht spaltbare, veresterte Carboxylgruppe bildende, verätherte Hydroxygruppe, wobei gegebenenfalls vorhandene funktionelle Gruppen in einer Carboxylschutzgruppe RaA in an sich bekannter Weise, z. B. wie oben angegeben, geschützt sein können. Eine Gruppe RaA ist u. a. Niederalkoxy, insbesondere a-polyverzweigtes Niederalkoxy, z. B. Methoxy oder tert.-Butyloxy, oder 2-Halogen-niederalkoxy, z. B. 2,2,2-Trichloräthoxy, 2-Bromäthoxy, oder 2-Jodäthoxy, 2-Nieder-alkylsulfonyl-niederalkoxy, z. B. 2-Methylsulfonyläthoxy,
oder eine gegebenenfalls substituierte, wie Niederalkoxy, z. B. Methoxy, oder Nitro enthaltende 1-Phenylniederalkoxygrup-pe, wie gegebenenfalls, z. B. wie angegeben, substituiertes Benzyloxy oder Diphenylmethoxy, z. B. Benzyloxy, 4-Methoxybenzyloxy, 4-NitrobenzyIoxy, Diphenylmethoxy oder 4,4'-Dimethoxy-diphenylmethoxy, ferner eine organische Silyloxy- oder Stannyloxygruppe, wie Triniederalkylsilyloxy, z. B. Trimethylsilyloxy.
In einer erfindungsgemäss erhaltenen Verbindung der Formel II ist Rs insbesondere einer der bevorzugten, gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffreste, wobei funktionelle Gruppen üblicherweise in geschützter Form vorliegen.
Die Gruppe X® in einer erfindungsgemäss erhaltenen Verbindung der Formel II ist eine der bei Wittig-Konden-5 sationsreaktion gebräuchlichen Phosphonio- oder Phosphonio-gruppen, insbesondere eine Triaryl-, z. B. Triphenyl-, oder Triniederalkyl-, z. B. Tributylphosphoniogruppe, oder eine durch Niederalkyl, z. B. Äthyl, zweifach veresterte Phos-phonogruppe, wobei das Symbol X© für den Fall der Phos-10 phonogruppe noch das Kation einer starken Base, insbesondere ein geeignetes Metall-, wie Alkalimetall, z. B. Lithium-, Natrium- oder Kaliumion, umfasst. Bevorzugt als Gruppe X© sind einerseits Triphenylphosphonio und anderseits Diäthyl-phosphono zusammen mit einem Alkalimetall-, z. B. Natriumion.
In Phosphonium-Verbindungen der Formel II, die in der isomeren Ylenform auch als Phosphoran-Verbindungen bezeichnet werden, wird die negative Ladung durch die positive geladene Phosphoniumgruppe neutralisiert. In Phosphono-Verbindungen der Formel II, die man in ihrer isomeren Form auch als Phosphonat-Verbindungen bezeichnen kann, wird die negative Ladung durch das Kation einer starken Base neutralisiert, das je nach Herstellungsweise der Phosphono-Verbindung z. B. ein Alkalimetall-, z. B. Natrium-, Lithium oder Kaliumion, sein kann.
In einer erfindungsgemäss erhaltenen Ylid-Verbindung der Formel II kann eine Gruppe RiA, Rib, Rs und RgA in eine andere Gruppe RiA, Rib, Rs und RaA in an sich bekannter Weise überführt werden.
Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen der Formel II können durch Ringschluss in die 6-Amino-2-pe-nem-3-carbonsäureverbindungen der Formel
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C - R,
(I),
worin Ria, Rib, R2 und Rs die oben angegebenen Bedeutungen haben, überführt werden.
Die erfindungsgemäss verwendeten Ausgangsstoffe zur 50 Herstellung von Verbindungen der Formel II, bzw. IIA oder IIB, können z. B. wie folgt hergestellt werden, wobei sich für Verbindungen, worin R3 von Wasserstoff verschieden ist, die folgende Variante als besonders geeignet herausgestellt hat: Eine Verbindung der Formel
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R,
60 R
b /
CH — C
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'CH,
0=C —
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die man z. B. durch Überführen einer 6-Amino-2,2-dimethyl-penam-3-carbonsäure-Verbindung, worin die Amino- und die Carboxylgruppe in geschützter Form vorliegen, in das entsprechende 1-Oxid und Umsetzen des letzteren mit einer geeigneten Mercapto-Verbindung der Formel Ro-SH (IV) 5 erhalten kann, und worin Ro ein über ein Kohlenstoffatom mit dem Schwefelatom verbundener Rest, insbesondere ein cyclischer und in erster Linie ein heterocyclischer Rest, z. B. 2-BenzthiazoIyI, darstellt, wird durch Behandeln mit einem basischen Mittel, wie einer organischen Base, z. B. ei- io nem Amin, wie Triniederalkylamin, z. B. Triäthylamin, oder einer anorganischen Base in die isomere Verbindung der Formel wird die Isopropylidengruppe durch Behandeln mit Ozon, gefolgt von einem Reduktionsmittel abgespalten, wobei man a-Ketocarbonsäure-Verbindungen der Formel
R,
R
«
\ b /
N.
H
i i
0=
H
V
o II
c-
(VIII)
15
S R
/CH3 (V)
0=c R,
o—c-
übergeführt.
Die so erhältliche Dithioverbindung der Formel V wird mit einem Reduktionsmittel behandelt und gleichzeitig oder vorzugsweise nachträglich mit einem reaktionsfähigen Acy-lierungsderivat einer Säure der Formel Rs-C(=0)-0H (VI) umgesetzt. Als Reduktionsmittel eignen sich in erster Linie Hydridreduktionsmittel, wie Alkalimetallborhydride, z. B. Natriumborhyd'rid, ferner Phosphinverbindungen, wie Tri-aryl-, z. B. Triphenylphosphin, wobei man die Hydridreduktionsmittel vorzugsweise in Gegenwart von geeigneten Verdünnungsmitteln, wie Dimethylformamid, und in Abwesenheit des Acylierungsmittels verwendet, das üblicherweise nachträglich eingesetzt wird, während man die Phosphinre-duktionsmittel vorzugsweise in Gegenwart des Acylierungsmittels und von geeigneten Verdünnungsmitteln, z. B. Essigsäure, anwendet. Geeignete Acylierungsmittel sind insbesondere Anhydride der Säure der Formel VI, wie symmetrische Anhydride, z. B. Anhydride von Niederalkancarbonsäuren, wie Essigsäureanhydrid, oder gemischte Anhydride, vorzugsweise mit Halogenwasserstoffsäure, d. h. die entsprechenden Säurehalogenide, in erster Linie Säurechloride oder -bro-mide.
In den so erhältlichen Acylthioverbindungen der Formel
K
R
b /
erhält. Üblicherweise verwendet man ein Ozon-Sauerstoff-20 Gemisch und arbeitet in Anwesenheit eines Lösungsmittels, wie eines Ni'ederalkanols, z. B. Methanols oder Äthanol,
eines Niederalkanons, z. B. Aceton, eines gegebenenfalls halogenierten aliphatischen, cycloaliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffs, z. B. eines Halogenniederalkans, 25 wie Methylenchlorid oder Tetrachlorkohlenstoff, oder einep Lösungsmittelgemisches, inkl. eines wässrigen Gemisches, sowie vorzugsweise unter Kühlen, z. B. bei Temperaturen von etwa —90 °C bis etwa 0 °C.
Ein als Zwischenprodukt erhaltenes Ozonid wird, üblicherweise ohne isoliert zu werden, reduktiv zu einer Verbindung der Formel VIII gespalten, wobei man katalytisch aktivierten Wasserstoff, z. B. Wasserstoff in Gegenwart eines Schwermetallhydrierkatalysators, wie Nickel-, ferner Palladiumkatalysators, vorzugsweise auf einem geeigneten Trägermaterial, wie Calciumcarbonat oder Kohle, oder chemische Reduktionsmittel, wie reduzierende Schwermetalle, inkl. Schwermetallegierungen oder -amalgame, z. B. Zink, in Gegenwart eines Wasserstoffdonators, wie einer Säure, z. B. Essigsäure, oder eines Alkohols, z. B. Niederalkanols, reduzierende anorganische Salze, wie Alkalimetalljodide, z. B. Natriumjodid, od'er Alkalimetallhydrogensulfite, z. B. Natriumhydrogensulfit, in Gegenwart eines Wasserstoffdonators, wie einer Säure, z. B. Essigsäure, oder Wasser,
oder reduzierende organische Verbindungen, wie Ameisensäure, verwendet. Vorteilhafterweise kommen Reduktionsmittel zum Einsatz, die leicht in Oxydverbindungen umgewandelt werden können, wobei die Oxydbildung aufgrund einer vorhandenen Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung oder eines vorhandenen Oxyd-bildenden Hetero-, wie Schwefel-, Phosphor- oder Stickstoffatoms erfolgen kann. Solche Verbindungen sind z. B. geeignet substituierte Äthenver-bindungen (die in der Reaktion in Äthylenoxyverbindungen umgewandelt werden), wie Tetracyanäthylen, insbesondere geeignete Sulfidverbindungen (die in der Reaktion in Sul-55 foxydverbindungen umgewandelt werden), wie Diniederalkyl-sulfide, in erster Linie Dimethylsulfid, geeignete organische Phosphorverbindungen, wie ein Phosphin, das gegebenenfalls substituierte aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffreste als Substituenten enthalten kann (und das (VII) 60 in der Reaktion in ein Phosphin-oxyd umgewandelt wird), wie Triniederalkyl-phosphine, z. B. Tri-n-butylphosphin,
oder Triarylphosphine, z. B. Triphenylphosphin, ferner Phos-phite, welche gegebenenfalls substituierte aliphatische Kohlenwasserstoffreste als Substituenten enthalten (und in der 65 Reaktion in-Phosphorsäuretries ter übergeführt werden wie Triniederalkyl-phosphite, üblicherweise in der Form von entsprechenden Alkoholadduktverbindungen, wie Trimethyl-phosphit, oder Phosphorigsäure-triamide, welche gegebenen-
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falls substituierte aliphatische Kohlenwasserstoffreste als Substituenten enthalten, wie Hexaniederalkyl-phosphorigsäure-triamide, z. B. Hexamethylphosphorigsäuretriamid, letzteres vorzugsweise in der Form eines Methanoladdukts, ferner geeignete Stickstoffbasen (die in der Reaktion in die ent- s sprechenden N-Oxyde umgewandelt werden), wie heterocyclische Stickstoffbasen aromatischen Charakters, z. B.
Basen vom Pyridintyp und insbesondere Pyridin selber. Die Spaltung üblicherweise nicht isolierten Ozonids erfolgt normalerweise unter den Bedingungen, die man zu seiner io Herstellung anwendet, d. h. in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemisches, sowie unter Kühlen oder leichtem Erwärmen, wobei man vorzugsweise bei Temperaturen von etwa —10 °C bis etwa +25 °C arbeitet und die Reaktion üblicherweise bei Raumtemperatur ab- j5 schliesst.
Die Verbindung der Formel VIII kann dann mittels Solvolyse in eine Verbindung der Formel
R,
R
b /
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übergeführt werden. Die Solvolyse kann als Hydrolyse oder vorzugsweise als Alkoholyse durchgeführt werden, wobei 30 man üblicherweise mit einem Niederalkanol, z. B. Methanol oder Äthanol, umsetzt und die Alkoholyse vorzugsweise in Gegenwart von Wasser und eines organischen Lösungsmittels, wie eines Niederalkancarbonsäure-niederalkylesters, z. B. Essigsäureäthylester, wenn notwendig, unter Kühlen 35 oder Erwärmen durchführt. Die «-Ketocarbonsäure der Formel VIII braucht nicht notwendigerweise isoliert zu werden. Führt man z. B. die Spaltung des Ozonids in Gegenwart eines Solvolysemittels, wie z. B. Wasser, durch, so kann direkt eine Verbindung der Formel IX erhalten werden. 40
Letztere setzt man mit einer Glyoxylsäure-Verbindung der Formel 0HC-C(=0)-R2A (X) oder einem geeigneten Derivat, wie einem Hydrat oder Halbacetal, z. B. einem Halbacetalm.it einem Niederalkanol, z. B. Methanol oder Äthanol, um und erhält so eine «-Hydroxy-carbonsäurever- 45 bindung der Formel
R,
R
\ b /
N.
H 1
H
0
II c
■R
3'
50
\
(XI)
CHv^X
■4
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worin Xo für Hydroxy steht, die man üblicherweise als Gemisch der beiden Isomeren erhält, aber auch in Form eines reinen Isomeren isolieren kann.
Die Anlagerung der Glyoylsäureesterverbindung an das Stickstoffatom des Lactamrings findet bei Raumtemperatur oder, falls notwendig, unter Erwärmen, z. B. bis etwa 100 °C,
65
und zwar in Abwesenheit eines eigentlichen Kondensationsmittels und/oder ohne Bildung eines Salzes statt. Bei Verwendung des Hydrats der Glyoxylsäureverbindung wird Wasser gebildet, das, wenn notwendig, durch Destillation, z. B. azeotrop, oder durch Verwendung eines geeigneten Dehydra-tationsmittels, wie eines Molekularsiebs, entfernt wird. Vorzugsweise arbeitet man in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, wie z. B. Dioxan, Toluol oder Dimethylforma-mid1, oder Lösungsmittelgemisches, wenn erwünscht oder notwendig, in der Atmosphäre eines Inertgases, wie Stickstoff.
In einer Verbindung der Formel XI wird die sekundäre Hydroxygruppe in eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe, insbesondere in Halogen, z. B. Chlor oder Brom,
oder in eine organische Sulfonyloxygruppe, wie Niederalkyl-sulfonyloxy, z. B. Methylsulfonyloxy, oder Arylsulfonyloxy, z. B. 4-MethylphenylsuIfonyIoxy, umgewandelt; man erhält so Verbindungen der Formel XI, worin Xo für eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe, insbesondere für Halogen oder organisches Sulfonyloxy steht, die man in Form eines Gemisches der Isomeren oder in reiner Form erhalten kann.
Die obige Reaktion wird durch Behandeln mit einem geeigneten Veresterungsmittel durchgeführt, indem man z. B. ein Halogenierungsmittel, wie ein Thionylhalogenid, z. B. -chlorid, ein Phosphoroxyhalogenid, besonders -chlorid, oder ein Halogenphosphoniumhalogenid, wie Triphenylphos-phindibromid' oder -dijodid, sowie ein geeignetes organisches Sulfonsäurehalogenid, wie -chlorid, vorzugsweise in Gegenwart eines basischen, in erster Linie eines organischen basischen Mittels, wie eines aliphatischen tertiären Amins, z. B. Triäthylamin, Diisopropyläthylamin oder Polystyrol- «Hünig-Base», oder einer heterocyclischen Base vom Pyridintyp, z. B. Pyridin oder Collodin, verwendet.
Vorzugsweise arbeitet man in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, z. B. Dioxan oder Tetrahydrofuran, oder eines Lösungsmittelgemisches, wenn notwendig, unter Kühlen und'/oder in der Atmosphäre eines Inertgases, wie Stickstoff.
In einer so erhältlichen Verbindung der Formel XI kann eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe Xo durch eine andere reaktionsfähige Hydroxygruppe in an sich bekannter Weise umgewandelt werden. So kann man z. B. ein Chloratom durch Behandeln der entsprechenden Chlorverbindung mit einem geeigneten Brom- oder Jodreagens, insbesondere mit einem anorganischen Bromid- oder Jodid-salz, wie Lithiumbromid, vorzugsweise in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, wie Äther, durch ein Brom- bzw. Jodatom austauschen.
Im Zusammenhang mit der vorliegenden Beschreibung enthalten mit «nieder» bezeichnete organische Reste, sofern nicht ausdrücklich definiert, bis zu 7, vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome; Acylreste enthalten bis zu 20, vorzugsweise bis zu 12 und in erster Linie bis zu 7 Kohlenstoff-atomen.
Die folgenden Beispiele dienen zur Illustration der Erfindung; Temperaturen werden in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1:
i) Eine Lösung von 0,452 g 2-(4/?-Acetylthio-2-oxo-3-phenyloxyacetyIamino-l-azetidinyl)-2-chlor-essigsäure-tert.-butylester und 0,393 g Triphenylphosphin in 15 ml Dioxan wird in Gegenwart von 1,0 g «Polystyrol-Hünigbase» (vor Gebrauch während 30 Minuten in Dioxan subspendiert) unter einer Stickstoffatmosphäre während 18 Stunden bei 50° erwärmt, dann filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird der präparativen Dünnschichtchromatographie (Silikagelplatten von 20 cm Länge, 20 cm Breite und 0,15 cm Dicke) unterworfen, wo-
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bei man ein l:l-Gemisch von Benzol und Essigsäureäthylester verwendet. Man erhält so den reinen und amorphen 2-(4^-Acetylthio-2-oxo-3/?-phenyloxyacetylamino-l-azetidi-nyl)-2-triphenylphosphoranyliden-essigsäure-tert.-butylester, Dünnschichtchromatographie (Silikagel): Rf = 0,21 (Benzol/ 5 Essigsäureäthylester 1:1); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,98//, 3,31,«, 3,40//, 5,68//, 5,92/2, 6,11/1, 6,20// (Schulter), 6,28// (Schulter), 6,34/t (Schulter), 6,60//, 6,72//, 6,98/u, 7,07/j. (Schulter) und 7,35 fi. io
Die erhaltene Verbindung kann wie folgt weiter verarbeitet werden:
Eine Lösung von 0,05 g 2-(4/?-Acetylthio-2-oxo-3/J-phenyIoxyacetyIammo-l-azetinyI)-2-triphenyIphosphoranyIi-denessigsäure-tert.-butylester in 50 ml Toluol wird während 15 10 Stunden bei 70° erwärmt, wobei man langsam Argon durch die Lösung leitet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck verdampft und der Rückstand wird der präparativen Schichtchromatographie an Silikagel (Merck, analytisch; drei Platten von 20 cm Länge, 20 cm Breite und 20 0,025 cm Dicke) unterworfen, wobei man ein l:l-Gemisch von Benzol und Essigsäureäthylester verwendet. Man erhält so den reinen amorphen 2-Methyl-6-phenyloxyacetylamino-2-penem-3-carbonsäure-tert.-butylester der Formel
25
Q-O-CV
•ch.
(ch3)3
30
35
Rf = 0,53; Ultraviolettabsorptionsspektrum (in Äthanol):
l max = 305 m/i, 275 m fi, 268 m/u und 263 m fi; Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische 40 Banden bei 2,98fi, 3,32/z, 3,41//, 3,45// (Schulter), 5,57fi, 5,90 fi, 6,21 fi, 6,60/1,6,71/z, 6,97—7,08// und 7,33 //: [a]D20 = +202° ± 1° (c = 0,567 in Chloroform).
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:
a) Eine Lösung von 36,6 g 6/?-Phenyloxyacetylamino- 45 penam-3-carbonsäure-l/3-oxid, 11,1 ml Triäthylamin und
23,8 g 4-Nitrobenzylbromid und 200 ml Dimethylformamid wird während 4 Stunden bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt. Die Reaktionslösung wird darauf in 1500 ml Eiswasser eingetragen, der Niederschlag abfiltriert, getrocknet und zweimal aus einem Gemisch von Essigsäureäthylester und Methylenchlorid umkristallisiert. Das farblose, kristalline 6/?-Phenyloxyacetylamino-penam-3-carbonsäure-4-nitrobenzylester-lyS-oxid schmilzt bei 179—180°.
b) Eine Lösung von 5,01 g 6/3-Phenyloxyacetylamino-penam-3-carbonsäure-4-nitrobenzylester-l/?-oxid und 1,67 g 2-Mercaptobenzthiazol in 110 ml trockenem Toluol wird während 4 Stunden unter Rückfluss in einer Stickstoffatmosphäre gekocht. Die Lösung wird durch Abdestillieren auf ein Volumen von etwa 25 ml eingeengt und mit etwa 100 ml Diäthyläther verdünnt. Das ausgeschiedene Produkt wird aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Diäthyläther umkristallisiert, und man erhält so den 2-[4/?-(2-Benzthiazo-lyl-dithio)-3/3-phenyloxy-acetylamino-2-oxo-l-azetidinyl]-2-(l-propen-2-yl)-essigsäure-4-nitrobenzylester, F. 138—141°.
c) Man löst 9,9 g 2-[4ß-(2-Benzthiazolyl-dithio)-3/ü-phenyIox,yacetyIamino-2-oxo-l-azetidin.yl]-2-(l-propen-2-yl)-
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essigsäure-4-nitrobenzylester in 200 ml warmem Äthylen-glycoldimethyläther, gibt 5 ml Triäthylamin zu und die Lösung wird während' 75 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft; man. gibt Toluol zu und dampft erneut unter vermindertem "Efruck ein. Das Rohprodukt wird an Salzsäuregewaschenem Silikagel chromatographiert; Lösungsmittel Toluol/Essigsäureäthylester 3:2. Der als beinahe weisser, kristalliner Schaum erhaltene 2-[4y3-(2-Benzthiazolyl-dithio)-2-oxo-3/?-phenyloxyacetylamino-l-azetidinyl]-2-(2-propyli-den)_-essigsäuE8-4-nitrobenzylester wird aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Diäthyläther umkristallisiert. Das Produkt ist trotz des Schmelzpunktbereichs von 105—115° It. Dünnschichtchromatographie (Silicagel; Toluol/Essigsäureäthylester 60:40) homogen; [a]D20 = —15° ± 1° (c= 0,908% in Chloroform); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in Äthanol)": Ima3t = 268 m fi (s = 24200); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,92fi, 5,61 fi, 5,78// und 5,90fi.
d) Eine Lösung von 0,076 g Natriumborhydrid in 10 ml Dimethylfor-mamid' wird unter einer Stickstoffatmosphäre und unter Kühlen in einem Methànol/Eis-Bad mit einer Lösung von 0,897 g 2-[4/?-(2-Benzthiazolyl-dithio)-2-oxo-3/3-phenyloxy-acetylamino-l-azetidinyl]-2-(2iTpropyliden)-essig-säure-4-nitrobenzylester in 14 ml Dimethylformamid tropfenweise und über eine Zeitspanne von 10 Minuten versetzt. Darauf gibt man 7 ml frisch-destilliertes Essigsäurebromid zu. Das Reaktionsgemisch wird während 60 Minuten bei 0° gerührt, mit 350 ml Benzol verdünnt und mehrere Male mit je 100 ml Wasser gewaschen. Man trocknet über Natriumsulfat und verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Der Rückstand wird an einer Säule von 50 g Silikagel chromatographiert, wobei man als Lösungsmittel Benzol verwendet. Die Fraktionen mit Benzol und einem 9:1-Ge-misch von Benzol und Essigsäureäthylester werden verworfen; der gewünschte 2-(4/?-Äthylthio-2-oxo-3/J-phenyl-oxyacetyIamino-l-azetidinyl)-2-(2-propyliden)-essigsäure-4-nitrobenzylester wird mit einem 4:1-Gemisch von Benzol und Essigsäureäthylester ausgewaschen, wobei man das rohe Produkt der präparativen Dünnschichtchromatographie (Silikagel) unterwirft und ein 2:1-Gemisch von Benzol und Essigsäureäthylester verwendet. Das Produkt wird in amorpher Form erhalten; Dünnschichtchromatographie (Silikagel):
Rf = 0,45 (Benzol/Essigsäureäthylester 1:1); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,95/1, 3,30//, 3,35—3,-55//, 5,63//; 5,80// (Schulter), 5,89fi, 6,15fi, 6,25//, 6,3V, Wt, 6,97//, 7,08,«, 7,18//, 17,32// und 7,43//.
e) Eine Lösung von 0,24 g 2-(4/?-Acetylthio-3-oxo-3/?-phenyloxyacetylamino-l-azetidinyl)-2-(2-propyliden)-essig-säure-4-nitrobenzylester in 20 ml Essigsäuremethylester wird auf —78° abgekühlt und ein Gemisch von Ozon und Sauerstoff so durchgeleitet, dass 0,1 mMol Ozon pro Minute in das Gemiseli gelangen. Nach dem Einleiten von 1,5 Äquivalenten Ozon wird die Zufuhr des Gasgemisches unterbrochen und das Gemisch während 15 Minuten bei —78° stehengelassen. Der Überschuss Ozon wird durch Einleiten von Stickstoff ausgetrieben und das Reaktionsgemisch mit 1 ml Dimethylsülfid behandelt. Man Iässt während 16 Stunden bei Raumtemperatur in einem geschlossenen Gefäss stehen. Die flüchtigen Anteile werden unter vermindertem Druck verdampft und der kristalline Rückstand aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Diäthyläther umkristallisiert. Der beinahe farblose 2-(4/?-Acetylthio-2-oxo-3/?-phenyloxyacetyl-amino-l-azetidinyl)-2-oxo-essigsäure-4-nitrobenzylester schmilzt bei 154—156°; Md20 = —13° ± 1° (c=0,984°/o in Chloroform); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylen
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chlorid): charakteristische Banden bei 2,95 p, 3,20—3,45,«, 5,48fi, 5,69p, 5,%l(i, 6,25(i, 6,58p, 6,11/2, 6,95—1,08p, 1,25/x und 7,45p.
f) Eine Lösung von 2,78 g rohem 2-(4/?-AcetyIthio-2-oxo-3/i-phenyloxyacetylamino-l-azetidinyl)-2-oxo-essigsäure-4-nitrobenzylester in 55 ml Essigsäuremethylester wird mit 500 ml Methanol und 11 ml Wasser verdünnt; man lässt während 18 Stunden bei Raumtemperatur stehen und dampft unter vermindertem Druck ein. Der Rückstand wird an 300 g Silikagel chromatographiert, wobei man mit einem 4:1-Gemisch von Benzol und Essigsäureäthylester den Oxal-säure-monomethylmono-4-nitrobenzylester und andere Verunreinigungen auswäscht. Das 4/?-AcetyIthio-3/?-phenyloxy-acetylamino-azetidin-2-on wird mit einem l:l-Gemisch von Benzol und Essigsäureäthylester eluiert. Das Produkt wird aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Diäthyläther umkristallisiert, F. 137,5—138,5°; Dünnschichtchromatographie (Silikagel): Rf = 0,20 (Benzol/Essigsäureäthylester 1:1); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,96p, 3,28—3,40p, 5,61 p, 5,92p, 6,27p, 20 6,60«, 6,71 p, 6,97p und 7,08p (Schulter).
g) Eine Lösung von 0,294 g 4/?-AcetyIthio-3/J-phenyloxy-acetylamino-azetidin-2-on und 0,495 g Glyoxylsäure-tert.-butylester-hydrat in 10 ml Toluol und 2,5 ml Dimethylform- 25 amid wird in Gegenwart von Natriumaluminiumsilikat-Molekularsieben (Union Carbide Type A3; Porendurchmesser 3Â; aktiviert bei 250° und unter einem Druck von 0,01
mm Hg) während einer Stunde bei Raumtemperatur gerührt und dann filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem 30
Druck zur Trockne genommen. Man gibt Toluol zum Rückstand und verdampft unter Hochvakuum von neuem; dieses Verfahren wird mehrmals wiederholt. Man erhält so ein Gemisch der beiden Isomeren von 2-(4/3-Acetylthio-2-oxo-3ß-phenyloxyacetylamino-l-azetidinyl)-2-hydroxy-essigsäure- 35 tert.-butylester, Dünnschichtchromatogramm (Silikagel): Rf ~ 0,25 (Essigsäureäthylester/Benzol 1:1); Infrarotabsorp-tionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,85—3,15«, 1,97p, 3,30—3,50p, 5,61p, 5,75p, 5,90p, 6,25p, 6,60p, 6,70p, 6,98p, 7,07p (Schulter) und 1,32p. Das 40 Produkt wird ohne Reinigung im nächsten Schritt eingesetzt.
h) Ein Gemisch von 0,455 g des rohen 2-(4/?-Acetylthio-2-oxo-3/?-phenyloxyacetylamino-l-azetidinyl)-2-hydroxy-essigsäure-tert.-butylester in 15 ml Dioxan wird mit 0,3 g 45 Thionylchlorid und 1 g'«Po!ystyroI-Hünigbase» [hergestellt durch Erwärmen eines Gemisches von 100 g Chlormethylpolystyrol (J. Am. Chem. Soc., Bd. 85, S. 2149 (1963)], 500
ml Benzol, 200 ml Methanol und 100 ml Diisopropylamin auf 150° unter Schütteln, Filtrieren, Waschen mit 1000 ml Methanol, 1000 ml eines 3:1-Gemisches von Dioxan und Triäthylamin, 100 ml Methanol, 1000 ml Dioxan und 1000 ml Methanol und Trocknen während 16 Stunden bei 100°/10 mm Hg; das Produkt neutralisiert 3,34 Milliäquivalente Salzsäure pro Gramm in einem 2:1-Gemisch von Dioxan und Wasser und wird vor der Verwendung während 30 Minuten in Dioxan suspendiert) versetzt und das Reaktionsgemisch während 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält so den amorphen, beinahe reinen 2-(4ß- ^ Acetylthio~2-oxo-3/j-phenyIoxyacetylamino-l-azetidinyl)-2-chlor-essigsäure-tert.-butylester, der wahrscheinlich als Gemisch der beiden Isomeren vorliegt; Dünnschichtchromatogramm (Silikagel): Rf = 0,52 (Essigsäureäthyläther/Benzol 1:1); Insrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid) : charakteristische Banden bei 2,96p, 3,25—3,50p, 5,95p, 5,14p, 5,89p, 6,25p, 6,60p, 6,71p, 6,96p, 7,32p und 7,60p. Das Produkt wird ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet.
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Beispiel 2:
c) Eine Lösung von 1,03 g des rohen 2-(4/J-Acetylthio-2-oxo-3/?-phenyloxyacetyIamino-l-azetidinyl)-2-chlor-essig-säuremethylesters und 0,786 g Triphenylphosphin in 30 ml absolutem Dioxan wird unter einer Stickstoffatmosphäre in Gegenwart von 2,0 g «Polystyrol-Hünjgbase» bei 50° während 18 Stunden gerührt und dann filtriert. Der Filterrückstand wird mit Dioxan gewaschen und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird an 30 g Silikagel chromatographiert, wobei man zu Beginn ein 4:1-Gemisch von Benzol und Essigsäureäthylester als mobile Phase verwendet und 50 ml-Fraktionen entnimmt. In den ersten Fraktionen wird der Überschuss Triphenylphosphin, dann Verunreinigungen ausgewaschen. Der amorphe 2-(4/?-Acetylthio-2-oxo-3/?-phenyl-oxyacetylamino-l-azetidinyl)-2-triphenylphosphoranyliden-essigsäure-methylester wird mit einem l:l-Gemisch von Benzol und Essigsäureäthylester ausgewaschen, [a]D20 = —29° ± 1° (c = 0,774 in Chloroform); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid) : charakteristische Banden bei 2,96p, 3,31 p, 3,40p, 5,67p, 5,90p, 6,09p (Schulter), 6,19p, 6,25p (Schulter), 6,26p (Schulter), 6,60p, 6,71 p und 6,97p.
Die erhaltene Verbindung kann wie folgt weiterverarbeitet werden:
Eine Lösung von 0,587 g 2-(4ß-Acetylthio-2-oxo-3Jö-phenyloxyacetylamino-l-azetidinyl)-2-triphenylphosphorany-lidenessigsäure-methylester in 250 ml Toluol wird unter einer Argonatmosphäre während 46 Stunden bei 80° erhitzt. Das Lösungsmittel wird verdampft; der Rückstand wird an 140 g Silikagel (Säure-behandelt) chromatographiert, wobei man ein 4:1-Gemisch von Benzol und Essigsäureäthylester verwendet. Man erhält in mehreren Fraktionen den amorphen 2-Methyl-6/3-phenyloxyacetyIamino-2-penem-3-carbonsäure-methylester; Ultraviolettabsorptionsspektrum (in Äthanol): Amax bei 306rn«, 275mp, 268m;,« und 262mp\ Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,91p, 3,32p, 3,43p, 5,56p, 5,85—5,90p, 6,21p, 6,60p, 6,10p, 6,91p und 7,08/«.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:
a) Eine Lösung von 0,588 g 4/?-Acetylthio-3/?-phenyloxy-acetylamino-azetidin-2-on und 0,636 g Glyoxylsäure-methyl-esterhydrat (Kp. 55—62°/35 mm Hg; hergestellt durch Behandeln von Weinsäuredimethylester in Benzol mit Bleitetra-acetat) in 20 ml Toluol und 5 ml Dimethylformamid wird in Gegenwart von Molekularsieben (siehe Beispiel 1) während 90 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, dann filtriert. Man wäscht mit Toluol nach und verdampft das Filtrat unter vermindertem Druck. Man erhält so den amorphen 2-(4ß-Acetylthio-2-oxo-3/?-phenyloxyacety]amjno-l-azetidinyl)-2-hydroxy-essijgsäure-methylester, Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,83p, 2,95p, 3,28—3,40p, 5,60p, 5,11p, 5,88p, 5,96p (Schulter), 6,24p, 6,21p (Schulter), 6,58m und 6,70p. Das Produkt wird ohne Reinigung weiterverarbeitet.
b) Eine Suspension von 2 g «Polystyrol-Hünigbase»
(siehe Beispiel 1) in 20 ml absolutem Dioxan wird unter einer Stickstoffatmosphäre während 30 Minuten gerührt und dann mit 1,08 g rohem 2-(4/J-Acetylthio-2-oxo-3/J-phenyloxy-acetyIamino-l-azetidinyl)-2-hydroxy-essigsäure-methyIester behandelt, gefolgt von etwa 0,6 g Thionylchlorid in 10 ml Dioxan. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur während 3 Stunden gerührt, dann filtriert und der Filterrückstand mit Dioxan gewaschen. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält so den 2-(4/f-AcetyIthio-2-oxo-3/3-phenyloxyacetylamino-l-azetidinyl)-2-chlor-essigsäu-re-methylester, Dünnschichtchromatogramm (Silikagel): Rf ~ 0,4 und 0,44 (System: Benzol/Essigsäureäthylester 1:1); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakte
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ristische Banden bei 2,95ß, 3,30/;, 3,42,«, 5,59 ß, 5,70,«, 5,89ß, 6,15ß, 6,19^t (Schulter), 6,61 ß und 6,70,«. Das Produkt wird ohne Reinigung weiterverarbeitet.
Der 2-(4/5-Acetylthio-2-oxo-3 /j-phenyloxyacetylamino-l-azetidinyl)-2-hydroxy-essigsäure-methylester kann auch 5 wie folgt hergestellt werden:
d) Eine Lösung von 18,5 g Penicillin V-l-oxid in Tetra-hydrofuran wird auf 0° abgekühlt und tropfenweise mit 160 ml einer Lösung von Diazomethan in Diäthyläther versetzt bis kein Ausgangsmaterial dünnschichtchromatographiscji 10 (System: Essigsäure/Toluol/Wasser 5:5:1) festgestellt werden kann. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand in heissem Essigsäureäthylester gelöst. Unter Rühren wird langsam Diäthyläther zugegeben und das Gemisch bis zum vollständigen Aus- 15 fallen des Niederschlags bei 0° während 3 Tagen stehengelassen. Man erhält so das kristalline Penicillin V-methyl-ester-l-oxid, F. 135—137°; Ultraviolettabsorptionsspektrum (in Äthanol). Amax bei 260mß (« = 1000), 267mi« (e = 1300) und 273m,« (e = 1100); Infrarotabsorptionsspektrum (in 20 Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 5,55fi, 5,1 ß, 5,9fi und 8,25ß.
e) Eine Lösung von 9,5 g Penicillin V-methylester-l-oxid in 300 ml Benzol wird mit 37,5 ml Essigsäureanhydrid und 12,5 ml Trimethylphosphit versetzt und bei einer Badtemperatur von 100° während 23 Stunden erhitzt. Nach dem Abkühlen werden das Lösungsmittel und der Überschuss der Reagentien unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand zweimal mit Toluol zur Trocknen genommen. Der Rückstand wird an 300 g Silikagel chromatographiert,
wobei man ein 7:1-Gemisch von Toluol und Essigsäureäthylester (10 Fraktionen zu je 300 ml) und ein 4:1-Gemisch von Toluol und Essigsäureäthylester (10 Fraktionen zu je 300 ml) verwendet. Zuerst werden Verunreinigungen, dann der 2-(4/?-Acetylthio-2-oxo-3/?-phenyloxyacetylamino-l-azeti-35 dinyl)-2-(l-propen-2-yl)-essigsäure-methylester als farbloses und festes, aber nicht-kristallines Produkt ausgewaschen: Dünnschichtchromatogramm (Silikagel): RF = 0,4 (System^ Toluol/Essigsäureäthylester 1:1); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchl'orid): charakteristische Banden bei 5,55/j, 40 5,65(1, 5,85fi und 6,65(i.
Eine Lösung von 4,04 g 2-(4/J-Acetylthio-2-oxo-3/?-phenyloxyacetylamino-l-azetidinyI)-2-(l-propen-2-yl)-essig-säuremethylester in 80 ml trockenem Methylenchlorid wird bei Raumtemperatur mit 0,8 ml Triäthylamin versetzt. Das 45 Reaktionsgemisch wird während 70 Minuten gerührt und dann mit verdünnter Salzsäure und einer verdünnten wässri-gen Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält so den 2-(4/8-Acetyl- 50 thio-2-oxo-3/5-phenyloxyacetylamino-l-azetidinyl)-2-(2-propy-liden)-essigsäuremethylester als farbloses amorphes Produkt; Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 5,65fi, 5,15(i (Schulter), 5,85,« und 8,15^.
g) Eine Lösung von 4 g 2-(4/J-Acetylthio-2-oxo-3/?-phe-nyloxyacetylamino-l-azetidinyl)-2-(2-propyliden)-essigsäure-methylester in 100 ml Methanol wird auf —20° abgekühlt und durch die Lösung während 100 Minuten ein Ozon-Sauerstoff-Gemisch (total 3 Äquivalente Ozon) durchgeleitet. ^ Der weisse kristalline Niederschlag wird in 300 ml Methylenchlorid gelöst und die Lösung mit 100 ml einer 10%-igen wässrigen Natriumhydrogensulfitlösung gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird durch 65 Zugabe von Methanol bei 0° kristallisiert. Man erhält so den 2-(4/?-Acetylthio-2-oxo-3/?-phenyloxyacetylamino-l-azetidinyl)-2-oxo-essigsäure-methylester, F. 142—145°; Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 5,45,«, 5,70,« und 5,85 ß.
h) Eine Lösung von 0,380 g 2-(4/?-Acetylthio-2-'oxo-3/?-phenyloxyacetylamJino-l^azetidinyi)-2-oxo-essigsäure-methyl-ester in 10 ml trockenem Tetrahydrofuran (über Lithiumaluminiumhydrid destilliert) wird in einem Eisbad gekühlt und mit 1,5 ml einer 1-molaren Lösung von Diboran in Tetrahydrofuran behandelt. Man rührt während 60 Minuten unter Kühlen auf 0°, verdünnt dann mit eisgekühltem Methylenchlorid und trennt die organische Phase ab, die mit einer 25°/o-igen wjissrigen Ammoniumchloridlösung und mit Wasser gewaschen wird. Man trocknet über Natriumsulfat und verdampft unter vermindertem Druck. Man erhält so den 2-(4/?-Acetylthioi2-oxo-3/J-phenyloxyacetylamino-l-azeti-dinyl)-2-hydroxy-essigsäure-methylester.
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Beispiel 3
Eiri'é Lösung von 0,027 g des Gemisches der beiden Isomeren des 2-Chlor-2-[4/H4-nitro-benzoyl)-thio-2-oxo-3/9-phenyloxyacetylamino-l-azetidinyl]-essigsäure-tert.-butyl-esters.und 0,026 g Triphenylphosphin in 0,5 ml trockenem Tetrahydrofuran wird während 4 Tagen bei Raumtemperatur unter einer Argonatmosphäre gehalten. Man gibt 20 ml Essigsäureäthylester zu, wäscht mit 20 ml einer verdünnten wässrigen Natriumchlöridlösung, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat und dampft unter vermindertem Druck ein. Man erhält so ein öliges Produkt, das an 1 g Silikagel chromatographiert wird, wobei man 5 Fraktionen von je ml eines 5:1- und 7 Fraktionen von je 1 ml eines 2:1-Gemisches von Essigsäureäthylester und Toluol verwendet. Man erhält so den 2-[4/î-(4-Nitro-benzoyl)-thio-2-oxo-3/?-phenylpxyacetylamino-l-azetidinyl]-2-triphenylphosphor-anylid;en-essigsäure-tert.-butylester als reines amorphes Produkt, ïnfrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 5,65ß, 5,9ß, 5,95ß,6,55ß,l,45ß, und 11,8/1.
Die erhaltene Verbindung kann wie folgt weiterverarbeitet werden:
Eine Lösung von 0,022 g 2-[4/?-(4-Nitro-benzoyl)-thio-2-oxo-3/?Tphenyloxyacetylamino-l-azetidinyl]-2-triphenyl-phos-phoranyliden-essigsäure-tert.-butylester in 3 ml trockenem Toluol wird während 17 Stunden in einem Wärmebad von 55° gehalten, wobei ein Strom von Argon durch die Lösung geleitet wird. Die Lösung wird dann unter vermindertem Druck zur Trockne genommen und der Rückstand in 10 ml eines 4:1-Gemisches von Toluol und Essigsäureäthylester durch 0,6 g Silikagel filtriert, dann eingedampft. Man erhält so den amorphen 2-(4-Nitro-phenyl)-6/?-phenyloxyacetyl-amino-2-penem-3-carbonsäure-tert.-butylester als Rückstand nach Verdampfung des Filtrats, Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 5,55(i, 5,9(i, 6,25(i, 6,6(1,7,45,«. und 8,1 ß.
Das Ausgangsmaterial kann man wie folgt herstellen:
a) Eine Lösung von 38,5 g Penicillin V-methylester-l-oxid in 1000 ml Toluol wird mit 18,8 g 2-Mercapto-benzthia-zol versetzt und das Reaktionsgemisch bei einer Badtemperatur von 130° während 8 Stunden erwärmt. Nach dem Abkühlen wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt, der Rückstand wird bei 60° in 600 ml Essigsäureäthylester gelöst, und die Lösung durch ein warmes Glasfilter filtriert. Das Filtrat wird auf ein Volumen von 400 ml eingedampft und während 2 Tagen bei —20° gehalten. Der 2-[4/?-(2-Benzthiazolyl-dithio)-2-oxo-3/?-phenyloxyacetylami-no-l-azetidinyl]-2-(l-propen-2-yl)-essigsäure-methylester wird als kristallines Produkt erhalten, F. 135—137° nach Umkristallisieren aus Essigsäureäthylester, Ultraviolettabsorptionsspektrum (in Äthanol): Amilx = 243 mß (f = 9300), 268 m//
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14
(e = 13700) und 275 (e = 13000); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 5,6[i, 5,75p, 5,9p, 8,15,« und 9,95^.
b) Eine Lösung von 26,5 g 2-[4/?-(2-Benzthiazolyl-dithio)-2-oxo-3/5-phenyloxyacetylamino-l-azetidinyl]-2-(l-propen-2-yl)-essigsäure-methylester in 400 ml Methylenchlorid wird bei Raumtemperatur mit 4 ml Triäthylenamin versetzt und das Gemisch bei Raumtemperatur während 40 Minuten gerührt, dann mit 200 ml 1-n. Salzsäure und mit einer verdünnten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der nichtkristalline Rückstand wird an 500 g Silikagel mit einem 3:1-Gemisch von Toluol und Essigsäureäthylester als mobiler Phase chromatographiert; 14 Fraktionen zu je 500 ml werden entnommen. Man erhält so den 2-[4/?-(2-Benzthiazolyl-dithio)-2-oxo-3/?-phenyloxyaoetylamino-l-azetidinyl]-2-(2-propyliden)-essigsäuremethylester als schwach-gelbes, nichtkristallines Produkt, das aus Essigsäureäthylester kristallisiert werden kann, F. 179—182°; Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid) : charakteristische Banden bei 5,6/u,, 5,75p, 5,9p, 8,15^1 und 9,9/t.
c) Eine Lösung von 0,106 g2-[4/?-(2-Benzthiazolyl-dithio)-
2-oxo-3/?-phenyloxyacetylamino-l-azetidinyl]-2-(2-propyli-den)-essigsäure-methylester in 5 ml trockenem Dimethylformamid wird auf —20° abgekühlt und mit einer Lösung von 0,01 g Natriumborhydrid in 1 ml Dimethylformamid versetzt; die Lösung wird durch 10-minütiges Rühren des Gemisches bei Raumtemperatur hergestellt. Das Reaktionsgemisch wird während 30 Minuten bei —20° gerührt, dann mit 0,207 g 4-Nitro-benzoylchlorid in 0,5 ml Dimethylformamid versetzt. Man wäscht mit weiteren 0,5 ml Dimethylformamid, dann wird das Gemisch bei Raumtemperatur während 40 Minuten gerührt. Man verdünnt mit 70 ml-Benzol, filtriert und wäscht dreimal mit je 10 ml Wasser. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in 20 ml eines Toluol-Essigsäureäthylester-Gemisches aufgenommen und während einer Stunde bei 0° gehalten. Das unlösliche Material wird abfiltriert, und das Filtrat an 5 g Silikagel chromatographiert, wobei man mit einem 7:1- und 3 ^-Gemisch von Toluol und Essigsäureäthylester auswäscht. Man erhält den 2-[4/?-(4-Nitrobenzoyl)-thio-2-oxo-3/?-phenyloxy-acetylamino-1 -azetidinyl] -2-(2-propyliden) -essigsäure-methyl-ester als farblosen Schaum, der aus Methanol kristallisiert, F. 132—134°; Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 5,65 p, 5,8p, 5,95 p, 6,55p, 1,4p und 11,8 p.
d) Eine Lösung von 1,8 g 2-[4/3-(4-Nitro-benzoyl)-thio-2-oxo-3/?-phenyloxyacetylamino-l-azetidinyl]-2-(2-propyli-den)-essigsäure-methylester in 20 ml Essigsäureäthylester wird durch ein Glasfilter filtriert, und das Filtrat bei —20° während 45 Minuten mit Ozon (0,33 mMol/Minute) behandelt. Man verdünnt dann mit 100 ml Essigsäureäthylester, wäscht mit 40 ml einer 10%-igen wässrigen Natriumhydrogensulfitlösung und zweimal mit je 25 ml einer verdünnten wässrigen Natriumchloridlösung, und trocknet die organische Phase mit Natriumsulfat. Man verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck und kristallisiert den Rückstand aus kaltem Methanol um. Man erhält so den 2-[4/?-(4-Nitrobenzoyl)-thio-2-oxo-3/?-phenyloxyacetylamino-l-aze-tidinyl]-2-oxo-essigsäure-methylester, F. 130—133°; Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 5,5p, 5,7p, 5,98p, 6,55p, 7,45p und 11,8^.
e) Eine Lösung von 0,48 g 2-[4/5-(4-Nitro-benzoyl)-thio-2-oxo-3/?-phenyIoxyacetylamino-l-azetidinyl]-2-oxo-essig-säuremethylester in 0,4 ml Essigsäureäthylester wird mit
20 ml eines 98:2-Gemisches Methanol und Wasser verdünnt und während 16 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Man dampft unter vermindertem Druck ein, der Rückstand wird nochmals mit 5 ml Methanol zur Trockne genommen und dann aus einem Essigsäureäthylester-Benzol-Gemisch kristallisiert. Man erhält so das 4/?-(4-Nitro-benzoyl)-thio-3/3-phenyIoxyacetylamino-azetidin-2-on. F. 152—155°; Infrarota.bsorptionsspektrum (Kaliumbromid): charakteristische Banden bei 5,65p, 6,0p, 6,55p, 1,4p und 11,8/t. Aus der Mutterlauge kann mittels Chromatographie an Silikagel und unter Verwendung von 4:1- und 3:1-Gemischen von Toluol und Essigsäureäthylester als mobile Phasen eine weitere Menge des gewünschten Produkts isoliert werden.
f) Eine Lösung von 0,08 g 4/5-(4-Nitro-benzoyl)-thio-3/J-phenyloxyacetylamino-azetidin-2-on und 0,2 g Glyoxylsäure-tert.-butylester in 1 ml trockenem Dimethylformamid und
2 ml Toluol wird mit 2 g Molekularsieb versetzt und während 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Filtrieren und Nachwaschen mit trockenem Tetrahydrofuran und Toluol wird das Filtrat unter Hochvakuum eingedampft und der Rückstand einige Male mit Toluol zur Trockne genommen. Man erhält so den 2-Hydroxy-2-[4y9-(4-nitro-benzoyl)-thio-2-oxo-3/3-phenyloxyacetylamino-l-azetidi-nyl]-essigsäure-tert.-butylester als amorphen Schaum. Infra-rotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 5,6p, 5,1p, 5,9p, 6,5p, 1,4p und 11,75^.
g) Der nach dem obigen Verfahren erhältliche 2-Hjydroxy-2-[4/H4-Nitro-benzoyl)-thio-2-oxo-3ß-phenyloxyacetylammo-l-azetidinyl]-essigsäure-tert.-butylester wird in 2 ml trockenem Tetrahydrofuran gelöst und bei 0° gerührt, dann mit
16 pl Thionylchlorid und 32 p\ Triäthylamin versetzt. Das Reaktionsgemisch wird während 30 Minuten bei 0° gerührt, dann mit Toluol verdünnt und mit verdünnter Salpetersäure und Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält so das Gemisch der beiden Isomer ren des 2-Chlor-2-[4/?-(4-nitro-benzoyl)-thio-2-oxo-3y5-phenyl-oxyacetylamino-l-azetidinyl]-essigsäure-tert.-butylesters, das durch Chromatographie an 3,5 g Silikagel unter Verwendung von 30 ml eines 4:1-Gemisches von Toluol und Essigsäureäthylester gereinigt werden kann, und dass man als amorphes Produkt erhält.
Beispiel 4:
f) Ein Gemisch von 1,4 g 2-(4/?-Acetylthio-2-oxo-3/î-phenyloxyacetylamino-l-azetidinyl)-2-chlor-essigsäure-4-nitro-benzylester, 0,785 g Triphenylphosphin und 1,8 g «Poly-styrol-Hünigbase» in 20 ml Dioxan wird unter einer Stickstoffatmosphäre während 17 Stunden bei 50° erwärmt und dann filtriert. Man wäscht mit Dioxan nach, verdampft das Filtrat unter vermindertem Druck und chromatographiert den Rückstand an 30 g Silikagel. Man wäscht zuerst mit einem Gemisch von Benzol und Essigsäureäthylester aus und eluiert den 2-(4/?-Acetylthio-2-oxo-3/?-phenyloxyacetylamino-l-azetidinyl)-2-triphenylphosphoranyliden-essigsäure-4-nitro-benzylester mit einem l:l-Gemisch von Benzol und Essigsäureäthylester, der als amorphes Produkt erhalten wird, Dünnschichtchromatogramm (Silikagel): Rf = 0,20 (System: Benzol/Essigsäureäthylester 1:1); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylen chlorid): charakteristische Banden bei 2,98 u, 3,33p, 3,42p, 5,66p, 5,90p, 6,09p (Schulter), 6,15^, 6,24p, 651p, 6,11p, 6,98p, 1,08p (Schulter), 1,11p (Schulter) und 7,44/i.
Die erhaltene Verbindung kann wie folgt weiterverarbeitet werden:
Eine Lösung von 0,209 g 2-(4/J-Acetylthio-2-oxo-3/?-phenyloxyacetylamino-l-azetidinyl)-2-triphenylphosphorany-
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liden-essigsäure-4-nitrobenzyIester in 210 ml Toluol wird während 4—V2 Tagen bei 80° gehalten, wobei ein Strom von Argon dürch das Reaktionsgemisch geleitet wird. Dann wird dieses unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand an 30 g Silikagel chromatographiert, wobei man 5 ein 4:1-Gemisch von Benzol und Essigsäureäthylester als mobile Phase verwendet und Fraktionen von je 50 ml entnimmt. Nach zwei Fraktionen, die verworfen werden, wird der amorphe 2-Methyl-6/?-phenyloxyacetylamino-2-penem-
3-carbonsäure-4-nitrobenzylester mit den Fraktionen 3 und 10
4 eluiert, Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,97/u, 3,31 /t, 3,45/t, 5,54//, 5,86—5,91/^, 6,30(i, 6,58//, 6,72/t, 6,95 (i, 7,08// (Schulter), 7,43// und 7,66/1.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden: 15
a) Eine Lösung von 3 g L-(+)-Weinsäure und 5,6 ml Triäthylamin in 20 ml Dimethylformamid wird tropfenweise mit 8,64 g 4-NitrobenzyIbromid in 20 ml Dimethylformamid versetzt, wobei man bei Raumtemperatur rührt und sich kurz nach beendeter Zugabe ein Niederschlag zuerst löst 20 und dann ein neuer ausfällt. Dieser wird abfiltriert und mit Benzol gewaschen. Man erhält so den L-(+)-Weinsäure-di-4-nitrobenzylester; F. 163—165°; Infrarotabsorptionsspektrum (in Kaliumbromid): charakteristische Banden bei 2,91 fi, 3,29fi, 3,45—3,55/t, 5,86ß, 6,21/t, 6,51 //, 6,70/t, 25
6,96fi, 7,27//, l,40f_i (Schulter), 7,45//, 1,80fi, 7,85// (Schulter), 8,0—8,01(1, 8,80(i, 9,25(i und 10,07//.
b) Eine Lösung von 3 g L-(+)-Weinsäure-di-4-nitro-benzylester in 60 ml Dioxan und 60 ml Benzol wird innerhalb von 25 Minuten unter Rühren und bei Raumtemperatur 30 in kleinen Portionen mit insgesamt 3,16 g Bleitetraacetat versetzt. Nach weiteren 90 Minuten Rühren bei Raumtemperatur wird der Niederschlag abfiltriert und mit Benzol gewaschen. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft, der Rückstand wird zwischen Methylenchlorid 35 und einer wässrigen Natriumhydrogencarbonat-Lösung verteilt; das unlösliche Material wird abfiltriert und verworfen. Die organische Phase wird getrocknet und' eingedampft.
Man erhält so das Hydrat des GIyoxylsäure-4-nitrobenzyl-esters, Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): 40 charakteristische Banden bei 2,90//, 3,31 //, 3,44//, 3,54//, 3,ll(t, 5,16(i (Schulter), 6,23(i, 6,55//, 7,44/t, 7,61/t, 7,80— 8,45(i (breit) und 8,80—9,30// (breit).
c) In einem anderen Ansatz unter Verwendung von 2,8 g L-(+)-Weinsäure-di-4-nitrobenzylester bildet sich nach der 45 Verteilung des Rückstandes zwischen Methylenchlorid und einer wässrigen Natriumhydrogencarbonat-Lösung kein Niederschlag; die organische Päse wird abgetrennt und eingedampft; man erhält so ein Produkt, das lt. NMR-Spektrum zur Hauptsache aus dem Äthylhemiacetal des Glyoxylsäure- 50
4-nitrobenzylester besteht. Das zur Bildung dieses Produkts benötigte Äthanol stammt sehr wahrscheinlich aus dem Äthanol-stabilisierten Methylenchlorid.
d) Ein Gemisch von 0,588 g 4/?-Acetylthio-3/?-phenyloxy- 5J acetylamino-azetidin-2-on und 0,765 g des Äthylhemiacetals des Glyoxylsäure-4-nitrobenzylesters in 20 ml Toluol und
5 ml Dimethylformamid wird in Gegenwart von Molekularsieben bei Raumtemperatur während 2 Stunden gerührt, dann filtriert. Man wäscht mit Toluol nach und verdampft das Filtrat unter vermindertem Druck, zuletzt unter Hochvakuum. Der Rückstand stellt den amorphen 2-(4/j-Acetylthio-2-oxo-3/7-tphenyIoxyacetylam.ino-l-azetidinyl)-2-hydroxy-essig-säure-4-nitrobenzylester dar, Dünnschichtchromatographie (Silikagel): Rf = 0,25 (System: Benzol/Essigsäureäthylester 1:1); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,85// (Schulter), 2,97//, 3,33//, 3,44,« (Schulter), 5,61//, 5,72/t, 5,90//, 6,26/t, 6,30/t (Schulter), 6,55(i, 6,10(i, 6,97fi, 7,09// (Schulter), 7,44//, 7,80/t (Schulter) und 8,0—8,34// (breit); und wird ohne Reinigung verarbeitet.
e) Ein Gemisch von 1,39 g 2-(4/?-Acetylthio-2-oxo-3/?-phenyIoxyacetylamino-l-azetidinyI)-2-hydroxy-essigsäure-4-nitrobenzyle'ste?und 20 ml Dioxan wird während 30 Minuten bei Raumtemperatur in Gegenwart von 1,8 g «Polystyrol-Hünigbase» gerührt und dann mit einer Lösung von 0,720 g Thionylchlorid in 12 ml Dioxan behandelt. Man rührt noch 5—V2 Stunden weiter und filtriert; der Filterrückstand wird mit Dioxan.gewaschen und das Filtrat unter vermindertem' Druck eingedampft. Der Rückstand ergibt den amorphen 2-(4/?-Acetylthio-2-oxo-3/?-phenyloxyacetyIamino-l-azetidi- . nyl)-2-chlor-essigsäure-4-nitrobenzylester, Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,91 (x, 3,32//, 3,41//, 5,60//, 5,72//, 5,90//, 6,30//, 6,35// (Schulter), 6,55p., 6,70//, 6,95—7,10// (breit) und 7,42//; der ohne Reinigung weiterverarbeitet wird.
Beispiel 5:
e) Ein Gemisch von 0,57 g 2-(4/?-Acetylthio-2-oxo-3/?- " phenyloxyacetylamino-l-azetidinyl)-2-chlor-essigsäureallyl-ester und 0,4 g Triphenylphosphin in 10 ml Dioxan wird unter einer Stickstoffatmosphäre in Gegenwart von 1 g «Polystyrol-Hünigbase» bei 50° gerührt. Nach 17 Stunden wird filtriert; der Filterrückstand wird mit Dioxan gewaschen und die vereinigten Filtrate werden eingedampft. Der syrupartige Rückstand wird an 20 g Silikagel chromato-griphiert; man verwendet ein 4:1-Gemisch von Benzol und Essigsäureäthylester als mobile Phase und entnimmt Fraktionen zu je'25 ml. In den ersten acht Fraktionen werden Verunreinigungen ausgewasichen, während mit den Fraktionen 9 bis 20 der 2-(4/?-Acetylthio-2-oxo-3/?-phenyloxyacetyl-amino-l-azetidinyl)-2-triphenylphosphoranylidtn-essigsäure-allylester in Form eines farblosen Schaums eluiert wird, " Dünnschichtchromatogramm (Silikagel): Rf = 0,27 (System: Benzol/Essigsäureäthylester 1:1); Infrarotabsorbtionsspek-trum (in Methylenchlorid) : charakteristische Banden bei . 2,91(1, 3,30—3,45//, 5,66//, 5,90//, 6,08// (Schulter), 6,15(i, 6,23(i (Schulter), 6,58//, 6,69//, 6,95//, 7,16//, 7,40//, 7,75— 8,00(i (breit), 8,10/t, 8,26//, 8,50//, 8,85//, 9,05//, 9,25// und 9,40//. "
Die erhaltene Verbindung kann wie folgt weiterverarbeitet werden:-
Eine-Lösung von 0,150 g 2-(4/?-Acetylthio-2-oxo-3ß- ■ phenyloxy acetylamino-l-azetidinyl)-2-triphenylphosphorany-liden-essigsäure-allylester in 100 ml Toluol wird während 2V2 Tagen bei 80° in einer Argonatmosphäre erwärmt und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Den syrupartigen Rückstand chromatographiert man an 15 g säuregewaschenem Silikagel, wobei man als mobile Phase ein 4:1-Ge-misch von Benzol und Essigsäureäthylester verwendet und Fraktionen zu je 25 ml entnimmt. Der 2-Methyl-6/J-phenyl-acetylamino-2-penem-3-carbonsäure-alylester wird mit den Fraktionen 2 und 3 ausgewaschen und als farblosen amorphen Schaum erhalten, Dünnschichtchromatogramm (Silikagel): Rf = 0,48 (System: Essigsäureäthylester/Benzol 1:1); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,96//, 3,40//, 5,55//, 5,86// (breit), 6,25//, 6,59fi, 6,69(t, l,35fi und 7,65//.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:
a) Eine Lösung von 9,0 g L-(+)-Weinsäure und 1,68 ml Triäthylamin in 50 ml Dimethylformamid wird tropfenweise mit 10,5 ml Allylbromid versetzt, wobei man unter zeitweiligem Kühlen mit kaltem Wasser da Reaktionsgemisch rührt. Nach der 15 Minuten dauernden Zugabe wird während 2Va Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann das Re-
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aktionsgemisch zwischen Benzol und Wasser verteilt. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand wird destilliert, und der L-(+)-Weinsäure-diallylester wird bei einer Badtemperatur von 140—150° und einem Druck von 0,3 mm Hg destilliert, s Infrarotabsorptionsspektrum (Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,86ß, 3,43//, 5,75/t, 7,25«, 7,38ß, 7,75/t (breit), 8,13// (breit), 8,35//, 8,93//, 9,20/«, 10,17ß (breit) und 10,62// (breit).
b) Eine Lösung von 5,05 g L-(+)-Weinsäure-diallylester M in 10ml Essigsäure und 25 ml Wasser wird tropfenweise mit 6,2 g Natriumperjodat in 40 ml Wasser behandelt; die Zugabe dauert 30 Minuten, wobei man rührt und in einem Wasserbad kühlt. Nach weiteren 30 Minuten bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch zwischen Essigsäureäthyl- ts ester und Wasser verteilt, wobei man die organische Phase mit Wasser und die wässrige Phase mit Essigsäureäthylester wäscht. Die vereinigten organischen Lösungen werden eingedampft; der Rückstand wird nochmals in Essigsäureäthylester gelöst und durch eine kurze Kolonne mit neutralem Alumi- 20 niumoxid filtriert, dann eingedampft. Der Rückstand wird in Gegenwart von einigen Kristallen Hydrochinon destilliert; man destilliert das Dihydrat des Glyoxylsäureiallylesters bei einer Badtemperatur von 110—130° und einem Druck von 30—40 mm Hg; Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylen- 25 chlorid) : charakteristische Banden bei 2,86ß (breit), 3,43//, 3,55ß, 5,73//, 6,25//, 7,72—8,00/t (breit), 8,24// (breit), 9,13/t (breit) 9,67// (breit), 10,15/t (breit) und 10,63,u (breit).
c) Eine Lösung von 0,294 g 4/?-Acetylthio-3/?-phenyIoxy-acetylamino-azetidin-2-on in 2,5 ml Dimethylformamid und 10 ml Toluol wird mit 0,400 g des Hydrats des Glyoxylsäure-allylester versetzt und das Gemisch bei Raumtemperatur in Gegenwart von Molekularsieben unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Nach 2—21/» Stunden wird filtriert; und Filterrückstand wird mit Toluol gewaschen. Die vereinigten 35 Filtrate werden unter vermindertem Druck, zum Schluss unter Hochvakuum eingedampft. Man erhält so den syrup-artigen 2-(4/?-Acetylthio-2-oxo-3-phenyloxyacetylamino-l-azetidinyl)-2-hydroxy-essigsäure-allylester, Dünnschichtchromatogramm (Silikagel): Rf = 0,26 (System: Essigsäure- 40 äthylester/Benzol 1:1); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylen chlorid): charakteristische Banden bei 2,88//,
2,97//, 3,45//, 5,60/i, 5,73//, 5,90//, 6,25//, 6,30/t (Schulter), 6,60/;, 6,70//, 6,98//, 7,40/t (breit), 7,75—8,00// (breit), 8,10— 8,30m (breit) und 8,55//.. 45
d) Eine Suspension von 1 g «Polystyrol-Hünigbase» in 5 ml Dioxan wird während 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und mit einer Lösung von 0,60 g 2-(4/?-Acetylthio-2-oxo-3-phenyloxyacetylamino-l-azetidinyl)-2-hydroxy-essig-säure-allylester in 5 ml Dioxan versetzt, gefolgt von 0,22 ml Thionylchlorid. Man rührt unter einer Stickstoffatmo-sphäre während 3 Stunden, filtriert dann und wäscht den Filterrückstand mit Dioxan. Die vereinigten Filtrate werden unter vermindertem Druck eingedampft und ergeben den syrupartigen 2-(4/?-Acetylthio-2-oxo-3/?-phenyloxyacetyl-amino-l-azetidinyl)-2-chlor-essigsäure-allylester, Dünnschichtchromatogramm (Silikagel): Rf = 0,53 (System: Essigsäureäthylester/Benzol 1:1); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,97/t, 3,45//, 5,58/t 5,70/t, 5,90/t, 6,25//, 6,30/t (Schulter), 60 6,60/«, 6,70//, 6,96/t, 7,35/t (Schulter), 7,40/t, 7,60//, 7,80— 8,00/< (breit) und 8,10—8,30// (breit).
Beispiel 6:
g) Eine Lösung des nach dem Beispiel 6f) beschriebenen Verfahreins aus 0,295 g 2-Hydroxy-2-(4/?-isóbutyrylthio-2-oxo-3/?-phenyloxyacetylamino-l-azetidinyi)-essigsäure-tert.-
butylesters erhältlichen 2-Chlor-2-(4/?-isobutyryIthio-2-oxo-3/?-phenyloxyacetylamino-l-azetidinyl)-essigsäure-tert.-butyl-esters in 12 ml Dioxan wird in Gegenwart von 1 g «Poly-styrol-Hünigbase» während 30 Minuten gerührt, dann mit 0,4 g Triphenylphosphin versetzt und das Reaktionsgemisch unter eine Stickstoffatmosphäre während 16 Stunden bei 50° gerührt. Man filtriert und verdampft das Filtrat; der syrupartige Rückstand wird an 30 g Silikagel (Säule) chromatographiert. Mit Benzol werden der Überschuss von Triphenylphosphin und Verunreinigungen ausgewaschen. Der amorphe 2-(4/?-Isobutyrylthio-2-oxo-3/5-phenyloxyacetyl-amino-l-azetidinyl)-2-triphenylphosphoranyliden-essigsäure-tert.-butylester wird mit einem l:l-Gemisch von Benzol und Essigsäureäthylester eluiert; Dünnschichtchromatogramm (Silikagel): Rf = 0,25 (System: Benzol/Essigsäureäthyl-ester 1:1); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,97/t, 3,40//, 5,65//, 5,90//, 6,10/t, 6,18/z, 6,25/t (Schulter), 6,59//, 6,70//, 6,96/t, 7,33/t, 7,75—8,12// (breit), 8,02—8,14// (breit) und 9,07//.
Die erhaltene Verbindung kann wie folgt weiter verarbeitet werden:
Eine Lösung von 0,081 g 2-(4/?-Isobutyrylthio-2-oxo-3y5-phenyloxyacetylamino-l-azetidinyl)-2-triphenylphosphor-anyliden-essigsäure-tert.-butylester in 40 ml Toluol wird unter einer Argonatmosphäre während 5-V2 Stunden bei 70°, dann während 6 Tagen bei 80° und während 2 Tagen bei 100° erhitzt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand der Präparativchro-matographie (Silikagel) unterworfen. Man erhält so neben einer grösseren Menge Ausgangsmaterial und einem Nebenprodukt den 2-Isopropyl-6/?-phenyloxyacetylamino-2-penem-3-carbonsäure-tert.-butylester der Formel h h
ü;>-<
ch,
50
55
65
ch-
0=è-0-c(ch3)3
als farblosen Syrup, Rf = 0,57 (System, Benzol/Essigsäureäthylester 1:1); Infrarotabsorptionsspektrum (in Metylen-chlorid): charakteristische Banden bei 2,99//, 3,40—3,50//, 5,59/t, 5,91/t (breit), 6,26/t, 6,30/t (Schulter), 6,35// (Schulter), 6,60/t, 6,70/t, 7,34«, 8,10—8,20// (breit), 8,30// (Schulter) und 8,70//.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden: a) Ein Gemisch von 3,8 g Penicillin V-methylester-l-oxid in 120 ml Benzol, 20 ml Isobuttersäureanhydrid und 5 ml Trimethylphosphit wird während 12 Stunden unter Rückfluss erhitzt, dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der syrupartige Rückstand wird an 120 g Silikagel (Säule) chromatographiert. Man wäscht mit einem 7:1-Ge-misch von Benzol und Essigsäureäthylester vor und eluiert den 2-(4/Msobutyrylthio-2-oxo-3/?-phenyloxyacetylamino-l- . azetidinyl)-2-(l-propen-2-yl)-essigsäure-tert.-butylester mit einem 4:1 Gemisch von Benzol und Essigsäureäthylester; Dünnschichtchromatogramm (Silikagel): Rf = 0,43 (System; Benzol/Essigsäureäthylester .1:1); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,97/t, 3,32/t, 3,41//, 5,63/t, 5,74//, 5,91//, 6,24/t, 6,28//, 6,60//, 6,71//, 6,97//, 7,27//, 7,35// (Schulter), 7,53//, 8,10// (breit), 8,28//, (breit) und 8,50—8,60/t.
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b) Eine Lösung von 0,100 g 2-(4/ï-Isobutyrylthio-2-oxo-3/J-phenyloxyacetylamino-l-azetidinyl)-2-(l-propen-2-yl)-essigsäure-tert.-butylester in 2 ml Methylenchlorid und 0,03 ml Triäthylamin wird unter einer Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur während 90 Minuten stehengelassen, dann mit zusätzlichem Methylenchlorid' verdünnt. Man wäscht mit 4 ml 1-n. Salzsäure und 4 ml einer 10%-igen wässrigen Natriumchloridlösung; die organische Lösung wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand mit Hilfe der präparativen Schichtchromatographie gereinigt. Man erhält so den 2-(4/}-Isobutyrylthio-2-oxo-3-phenyloxyacetyl-amino-l-azetidinyl)-2-(2-propyliden)-essigsäur&-tert.-butyl-ester als farblosen Schaum, Rf = 0,38 (System: Benzol/ Essigsäureäthylester 1:1); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,97p, 3,32/i, 3,41/<, 5,64p, 5,81/1 (Schulter), 5,91/i, 6,15«, 6,25p, 6,29p (Schulter), 6,60p, 6,71 p, 6,97p, 7,24p, 7,34p, 8,16/i (breit) und 8,12p.
c) Eine Lösung von 1,41 g 2-(4/Msobutyrylthio-2-oxo-3-phenyloxyacetylamino-l-azetidinyl)-2-(2-prop.yliden)-essig-säure-tert.-butylester in 32 ml absolutem Methanol wird auf —20° abgekühlt und bei dieser Temperatur während 32 Minuten mit einem Gemisch von Ozon und Sauerstoff (0,33 mMol Ozon pro Minute) behandelt. Nach zwei weiteren Stunden bei —20° wird das kristalline Material abfiltriert und mit einem Gemisch von Methanol und Diäthyläther gewaschen. Man erhält so 2-(4/j-Isobutyrylthio-2-oxo-3/J-phe-nyIoxyacetylamino-l-azetidinyl)-2-oxo-essigsäure-tert.-butyl-ester, F. 112—114° nach Umkristallisieren aus Methanol: [a]D20 = —51° ± 1° (c = 1,015 in Chloroform); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,97p, 3,30p, 3,40p, 5,49p, 5,70p, 5,86p (breit), 6,25p, 6,29p (Schulter), 6,60p, 6,70p, 6,95p, 7,32p (breit), 8,20p (breit) und 8,50p.
d) Eine Lösung von 0,650 g 2-(4/Hsobutyrylthio-2-oxo-3/?-phenyIoxyacetyIamino-l-azetidinyl)-2-oxo-essigsäure-tert.-butylester in 13 ml Essigsäuremethylester, 100 ml Methanol und 13 ml Wasser wird bei Raumtemperatur während 2-V'> Stunden gerührt, und das Reaktionsgemisch dann auf ein kleineres Volumen eingedampft. Man verteilt zwischen Methylenchlorid und Wasser, trennt die organische Phase ab, trocknet und verdampft unter vermindertem Druck. Der Rückstand wird an 30 ml Silikagel chromatographiert, wobei man mit einem 4:1-Gemisch von Benzol und Essigsäureäthylester eluiert. Das noch unreine 4/Msobutyrylthio-3/)-phenyloxyacetylamino-azetidin-2-on wird aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Diäthyläther umkristallisiert. F. 109—111°; Dünnschichtchromatographie (Silikagel): Rf = 0,26 (System: Essigsäureäthylester/Benzol 1:1); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,97p, 3,32p, 3,40p, 5,61 p, 5,92p, 6,25p, 6,29p (Schulter), 6,60p, 6,70p, 6,97p, 7,08p (Schulter) und 8,10/t (breit).
e) Ein Gemisch von 0,295 g 4/Hsobutyrylthio-3/?-phenyl-oxyacetylamino-azetidin-2-on und 0,420 g des Hydrats von Glyoxylsäure-tert.-butylester in 10 ml Toluol und 2,5 ml Dimethylformamid wird in Gegenwart von Molekularsieben bei Raumtemperatur gerührt. Nach 90 Minuten wird filtriert, der Filterrückstand mit Toluol gewaschen und die vereinigten Filtrate, zuletzt unter Hochvakuum, eingedampft. Man erhält so den syrupartigen 2-Hydroxy-2-(4/?-isobutyryl-thio-2-oxo-3/?-phenyloxyacetylamino-l-azetidinyl)-essigsäure-tert.-butylester, Dünnschichtchromatographie (Silikagel):
Rf = 0,32 (System: Benzol/Essigsäureäthylester 1:1); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,86p, 2,97p, 3,40p, 3,45^ (Schulter), 5,61a, 5,76p, 5,91 p, 6,25p, 6,29p (Schulter), 6,60,«, 6,70p, 6,97p,
7,31 p, 7,75p (breit), 8,15p und 8,86p (breit); der ohne Reinigung weiterverarbeitet wird.
f) Eine Lösung von 0,295 g des rohen 2-Hydroxy-2-(4/J-isobutyrylthio-2-oxo-3/?-phenyloxyacetylamino-l-azetidinyl)-.essigsäure-tert.-butylesters in 11 ml Dioxan wird in Gegenwart von Tg «Polystyrol-Hünigbase» während 30 Minuten gerührt und dann mit einer Lösung von 0,25 ml Thionylchlorid in 2,5 ml Dioxan versetzt. Man rührt während 2-1fa Stunden bei Raumtemperatur, filtriert, wäscht mit Dioxan und verdampft die vereinigten Filtrate, zuletzt unter ver-mindértem" Druck. Man erhält so den 2-Chlor-2-(4/?-iso-butyrylthio-2-oxo-3/j-phenyloxyacetylamino-l-azetidinyl)-essigsäure-tert.-butylester, Dünnschichtchromatogramm (Silikagel): Rf = 0,56 (System: Essigsäureäthylester/Benzol 1:1), Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,97p, 3,40p, 3,50p, 5,58p, 5,71 p, 5,89p, 6,25p, 6,29p (Schulter), 6,60p, 6,70p, 6,89p, 6,95p, 7,32p, 7,59'p, 7,75p (breit), 8,15^ (breit) und 8,70/t; der ohne Reinigung weiterverarbeitet wird.
Beispiel 7 :
e) Eine Lösung des nach dem im Beispiel 7d) beschriebenen Verfahren erhaltenen 2-(4ß-Acetylthio-2-oxo-3/?-phenyl-oxyacetylamino-f-azetidiiiyl-2^chlör-essigsäure-diphenyl-methylester in 75 ml Dioxan wird mit 0,5 g «Polystyrol-Hünigbase» versetzt, und das Gemisch während 30 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man gibt 0,4 g Triphenylphosphin zu, rührt während 20 Stunden bei 50° weiter, filtriert und verdampft das Filtrat. Der Rückstand wird an Silikagel chromatographiert (System: Toluol/Essigsäureäthyl-ester 1:1) und dann mittels präparativer Schichtchromatographie gereinigt. Man erhält so den öligen 2-(4/?-Acetylthio-2-oxo-3/?-phenyloxyacetyIamino-l-azetidinyI)-2-triphenyIphos-phoranyliden-essigsäure-diphenylmethylester, Dünnschichtchromatogramm (Silikagel): Rf = 0,28 (System: Toluol/ Essigsäureäthylester 1:1); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 2,9p, 3,45p, 5,7p, 5,95p, 6,04p, 6,2p, 6,3p, 6,65p, 6,75p, 7,0p, 8,15p, . 8,35p, 9,1 p, 9,34p und 9,56p.
Die erhaltene Verbindung kann wie folgt weiterverarbeitet werden:
Eine Lösung von 0,026 g 2-(4/j-Acetylthio-2-oxo-3ß-phenyloxyacetylamino-l«azetidinyl)-2-triphenylphosphor-anyliden-essigsäure-diphenylester in 25 ml Toluol wird während 48 Stunden bei 80° erhitzt. Das Lösungsmittel wird dann verdampft und der Rückstand der präparativen Schichtchromatographie (Silikagel) unterworfen. Man erhält so den 2-Methyl-6/j-phenyloxyacetylamino-2-penem-3-carbonsäure-diphenylmethylester, Rf = 0,59 (System: Toluol/Essigsäure-äthylester 1:1); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 3,0p, 5,58p, 5,9p, 6,3u, 6,65p, 6,73p, 8,2p, 8,65p und 9,3p.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:
a) 4,2 g L-(+)-Weinsäure werden in 100 ml warmem absolutem Dioxan gelöst, die Lösung wird bei Raumtemperatur und unter Rühren mit einer Lösung von 10,0 g Di-phenyldiazomethan in 100 ml Diäthyläther versetzt. Man lässt während 16 Stunden bei Raumtemperatur stehen, filtriert dann das kristalline Material ab und konzentriert das Filtrat auf ein kleines Volumen. Der Niederschlag und der Rückstand werden in Methylenchlorid gelöst, die Lösung zweimal mit Natriumhydrogencarbonatlösung und einmal mit Wasser gewaschen und eingedampft. Der Rückstand wird aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Diäthyläther umkristallisiert und ergibt den L-(—)-Weinsäure-bis-diphe-nylmethylester, F. 115—117°; [a]D20 = —16° ± 1° (c = 0,943 in Chloroform); das als Hydrat erhalten wird.
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b) Eine Lösung von 0,965 g L-(—)-Weinsäure-bis-diphe-nyl-methylester-hydrat in 10 ml absolutem Benzol wird mit 1,0 g Bleitetraacetat in 25 ml Benzol innerhalb von 15 Minuten versetzt. Nach 6 Stunden bei Raumtemperatur wird filtriert; das Filtrat wird mit einer wässrigen Natriumhydro- 5 gencarbonatlösung und einer gesättigten Natriumchloridlösung in Wasser gewaschen unr eingedampft. Der Rückstand wird in Diäthyläther aufgenommen, die Lösung wird filtriert; das Filtrat wird mit einer wässrigen Natriumhydro-Glyoxylsäure-diphenylmethylester. 10
c) Eine Lösung von 0,147 g 4/f?-Acetylthio-3/?-phenyloxy-acetylamino-azetidin-2-on in 5 ml Toluol und 1,5 ml Dimethylformamid wird mit 0,402 g Glyoxylsäure-diphenylmethyl-ester versetzt, und das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur während 2-Vî Stunden in Gegenwart von Molekular- • 15 sieben gerührt. Man filtriert, das Filtrat wird verdampft und der Rückstand wird unter Hochvakuum getrocknet. Man erhält so den 2-(4/?-Acetylthio-2-oxo-3/?-phenyloxyacetyl-amino-l-azetidinyl)-2-hydroxy-essigsäure-diphenylmethyl-ester, Dünnschichtchromatogramm (Silikagel): Rf = 0,33 20 (System: Toluol/Essigsäureäthylester 1:1); der ohne Reinigung weiterverarbeitet wird.
d) Eine Lösung des nach dem vorstehenden Verfahren hergestellten 2-(4/3-Acetylthio-2-oxo-3/3-phenyloxyacetyl-amino- l-azetidinyl)-2-hydroxy-essigsäure-diphenylmethyI- 25 esters in 5 ml Dioxan wird mit 0,5 g «Polystyrol-Hünigbase» und dann mit 0,149 g Thionylchlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird während drei Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann filtriert und das Filtrat eingedampft. Man erhält so den rohen 2-(4y?-Acetylthio-2-oxo-3/5- 30 phenyloxyacetylamino-l-azetidinyl)-2-chloressigsäure-di-phenylmethylester; Dünnschichtchromatogramm (Silikagel):
Rf = 0,58 (System: Toluol/Essigsäureäthylester 1:1); der ohne Reinigung weiterverarbeitet wird.
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Beispiel 8:
f) Eine Lösung von 756 mg 2-(4/?-Acetylthio-2-oxo-3/J-phthalimido-l-azetidinyl)-2-chlor-essigsäure-tert.-butylester in 21 ml Dioxan wird bei Raumtemperatur mit 1,68 g «Polystyrol-Hünigbase» (neutralisiert 3,68 Milliäquivalente Salz- 40 säure pro Gramm) während 30 Minuten gerührt. Nach Zugabe von 766 mg Triphenylphosphin wird die Mischung unter Stickstoff bei 70° gerührt. Nach 68 Stunden wird die «Polystyrol-Hünigbase» abfiltriert, mit Dioxan gewaschen und Filtrat und Waschflüssigkeit zusammen im Vakuum 45 eingedampft. Der Rückstand wird an 50 g Merck Silikagel mit Benzol/Äthylacetat 9:1 chromatographiert, wobei zunächst nicht umgesetztes Triphenylphosphin eluiert wird. Benzol/Äthylacetat 4:1 eluiert dann den amorphen 2-(4ß-AcetyIthio-2-oxo-3/?-phthaIimido-l-azetidinyI)-2-triphenyl- 50 phosphoranyliden-essigsäure-tert.-butylester: Dünnschichtchromatogramm: Rf-Wert = 0,32 (Silikagel; Benzol/Äthylacetat 1:1); IR-Spektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Absorptionsbanden bei 3,30; 3,40; 5,59; 5,65; 5,79; 5,90; 6,04—6,10; 6,13—6,20; 6,47; 7,22; 7,35; 7,80—8,05; 55 8,10 (breit); 8,85—9,05 (breit) /<.
Die erhaltene Verbindung kann wie folgt weiterverarbeitet werden:
Eine Lösung von 100 mg 2-(4/5-Acetylthio-2-oxo-3/3- eo phthalimido-l-azetidinyl)-2-triphenylphosphoranyliden-essig-säure-tert.-butylester in 50 ml absolutem Dioxan wird in Gegenwart von 500 mg «Polystyrol-Hünigbase» während 48 Stunden am Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand durch Chro- 65 matographie an 10 g säuregewaschenem Silikagel (2 kg Silikagel 3 mal mit je 2 1 konzentrierter Salzsäure 10 Minuten rühren, abdekantieren, mit destilliertem Wasser neutralwaschen, mit Methanol nachwaschen und 60 Stunden bei 120° aktivieren), das mit 10% Wasser deaktiviert wird, mit Benzol als Elutionsmittel gereinigt. Der erhaltene 2-Methyl-6/?-phthaIimido-2-penem-3-carbonsäure-tert.-butylester kristallisiert in Form farbloser Nadeln aus Methylenchlorid-Diäthyläther, Smp. 179—181°; UV-Spektrum (in 96%-igem Äthanol): 2max = 303m/t (s = 6370); IR-Spektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Absorptionsbanden bei 3,30; 3,40; 5,55; 5,63; 5,74; 5,80; 6,25; 7,24; 7,33; 7,50— 7,58; 7,80—8,05; 8,33; 8,70 fi.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden:
b) Eine Lösung von 2,5 g 2-(4/3-AcetyIthio-3/3-phthalimi-do-2-oxo-l-azetidinyl)-2-(l-propen-2-yl)-essigsäuremethyl-ester (R. Latrel, Liebigs Ann. 1974,1937) in 60 ml Methylenchlorid und 60 ml Methanol wird bei —20° mit einem 0s/02-Gemisch während 2 Stunden und 5 Minuten durchströmt (0,33 mM Os/Min.). Die Reaktionsmischung wird 1 Stunde bei —20° stehengelassen, mit Methylenchlorid verdünnt und mit 100 ml 10%-iger wässriger Natriumbisulfit-Iösung geschüttelt. Die organische Phase wird mit wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Der amorphe Rückstand, enthaltend den amorphen 2-(4/5-Acetylthio-2-oxo-3/?-phthalimido-l-azetidinyl)-2-oxo-essigsäuremethylester wird ohne Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt.
c) Eine Lösung von 7,5 g amorphen 2-(4/?-Acetylthio-2-oxo-3/j-phthalimido-l-azetidinyl)-2-oxo-essigsäure-methyl-ester in einer Mischung von 85 ml Essigsäuremethylester, 750 ml Methanol und 16 ml Wasser wird während 18 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen. Die erhaltene Reaktionsmischung wird unter vermindertem Druck konzentriert, der Rückstand mit 250 ml Methylenchlorid versetzt, die wässrige Phase abgetrennt und die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum und Kristallisation des Rückstandes aus Methylenchlorid-Diäthyläther erhält man das 4/J-Acetyl-thio-3/j-phthalimido-azetidin-2-on; F. 164—170°; IR-Spektrum (Methylenchlorid): charakteristische Absorptionsbanden bei 2,97; 3,34; 3,41; 5,57; 5,65; 5,80; 5,90; 7,23; 7,85— 8,05; 8,30; 8,95; 9,05 ji,
d) Eine Lösung von 1,45 g 4ß-Acetylthio-3/j-phthalimido-azetidin-2-on und 2,475 g Glyoxylsäure-tert.-butylesterhydrat in 50 ml Toluol und 12 ml Dimethylformamid wird mit frisch aktivierten Molekularsieb (siehe Beispiel lf) versetzt und bei Raumtemperatur unter Stickstoff 90 Minuten gerührt. Das Molekularsieb wird abfiltriert, mit Toluol gewaschen und Filtrate und Waschflüssigkeit im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird an Silikagel mit Benzol/ Äthylacetat 9:1 und 4:1 chromatographiert und ergibt ein Gemisch der beiden Epimeren 2-(4ß-Acetylthio-2-oxo-3/?-phthalimido-l-azetidinyl)-2-hydroxy-essigsäure-tert.-butyI-ester. Durch Kristallisation aus Methylenchlorid-Diäthyl-äther kann daraus eines der Epimeren in kristalliner. Form vom Schmelzpunkt 155—157° erhalten werden. IR-Spektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Absorptionsbanden bei 2,95—3,55 (breit); 5,60; 5,63 (sh); 5,89; 5,88 (sh); 7,23; 7,32; 7,80—8,05 (breit) fi.
e) Eine Lösung von 640 mg des kristallinen 2-(4/?-AcetyI-thio-2-oxo-3/}-phthalimklo-l-azetidinyl)-2-hydroxy-essig-säure-tert.-butylester in 13 ml absolutem Dioxan wird bei Raumtemperatur mit 1,28 g «Polystyrol-Hünigbase» (siehe Beispiel lh; neutralisiert 3,68 Milliäquivalente Salzsäure pro Gramm) 30 Minuten lang gerührt, worauf eine Lösung von 533 mg Thionylchlorid in 9 ml Dioxan tropfenweise zugefügt wird. Die Mischung wird unter Stickstoff während 4-Vg Stunden bei Raumtemperatur weitergerührt. Die «Polystyrol-
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Hiinigbase» wird abfiltriert, mit Dioxan gewaschen und Filtrat und Waschflüssigkeit zusammen unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand enthält ein Gemisch der beiden Epimeren 2-(4/5-Acetylthio-2-oxo-3/J-phthaIimido-l^azetidinyl)-2-chlor»essigsäure-tert.-butylester; Dünnschicht- s chromatogramm: Rf-Wert = 0,56 (Merck Silikagel; Benzol/ Äthylacetat 1:1); IR-Spektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Absorptionsbanden bei 3,30; 3,40; 5,57; 5,63 (sh); 5,72 (sh); 5,78; 5,87 (sh); 7,20; 7,35; 7,58; 7,80—8,05; 8,70,«.
Ein ähnliches Epimerengemisch wird erhalten, wenn man 10 von dem nichtkristallinen Epimerengemisch ausgeht.
Beispiel 9:
f) Eine Lösung von 1,5 g rohem 2-(4/5-Acetylthio-3/j-phenyloxyacetylamino-2-oxo- l-azetidinyl)-2-chlor-essig- 15 säure-p-methoxybenzylester und 786 mg Triphenylphosphin in 20 ml Dioxan wird bei 50° unter Stickstoff in Gegenwart von 1,8 g «Polystyrol-Hünigbase» (neutralisiert 3,45 Milli-äquivalent Salzsäure pro Gramm), die 30 Minuten im gleichen Lösungsmittel vorbehandelt wurde, während 16 Stunden 2o gerührt. Die «Polystyrol-Hünigbase» wird abfiltriert, mit Dioxan gewaschen und Filtrat und Waschflüssigkeit zusammen unter vermindertem Druck eingedampft. Der siru-pöse Rückstand wird an 30 g Silikagel chromatographiert. Mit Benzol/Äthylacetat 4:1 werden zunächst Schnelläufen- 2s de Nebenprodukte eluiert. Benzol/Äthylacetat 1:1 eluiert dann den 2-(4/?-Acetylthio-2-oxo-3/?-phenyloxyacetylamino-l-azetidinyl)-Ö-triphenylHphosphoranyliden-essigsäure-p-methoxy-benzyl, der zur weiteren Reinigung an 6 präparativen Silikagel-Dickschichtplatten mit Benzol/Äthylacetat 1:1 30 als Laufmittel chromatographiert werden kann. Rf-Wert = 0,24 (Silikagel; Benzol/Äthylacetat 1:1); IR-Spektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Absorptionsbanden bei 2,95; 3,30; 3,40; 3,55; 5,65; 5,90; 6,08 (sh); 6,13 (sh); 6,19; 6,21 (sh); 6,25 (sh); 6,60 6,70; 6,95; 7,85—8,00 (breit); 35 8,06; 8,53; 9,05 fi.
Die erhaltene Verbindung kann wie folgt weiterverarbeitet werden:
a) Eine Lösung von 85 mg 2-(4/j-Acetylthio-2-oxo-3/?-phenyloxyacetylamino-l-azetidinyl)-»2-triphenylphosphor- 40 anyliden-essigsäure-p-methoxybenzylester in 85 ml Toluol wird während 48 Stunden unter Argon bei 80° erwärmt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand an 15 g Silikagel mit Benzol/Äthylacetat 4:1 chromatographiert. Man erhält den 2-Methyl-6/?-phenyl- 45 oxyacetylamino-2-penem-3-carbonsäure-p-methoxybenzyl-ester, Dünnschichtchromatogramm: Rf-Wert: 0,52 (Silikagel; Benzol/Äthylacetat 1:1); UV-Spektrum (in 96%-igem Ätha-nol): Xmny = 305 rn«; 272 m/i; 267 mp; 260 m«; IR-Spektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Absorptions- 50 banden bei 2,97; 3,30; 3,42; 3,57; 5,56; 5,85 (sh); 5,88;
6,20; 6,27; 6,60; 6,70; 6,96; 7,07 (sh); 7,30; 7,70; 8,07; 8,27; 8,51—8,60 (breit); 9,26; 9,69 fi.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden:
b) Eine Lösung von 3 g L-(+)-Weinsäure in 20 ml Di- 55 methylformamid und 5,6 ml Triäthylamin wird tropfenweise mit einer Lösung von 8,04 g p-Methoxybenzylbromid in 20 ml Dimethylformamid versetzt, die Reaktionsmischung 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und zwischen 300 ml Benzol und 100 ml Wasser verteilt. Die'organische Phase wird zweimal mit je 100 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknff und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der erhaltene rohe, aber kristalline Di-p-methoxy-benzylester der L-(+)-Weinsäure hat einen Schmelzpunkt von 98—100°, Rf-Wert = 0,34 (Silikagel: Äthylacetat/
Benzol 1:1); IR-Spektrum (in Methyl en'chlorid); Absorptionsbanden bei 2,88'» 3,30; 3,43; 3,58; 5,75; 6,21; 6,60; 6,85— 7,10"(breit); 8,08; 8,52; 8,95; 9,25; 9,69 fi.
c) Zu einer Lösung von 4,6 g des erhaltenen rohen L-(+)-Weinsäure-di-p-methoxybenzylesters in 150 ml Benzol werden in mehreren Portionen innerhalb 20 Minuten 5,2 g Bleitetraacetät gegeben und die Reaktionsmischung 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Benzol gewaschen und Filtrat und Waschflüssigkeit zusammen im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in Methylenchlorid (Alkohol-frei gemacht durch Filtrieren über Aluminiumoxid) gelöst und mit 4%-iger wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Die organische Phase wird unter vermindertem Druck eingedampft und ergibt eine Mischung von hydratisiertem, hemihydratisiertem und nicht hydratisiertem Glyoxylsäure-p-methoxybenzyl-ester. Rf-Wert = 0,25 (Silikagel; Äthylacetat/Benzol 1:1); IR-Spektrum (in Methylenchlorid): Absorptionsbanden bei 2,90; 3,30; 3,40; 3,57; 5,74 (breit); 6,20; 6,30; 6,60; 8,05; 8,50; 8,98—9,05 (sh); 9,14 (breit); 9,68 p.
d) Eine Lösung von 588 mg 4ß-Acetylthio-3/S-phenyl-oxyacetylamino-2-oxo-azetidin und 900 mg des erhaltenen rohen Glyoxylsäure-p-methoxybenzylesters in 30 ml Toluol und 5 ml Dimethylformamid' wird mit aktivierten Molekularsieben versetzt und 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Molekularsiebe werden abfiltriert, mit Toluol gewaschen und Filtrate und Waschflüssigkeit zusammen im Vakuum eingedampft. Man erhält den amorphen, rohen 2-(4/3-Acetylthio-3/?-phenyloxyacetylamino-2-oxo-l-azetidinyl)-2-hydroxy-essigsäure-p-methoxybenzyIester, Rf-Wert =
~ 0,20, länglicher Fleck, Silikagel, Benzol/Äthylacetat 1:1).
e) Eine Lösung von 1,49 g des erhaltenen rohen 2-(4/?-Acetylthio-3/5'-phenyloxyacetylamino-2-oxo-l-azetidinyl)-2-hydroxy-essigsäure-p-methoxybenzylesters in 20 ml Dioxan wird mit 1,8 g «Polystyrol-Hünigbase» (neutralisiert 3,45 Milliäquivalente Salzsäure pro Gramm) versetzt und 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Eine Lösung von 720 ml Thionylchlorid in 12 ml Dioxan wird tropfenweise zugefügt und die Reaktionsmischung unter Stickstoff während 2,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die «Polystyrol-Hünigbase» wird abfiltriert, mit Dioxan gewaschen. Filtrat und Waschflüssigkeit zusammen im Vakuum eingedampft ergeben den rohen 2-(4y5-Acetylthio-3/i-phenyloxy-acetylamino-7-oxo-l-azetidinyl)-2-chloressigsäure-p-methoxy-benzvlester; Rf-Wert = 0,50 (Silikagel; Äthylacetat/Benzol 1:1).'
M

Claims (11)

  1. 624 412
    PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von Ylid-Verbindungen der
    Formel sehen Arylrest, oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Arylrest, und Rb und Re zusammen vorzugsweise O-substituiertes Hydroxyimino in der syn-Konfi-guration bedeuten.
  2. 2. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass ein Acylrest RiA oder Rib einen Rest der Formel
    — c -
    I
    R_
    0
    II
    c —
    (IA)
    beideutet, worin (1) Ra einen gegebenenfalls substituierten carbocyclischen Arylrest, einen gegebenenfalls substituierten, vorzugsweise ungesättigten cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest, oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Arylrest, Rb Wasserstoff und Rc Wasserstoff oder gegebenenfalls substituiertes Hydroxy, Amino, Carboxyl oder Sulfo darstellen, oder worin (2) Ra Cyan, veräthertes Hydroxy oder Mercapto, oder einen gegebenenfalls substituierten, über ein Ringstickstoffatom verknüpften, ungesättigten heterocyclischen Rest, und Rb und Rc Wasserstoff bedeuten, oder worin (3) R einen gegebenenfalls substituierten carbocycli-
    R —
    15
    c — c —
    I
    R
    (IA)
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    65
    bedeutet, worin (1) Ra gegebenenfalls substituiertes Phenyl, gegebenenfalls substituiertes Cyclohexadienyl oder Cyclo-hexenyl, oder gegebenenfalls substituiertes Thienyl oder Fu-ryl, Rb Wasserstoff und Rc Wasserstoff oder gegebenenfalls geschütztes Hydroxy, Amino, Carboxyl oder Sulfo darstellen, oder worin (2) Ra Cyan, gegebenenfalls substituiertes Phenyl-oxy, Phenylthio oder Pyridylthio, oder gegebenenfalls substituiertes, über ein Ringstickstoffatom verknüpftes Tetra-zolyl, und Rb und Rc Wasserstoff bedeuten, oder worin (3) Ra gegebenenfalls substituiertes Phenyl, oder gegebenenfalls substituiertes Thienyl oder Furyl, und Rb und R( zusammen vorzugsweise O-substituiertes Hydroxyimino in der syn-Konfiguration bedeuten,
  3. 3
    624 412
    3. Verfahren nach Patentanspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass ein Acylrest RiA oder Rib einen Rest der Formel
    (II) io worin RiA eine Aminoschutzgruppe bedeutet und Rib Wasserstoff oder einen Acylrest Ac darstellt, oder worin RiA und Rib zusammen eine bivalente Aminoschutzgruppe bilden, R2A einen zusammen mit der Carbonylgruppierung -C(=Cheine geschützte Carboxylgruppe bildenden Rest bedeutet, und R3 für Wasserstoff oder einen, über ein Kohlenstoffatom mit der Carbonylgruppe -C(=0)- verbundenen organischen Rest steht, und worin X® entweder eine dreifach substituierte Phosphoniogruppe oder eine zweifach veresterte Phosphonogruppe zusammen mit einem Kation bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine a-Hydroxycarbon-säureverbindung der Formel
    20
    25
    R'
    C — R-
    XI,
    CHa/% X,
    0 = C R2
    worin Xo für eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe steht, mit einer dreifach substituierten Phosphinverbindung oder einer Phosphitverbindung behandelt.
  4. 4. Verfahren nach Patentanspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass RiA Phenyloxyacetyl ist.
  5. 5. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R2a 2-Halogen-niederalkoxy, worin Halogen vorzugsweise ein Atomgewicht von über 19 hat, 2-Nieder-alkylsulfonylniederalkoxy, eine durch gegebenenfalls substituierte gesättigte aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffreste polysubstituierte oder eine durch einen ungesättigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest, durch eine, Elektronen-abgebende Substituenten aufweisende, carbocycli-sche Arylgruppe oder eine, Sauerstoff oder Schwefel als Ringglied aufweisende, heterocyclische Gruppe aromatischen Charakters, monosubstituierte Methoxygruppe, Niederalkoxy-phenylniederalkoxy, Nitrobenzyloxy, Furfuryloxy, 2-Oxa-oder 2-Thia-cycloalkoxy oder -cycloalkenyloxy mit 5—7 Ringgliedern, oder eine entsprechende Thiagruppe, oder Arylcarbonylmethoxy, worin Aryl insbesondere für eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe steht, Nitrophenyl-oxy, unverzweigtes Niederalkoxy, durch 1 bis 3 gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste, vorzugsweise mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, substituiertes Silyloxy oder Stannyloxy, eine Acyloxymethoxygruppe, worin Acyl z. B. den Rest einer organischen Carbonsäure, in erster Linie einer gegebenenfalls substituierten Niederalkancarbonsäure bedeutet, Hydrazino oder 2-Niederalkylhydrazino bedeutet.
  6. 6. Verfahren nach Patentanspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass R2a tert.-Butyloxy, Diphenylmethoxy, 4-Me-thoxybenzyloxy, 4-Nitrobenzyloxy oder Methoxy bedeutet.
  7. 7. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekernt zeichnet, dass Rs Wasserstoff oder gegebenenfalls substituiertes Niederalkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylniederalkyl, Phenyl, Naphthyl oder Phenylniederalkyl darstellt.
  8. 8. Verfahren nach Patentanspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass Rs Wasserstoff, Methyl, Äthyl, 2-Propyl, Ace-toxymethyl, Benzyl oder Phenyl darstellt.
  9. 9. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekenn^-zeichnet, dass X© Triaryl- oder Triniederalkylphosphonio darstellt.
  10. 10. Verfahren nach Patentanspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass X© Triphenylphosphonio darstellt.
  11. 11. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man den 2-(-4/3-Acetylthio-2-oxo-3/j-phenyl-oxyacetylamino-l-azetidinyl)-2-triphenylphosphoranyliden-essigsäure-tert.-butylester herstellt.
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